Tercer Ciclo.

Programa: Salud Pública y Medicina Legal.

Trabajo para el curso

Epidemiología y Prevención

de las Enfermedades

1

Cardiovasculares.

Por Miguel Quel Benedicto.

Valencia 10.06.09

Polimorfismos, homocisteinemia y

enfermedad cardiovascular en enfermos VIH+ tratados

con TARGA en la Comunidad Valenciana.

Introducción:

2

Desde que inicialmente el Centro de Control de Enfermedades de Atlanta

comunicó la detección de los primeros casos de lo que posteriormente fue

conocido como Síndrome de Inmunodepresión Adquirida, pasando por el

impacto que originó sobre la opinión pública y en los sistemas nacionales

de salud, hasta la actual situación de pandemia de dimensiones colosales, la

comunidad científica ha trabajado duro buscando minimizar la gravedad de

la ofensa que previsiblemente esta enfermedad puede ocasionar en las

sociedades occidentales (1).

En los diferentes sistemas de salud pública y en concordancia con el estado

actual del conocimiento de la ciencia, existe un amplio consenso sobre qué:

a) el virus conocido como VIH es la causa de la inmunoexhaustión

observada en el SIDA (2); b) el tratamiento etiológico indicado son las

asociaciones de fármacos antirretrovirales (3); c) su introducción en el

arsenal terapéutico y su empleo de forma convencional para el tratamiento

de esta patología ha supuesto un gran adelanto asistencial, mejorando

notablemente la clínica de esta enfermedad (4). Sin embargo, tras la

introducción del tratamiento antirretrovírico de gran actividad (TARGA) se

ha venido observando un aumento en la morbimortalidad cardiovascular

entre los enfermos VIH+ adheridos a los numerosos protocolos

medicamentosos vigentes (5).

Justificación:

El interés que esta casuística a despertado a conducido a que múltiples

autores hayan abordado las manifestaciones cardiovasculares que

presentan los enfermos infectados por el VIH desde las más diversas

perspectivas, como es: a) la infección directa del VIH en múltiples órganos y

la respuesta biológica del huésped, como ejemplo en el riñón la nefropatía

asociada al VIH, la microangiopatía trombótica y la glomerulonefritis por

deposito de inmunocomplejos(6), b) el envejecimiento de la población

susceptible de tratamiento con TARGA debido a la mayor esperanza de vida

que experimentan estos enfermos en la actualidad, c) la acción directa que

los medicamentos antirretrovíricos empleados para tratar esta infección

ejercen sobre las enfermedades que competen al sistema cardiovascular, d)

el síndrome metabólico, e) las enfermedades oportunistas y f) las que

ocasionan ciertos hábitos o estilos de vida, como en el caso de los ADVP. Sin

3

embargo, y pese al ingente caudal de manuscritos que están siendo

publicados sobre el tema que nos ocupa, las hipótesis de trabajo elaboradas

no logran coincidencia en los resultados obtenidos ni consenso en la

fisiopatología involucrada en la exacerbación de la casuística estudiada.

El propósito de este estudio consiste en evaluar la posible asociación de

polimorfismos presentes en los genes que regulan el metabolismo de la

homocisteína y la enfermedad coronaria.

Estado actual de la cuestión:

Este trabajo propone un estudio de la patología referida en base a un

bordaje basado en la observación de que la homocisteina presenta valores

plasmáticos aumentados de manera significativa tanto en la población de

enfermos VIH+ estudiada en occidente como en los enfermos aquejados por

enfermedad coronaria y en aquellos que sufren hipertensión arterial y que

no están infectados por el VIH, proponiendo un vinculo común basado en los

diversos polimorfismos genéticos que se sabe implicados en el metabolismo

de la homocisteína.

Múltiples estudios epidemiológicos han señalado que niveles altos de

homocisteina en plasma conllevan de manera intrínseca un aumento del

riesgo de sufrir la enfermedad cardiovascular, es un marcador sustitutivo o

indirecto del estrés oxidativo y de la disfunción del endotelio vascular (7-10).

La hiperhomocisteinemia puede estar ocasionada por defectos enzimáticos

implicados en el metabolismo de la homocisteina, por polimorfismos en los

genes que codifican las enzimas implicadas en la metilación de la

metionina, por un aporte insuficiente desde fuentes nutricionales de

vitaminas del grupo B, por asimilación defectuosa ocasionado por daños

estructurales o funcionales del intestino, deberse a una demanda

metabólica excesiva, o a daños epigenéticos en las proteínas implicadas en

las rutas metabólicas que nos ocupan. Todos y cualquiera de los aspectos

señalados pueden estar implicados en la hiperhomocisteinemia que

presentan los enfermos VIH+ y contribuir al aumento de la incidencia que la

enfermedad cardiovascular presenta en esta población.

