Producto: TOPAMAC® TABLETAS 100 mg 2705-FG-3467 · Nro. de registro: 2705-FG-3467 ... el resultado...

Producto: TOPAMAC® TABLETAS 100 mg Nro. de registro: 2705-FG-3467

Specialist: AM MAF revisión: DL QC: OV

HA approval date: CR_TOPI_TAB_100mg_Pal_IPI Nov-17_V.4_S_es

Página 1 de 43

INFORMACION PARA PRESCRIBIR TOPAMAC®

f.f. TABLETAS RECUBIERTAS IPI NOVIEMBRE 2017

NOMBRE DEL PRODUCTO TOPAMAC® (topiramato).

FORMAS FARMACÉUTICAS Y CONCENTRACIONES

Tabletas recubiertas con película.

Cápsula dispersable.

Tableta de 25 mg: tableta grabada, redonda y de color blanco que contiene 25 mg de

topiramato.

Tableta de 50 mg: tableta grabada, redonda y de color amarillo claro que contiene 50 mg de

topiramato.

Tableta de 100 mg: tableta grabada, redonda y de color amarillo que contiene 100 mg de

topiramato.

Tableta de 200 mg: tableta grabada, redonda y de color salmón que contiene 200 mg de

topiramato.

Cápsula de 15 mg: esferas pequeñas de color blanco a blanquecino en una cápsula de gelatina

que consta de un cuerpo blanco con una cubierta transparente. Cada cápsula contiene 15 mg

de topiramato.



de topiramato.



de topiramato.

Consulte los excipientes en la Lista de excipientes.




Página 2 de 43

INFORMACIÓN CLÍNICA

Indicaciones

Epilepsia

TOPAMAC® está indicado como monoterapia en pacientes con diagnóstico reciente de

epilepsia o para la conversión a monoterapia en pacientes con epilepsia.

TOPAMAC® está indicado como tratamiento adyuvante para adultos y niños con crisis de

inicio parcial, crisis asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut y crisis generalizadas

tónico-clónicas.

Migraña

TOPAMAC® está indicado en adultos para la profilaxis de la migraña. No se ha estudiado el

beneficio de TOPAMAC® en el tratamiento agudo de la migraña.

Posología y forma de administración

Posología

Se recomienda que el tratamiento se inicie con una dosis baja, seguida de titulación hasta una

dosis efectiva.

Epilepsia – Tratamiento adyuvante

• Adultos

El tratamiento debe iniciarse con 25 a 50 mg todas las noches durante una semana. Se ha

informado el uso de dosis iniciales más bajas, pero no se ha estudiado de forma sistemática.

Posteriormente, en intervalos de una o de dos semanas, se debe aumentar la dosis entre 25 y

50 mg/día y administrarse en dos dosis divididas. La titulación de la dosis debe guiarse según

el resultado clínico. Algunos pacientes pueden alcanzar la eficacia con una dosificación de

una vez al día.

En los ensayos clínicos como tratamiento adyuvante, 200 mg fueron efectivos y fueron la

posología más baja que se estudió. Por lo tanto, se considera que esta es la dosis efectiva




Página 3 de 43

mínima. La dosis diaria habitual es de 200 a 400 mg en dos dosis divididas. Algunos

pacientes han recibido dosis de hasta 1600 mg/día.

Estas recomendaciones de dosificación se aplican a todos los adultos, incluso los ancianos,

en ausencia de enfermedad renal subyacente (ver Advertencias y precauciones – Insuficiencia

renal).

• Niños de 2 o más años de edad

La dosis diaria total recomendada de TOPAMAC® como tratamiento adyuvante es de

aproximadamente 5 a 9 mg/kg/día en dos dosis divididas. La titulación debe comenzar con

25 mg (o menos, con base en un rango de 1 a 3 mg/kg/día) todas las noches durante la primera

semana. Luego, la posología debe aumentarse a intervalos de una o de dos semanas en

incrementos de 1 a 3 mg/kg/día (administrados en dos dosis divididas) para alcanzar una

respuesta clínica óptima. La titulación de la dosis debe guiarse según el resultado clínico.

Se han estudiado dosis diarias de hasta 30 mg/kg/día y en general fueron bien toleradas.

Epilepsia – Monoterapia

Cuando se suspenden los medicamentos antiepilépticos concomitantes (AED, por sus siglas

en inglés) para lograr una monoterapia con topiramato, se deben tener en cuenta los efectos

que esto puede tener en el control de las crisis. A menos que por cuestiones de seguridad sea

necesaria una interrupción abrupta de los AED, se recomienda una interrupción gradual con

una tasa de aproximadamente un tercio de la dosis del AED concomitante cada dos semanas

(ver Advertencias y precauciones – Interrupción de TOPAMAC®).

Cuando se suspenden los medicamentos de inducción enzimática, aumentan los niveles de

topiramato. Es posible que sea necesaria una disminución en la posología de TOPAMAC® si

se indica clínicamente.

• Adultos

La titulación debe comenzar con 25 mg todas las noches durante una semana. Luego, la dosis

debe aumentarse a intervalos de una o de dos semanas en incrementos de 25 a 50 mg/kg/día

administrados en dos dosis divididas. Si el paciente no puede tolerar el régimen de titulación,

se pueden utilizar incrementos más pequeños o intervalos más prolongados entre los

incrementos. La dosis y la tasa de titulación deben guiarse según el resultado clínico.

La dosis objetivo inicial recomendada para la monoterapia de topiramato en adultos es de

100 mg/día y la dosis diaria recomendada máxima es de 500 mg. Algunos pacientes con tipos

de epilepsia resistentes al tratamiento han tolerado la monoterapia de topiramato con dosis




Página 4 de 43

de 1000mg/día. Estas recomendaciones de dosificación se aplican a todos los adultos, incluso

los ancianos, en ausencia de enfermedad renal subyacente.

• Niños de 2 o más años de edad

El tratamiento de niños de 2 o más años de edad debe iniciarse con 0,5 a 1 mg/kg todas las

noches durante la primera semana. Luego, la dosis debe aumentarse a intervalos de una o de

dos semanas en incrementos de 0,5 a 1 mg/kg/día administrados en dos dosis divididas. Si el

niño no puede tolerar el régimen de titulación, se pueden utilizar incrementos más pequeños

o intervalos más prolongados entre los incrementos de las dosis. La dosis y la titulación de

la dosis deben guiarse según el resultado clínico.

El rango objetivo inicial recomendado para la monoterapia de topiramato en niños de dos o

más años de edad es de 100 a 400 mg/día. Los niños con diagnóstico reciente de crisis de

inicio parcial han recibido dosis de hasta 500 mg/día.

Migraña

• Adultos

La dosis diaria total recomendada de topiramato para la profilaxis de la migraña es de

100 mg/día administrados en dos dosis divididas. La titulación debe comenzar con 25 mg

todas las noches durante una semana. Luego, la posología debe aumentarse en incrementos

de 25 mg/día administrados en intervalos de una semana. Si el paciente no puede tolerar el

régimen de titulación, se pueden utilizar intervalos más prolongados entre los ajustes de las

dosis.

Algunos pacientes pueden notar beneficios con dosis totales de 50 mg/día. Los pacientes han

recibido dosis diarias totales de hasta 200 mg/día. La dosis y la tasa de titulación deben

guiarse según el resultado clínico (ver Propiedades farmacodinámicas - Ensayos clínicos

sobre migrañas).

Poblaciones especiales

• Insuficiencia renal

Es posible que los pacientes con insuficiencia renal moderada y severa (CLCR<70 mL/min.)

necesiten una reducción de la dosis. Se recomienda la mitad de la dosis inicial y de

mantenimiento habitual (ver Propiedades farmacocinéticas – Poblaciones especiales,

Insuficiencia renal).

Dado que TOPAMAC® se elimina del plasma con la hemodiálisis, se debe administrar una

dosis complementaria de TOPAMAC® equivalente a aproximadamente la mitad de la dosis




Página 5 de 43

diaria en los días de hemodiálisis. La dosis complementaria debe administrarse en dosis

divididas al comienzo y la finalización del procedimiento de hemodiálisis. La dosis

complementaria puede diferir con base en las características del equipo de diálisis que se

utilice (ver Propiedades farmacocinéticas – Poblaciones especiales, Insuficiencia renal).

• Insuficiencia hepática

El topiramato debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática (ver

Propiedades farmacocinéticas – Poblaciones especiales, Insuficiencia hepática).

Forma de administración

TOPAMAC® está disponible en tabletas y en una formulación en cápsulas dispersables para

administración oral. Se recomienda no romper las tabletas TOPAMAC®. La formulación

dispersable se proporciona a aquellos pacientes que no pueden tragar tabletas, por ejemplo,

los pacientes pediátricos y los ancianos.

Las cápsulas dispersables TOPAMAC® pueden tragarse enteras o puede abrirse con cuidado

la cápsula y dispersar todo el contenido en una pequeña cantidad de comida blanda (del

tamaño de una cucharita de té) para su administración. Esta mezcla de medicamento/comida

debe tragarse de inmediato y no se debe masticar. No debe almacenarse para su consumo

futuro.

TOPAMAC® puede consumirse independientemente de las comidas.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad a cualquier componente de este producto.

Advertencias y precauciones

Interrupción de TOPAMAC®

En pacientes con o sin antecedentes de crisis o epilepsia, los AED, incluido el TOPAMAC®,

deben retirarse gradualmente para minimizar las posibilidades de crisis o el aumento en la

frecuencia de las crisis. En los ensayos clínicos, se disminuyeron las posologías diarias en

intervalos semanales de 50 a 100 mg en adultos con epilepsia y de 25 a 50 mg en adultos que

recibían TOPAMAC® en dosis de hasta 100 mg/día para la profilaxis de la migraña. En los

ensayos clínicos en niños, se retiró el TOPAMAC® gradualmente en un período de 2 a

8 semanas. En las situaciones donde el TOPAMAC® sea necesario desde el punto de vista

médico, se recomienda un monitoreo apropiado.

Insuficiencia renal




Página 6 de 43

La vía de eliminación principal del topiramato no modificado y de sus metabolitos se realiza

a través de los riñones. La eliminación renal depende de la función renal y es independiente

de la edad. Los pacientes con insuficiencia renal moderada o severa pueden demorar de 10 a

15 días en alcanzar concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio en comparación con

los 4 a 8 días en pacientes con función renal normal.

Al igual que con todos los pacientes, el cronograma de titulación debe guiarse según el

resultado clínico (es decir, control de crisis, prevención de efectos secundarios) con el

conocimiento de que en los pacientes con insuficiencia renal conocida puede ser necesario

un tiempo más prolongado para alcanzar un estado de equilibrio en cada dosis (ver Posología

y forma de administración – Poblaciones especiales, Insuficiencia renal y propiedades

farmacocinéticas – Poblaciones especiales, Deterioro renal).

Hidratación

Se han informado oligohidrosis (sudoración disminuida) y anhidrosis en relación con el uso

de topiramato. La sudoración disminuida y la hipertermia (aumento de la temperatura

corporal) pueden ocurrir especialmente en niños pequeños expuestos a temperaturas

ambientales elevadas (ver Reacciones adversas).

Es muy importante una hidratación adecuada mientras se consume topiramato. La hidratación

puede reducir el riesgo de nefrolitiasis (ver Advertencias y precauciones – Nefrolitiasis). Una

hidratación apropiada antes y durante las actividades tales como el ejercicio o la exposición

a temperaturas cálidas puede reducir el riesgo de eventos adversos relacionados con el calor

(ver Reacciones adversas).

Trastornos en el estado de ánimo/Depresión

Se ha observado un aumento en la incidencia de trastornos en el estado de ánimo y de

depresión durante el tratamiento con topiramato.

Suicido/Ideación suicida

Los AED, incluido el TOPAMAC®, aumentan el riesgo de pensamientos o comportamientos

suicidas en los pacientes que consumen estos medicamentos debido a cualquier indicación.

Un metanálisis de ensayos aleatorizados controlados con placebo de AED ha demostrado un

aumento en el riesgo de ideación y comportamiento suicida (0,43% con los AED frente a

0,24% con placebo). Se desconoce el mecanismo de este riesgo.

En los ensayos clínicos doble ciego, los eventos relacionados con el suicido (ideación suicida,

intentos suicidas y suicido) ocurrieron con una frecuencia del 0,5% en los pacientes tratados

con topiramato (46 de 8652 pacientes tratados) en comparación con el 0,2% en los tratados




Página 7 de 43

con placebo (8 de 4045 pacientes tratados). Se informó un suicido cometido en un ensayo

doble ciego de trastorno bipolar en un paciente que consumía topiramato.

Por lo tanto, los pacientes deben ser monitoreados en busca de signos de ideación y

comportamiento suicida y se debe considerar un tratamiento apropiado. Se debe aconsejar a

los pacientes (y, cuando sea necesario, a quienes están a cargo del cuidado de los pacientes)

de que busquen asistencia médica inmediata si surgen signos de ideación o comportamiento

suicida.

Nefrolitiasis

Algunos pacientes, en especial aquellos con una predisposición a la nefrolitiasis, pueden

presentar mayor riesgo de formación de cálculos renales y de signos y síntomas asociados,

tales como cólicos renales, dolor renal o dolor lateral.

Los factores de riesgo para la nefrolitiasis incluyen formación anterior de cálculos,

antecedentes familiares de nefrolitiasis e hipercalcinuria. Ninguno de estos factores de riesgo

puede predecir con seguridad la formación de cálculos durante el tratamiento con topiramato.

Además, los pacientes que consumen otros medicamentos asociados con la nefrolitiasis

pueden presentar un mayor riesgo (ver Interacciones – Otras formas de interacción - Agentes

que predisponen a la nefrolitiasis).

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática, el topiramato debe administrarse con precaución

debido a que puede disminuir la eliminación de topiramato (ver Posología y forma de

administración – Poblaciones especiales, Insuficiencia hepática y propiedades

farmacocinéticas – Poblaciones especiales, Insuficiencia hepática).

Miopía aguda y glaucoma secundario de ángulo cerrado

Se ha informado un síndrome que consiste en miopía aguda asociada con glaucoma

secundario de ángulo cerrado en los pacientes que reciben TOPAMAC®. Los síntomas

incluyen la aparición aguda de disminución de la agudeza visual y/o dolor ocular. Los

hallazgos oftalmológicos pueden incluir miopía, aplanamiento de la cámara anterior,

hiperemia ocular (enrojecimiento) y presión intraocular aumentada. Puede aparecer o no

midriasis. Este síndrome puede estar asociado con efusión supraciliar que tiene como

consecuencia el desplazamiento anterior de las lentes y del iris, con glaucoma secundario de

ángulo cerrado. Los síntomas habitualmente ocurren en el plazo de un mes desde el inicio

del tratamiento con TOPAMAC®. A diferencia del glaucoma primario de ángulo estrecho,

que es raro en las personas de menos de 40 años de edad, se ha informado glaucoma

secundario de ángulo cerrado asociado con el topiramato tanto en pacientes pediátricos como

en adultos. El tratamiento incluye la interrupción de TOPAMAC®, lo más rápido posible a




Página 8 de 43

criterio del médico tratante, y las medidas apropiadas para reducir la presión intraocular. En

general, estas medidas producen una disminución de la presión intraocular.

La presión intraocular elevada de cualquier etiología, si no se trata, puede llevar a secuelas

serias, incluida la pérdida permanente de visión.

Defectos en el campo visual

Se han informado defectos en el campo visual que no dependen de la presión intraocular

elevada en pacientes que reciben topiramato. En los ensayos clínicos, la mayoría de estos

eventos fueron reversibles luego de la interrupción del tratamiento con topiramato. Si ocurren

problemas visuales en cualquier momento durante el tratamiento con topiramato, se debe

considerar la interrupción de la administración del medicamento.

Acidosis metabólica

La acidosis metabólica hiperclorémica sin diferencia aniónica (es decir, la disminución del

bicarbonato sérico por debajo del rango normal de referencia en ausencia de alcalosis

respiratoria) se asocia con el tratamiento con topiramato. Esta disminución del bicarbonato

sérico se debe al efecto inhibitorio del topiramato en la anhidrasa carbónica renal. En general,

la disminución del bicarbonato ocurre al comienzo del tratamiento, aunque puede producirse

en cualquier momento durante el tratamiento. Estas disminuciones son habitualmente de

leves a moderadas (disminución promedio de 4 mmol/L en dosis de 100 mg/día o superiores

en adultos y de aproximadamente 6 mg/kg/día en pacientes pediátricos). Los pacientes han

presentado disminuciones a valores por debajo de los 10 mmol/L con muy poca frecuencia.

Las afecciones o tratamientos que predisponen a la acidosis (tales como enfermedad renal,

trastornos respiratorios severos, estado epiléptico, diarrea, cirugía, dieta cetogénica o ciertos

medicamentos) pueden incrementar los niveles de bicarbonato, de modo que disminuyen los

efectos del topiramato.

La acidosis metabólica crónica en pacientes pediátricos puede reducir las tasas de

crecimiento. No se ha investigado en forma sistemática el efecto del topiramato en el

crecimiento ni las secuelas relacionadas con los huesos en poblaciones pediátricas o adultas.

Dependiendo de las afecciones subyacentes, se recomienda una evaluación apropiada que

incluya los niveles de bicarbonato sérico con el tratamiento con topiramato. Si la acidosis

metabólica se desarrolla y persiste, se debe considerar una reducción de la dosis o la

interrupción del tratamiento con topiramato (mediante la reducción gradual de la dosis).

Hiperamonemia y encefalopatía

Se ha informado hiperamonemia con encefalopatía y sin encefalopatía con el tratamiento con

topiramato (ver Reacciones adversas). El riesgo de hiperamonemia con topiramato se




Página 9 de 43

relaciona con la dosis. Se ha informado hiperamonemia con más frecuencia cuando se usa

topiramato en forma concomitante con ácido valproico (ver Interacciones).

Con frecuencia, los síntomas clínicos de la encefalopatía hiperamonémica, incluyen

alteraciones agudas en el nivel de conciencia y función cognitiva con letargo. En la mayoría

de los casos, la encefalopatía hiperamonémica disminuyó con la interrupción del tratamiento.

En pacientes que desarrollan letargo sin explicación o cambios en el estado mental asociados

con la monoterapia de topiramato o con el tratamiento adyuvante, se recomienda considerar

la encefalopatía hiperamonémica y medir los niveles de amoníaco.

Suplementos nutricionales

Se puede considerar la administración de un suplemento dietario o un aumento de la ingesta

alimenticia si el paciente pierde peso mientras toma este medicamento.

Interacciones

Para el propósito de esta sección, se define a la dosis sin efecto como un cambio del 15%.

Efectos de otros AED en TOPAMAC®

La fenitoína y la carbamazepina disminuyen la concentración plasmática de TOPAMAC®.

El agregado o la interrupción de la administración de fenitoína o de la carbamazepina al

tratamiento con TOPAMAC® puede requerir de un ajuste en la posología de este último. Para

realizar este ajuste, debe utilizarse la titulación hasta alcanzar un efecto clínico. El agregado

o la interrupción de la administración de ácido valproico no produce cambios significativos

a nivel clínico en las concentraciones plasmáticas de TOPAMAC® y, por lo tanto, no

justifican el ajuste de la dosis de TOPAMAC®.

Los resultados de estas interacciones se resumen a continuación: AED coadministrados Concentración de AED Concentración de

TOPAMAC®

Fenitoína ** (48%)

Carbamazepina (CBZ) (40%)

Ácido valproico

Lamotrigina

Fenobarbital NE

Primidona NE

=Sin efecto en la concentración plasmática (cambio15%)

** = Las concentraciones plasmáticas aumentan en los pacientes

= Las concentraciones plasmáticas disminuyen

NE = No estudiado




Página 10 de 43

AED = Medicamento antiepiléptico

Efectos del TOPAMAC® en otros AED

El agregado de TOPAMAC® al tratamiento con otros AED (fenitoína, carbamazepina, ácido,

fenobarbital, primidona) no tiene efecto en sus concentraciones plasmáticas en estado de

equilibrio, excepto en muy pocos pacientes, para quienes el agregado de TOPAMAC® al

tratamiento con fenitoína puede provocar un aumento de concentraciones plasmáticas de

fenitoína. Esto es posible debido a la inhibición de una isoforma específica polimorfa de una

enzima (CYP2C19). En consecuencia, deben monitorearse los niveles de fenitoína en

cualquier paciente que consuma fenitoína y que muestre signos clínicos o síntomas de

toxicidad.

Un estudio de interacción farmacocinética en pacientes con epilepsia indicó que el agregado

de topiramato no tuvo efectos en la concentración plasmática en estado de equilibrio de la

lamotrigina con dosis de topiramato de 100 a 400 mg/día. Además, no hubo cambios en la

concentración plasmática en estado de equilibrio del topiramato durante ni luego de la

interrupción del tratamiento con lamotrigina (dosis media de 327 mg/día).

Otras interacciones medicamentosas

Digoxina: En un estudio de dosis única, el área de digoxina sérica bajo la curva de

concentración plasmática (ABC disminuyó en un 12% debido a la administración

concomitante de TOPAMAC®. No se ha establecido la relevancia clínica de esta observación.