4

Trabajos de rabiosa actualidad vienen modificando los conocimientos que

sobre esta cuestión se vienen aceptando tradicionalmente, abriendo nuevos

espacios conceptuales que facilitarán la eficacia de la intervención médica

sobre la enfermedad cardiovascular y disminuirán, con seguridad, la

morbimortalidad en la población subsidiaria.

Los niveles de folatos en plasma bajos se relacionan claramente con la

elevación de la homocisteinemia (11). Sin embargo, evidencias recientes

sugieren que el nivel de folato plasmático desempeña un papel directo en la

patogénesis de la aterosclerosis con independencia de la homocisteína (12).

El 5-metiltetrahidrofolato (5-MTHF) cumple con numerosas funciones

antiaterogénicas, como es la captación de radicales libres de peroxinitrito,

aumenta la disponibilidad de oxido nitroso y disminuyen la generación de

radicales superóxido en la pared vascular (13-16). De manera que el rango

vascular de 5-MTHF es un determinante fundamental para la correcta

función endotelial y en el control estrés oxidativo vascular, desempeñando

un papel con mayor relieve que la concentración de homocisteína vascular o

plasmática (17).

Los niveles vasculares de 5-MTHF establecen una relación directa con la

respuesta vasorrelajante que induce la acetilcolina, mientras que esta

relación solo se obtiene de manera débil con las concentraciones

plasmáticas de 5-MTHF. Por el contrario, la respuesta de vasorrelajación a la

acetilcolina no mantiene ninguna relajación con las concentraciones de

homocisteina vasculares o plasmáticas (17).

La respuesta vasorrelajante del 5-MTHF a la acetilcolina parece deberse a

que puede actuar como agonista de la eNOS en lugar de la

dehidrobiopterina. Por el contrario, el daño de la homocisteína se debe a

que desacopla enzimas como la eNOS o la NADPH oxidasa (18).

La disponibilidad biológica del 5-MTHF, aparte de la nutrición, la procura una

enzima conocida como metiltetrahidrofolato reductasa (MTHFR). Diversos

estudios concluyen que determinados polimorfismos, como es el MTHFR 677

C>T, presentan un estatus disminuido en la biodisponibilidad del 5-MTHF y

la relación 5-MTHF/homocisteína. Este polimorfismo se relaciona de manera

independiente con la enfermedad coronaria, al alterar la función endotelial y

5

el grosor de la intima-media, lo que disminuye la luz vascular (17). Como sea,

este polimorfismo está relacionado con la hipertensión esencial, con la

enfermedad coronaria y con los niveles altos de homocisteina plasmáticos y

vasculares (19).

La prevalencia del polimorfismo MTHFR 677 C>T se ha estudiado en la

infección por VIH, únicamente en Brasil, con el fin de determinar su

implicación con la enfermedad coronaria, pero no se han podido apreciar

diferencias con la población general (20).

Teniendo en cuenta las diferencias genéticas entre las distintas poblaciones

humanas y las diversas enzimas implicadas en los procesos de remetilación

y transulfuración que sigue la homocisteina hasta sintetizar el 5-MTHF

obteniendo una biodisponibilidad adecuada con objeto de mantener sano el

sistema vascular, se hace necesario considerar otros polimorfismos

implicados en estas vías metabólicas y observar su frecuencia en la

población española.

Estudios recientemente realizados en nuestro país apuntan a que un

haplotipo de la cistationina -sintasa (CBS) y un polimorfismo de la

metionina sintasa reductasa (MSR) participan en la enfermedad

cardiovascular la población española (21).

El propósito de este estudio es: a) valorar la implicación de las alteraciones

genéticas referidas en la enfermedad cardiovascular de la población VIH+

tratada con TARGA de la Comunidad Valenciana; b) proponer posibles

alternativas terapéuticas dirigidas a aumentar la esperanza de vida de esta

población, así como el número de años ganados.

Material y métodos:

Tipo de estudio:

1) Estudio realizado para obtener información y analizar la utilidad de

las variables empleadas: Investigación evaluativa;

2) Estudio de caso control. Randomizado, no aleatorio, controlado, no

ciego.