Cuando se agrega o se suspende la administración de TOPAMAC® en los pacientes bajo

tratamiento con digoxina, se debe prestar mucha atención al monitoreo de rutina de la

digoxina sérica.

Anticonceptivos orales: En un estudio de interacción farmacocinética en voluntarios sanos

con una combinación administrada en forma concomitante de un producto anticonceptivo

oral con un contenido de 1 mg de noretindrona (NET) más 35 mcg de etinilestradiol (EE), no

se asoció al TOPAMAC® administrado en ausencia de otros medicamentos en dosis de 50 a

200 mg/día con cambios de importancia estadística en la exposición media (ABC) a ninguno

de los componentes del anticonceptivo oral. En otro estudio, la exposición al EE disminuyó

en forma significativa desde el punto de vista estadístico en dosis de 200, 400 y 800 mg/día

(18%, 21% y 30%, respectivamente) cuando se administró como tratamiento adyuvante en

pacientes que consumían ácido valproico. En ambos estudios, el TOPAMAC® (50 mg/día a

800 mg/día) no afectó en forma significativa la exposición a la NET. Aunque hubo una

disminución dependiente de la dosis en la exposición al EE para las dosis de 200 a




Página 11 de 43

800 mg/día, no hubo un cambio importante dependiente de la dosis en la exposición al EE

para las dosis de 50 a 200 mg/día. Se desconoce la importancia clínica de los cambios

observados. La posibilidad de una disminución en la eficacia del anticonceptivo y de

hemorragia intermenstrual debe tenerse en cuenta en pacientes que consumen una

combinación de productos anticonceptivos orales con TOPAMAC®. Debe pedirse a los

pacientes que consumen anticonceptivos que contienen estrógeno que informen cualquier

cambio en sus patrones de hemorragia. La eficacia anticonceptiva puede disminuir incluso

en ausencia de la hemorragia intermenstrual.

Litio: En voluntarios sanos, se observó una reducción (18% para ABC) en la exposición

sistémica al litio durante la administración concomitante con topiramato de 200 mg/día. En

pacientes con trastorno bipolar, la farmacocinética del litio no resultó afectada durante el

tratamiento con topiramato en dosis de 200 mg/día; sin embargo, se observó un aumento en

la exposición sistémica (26% para ABC) luego de las dosis de topiramato de hasta

600 mg/día. Los niveles de litio deben monitorearse cuando se coadministra con topiramato.

Risperidona: Los estudios de interacciones medicamentosas llevados a cabo bajo

condiciones de dosis única y múltiple en voluntarios sanos y en pacientes con trastorno

bipolar arrojaron resultados similares. Cuando se administró en forma concomitante con

topiramato en dosis escalonadas de 100, 250 y 400 mg/día, hubo una reducción en la

exposición sistémica (16% y 33% para ABC en las dosis de 250 y 400 mg/día,

respectivamente) de la risperidona (administrada en dosis que oscilaban de 1 a 6 mg/día). Se

observaron alteraciones mínimas en la farmacocinética de la fracción activa total (risperidona

más 9-hidroxi-risperidona) y no se observaron alteraciones para la 9-hidroxi-risperidona. No

hubo cambios importantes desde el punto de vista clínico en la exposición sistémica del

componente activo total de la risperidona ni del topiramato; por lo tanto, es probable que esta

interacción no tenga importancia clínica.

Hidroclorotiazida (HCTZ): Un estudio de interacciones medicamentosas realizado en

voluntarios sanos evaluó la farmacocinética en estado de equilibrio de la HCTZ (25 mg cada

24 h) y del topiramato (96 mg cada 12 h) cuando se administraron solos y en forma

concomitante. Los resultados de este estudio indican que la Cmáx del topiramato aumentó un

27% y que la ABC aumentó un 29% cuando se agregó HCTZ al topiramato. Se desconoce la

relevancia clínica de este cambio. El agregado de HCTZ al tratamiento con topiramato puede

requerir de un ajuste de la dosis de topiramato. La farmacocinética en estado de equilibrio de

la HCTZ no se vio influenciada en forma significativa por la administración concomitante de

topiramato. Los resultados clínicos de laboratorio indicaron disminuciones en el potasio

sérico luego de la administración de topiramato o de HCTZ, que fueron superiores cuando la

HCTZ y el topiramato se administraron en combinación.




Página 12 de 43

Metformina: Un estudio de interacciones medicamentosas realizado en voluntarios sanos

evaluó la farmacocinética en estado de equilibrio de la metformina y el topiramato en plasma

cuando se administró solamente la metformina y cuando la metformina y el topiramato se

administraron simultáneamente. Los resultados de este estudio indicaron que la Cmáx

media y la ABC0-12h media de la metformina aumentaron un 18% y 25%, respectivamente,

mientras que el CL/F medio disminuyó un 20% cuando se coadministró metformina con

topiramato. El topiramato no afectó el tmáx de la metformina. No es clara la importancia

clínica del efecto del topiramato en la farmacocinética de la metformina. Aparentemente, la

eliminación oral plasmática del topiramato disminuye cuando se administra con metformina.

Se desconoce el alcance del cambio en la eliminación. No es clara la importancia clínica del

efecto de la metformina en la farmacocinética del topiramato. Cuando se agrega o se

suspende la administración de TOPAMAC® en los pacientes bajo tratamiento con

metformina, se debe prestar mucha atención al monitoreo de rutina para un control adecuado

del estado de su diabetes.

Pioglitazona: Un estudio de interacciones medicamentosas realizado en voluntarios sanos

evaluó la farmacocinética en estado de equilibrio del topiramato y de la pioglitazona cuando

se administraron solos y en forma concomitante. Se observó una disminución del 15% en la

ABC,ss de la pioglitazona sin alteración en la Cmáx,ss. Este hallazgo no tuvo importancia

estadística. Además, se observó una disminución del 13 y del 16% en la Cmáx,ss y en la

ABC,ss, respectivamente, del hidroxi metabolito activo, así como también una disminución

del 60% en la Cmáx,ss y en la ABC,ss del keto metabolito activo. Se desconoce la importancia

clínica de estos hallazgos. Cuando se agrega TOPAMAC® al tratamiento con pioglitazona o

cuando se agrega pioglitazona al tratamiento con TOPAMAC®, se debe prestar mucha

atención al monitoreo de rutina de los pacientes para un control adecuado del estado de su

diabetes.

Gliburida: Un estudio de interacciones medicamentosas realizado en pacientes con diabetes

de tipo 2 evaluó la farmacocinética en estado de equilibrio de la gliburida (5 mg/día) sola y

administrada en forma concomitante con topiramato (150 mg/día). Hubo una reducción del

25% en la ABC24de la gliburida durante la administración de topiramato. La exposición

sistémica de los metabolitos activos, 4-trans-hidroxi-gliburida (M1) and 3-cis-

hidroxigliburida (M2), también se redujo un 13 y 15%, respectivamente. La farmacocinética

en estado de equilibrio del topiramato no se vio afectada por la administración concomitante

de gliburida. Cuando se agrega topiramato al tratamiento con gliburida o cuando se agrega

gliburida al tratamiento con topiramato, se debe prestar mucha atención al monitoreo de

rutina de los pacientes para un control adecuado del estado de su diabetes.




Página 13 de 43

Otras formas de interacciones

Agentes que predisponen a la nefrolitiasis: TOPAMAC®, cuando se administra en forma

concomitante con otros agentes que predisponen a la nefrolitiasis, puede aumentar el riesgo

de nefrolitiasis. Mientras se administra TOPAMAC®, se deben evitar los agentes de este tipo

dado que pueden crear un ambiente fisiológico que aumente el riesgo de formación de

cálculos renales.

Ácido valproico: Se ha asociado a la administración concomitante de topiramato y de ácido

valproico con la hiperamonemia con o sin encefalopatía en pacientes que han tolerado ambos

medicamentos solos. En la mayoría de los casos, los síntomas y los signos disminuyeron con

la interrupción de cualquiera de los dos medicamentos (ver Advertencias y precauciones y

Reacciones adversas). Esta reacción adversa no se debe a una interacción farmacocinética.

Se ha informado hipotermia, definida como una disminución no intencional de la temperatura

corporal central a <35 °C, en relación con el consumo concomitante de topiramato y de ácido

valproico (VPA) tanto en conjunción con hiperamonemia como en ausencia de

hiperamonemia. Estos eventos adversos en pacientes que consumen topiramato y valproato

en forma concomitante pueden ocurrir luego de comenzar el tratamiento con topiramato o

después de aumentar la dosis diaria de topiramato.

Medicamentos anticoagulantes antagonistas de Vitamina K

Se ha reportado una disminución en las respuestas de Tiempo de Protrombina/Cociente

Normalizado Internacional (PT/INR) después de la administración simultánea de topiramato

con medicamentos anticoagulantes antagonistas de Vitamina K. Se recomienda vigilar de

cerca el INR durante la administración simultánea de tratamiento de topiramato con

medicamentos anticoagulantes antagonistas de Vitamina K.

Estudios adicionales de las interacciones medicamentosas farmacocinéticas: Se han

realizado estudios clínicos para evaluar las potenciales interacciones medicamentosas

farmacocinéticas entre el topiramato y otros agentes: A continuación, se resumen los cambios

en la Cmáx o en la ABC como resultado de las interacciones. La segunda columna

(concentración del medicamento concomitante) describe lo que sucede con la concentración

del medicamento concomitante detallado en la primera columna cuando se agrega

topiramato. La tercera columna (concentración de topiramato) describe cómo la

coadministración de un medicamento detallado en la primera columna modifica la

concentración del topiramato.




Página 14 de 43

Resumen de resultados de estudios clínicos adicionales de interacciones medicamentosas

farmacocinéticas

Medicamento concomitante Medicamento concomitante

Concentracióna

Concentración de

topiramatoa

Amitriptilina

Aumento del 20% en la Cmáx

y en la ABC del metabolito

nortriptilina

NE

Dihidroergotamina

(Oral y subcutáneo)

Haloperidol

Aumento del 31% en la ABC del

metabolito reducido

NE

Propranolol

Aumento del 17% en Cmáx

para

4-OH propranolol

(TPM 50 mg q12h)

Aumento del 9 y del 16% en

la Cmáx, aumento del 9 y del

17% en la ABC (propranolol

40 mg y 80 mg q12h,

respectivamente)

Sumatriptán

(Oral y subcutáneo) NE

Pizotifeno

Diltiazem Disminución del 25% en la

ABC de diltiazem y

disminución del 18% en la

DEA, y para DEM*

Aumento del 20% en la ABC

Venlafaxina

Flunarizina Aumento del 16% en la ABC

(TPM50 mg q12h)b




Página 15 de 43

a = Los valores expresados como % son los cambios en la Cmáx o la ABC medias del tratamiento

con respecto a la monoterapia. = Sin efecto en la Cmáx ni en la ABC (cambio15%) del compuesto parental

NE = No estudiado

*DEA = Desacetil diltiazem, DEM = Ndemetil diltiazem b = La ABC de la flunarizina aumentó un 14% en sujetos que consumían solamente flunarizina. El

aumento en la exposición se puede atribuir a la acumulación durante el alcance del estado de

equilibrio.

Embarazo y lactancia

Embarazo

Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva (ver Datos no clínicos –

Toxicología reproductiva y del desarrollo). En las ratas, el topiramato atraviesa la barrera

placentaria.

No hay estudios adecuados y bien controlados de la administración de TOPAMAC® en

mujeres embarazadas.

TOPAMAC® puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Los

datos de los registros de embarazos indican que los lactantes expuestos al topiramato in utero

tienen mayor riesgo de padecer malformaciones congénitas (p.ej., anomalías craneofaciales,

tales como paladar/labio leporino, hipospadias y anomalías que implican varias partes del

sistema corporal). Esto se ha informado con la monoterapia de topiramato y con topiramato

como parte de un régimen de politerapia.

Además, los datos de otros estudios indican que, en comparación con la monoterapia, hay un

incremento en el riesgo de efectos teratogénicos asociados con el consumo de AEDs en

tratamientos combinados.

En comparación con un grupo de referencia al que no se le administraron AEDs, los datos de

los registros de la monoterapia con TOPAMAC® arrojaron una prevalencia más elevada de

peso bajo al nacer (<2500 gramos). Un registro de embarazo informó un incremento en la

frecuencia de neonatos que fueron pequeños para la edad gestacional (SGA, definido por el

peso al nacer por debajo del percentil 10 corregido por su edad gestacional, estratificado por

sexo) entre aquellos expuestos a la monoterapia de topiramato in utero. No se pudieron

determinar las consecuencias a largo plazo de los hallazgos de SGA. No se estableció una

relación causal para el bajo peso al nacer y el SGA.

TOPAMAC® debe administrarse durante el embarazo, solamente si el beneficio potencial

justifica el riesgo potencial para el feto. Al tratar y aconsejar mujeres en edad fértil, el médico

que prescribe debe ponderar los beneficios del tratamiento contra los riesgos y considerar las




Página 16 de 43

opciones alternativas de tratamiento. Si se administra este medicamento durante el embarazo

o si la paciente queda embarazada durante el tratamiento con este, se le debe informar sobre

el daño potencial al feto.

Lactancia

El topiramato se excreta en la leche de ratas lactantes. La excreción de topiramato en la leche

humana no se ha evaluado en los estudios controlados. Las observaciones limitadas en

pacientes sugieren una excreción amplia de topiramato en la leche materna. Dado que

muchos medicamentos se excretan a través de la leche humana, se debe tomar una decisión

de interrumpir la lactancia o interrumpir el medicamento, teniendo en cuenta la importancia

del medicamento para la madre.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

TOPAMAC® actúa sobre el sistema nervioso central y puede producir somnolencia, mareos

u otros síntomas relacionados. También puede causar alteraciones visuales y/o visión

borrosa. Estos eventos adversos podrían ser potencialmente peligrosos en pacientes que

conducen un vehículo u operan máquinas, en particular hasta el momento en que se establece

la experiencia individual del paciente con el medicamento.

Reacciones adversas

En esta sección, se presentan las reacciones adversas. Las reacciones adversas son eventos

adversos que se consideran razonablemente asociados con el consumo de topiramato con

base en la evaluación completa de la información disponible sobre eventos adversos. No se

puede establecer con seguridad una relación causal con el topiramato en casos individuales.

Además, dado que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las

tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no

pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro medicamento

y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

Datos de ensayos clínicos

Se evaluó la seguridad de TOPAMAC® a partir de una base de datos de ensayos clínicos que

consta de 4111 pacientes (3182 tratados con TOPAMAC® y 929 con placebo) que

participaron en 20 ensayos doble ciegos y 2847 pacientes que participaron en 34 ensayos de

etiqueta abierta, respectivamente, para el tratamiento de crisis generalizadas tónico-clónicas

primarias, crisis de inicio parcial, crisis asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut, con

diagnóstico reciente de epilepsia o migraña. La información proporcionada en esta sección

se ha obtenido de los datos combinados.

La mayoría de las reacciones adversas fueron de intensidad leve a moderada.




Página 17 de 43

Ensayos sobre epilepsia doble ciegos, de datos controlados con placebo y adyuvantes –

Pacientes adultos

En la Tabla 1, se muestran las reacciones adversas informadas en 1% de los pacientes

adultos tratados con TOPAMAC® en ensayos sobre epilepsia doble ciegos, controlados con

placebo y adyuvantes. Las reacciones adversas que tuvieron una incidencia >5% en el rango

de dosis recomendada (200 a 400 mg/día) en adultos en estudios sobre epilepsia doble ciegos,

controlados con placebo y adyuvantes incluyeron somnolencia, mareos, fatiga, irritabilidad,

pérdida de peso, bradifrenia, parestesia, diplopía, coordinación anormal, náuseas, nistgamo,

letargo, anorexia, disartria, visión borrosa, reducción del apetito, deterioro de la memoria y

diarrea.

Tabla 1: Reacciones adversas informadas por ≥1% de los pacientes adultos tratados

con TOPAMAC® en ensayos sobre epilepsia doble ciegos, controlados con

placebo y adyuvantes

TOPAMAC®

200-400 mg/día

TOPAMAC®

600-1000 mg/día

PLACEBO

Clase de órgano o sistema (N=354) (N=437) (N=382)

Reacción adversa % % %

Trastornos metabólicos y nutricionales

Anorexia 5,4 6,2 1,8

Reducción del apetito 5,1 8,7 3,7

Trastornos psiquiátricos

Bradifrenia 8,2 19,5 3,1

Trastorno del lenguaje expresivo 4,5 9,4 1,6

Estado de confusión 3,1 5,0 0,8

Depresión 3,1 11,7 3,4

Insomnio 3,1 6,4 4,5

Agresión 2,8 3,2 1,8

Agitación 1,7 2,3 1,3

Ira 1,7 2,1 0,5

Ansiedad 1,7 6,6 2,9

Desorientación 1,7 3,2 1,0

Alteraciones del estado de ánimo 1,7 4,6 1,0

Trastornos del sistema nervioso

Somnolencia 17,8 17,4 8,4

Mareos 16,4 34,1 13,6

Parestesia 8,2 17,2 3,7

Coordinación anormal 7,1 11,4 4,2

Nistgamo 6,2 11,7 6,8

Letargo 5,6 8,0 2,1

Disartria 5,4 6,2 1,0




Página 18 de 43

Deterioro de la memoria 5,1 10,8 1,8

Trastornos de la atención 4,5 11,9 1,8

Temblores 4,0 9,4 5,0

Amnesia 3,4 5,3 1,0

Trastornos del equilibrio 3,4 3,9 2,4

Hipoestesia 3,1 5,9 1,0

Temblor intencional 3,1 4,8 2,9

Disgeusia 1,4 4,3 0,8

Deterioro mental 1,4 5,0 1,3

Alteraciones del habla 1,1 2,7 0,5

Trastornos oculares

Diplopía 7,3 12,1 5,0

Visión borrosa 5,4 8,9 2,4

Trastorno visual 2,0 1,4 0,3

Trastornos gastrointestinales

Náuseas 6,8 15,1 8,4

Diarrea 5,1 14,0 5,2

Dolor abdominal superior 3,7 3,9 2,1

Estreñimiento 3,7 3,2 1,8

Molestias gástricas 3,1 3,2 1,3

Dispepsia 2,3 3,0 2,1

Boca seca 1,7 3,7 0,3

Dolor abdominal 1,1 2,7 0,8

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Mialgia 2,0 2,5 1,3

Espasmos musculares 1,7 2,1 0,8

Dolor musculoesquelético en el pecho 1,1 1,8 0,3

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Fatiga 13,0 30,7 11,8

Irritabilidad 9,3 14,6 3,7

Astenia 3,4 3,0 1,8

Trastornos de la marcha 1,4 2,5 1,3

Estudios complementarios

Pérdida de peso 9,0 11,9 4,2

La dosis recomendada para el tratamiento adyuvante de epilepsia en adultos es de 200 a 400 mg/día.

Ensayos sobre epilepsia doble ciegos, de datos controlados con placebo y adyuvantes –

Pacientes pediátricos

En la Tabla 2, se muestran las reacciones adversas informadas en ≥2% de los pacientes

pediátricos tratados con TOPAMAC® (2 a 16 años de edad) en ensayos sobre epilepsia doble

ciegos, controlados con placebo y adyuvantes. Las reacciones adversas que tuvieron una

incidencia >5% en el rango de dosis recomendada (5 a 9 mg/kg/día) en orden descendiente

de frecuencia incluyeron reducción del apetito, fatiga, somnolencia, letargo, irritabilidad,




Página 19 de 43

trastornos de la atención, pérdida de peso, agresión, erupción, comportamiento anormal,

anorexia, trastornos del equilibrio y estreñimiento.

Tabla 2: Reacciones adversas informadas por ≥2% de los pacientes pediátricos

tratados con TOPAMAC® en ensayos sobre epilepsia doble ciegos,

controlados con placebo y adyuvantes

TOPAMAC®

PLACEBO

Clase de órgano o sistema (N=104) (N=102)

Reacción adversa % %


Reducción del apetito 19,2 12,7

Anorexia 5,8 1,0


Agresión 8,7 6,9

Comportamiento anormal 5,8 3,9

Estado de confusión 2,9 2,0

Alteraciones del estado de ánimo 2,9 2,0


Somnolencia 15,4 6,9

Letargo 13,5 8,8

Trastornos de la atención 10,6 2,0

Trastornos del equilibrio 5,8 2,0

Mareos 4,8 2,9

Deterioro de la memoria 3,8 1,0

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Epistaxis 4,8 1,0


Estreñimiento 5,8 4,9

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Erupción 6,7 5,9


Fatiga 16,3 4,9

Irritabilidad 11,5 8,8

Trastornos de la marcha 4,8 2,0


Pérdida de peso 9,6 1,0

La dosis recomendada para el tratamiento adyuvante de epilepsia en niños (2 a 16 niños) es de 5 a 9

mg/kg/día.