6

3) El estudio deberá de ser aprobado por el comité ético del Hospital

Clínico Universitario de Valencia.

Selección de sujetos:

1º - Población a estudiar:

Pacientes VIH+, según procedimientos diagnósticos y criterios de

clasificación de los CDC 1993.

2º - Población diana:

Pacientes VIH+, con criterios diagnósticos, clínicos y analíticos de los CDC de

1993 y pertenecientes a la población subsidiaria de atención médica en

consultas externas de infecciosos del Hospital Clínico Universitario de

Valencia en tratamiento con TARGA y diagnosticados de enfermedad

cardiovascular.

3. – Definición de los Grupos:

Grupo estudio: Enfermos VIH+ en tratamiento con TARGA y que han

presentado al menos un episodio de enfermedad coronaria, procedentes de

las consultas externas de los servicios de Infecciosos de los Hospitales

Clínico de Valencia, San Juan de Alicante y General de Castellón, en numero

de 150 y aportados a partes iguales por cada uno de ellos.

Grupo Control: Personas laboralmente activas, con características físicas,

psíquicas y sociales que permiten su aptitud para ser valoradas como sanas

y que pertenecen a un colectivo heterogéneo pero susceptible de ser

definido.

Todas las personas incluidas en el estudio deberán de firmar una

declaración de consentimiento informado, con independencia del grupo al

que pertenezcan, redactados por escrito indicando que han sido

adecuadamente informados y que se ofrecen voluntariamente para realizar

el estudio y sin contraprestación ni expectativa alguna. Únicamente serán

informados de sus resultados.

3º - Muestra:

7

- Grupo experimental: enfermos que voluntariamente se ofrezcan para

realizar los análisis y el estudio genético y que respondan a los criterios de

selección. A saber, adheridos al tratamiento TARGA y con enfermedad

cardiovascular diagnosticada y en tratamiento. Serán seleccionados según

los criterios de los jefes de servicio de entre los enfermos VIH+ subsidiarios

de asistencia en consultas externas de los servicios de infecciosos de los

Hospitales de la Comunidad Valenciana, asistidos en régimen ambulatorio.

Deben de respetar los criterios de inclusión y no presentar ningún criterio de

exclusión.

- Grupo control: sujetos voluntarios que habiéndose hecho la prueba ELISA

del VIH recientemente con resultado negativo, no hayan sufrido trastornos

físicos o psíquicos recientes, al menos en los últimos tres meses. Sin

enfermedades conocidas, que no sean usuarios de tóxicos habituales,

fármacos, ni suplementación nutricional y tan emparejados como sea

posible con el grupo experimental. Pertenecientes a un colectivo susceptible

de ser definido como es personas sanas procedentes de entre los

empleados en activo del Corte Inglés. Deben de respetar los criterios de

inclusión y no presentar ningún criterio de exclusión.

4º - Criterios de inclusión para el grupo estudio:

- Sujetos seroconvertidos al virus de la inmunodeficiencia humana que

presentan características analíticas, clínicas, y psíquicas relacionadas con la

infección, tanto en fase asintomática, en el complejo relacionado con el

SIDA, criterios CDC 1993 de SIDA, o criterios de patologías emergentes

relacionadas con la medicación, con el tiempo de evolución de la

enfermedad, o con ambos;

- Que estén adheridos al tratamiento TARGA al menos dos años;

- Que hayan presentado al menos un episodio de infarto de miocardio,

angina de pecho, o hayan sido intervenidos de bypass coronario. Que estén

en tratamiento por hipertensión arterial.

- Enfermos adultos, hombres y mujeres con edades comprendidas entre 18

y 55 años;

8

- Enfermos subsidiarios de atención médica en consultas externas de la

unidad de infecciosos del Hospital Clínico Universitario de Valencia, del

Hospital San Juan de Alicante o del Hospital General de Castellón, donde

serán reclutados, y pertenecientes al Sistema Valenciano de Salud;

- Enfermos que adecuadamente informados y reuniendo características

apropiadas para formar parte de uno de los subgrupos categorizados en el

grupo experimental firmen una hoja de consentimiento informado y con

aptitudes psíquicas suficientes para que el consentimiento informado tenga

validez legal, no precisando de tutores.

- Que dispongan de la autonomía física y las condiciones socioculturales

necesarias para responder a los requisitos del estudio con adecuación.