Ensayos sobre epilepsia doble ciegos, de datos controlados y de monoterapia – Pacientes

adultos


adultos tratados con TOPAMAC® en ensayos sobre epilepsia doble ciegos, controlados y de

monoterapia Las reacciones adversas que tuvieron una incidencia >5% en el rango de dosis




Página 20 de 43

recomendada (400 mg/día) en orden descendiente de frecuencia incluyeron parestesia,

pérdida de peso, fatiga, anorexia, depresión, deterioro de la memoria, ansiedad, diarrea,

astenia, disgeusia e hipoestesia.


con TOPAMAC® en ensayos sobre epilepsia doble ciegos, controlados y de

monoterapia

TOPAMAC

50 mg/día

TOPAMAC

400 mg/día

Clase de órgano o sistema (N=257) (N=153)


Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Anemia 0,8 2,0


Anorexia 3,5 12,4

Reducción del apetito 2,3 2,6


Depresión 4,3 8,5

Ansiedad 3,9 6,5

Bradifrenia 2,3 4,6

Trastorno del lenguaje expresivo 3,5 4,6

Ánimo decaído 0,8 2,6

Alteraciones del estado de ánimo 0,4 2,0

Cambios de humor 1,6 2,0


Parestesia 18,7 40,5

Deterioro de la memoria 1,2 7,2

Disgeusia 2,3 5,9

Hipoestesia 4,3 5,2

Trastornos del equilibrio 1,6 3,3

Disartria 1,6 2,6

Trastornos cognitivos 0,4 2,0

Letargo 1,2 2,0

Deterioro mental 0,8 2,0

Deterioro de la capacidad psicomotora 0 2,0

Sedación 0 1,3

Defectos en el campo visual 0,4 1,3

Trastornos oculares

Ojos secos 0 1,3

Trastornos del oído y del laberinto

Dolor de oídos 0 1,3

Tinnitus 1,6 1,3


Disnea 1,2 2,0

Rinorrea 0 1,3




Página 21 de 43


Diarrea 5,4 6,5

Parestesia oral 1,2 3,3

Boca seca 0,4 2,6

Gastritis 0,8 2,6

Dolor abdominal 1,2 2,0

Reflujo gastroesofágico 0,4 2,0

Sangrado gingival 0 1,3


Erupción 0,4 3,9

Alopecia 1,6 3,3

Prurito 0,4 3,3

Hipoestesia facial 0,4 2,0

Prurito generalizado 0 1,3


Espasmos musculares 2,7 3,3

Artralgia 1,9 2,0

Contracciones musculares 0,4 1,3

Trastornos renales y urinarios

Nefrolitiasis 0 2,6

Disuria 0,8 2,0

Polaquiuria 0,8 2,0

Trastornos del sistema reproductivo y de las mamas

Disfunción eréctil 0,8 1,3


Fatiga 15,2 14,4

Astenia 3,5 5,9

Irritabilidad 3,1 3,3


Pérdida de peso 7,0 17,0

La dosis recomendada para el tratamiento con monoterapia en adultos es de 400 mg/día.

Ensayos sobre epilepsia doble ciegos, de datos controlados y de monoterapia – Pacientes

pediátricos


pediátricos tratados con TOPAMAC® (10 a 16 años de edad) en ensayos sobre epilepsia

doble ciegos, controlados y de monoterapia. Las reacciones adversas que tuvieron una

incidencia >5% con la dosis recomendada (400 mg/día) en orden descendiente de frecuencia

incluyeron pérdida de peso, parestesia, diarrea, trastornos de la atención, pirexia y alopecia.

Tabla 4: Reacciones adversas informadas por ≥2% de los pacientes pediátricos

tratados con TOPAMAC en ensayos sobre epilepsia doble ciegos,

controlados y de monoterapia




Página 22 de 43

TOPAMAC®

50 mg/día

TOPAMAC®

400 mg/día

Clase de órgano o sistema (N=77) (N= 63)


Trastornos metabólicos y nutricionales Reducción del apetito 1,3 4,8 Trastornos psiquiátricos Bradifrenia 0 4,8 Alteraciones del estado de ánimo 1,3 4,8 Depresión 0 3,2 Trastornos del sistema nervioso Parestesia 3,9 15,9 Trastornos de la atención 3,9 7,9 Trastornos del oído y del laberinto Vértigo 0 3,2 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Epistaxis 0 3,2 Trastornos gastrointestinales Diarrea 3,9 9,5 Vómitos 3,9 4,8 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Alopecia 0 6,3 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Pirexia 0 6,3

Astenia 0 4,8


Pérdida de peso 7,8 20,6 Circunstancias sociales Dificultad de aprendizaje 0 3,2 La dosis recomendada para el tratamiento con monoterapia en niños de 10 o más años de edad es de 400

mg/día.

Ensayos sobre prevención de la migraña doble ciegos y de datos controlados con placebo –

Pacientes adultos


adultos tratados con TOPAMAC® en ensayos sobre prevención de la migraña doble ciegos y

controlados con placebo. Las reacciones adversas que tuvieron una incidencia >5% con la

dosis recomendada (100 mg/día) en orden descendiente de frecuencia incluyeron parestesia,

fatiga, náuseas, diarrea, pérdida de peso, disgeusia, anorexia, reducción del apetito, insomnio,

hipoestesia, trastornos de la atención, ansiedad, somnolencia y trastorno de la producción del

habla.




Página 23 de 43


con TOPAMAC® en ensayos sobre prevención de la migraña doble ciegos y

controlados con placebo

TOPAMAC®

50 mg/día

TOPAMAC®

100 mg/día

TOPAMAC®

200 mg/día

PLACEBO

Clase de órgano o sistema (N=227) (N=374) (N=501) (N=436)

Reacción adversa % % % %


Anorexia 3,5 7,5 7,2 3,0

Reducción del apetito 5,7 7,0 6,8 3,0


Insomnio 4,8 7,0 5,6 3,9

Ansiedad 4,0 5,3 5,0 1,8

Trastorno del lenguaje expresivo 6,6 5,1 5,2 1,4

Depresión 3,5 4,8 7,4 4,1

Ánimo decaído 0,4 2,9 2,0 0,9

Estado de confusión 0,4 1,6 2,0 1,1

Cambios de humor 1,8 1,3 1,0 0,2

Labilidad afectiva 0,4 1,1 0,2 0,2

Bradifrenia 1,8 1,1 3,4 1,4


Parestesia 35,7 50,0 48,5 5,0

Disgeusia 15,4 8,0 12,6 0,9

Hipoestesia 5,3 6,7 7,4 1,4

Trastornos de la atención 2,6 6,4 9,2 2,3

Somnolencia 6,2 5,1 6,8 3,0

Deterioro de la memoria 4,0 4,5 6,2 1,6

Amnesia 3,5 2,9 5,2 0,5

Temblores 1,3 1,9 2,4 1,4

Trastornos del equilibrio 0,4 1,3 0,4 0

Deterioro mental 0,4 1,1 1,8 0,9

Trastornos oculares

Visión borrosa 4,0 2,4 4,4 2,5


Tinnitus 0,4 1,3 1,6 0,7


Disnea 1,3 2,7 1,6 1,4

Epistaxis 0,4 1,1 0,6 0,5


Náuseas 9,3 13,6 14,6 8,3

Diarrea 9,3 11,2 10,0 4,4

Boca seca 1,8 3,2 5,0 2,5

Parestesia oral 1,3 2,9 1,6 0,5

Estreñimiento 1,8 2,1 1,8 1,4

Distensión abdominal 0 1,3 0,2 0,2

Molestias gástricas 2,2 1,3 1,0 0,2




Página 24 de 43

Reflujo gastroesofágico 0,4 1,1 1,2 0,5


Contracciones musculares 1,8 1,3 1,8 0,7


Fatiga 15,0 15,2 19,2 11,2

Astenia 0,9 2,1 2,6 0,5

Irritabilidad 3,1 1,9 2,4 0,9

Sed 1,3 1,6 1,0 0,5


Pérdida de peso 5,3 9,1 10,8 1,4

La dosis recomendada para la profilaxis de la migraña es de 100 mg/día.

Otros datos de ensayos clínicos – Pacientes adultos

En la Tabla 6, se muestran las reacciones adversas informadas en los ensayos clínicos doble

ciegos y controlados en <1% de los pacientes adultos tratados con TOPAMAC® o de

cualquier tasa en ensayos clínicos de etiqueta abierta con pacientes adultos tratados con

TOPAMAC®.

Tabla 6. Reacciones adversas informadas en los ensayos clínicos doble ciegos y

controlados en <1% de los pacientes adultos tratados con TOPAMAC® o

de cualquier tasa en ensayos clínicos de etiqueta abierta con pacientes

adultos tratados con TOPAMAC®


Leucopenia, linfadenopatía, trombocitopenia

Trastornos del sistema inmunitario

Hipersensibilidad


Acidosis hiperclorémica, hipocalemia, aumento del apetito, acidosis metabólica, polidipsia


Comportamiento anormal, anorgasmia, apatía, llanto, dificultades de concentración, trastornos en el deseo

sexual, disfemias, despertar temprano, humor elevado, humor eufórico, afecto aplanado, alucinaciones,

alucinación auditiva, alucinación visual, hipomanía, insomnio inicial, falta de habla espontánea,

disminución de la libido, indiferencia, pérdida de la libido, manía, insomnio medio, disminución de

sensación orgásmica, ataque de pánico, trastorno de pánico, reacciones de pánico, paranoia, perseverancia,

trastorno de la lectura, inquietud, trastornos del sueño, ideación suicida, intento de suicidio, lacrimosidad,

pensamientos anormales


Ageusia, acinesia, anosmia, afasia, apraxia, aura, sensación de ardor, síndrome cerebeloso, trastornos del

ritmo circadiano del sueño, torpeza, crisis parcial compleja, crisis, disminución del nivel de conciencia,

mareo postural, babeo, disestesia, disgrafía, diskinesia, disfasia, distonía, temblor esencial, hormigueo,

crisis convulsivas de tipo gran mal, hiperestesia, hipersomnia, hipogeusia, hipocinesia, hiposmia,

neuropatía periférica, parosmia, mala calidad de sueño, presíncope, tartamudeo, alteración sensorial,

pérdida sensorial, estupor, síncope, falta de respuesta a los estímulos




Página 25 de 43

Trastornos oculares

Trastorno de acomodación, percepción visual de la profundidad alterada, ambliopía, blefaroespasmo,

ceguera transitoria, ceguera unilateral, glaucoma, aumento del lagrimeo, midriasis, ceguera nocturna,

fotopsia, presbicia, escotoma centelleante, escotoma, agudeza visual reducida


Sordera, sordera neurosensorial, sordera unilateral, malestar auditivo, trastornos auditivos

Trastornos cardíacos

Bradicardia, bradicardia sinusal, palpitaciones

Trastornos vasculares

Bochornos, sofocación, hipotensión ortostática, fenómeno de Raynaud


Disfonía, disnea de esfuerzo, congestión nasal, hipersecreción sinusal de los senos paranasales


Malestar abdominal, dolor abdominal bajo, sensibilidad abdominal, halitosis, malestar epigástrico,

flatulencia, glosodinia, hipoestesia oral, dolor oral, pancreatitis, hipersecreción salival


Anhidrosis, dermatitis alérgica, eritema, erupción macular, decoloración de la piel, olor anormal en la piel,

hinchazón del rostro, urticaria, urticaria localizada


Dolor lateral, fatiga muscular, debilidad muscular, rigidez musculoesquelética


Cálculo ureteral, cálculo urinario, hematuria, incontinencia, urgencia miccional, cólico renal, dolor renal,

incontinencia urinaria

Trastornos del sistema reproductivo y de las mamas

Disfunción sexual

Trastornos generales

Edema facial, sensación anormal, sensación de embriaguez, sensación de inquietud, malestar,

enfriamiento periférico, aletargamiento


Disminución de bicarbonato en sangre, presencia de cristales en la orina, prueba de marcha en tándem

anormal, disminución en el recuento de leucocitos

Otros datos de ensayos clínicos – Pacientes pediátricos

En la Tabla 7, se muestran las reacciones adversas informadas en los ensayos clínicos doble

ciegos y controlados en <2% de los pacientes pediátricos tratados con TOPAMAC® o de

cualquier tasa en ensayos clínicos de etiqueta abierta con pacientes pediátricos tratados con

TOPAMAC®.

Tabla 7. Reacciones adversas informadas en los ensayos clínicos doble ciegos y

controlados en <2% de los pacientes pediátricos tratados con

TOPAMAC® o de cualquier tasa en ensayos clínicos de etiqueta abierta

con pacientes pediátricos tratados con TOPAMAC®


Eosinofilia, leucopenia, linfadenopatía, trombocitopenia




Página 26 de 43


Hipersensibilidad


Acidosis hiperclorémica, hipocalemia, aumento del apetito


Ira, apatía, llanto, dificultades de concentración, trastorno de la producción del habla, insomnio inicial,

insomnio, insomnio medio, cambios de humor, perseverancia, trastornos del sueño, ideación suicida,

intento de suicidio


Trastornos del ritmo circadiano del sueño, crisis, disartria, disgeusia, crisis convulsivas generalizadas,

hipoestesia, deterioro mental, nistgamo, parosmia, mala calidad de sueño, hiperactividad psicomotriz,

disminución de la capacidad psicomotriz, síncope, temblor

Trastornos oculares

Diplopía, aumento del lagrimeo, visión borrosa


Dolor de oídos

Trastornos cardíacos

Palpitaciones, bradicardia sinusal

Trastornos vasculares

Hipotensión ortostática


Congestión nasal, hipersecreción sinusal de los senos paranasales, rinorrea


Malestar abdominal, dolor abdominal, sequedad bucal, flatulencia, gastritis, reflujo gastroesofágico,

hemorragia gingival, glosodinia, pancreatitis, parestesia oral, malestar estomacal


Artralgia, rigidez musculoesquelética, mialgia


Incontinencia, urgencia miccional, polaquiuria

Trastornos generales

Sensación anormal, hipertermia, malestar, aletargamiento

Datos posteriores a la comercialización

Los eventos adversos que se identificaron en primera instancia como reacciones adversas

durante el período de postcomercialización con TOPAMAC® se incluyen en la Tabla 8. Las

frecuencias se presentan por categoría de frecuencia con base en las tasas de informes

espontáneos, de acuerdo con la siguiente convención:

Muy comunes 1/10

Comunes 1/100 a <1/10

Poco comunes 1/1000 a <1/100

Raras 1/10000 a <1/1000

Muy raras <1/10000, incluye los informes aislados




Página 27 de 43

Tabla 8: Reacciones adversas identificadas durante la experiencia de

postcomercialización con TOPAMAC® por categoría de frecuencia

estimada a partir de las tasas de informes espontáneos

Infecciones e infestaciones

Muy raras Nasofaringitis


Muy raras Neutropenia


Muy raras Edema alérgico


Muy raras Hiperamonemia

Muy raras Encefalopatía hiperamonémica


Muy raras Sentimientos de desesperación

Trastornos oculares

Muy raras Sensación anormal en el ojo

Muy raras Glaucoma de ángulo cerrado

Muy raras Edema conjuntival

Muy raras Trastornos de los movimientos oculares

Muy raras Edema de párpados

Muy raras Maculopatía

Muy raras Miopía


Muy raras Tos


Muy raras Eritema multiforme

Muy raras Edema periorbitario

Muy raras Síndrome de Stevens Johnson

Muy raras Necrólisis epidérmica tóxica


Muy raras Inflamación de las articulaciones

Muy raras Malestar en las extremidades


Muy raras Acidosis tubular renal

Trastornos generales y reacciones en el lugar de la administración

Muy raras Edema generalizado

Muy raras Enfermedad tipo gripe


Muy raras Aumento de peso




Página 28 de 43

Sobredosis

Signos y síntomas

Se han informado sobredosis de topiramato. Los signos y síntomas incluyeron crisis,

somnolencia, trastornos en el habla, visión borrosa, diplopía, deterioro de la actividad mental,

letargo, coordinación anormal, estupor, hipotensión, dolor abdominal, agitación, mareos y

depresión. En la mayoría de los casos, las consecuencias clínicas no fueron severas, pero se

han informado casos de muerte después de sobredosis con múltiples medicamentos entre los

cuales estaba incluido el topiramato.

La sobredosis con topiramato puede provocar acidosis metabólica severa (ver Advertencias

y precauciones – Acidosis metabólica).

Se calculó que la sobredosis de topiramato más alta estuvo entre los 96 y 110 g y que provocó

un coma que duró de 20 a 24 horas, seguido de una recuperación total luego de 3 a 4 días.

Tratamiento

Si la ingesta es reciente en una sobredosis aguda de topiramato, se debe vaciar de inmediato

el estómago mediante lavado o por inducción de emesis. Se ha demostrado que el carbón

activado absorbe el topiramato in vitro. El tratamiento debe ser de apoyo. Se ha demostrado

que la hemodiálisis es un medio efectivo para eliminar al topiramato del organismo. El

paciente debe estar bien hidratado.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

El topiramato se designa químicamente como sulfamato de

2,3:4,5-bis-O-(1-metiletilideno)-ß-D-fructopiranosa. Su fórmula empírica es C12H21NO8S y

tiene un peso molecular de339,36. Su fórmula estructural es la siguiente:

El topiramato es un polvo cristalino blanco de sabor amargo. El topiramato presenta una

solubilidad máxima en las soluciones alcalinas que contienen hidróxido sódico o fosfato

sódico que tienen un pH de 9 a 10. Es muy soluble en acetona, cloroformo, dimetilsulfóxido

O

O

O O

OCH3

CH3

H3C

H3C

CH2OSO2NH2




Página 29 de 43

y etanol. Su solubilidad en agua es de 9,8 mg/mL. Su solución saturada presenta un pH de

6,3.

Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: otros antiepilépticos, código ATC: N03AX11.

El topiramato se clasifica como un monosacárido sustituido por el sulfamato. Algunos

estudios electrofisiológicos y bioquímicos en neuronas cultivadas han identificado tres

propiedades que pueden contribuir a la eficacia antiepiléptica del topiramato. El potencial de

acción provocado en forma repetitiva por una despolarización sostenida de las neuronas se

bloqueó con topiramato en un modo dependiente del tiempo; esto sugiere una acción

bloqueadora del canal de sodio dependiente del estado. El topiramato aumentó la frecuencia

en la que el γ-aminobutirato (GABA) activaba los receptores GABAA y mejoró la capacidad

de GABA para inducir un flujo de iones de cloruro dentro de las neuronas; esto sugiere que

el topiramato potencia la actividad de este neurotransmisor inhibidor. El flunamezil, un

antagonista de las benzodiazepinas, no bloqueó este efecto; el topiramato tampoco aumenta

la duración del tiempo de apertura del canal, lo que diferencia al topiramato de los

barbitúricos que modulan a los receptores GABAA. Debido a que el perfil antiepiléptico del

topiramato difiere considerablemente del de las benzodiazepinas, es posible que module un

subtipo de receptor GABAA no sensible a las benzodiazepinas. El topiramato antagonizó la

capacidad del kainato para activar el subtipo kainato/AMPA

(α-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-ácido propiónico) del receptor del aminoácido

excitador (glutamato), pero no tuvo ningún efecto aparente en la actividad del

N-metil-D-aspartato (NMDA) en el subtipo del receptor NMDA. Estos efectos del

topiramato fueron dependientes de la concentración en un rango de 1 mcM a 200 mcM, con

una actividad mínima observada entre 1 mcM y 10 mcM. Además, el topiramato inhibe

algunas isoenzimas de la anhidrasa carbónica. Este efecto farmacológico es mucho más débil

que el de la acetazolamida, un inhibidor conocido de la anhidrasa carbónica, y no se considera

como un componente importante de la actividad antiepiléptica del topiramato. En los estudios

con animales, el topiramato exhibe una actividad anticonvulsiva en las pruebas de crisis

inducida por electrochoque máximo (MES, por sus siglas en inglés) en ratas y ratones y es

efectivo en modelos de epilepsia de roedores, que incluyen crisis tónicas y casi ausentes en

las ratas que son epilépticas espontáneamente (SER, por sus siglas en inglés) y crisis tónicas

y clónicas inducidas en ratas mediante la inflamación de la amígdala o mediante isquemia

global. El topiramato tiene una efectividad solamente débil en el bloqueo de crisis clónicas

inducidas por el antagonista receptor GABAA, pentilentetrazol. Los estudios en ratones que

recibían en forma concomitante la administración de topiramato y de carbamazepina o

fenobarbital mostraron actividad anticonvulsiva sinérgica, mientras que la combinación con

fenitoína mostró actividad anticonvulsiva aditiva. En ensayos adicionales bien controlados,




Página 30 de 43

no se ha demostrado que exista una correlación entre las concentraciones plasmáticas de valor

mínimo del topiramato y su eficacia clínica. No se ha demostrado ninguna evidencia de

tolerancia en el ser humano.

Ensayos clínicos de epilepsia

Los resultados de los ensayos clínicos controlados establecieron la eficacia de las tabletas de

TOPAMAC® y de las cápsulas dispersables de TOPAMAC® como monoterapia para adultos

y niños (de 6 o más años de edad) con epilepsia, como tratamiento adyuvante en pacientes

adultos y pediátricos de 2 a 16 años de edad con crisis de inicio parcial o crisis primarias

tónico-clónicas generalizadas y en pacientes de 2 o más años de edad con crisis asociadas

con el síndrome de Lennox-Gastaut.