- Que su origen geográfico y cultural, así como sus apellidos y aspecto físico

permita considerarlos representativos de la población de la Comunidad

Valenciana.

5º - Criterios de exclusión para el grupo estudio:

- Enfermos mayores 55 años o menores de 18;

- Mujeres embarazadas;

- Enfermos afectados por enfermedades no asociadas con los criterios de

SIDA, ni propias de la infección por VIH, o de su tratamiento y distintas de

las complicaciones de la enfermedad coronaria, sin distinción de su

gravedad o duración;

- Enfermos VIH+ y en tratamiento con TARGA con menos de dos años de

adherencia o con interrupciones injustificadas del mismo;

- Enfermos sin patología coronaria claramente diagnosticada según los

protocolos generalmente aceptados;

- Enfermos que muestran un patrón de abuso de tóxicos o un trastorno por

consumo de tóxicos;

- Enfermos que tomen complementos nutricionales, vitamínicos o minerales

hasta doce meses antes de la recogida de muestra, incluidos sujetos con

rasgos de vigorexia;

9

- Enfermos con patrones alimentarios patológicos: anorexia restrictiva,

selectiva, purgativas, bulimias, sobreingesta compulsiva, nictofagia.

- Enfermos que no sigan adecuadamente las indicaciones realizadas por el

equipo para la toma de datos del análisis.

- Enfermos en los que pueda existir una duda razonable sobre su adhesión a

las pautas de tratamiento, cumplimiento o seguimiento de los criterios de

tratamiento propuestos por la unidad de referencia donde se realiza el

estudio.

- Enfermos que por su aspecto, expresión cultural o apellidos creen dudas

razonables de ser representativos de la población de la comunidad

Valenciana.

6º Criterios de inclusión para el grupo control:

- Sujetos VIH-, con análisis recientes. Hombres y mujeres con edades

comprendidas entre 18 y 55 años.

- Sanos, sin enfermedades infecciosas, crónicas o degenerativas. Sin

disfunciones orgánicas ni trastorno conductuales serios.

- Pertenecientes al colectivo de empleados en el Corte Inglés, en cualquiera

de los establecimientos sitos en la Comunidad Valenciana.

- Enfermos que adecuadamente informados y reuniendo características

apropiadas para formar parte del grupo control y respondiendo a los

criterios para poder ser pareados en lo posible con los sujetos del grupo

ensayo, firmen una hoja de consentimiento informado y dispongan

aptitudes psíquicas para que el consentimiento informado tenga validez

legal y no precisen de tutores.

- Que dispongan de la autonomía física y las condiciones socioculturales

suficientes para responder a los requisitos de cumplimentación de los

análisis pertinentes.

- Que su origen geográfico y cultural, así como sus apellidos y aspecto físico

permita considerarlos representativos de la población de la Comunidad

Valenciana.

10

7º Criterios de exclusión para el grupo control:

- Sujetos mayores 55 años o menores de 18, o sujetos no susceptibles de

ser pareados con el grupo de estudio;

- Mujeres embarazadas;

- Sujetos de los que se conoce que estén afectados por alguna enfermedad,

sin distinción de su gravedad o duración;

- Sujetos que muestran un patrón de abuso de tóxicos, o un trastorno por

consumo de tóxicos;

- Sujetos que tomen complementos nutricionales, vitamínicos o minerales

hasta dos meses antes de la recogida de muestra, incluidos sujetos con

rasgos de vigorexia;

- Sujetos con patrones alimentarios patológicos: anorexia restrictiva,

selectiva, purgativas, bulimias, sobreingesta compulsiva, nictofagia;

- Sujetos que no sigan adecuadamente las indicaciones realizadas por el

equipo para la toma de datos del análisis;

- Sujetos con algún episodio previo o actual de enfermedades

cardiovasculares;

- Sujetos en los que pueda existir una duda razonable sobre su adhesión a

las pautas de inclusión, cumplimiento o seguimiento de los criterios para la

realización del análisis propuesto.

- Enfermos que por su aspecto, expresión cultural o apellidos creen dudas

razonables de ser representativos de la población de la comunidad

Valenciana.

8º – Criterios diagnósticos:

Se utilizaron los procedimientos diagnósticos y criterios de clasificación de

los CDC para el VIH de 1993.

Los criterios diagnósticos para la enfermedad coronaria serán: al menos un

episodio de infarto de miocardio, angina de pecho, o intervención por

bypass coronario antes de los 55 años.