Monoterapia

En 4 ensayos doble ciegos, aleatorizados y en grupos paralelos se estableció la eficacia del

topiramato como monoterapia en adultos y niños de 6 o más años de edad con epilepsia de

diagnóstico reciente. El estudio EPMN-106 se realizó en 487 pacientes (de 6 a 83 años de

edad) con epilepsia de diagnóstico reciente (de inicio parcial o generalizada) o con un

diagnóstico de epilepsia recurrente sin tratamiento con AED. Los pacientes fueron

aleatorizados para recibir una dosis de topiramato de 50 mg/día o de 400 mg/día. Los

pacientes permanecieron en la fase de doble ciego hasta la primera crisis de inicio parcial o

tónico-clónica generalizada, hasta que finalizó la fase de doble ciego (6 meses después de la

aleatorización del último sujeto) o hasta su retiro por motivos especificados en el protocolo.

La evaluación de la eficacia primaria se llevó a cabo con base en una comparación entre los

grupos de dosis de topiramato respecto del tiempo hasta la primera crisis de inicio parcial o

tónico-clónica generalizada durante la fase de tratamiento doble ciego. La comparación de

las curvas de sobrevida de Kaplan-Meier del tiempo hasta la primera crisis se decantó a favor

de la dosis de topiramato de 400 mg/día, que se prefirió a la dosis de 50 mg/día (p=0,0002,

prueba de rango logarítmico). La separación entre los grupos a favor del grupo de dosis más

alta se produjo al principio de la fase de titulación y ya tenía importancia estadística tan solo

2 semanas después de la aleatorización (p = 0,046), cuando, al seguir el cronograma semanal

de titulación, los pacientes del grupo de dosis más alta habían alcanzado una dosis máxima

de topiramato de 100 mg/día. El grupo con la dosis más alta también aventajó al grupo de

menor dosis en cuanto a la proporción de pacientes que no padecieron crisis, con base en las

estimaciones de Kaplan-Meier, durante un mínimo de 6meses de tratamiento (82,9% frente

a 71,4%; p=0,005), y durante un mínimo de 1 año de tratamiento (75,7% frente a 58,8%;

p=0,001). El cociente de riesgos instantáneos durante el tiempo transcurrido hasta la primera

crisis fue de 0,516 (intervalo de confianza del 95%, 0,364 a 0,733). Los efectos del

tratamiento con respecto al tiempo transcurrido hasta la primera crisis fueron coherentes entre

los diferentes subgrupos de pacientes definidos por edad, sexo, región geográfica, peso




Página 31 de 43

corporal basal, tipo de crisis basal, tiempo transcurrido desde el diagnóstico y administración

de AED basal.

En el estudio YI, un estudio unicéntrico, se cambió el tratamiento existente de pacientes de

15 a 63 años de edad con crisis de inicio parcial resistentes al tratamiento (N=48) a una

monoterapia con TOPAMAC® de 100 ó 1000 mg/día. Las variables de eficacia medidas en

el grupo de dosis más alta fueron estadísticamente superiores a las del grupo de dosis más

baja. Un 54% de los pacientes del grupo con la dosis más alta alcanzó la monoterapia,

mientras que solamente un 17% de los pacientes del grupo de dosis más baja logró lo mismo,

siendo la diferencia entre las dosis importantes desde el punto de vista estadístico (p = 0,005).

El tiempo medio hasta el alta fue considerablemente más prolongado en el grupo de dosis

más alta (p = 0,002). Las evaluaciones de respuesta clínica globales del investigador y de los

pacientes mostraron un valor estadísticamente significativo a favor del grupo de dosis más

alta (0,002).

En el estudio EPMN-104, los pacientes adultos y pediátricos (con edades de 6 a 85 años) con

epilepsia de diagnóstico reciente (N=252) fueron distribuidos aleatoriamente al grupo de

dosis baja (25 ó 50 mg/día) o al de dosis alta (200 ó 500 mg/día) con base en su peso corporal.

En total, se informó que un 54% de los pacientes del grupo de dosis alta y un 39% de los

pacientes del grupo de menor dosis no sufrieron crisis durante la fase de tratamiento doble

ciego (p = 0,022). El grupo de dosis alta también presentaba un valor superior (p = 0,008) en

la distribución de la frecuencia de crisis que el grupo de dosis baja, así como también en la

diferencia en el tiempo transcurrido hasta la primera crisis en los tres estratos de

concentraciones plasmáticas de topiramato (p = 0,015).

En el estudio EPMN-105, se aleatorizaron pacientes entre 6 y 84 años que tenían epilepsia

de diagnóstico reciente (n=613) para que recibieran 100 ó 200 mg/día de TOPAMAC® o un

tratamiento antiepiléptico estándar (carbamazepina o valproato). TOPAMAC® demostró por

lo menos la misma eficacia que la carbamazepina o el valproato para disminuir las crisis en

estos pacientes; los intervalos de confianza del 95% correspondientes a la diferencia entre

los dos grupos de tratamiento fueron estrechos e incluyeron el cero, lo cual indica la

inexistencia de una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos. Los dos grupos

de tratamiento también fueron comparables en lo que respecta a todos los criterios de

valoración de eficacia y utilidad clínicas, incluidos el tiempo hasta el alta, la proporción de

pacientes sin crisis y el tiempo transcurrido hasta la primera crisis.

Los pacientes (N=207; 32 de ellos de 16 años) que completaron la fase de doble ciego del

estudio YI y EPMN-104 fueron inscritos en estudios complementarios a largo plazo en los

cuales la mayoría los pacientes recibieron TOPAMAC® durante un período de 2 a 5 años. En

dichos estudios, se demostró la eficacia sostenida de la administración a largo plazo de




Página 32 de 43

TOPAMAC® como monoterapia. No se realizó un cambio importante de dosis durante el

período complementario ni se encontraron indicios de una disminución de la eficacia de la

monoterapia con TOPAMAC® con la exposición prolongada.

Tratamiento adyuvante

• Ensayos controlados en pacientes con convulsiones de inicio parcial

o Adultos con convulsiones de inicio parcial

La eficacia del topiramato como tratamiento adyuvante para adultos con crisis de inicio

parcial se demostró en seis ensayos doble ciegos, multicéntricos, aleatorizados y controlados

con placebo, en dos de los cuales se compararon varias dosis de topiramato y placebo y en

cuatro se comparó una dosis única con un placebo, en pacientes con antecedentes de crisis

de inicio parcial, con o sin crisis generalizadas en forma secundaria.

Los pacientes de estos estudios podían recibir dos AEDs como máximo, además de las

tabletas de TOPAMAC® o el placebo. En cada uno de los estudios, los pacientes se

estabilizaron con posologías óptimas de sus AEDs concomitantes durante la fase basal, que

tuvo una duración de entre 4 y 12 semanas. Los pacientes que experimentaron un número

mínimo previamente especificado de crisis de inicio parcial, con o sin generalización

secundaria, durante la fase basal (12 crisis durante el período basal de 12 semanas, 8 durante

el período basal de 8 semanas o 3 durante el período basal de 4 semanas) fueron asignados

aleatoriamente al tratamiento con un placebo o una dosis especificada de tabletas de

TOPAMAC® además de sus otros AEDs.

Con posterioridad a la aleatorización, los pacientes iniciaron la fase del tratamiento doble

ciego. En cinco de los seis estudios, los pacientes recibieron un medicamento activo, con una

dosis inicial de 100 mg al día; posteriormente la dosis se aumentó en incrementos de 100 ó

200 mg/día cada semana o cada dos semanas hasta alcanzar la dosis asignada, siempre y

cuando no manifestaran una intolerancia que impidiera dichos incrementos. En el sexto

estudio (119), las dosis iniciales de 25 ó 50 mg/día de topiramato continuaron con

incrementos semanales respectivos de 25 ó 50 mg/día hasta alcanzar la dosis objetivo de

200 mg/día. Después de la titulación, los pacientes pasaron por un período de estabilización

de 4, 8 ó 12 semanas. El número de pacientes aleatorizados para cada dosis, y las dosis medias

y medianas concretas del período de estabilización se muestran en las tablas 1 y 2.

o Pacientes pediátricos de 2 a 16 años de edad con crisis de inicio parcial

La eficacia de topiramato como tratamiento adyuvante para pacientes pediátricos de 2 a 16

años de edad con crisis de inicio parcial se demostró en un ensayo doble ciego, multicéntrico,

aleatorizado y controlado con placebo, en el que se compararon el topiramato y el placebo




Página 33 de 43

en pacientes con antecedentes de crisis de inicio parcial, con o sin crisis generalizadas en

forma secundaria.

Los pacientes de este estudio podían recibir dos AEDs como máximo, además de los tabletas

de TOPAMAC® o el placebo. En este estudio, los pacientes se estabilizaron con dosis

óptimas de sus AEDs concomitantes durante una fase basal de 8 semanas. Los pacientes que

experimentaron por lo menos seis crisis de inicio parcial, con o sin crisis generalizadas en

forma secundaria, fueron asignados aleatoriamente durante la fase basal a un tratamiento con

placebo o con tabletas de TOPAMAC® además de sus otros AEDs.

Después de la aleatorización, los pacientes iniciaron la fase del tratamiento doble ciego. Los

pacientes recibieron un medicamento activo con una dosis inicial de 25 ó 50 mg por día;

posteriormente la dosis se aumentó en incrementos de 25 mg a 150 mg/día cada dos semanas

hasta alcanzar la dosis asignada de 125, 175, 225 ó 400 mg/día con base en el peso del

paciente, hasta una posología aproximada de 6 mg/kg por día, siempre y cuando no

manifestasen una intolerancia que impidiera dichos incrementos. Después de la titulación,

los pacientes pasaron por un período de estabilización de 8 semanas.

• Ensayos controlados en pacientes con crisis primarias tónico-clónicas generalizadas

La eficacia de topiramato como tratamiento adyuvante para crisis primarias tónico-clónicas

generalizadas en pacientes de 2 o más años de edad se demostró en un ensayo doble ciego,

multicéntrico, aleatorizado y controlado con placebo, en el que se comparó una dosis única

de topiramato con el placebo.

Los pacientes de este estudio podían recibir dos AEDs como máximo, además de

TOPAMAC® o el placebo. Los pacientes se estabilizaron con posologías óptimas de sus

AEDs concomitantes durante una fase basal de 8 semanas. Los pacientes que experimentaron

por lo menos tres crisis primarias tónico-clónicas generalizadas durante la fase basal fueron

asignados aleatoriamente a un tratamiento con un placebo o con TOPAMAC® además de sus

otros AEDs.

Después de la aleatorización, los pacientes iniciaron la fase del tratamiento doble ciego. Los

pacientes recibieron un medicamento activo con una dosis inicial de 50 mg por día durante

cuatro semanas; posteriormente la dosis se aumentó en incrementos de 50 a 150 mg/día cada

dos semanas, hasta alcanzar la dosis asignada de 175, 225 ó 400 mg/día con base en el peso

del paciente, hasta una dosis aproximada de 6 mg/kg por día, siempre y cuando no

manifestasen una intolerancia que impidiera dichos incrementos. Después de la titulación,

los pacientes pasaron por un período de estabilización de 12 semanas.