11

Se aceptaran datos de historia clínica para el diagnóstico de trastorno por

sustancias de abuso y trastorno de la alimentación con el propósito de

excluir del estudio. Se puede considerar la realización de una prueba con el

sistema TGX-abbot para descartar drogas de abuso.

Se considerará el juicio clínico para el diagnóstico de las patologías

emergentes en los sujetos para incluirlos en los grupos de experimental.

9º – Definición de variables y recogida de datos:

Variable independiente: resultados genéticos.

Variables dependientes: a) Clasificación CDC 1993;

b) Resultados biométricos obtenidos con

bioimpedancia, IMC, masa grasa, masa magra…;

c) Carga viral y resistencia a la TARGA;

d) Patologías emergentes como es la diabetes, o el

síndrome metabólico, hipertensión arterial;

e) habito tabáquico, actividad física;

f) homocisteina sérica, acido fólico sérico, vitaminas

B12 y B6, creatinina, glucosa.

Otras variables (confusión):

Pacientes que simultáneamente sigan tratamientos complementarios con:

a) personal médico; b) personal sanitario; c) personal paramédico. Que los

tratamientos que sigan observen técnicas naturistas, homeopáticas o de

acupuntura. Que combinen varias de las propuestas anteriores.

Pacientes mal alimentados por depender de pensiones insuficientes, sufrir

un pobre apoyo sociofamiliar, tener mala educación o malos hábitos

nutricionales. Pacientes con alteración del régimen alimenticio por causas

de origen psíquico, como procesos que cursan con psicastenia o de origen

físico como hipobiotonía.

Hábitos toxicofílicos: fumadores, bebedores…

12

Contaminación laboral o ambiental.

10º - La recogida de datos:

- mantendrá el ritmo establecido en el servicio habitualmente y además de

las protocolizadas habitualmente por el servicio se realizara una toma de

sangre 12 horas después de la última comida, alícuotas y congeladas a -40º.

Los análisis bioquímicos se realizaran en el laboratorio de análisis del

Hospital Clínico de Valencia. La homocisteína plasmática se medirá

mediante HPLC con SBDF. El folato sérico y las vitaminas B12 y B6 serán

determinadas mediante prueba de luminiscencia por ligazón competitiva

(IMMULITE; Diagnostic Products Corporation). El resto de los parámetros

bioquímicos serán determinados usando métodos estandarizados.

- Los análisis genéticos se realizaran a partir de las células blancas de

sangre periférica utilizando el Wizard Genomic DNA purification Kit

(Promega, Madison, WI). Los cuatro polimorfismos analizados están

catalogados a continuación junto con las correspondientes enzimas de

restricción y la cita bibliográfica pertinente:

Gen número rs cDNA Proteína Lugar de restricción

Referencia

CBS rs234706 699C>T Y233Y RsaI (22)

CBS – 844ins68 (23)

CBS rs17850743 1080C>T A360A SfiI

(22)

MSR rs1801394 66A>G I22M NdeI (24)

El polimorfismo CBS c.844ins68 descrito por sebastiao y col (23) será

analizado utilizando los cebadores descritos por Urreitzi y col (25). El resto

de los polimorfismos se analizaran de acuerdo con los cebadores descritos

en las referencias citadas.

Se usara PHASE (v.2.0.2) (26,27) para reconstruir los haplotipos de cada

sujeto.

- Los datos antropométricos, biométricos y biográficos, donde deberá

constar la edad, talla y peso, tiempo probable desde la infección, tiempo

13

desde el diagnóstico, tiempo en tratamiento, alternativas terapéuticas,

evolución de la carga viral y resistencias, patologías emergentes y eventos

de cuarto nivel (pancreatitis, accidentes cardio- circulatorios…), otros

tratamientos alternativos o complementarios. Hábitos tóxicos.

- Se hará un estudio con bioimpedancia para valorar su estado de nutrición

al comienzo del trabajo. Body Cell Mass y la Extracelular Mass.

11º – Se realizara análisis por intención de estudiar:

Todos los pacientes del grupo experimental de forma previa serán

conocidos por los servicios de consultas externas de infecciosos de los

hospitales que participan en el estudio y seguirán tratamiento en el mismo,

donde habrán sido estudiados y clasificados según criterios CDC 1993.

Realizaran los análisis usuales y de supervisión rutinaria, como es el estudio

de las poblaciones linfocitarias, carga viral, bioquímica, formula, recuento y

VS. Vitamina B12, B6, ácido fólico, homocisteína. Harán el estudio somático

con bioimpedancia y los análisis genéticos según técnicas descritas.

Los sujetos del grupo control deberán declarar no padecer ningún trastorno

agudo o crónico ni episodios de patología cardiocirculatoria, tóxico,

enfermedad infecciosa o genética. Realizarán un test de calidad de vida, un

análisis de sangre que constara de bioquímica, RF y Vs, Elisa HIV. Vitaminas

B12, B6, acido fólico, homocisteína. Se someterán a en estudio somático

con bioimpedancia. Realizaran los mismos análisis genéticos que el grupo

de estudio y con las mismas técnicas.

12º – Reclutamiento:

Pacientes de la policlínica de infecciosos, en consultas externas, del Hospital

Clínico Universitario de Valencia, del Hospital San Juan de Alicante y del

Hospital General de Castellón en el número exigido, cada uno de ellos

aportara 50 enfermos, hasta completar los grupos con las características

definidas previamente.

También puede ser considerada la inclusión de pacientes ingresados en

planta si reúnen los criterios establecidos previamente.

14

13º – Todos los recursos empleados en el estudio, clínicos y analíticos,

pertenecen a los medios asistenciales que procura el Hospital Clínico

Universitario a la unidad de infecciosos, salvo el estudio de bioimpedancia

que pertenece a bromatología.

14º – Los pacientes, informados suficientemente, deberán de pedir la

inclusión formal en el estudio firmando una hoja de consentimiento

dispuesta a tal efecto. Deberán de conocer que el resultado del análisis

puede repercutir en el conocimiento científico que hay sobre la enfermedad,

pero que no tiene porque tener consecuencias directas respecto de

conservar, procurar o promover la salud de los sujetos experimentales. Los

sujetos que participan en el estudio, control y experimental, deben de

permitir que se utilicen y se divulguen los resultados, el estudio de estos, y

las conclusiones derivadas del mismo. No se hará público nombres ni datos

de participantes, a los que se preservara en absoluto anonimato.

15º – Los investigadores serán:

Investigador primero y doctorando: Miguel Quel Benedicto.

Investigador Segundo y director de la tesis: Dr. Salvador Ruiz de la Fuente.

Investigadores complementarios: médicos de los que estime oportuna la

colaboración el Dr. Salvador Ruiz de la Fuente, por ejemplo La Doctora

Dolores Corella o cualquier otro personal médico de la unidad de

bromatología, de infecciosos, o de estadística de cualquiera de los servicios

de los hospitales implicados en el estudio.

16º – Se realizara la prueba de equilibrio para los cuatro polimorfismos de

Hardy-Weinberg.

El estudio estadístico de la variable independiente con las variables

dependientes, análisis multivariado, se realizara con un MANOVA (SPSS).

Las categorías de los factores de riesgos, tanto genéticos (genotipos,

haplotipos y alelos) y no genéticos (hipertensión, obesidad, diabetes y

tabaquismo) serán analizados usando el test 2. Las variables continuas se

analizaran con la prueba de Kolmogorov-Smirnov. Las distribuciones

normales (edad, BMI, homocisteína, folatos, y vitaminas B6 y B12) serán

15

analizadas usando un modelo de análisis de varianza (ANOVA).

Alternativamente, la varianza de factores que no siguen una distribución

normal (creatinina y glucosa) serán analizados usando la prueba U de Mann-

Whitney. Los riesgos relativos (RR) y sus intervalos de confianza (CI) se

obtendrán utilizando regresiones logísticas. El nivel de significación se

establece inicialmente en p> 0.05.

Resultados esperados:

Los resultados que esperamos encontrar en este estudio deben de ser

compatibles con los estudios realizados previamente para la población del

este peninsular afectada por la enfermedad coronaria (25). Es decir, que los

polimorfismos genéticos de la metionina sintetasa reductasa y los de la

cistationina -sintasa están directamente implicados en la etiología de la

enfermedad cardiovascular de los enfermos VIH+ en tratamiento con TARGA,

adquiriendo particular relieve en la enfermedad la asociación de los mismos.

Addendum:

Esquema de los ciclos metabólicos del folato y la homocisteina y el

lugar enzimático de la toxicidad por óxido nitroso (tomado de Selzer,

RR, et al: N Engl J Med. 2003; 349:45-50).

16

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