Página 34 de 43

• Ensayo controlado en pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut

La eficacia del topiramato como tratamiento adyuvante para crisis asociadas con el síndrome

de Lennox-Gastaut se demostró en un ensayo doble ciego, multicéntrico, aleatorizado y

controlado con placebo, en el que se comparó una dosis única de topiramato con un placebo

en pacientes de 2 o más años de edad.

Los pacientes de este estudio podían recibir dos AEDs como máximo, además de

TOPAMAC® o el placebo. Los pacientes que experimentaron por lo menos 60 crisis por mes

antes de participar en el estudio fueron estabilizados con dosis óptimas de sus AEDs

concomitantes durante una fase basal de cuatro semanas. Después de la fase basal, los

pacientes fueron asignados aleatoriamente a un tratamiento con placebo o con TOPAMAC®

además de sus otros AEDs. Se tituló al medicamento activo con una dosis inicial de 1 mg/kg

por día durante una semana. Después, la dosis se aumentó a 3 mg/kg por día durante una

semana y luego, a 6 mg/kg por día. Después de la titulación, los pacientes pasaron por un

período de estabilización de 8 semanas. Las medidas de eficacia principales fueron la

disminución del porcentaje de crisis de caídas atónicas y una calificación global, realizada

por los padres, de la gravedad de las crisis.

En todos los estudios adicionales, se midió la disminución de la tasa de crisis con respecto a

la línea basal durante la totalidad de la fase de doble ciego. En la tabla 9 que se encuentra a

continuación, se muestran las disminuciones porcentuales de la mediana de la tasa de crisis

y el índice de pacientes que respondieron al tratamiento (fracción de los pacientes con una

disminución del 50% como mínimo) por grupo de tratamiento para cada estudio. Como se ha

explicado anteriormente, en el ensayo de Lennox-Gastaut también se evaluó una reducción

global en la severidad de las crisis.

Tabla 9: Resultados de eficacia en estudios adicionales sobre epilepsia doble ciegos y controlados

con placebo

Dosis objetivo de topiramato (mg/día)

Protocolo Resultados de

eficacia

Placebo 200 400 600 800 1000 6 mg/kg/día*

Crisis de inicio parcial

Estudios en adultos

YD N 45 45 45 46 -- -- --

% de reducción de la mediana 11,6 27,2a 47,5b 44,7c -- -- --

% de pacientes que

respondieron al tratamiento

18 24 44d 46d -- -- --

YE N 47 -- -- 48 48 47 --

% de reducción de la mediana 1,7 -- -- 40,8c 41,0c 36,0c --




Página 35 de 43

% de pacientes que


9 -- -- 40c 41c 36d --

Y1 N 24 -- 23 -- -- -- --

% de reducción de la mediana 1,1 -- 40,7c -- -- -- --

% de pacientes que


8 -- 35d -- -- -- --

Y2 N 30 -- -- 30 -- -- --

% de reducción de la mediana -12,2 -- -- 46,4f -- -- --

% de pacientes que


10 -- -- 47c -- -- --

Y3 N 28 -- -- -- 28 -- --

% de reducción de la mediana -20,6 -- -- -- 24,3c -- --

% de pacientes que


0 -- -- -- 43c -- --

119 N 91 168 -- -- -- -- --

% de reducción de la mediana 20,0 44,2c -- -- -- -- --

% de pacientes que


24 45c -- -- -- -- --

Estudios en pacientes pediátricos

YP N 45 -- -- -- -- -- 41

% de reducción de la mediana 10,5 -- -- -- -- -- 33,1d

% de pacientes que


20 -- -- -- -- -- 39

Tónica-clónica primaria generalizadah

YTC N 40 -- -- -- -- -- 39

% de reducción de la mediana 9,0 -- -- -- -- -- 56,7d

% de pacientes que


20 -- -- -- -- -- 56c

Síndrome de Lennox-Gastauti

YL N 49 -- -- -- -- -- 46

% de reducción de la mediana -5,1 -- -- -- -- -- 14,8d

% de pacientes que


14 -- -- -- -- -- 28g

Reducción en la gravedad

de las crisisj

28 -- -- -- -- -- 52d




Página 36 de 43

Comparaciones con el placebo: a p = 0,080; b p<0,010; c p<0,001; d p<0,050; e p = 0,065; f p<0,005;g p = 0,071; h El % de reducción de la mediana y el % de pacientes que respondieron al tratamiento se informan para

las crisis primarias tónico-clónicas generalizadas. i El % de reducción de la mediana y el % de pacientes que respondieron al tratamiento

de crisis de caídas atónicas, es decir, crisis tónicas o atónicas. j Porcentaje de pacientes que presentaron una mejora mínima, importante o muy

importante con respecto a los valores basales. * Para los protocolos YP e YTC, se asignaron dosis objetivo especificadas en el protocolo

(<9,3 mg/kg/día) con base en el peso del paciente hasta una dosis aproximada de 6 mg/kg por día;

dichas dosis correspondieron a dosis de 125, 175, 225 y 400 mg/día.

El análisis de subconjuntos de la eficacia antiepiléptica de los tabletas de TOPAMAC® en

estos estudios no mostró diferencias en función del sexo, raza, edad, tasa de crisis basal o

AED concomitante.

Ensayos clínicos sobre la migraña

El programa de desarrollo clínico para evaluar la eficacia de TOPAMAC® en la prevención

de la migraña incluyó dos ensayos doble ciegos, multicéntricos, aleatorizados y controlados

con placebo, con grupos en paralelo y fundamentales que se realizaron en América del Norte

(MIGR-001 y MIGR-002). El criterio de valoración de la eficacia principal fue la reducción

en la frecuencia de la migraña, medida mediante el cambio en la tasa de migraña en 4 semanas

desde la fase basal hasta la fase del tratamiento doble ciego en cada grupo de tratamiento con

TOPAMAC® en comparación con el placebo en la población con intención de tratar (ITT,

por sus siglas en inglés).

Los resultados combinados de los dos ensayos fundamentales que evaluaron las dosis de

TOPAMAC® de 50 (N=233), 100 (N=244) y 200 mg/día (N=228) descubrieron una

reducción porcentual mediana en la tasa del período mensual promedio de la migraña del

35%, 51% y 49%, respectivamente, en comparación con el 21% para el grupo con placebo

(N=229). Los 100 y 200 mg/día de TOPAMAC® fueron mejores desde el punto de vista

estadístico que el placebo. En particular, el 27% de los pacientes a los que se les administró

TOPAMAC® en dosis de 100 mg/día alcanzaron como mínimo una reducción del 75% en la

frecuencia de la migraña, mientras que el 52% alcanzó como mínimo una reducción del 50%.

Un estudio adicional ilustrativo, MIGR-003, demostró que TOPAMAC® en dosis de

100 mg/día era comparable en términos de eficacia con el propranolol en dosis de

160 mg/día. No hubo una diferencia de importancia estadística entre los dos grupos en el

criterio de valoración de la eficacia principal.




Página 37 de 43

Propiedades farmacocinéticas

Las formulaciones de la tableta y de la cápsula dispersable son bioequivalentes.

El perfil farmacocinético del topiramato comparado con otros AEDs muestra una vida media

plasmática prolongada, una farmacocinética lineal, una eliminación predominantemente

renal, la ausencia de unión proteica importante y la falta de metabolitos activos clínicamente

relevantes.

El topiramato no es un inductor potente de las enzimas metabolizantes del medicamento,

puede administrarse independientemente de las comidas y no es necesario un monitoreo de

rutina de las concentraciones plasmáticas del topiramato. En los estudios clínicos, no hubo

una relación coherente entre las concentraciones plasmáticas y la eficacia o los eventos

adversos.

Absorción

El topiramato se absorbe bien y rápidamente. Luego de la administración oral de 100 mg de

topiramato en sujetos sanos, se alcanzaron concentraciones plasmáticas máximas medias

(Cmáx) de 1,5 mcg/mL en el plazo de 2 a 3 horas (Tmáx). Con base en la recuperación de la

radiactividad de la orina, el alcance medio de absorción de una dosis oral de 100 mg de 14C-topiramato fue como mínimo del 81%. No hubo ningún efecto clínicamente importante

de la comida en la biodisponibilidad del topiramato.

Distribución

En general, entre el 13 y el 17% del topiramato se une a la proteína plasmática. Se ha

observado un lugar de unión de baja capacidad para el topiramato en/sobre los eritrocitos que

es saturable por encima de las concentraciones plasmáticas de 4 mcg/mL. El volumen de

distribución varió de una manera inversamente proporcional a la dosis. El volumen de

distribución medio aparente fue de 0,80 a 0,55 L/kg para un rango de dosis única de 100 a

1200 mg. Se detectó un efecto del sexo sobre el volumen de distribución: valores para las

mujeres fueron de aproximadamente el 50% de los valores para los hombres. Esto se atribuyó

al porcentaje superior de grasa corporal en las pacientes de sexo femenino y no tiene

importancia clínica.

Metabolismo

El topiramato no se metaboliza en forma extensiva (20%) en voluntarios sanos Se

metaboliza hasta el 50% en pacientes que reciben un tratamiento antiepiléptico concomitante

con inductores conocidos de enzimas metabolizantes del medicamento. Se han aislado,




Página 38 de 43

caracterizado e identificado a partir del plasma, la orina y las heces de humanos, seis

metabolitos formados mediante la hidroxilación, hidrólisis y glucuronidación. Cada

metabolito representa menos del 3% de la radiactividad total excretada luego de la

administración de14C-topiramato. Se evaluó a dos metabolitos, que retuvieron la mayoría de

la estructura del topiramato, y se descubrió que presentan poca o ninguna actividad

anticonvulsiva.

Eliminación

En los seres humanos, la vía de eliminación principal del topiramato no modificado y de sus

metabolitos es a través de los riñones (al menos el 81% de la dosis). Se excretó

aproximadamente el 66% de una dosis de 14C-topiramato no modificado en la orina en el

plazo de cuatro días. Luego de una dosificación dos veces al día de 50 y 100 mg de

topiramato, la eliminación media renal fue de aproximadamente 18 mL/min. y de

17 mL/min., respectivamente. Existe evidencia de reabsorción tubular renal del topiramato.

Esto se encuentra respaldado por estudios en ratas, en los cuales se administró topiramato

con probenecid, y se observó un aumento importante en la eliminación renal del topiramato.

En general, la eliminación plasmática es de aproximadamente 20 a 30 mL/min. en los seres

humanos luego de la administración oral.

El topiramato exhibe una variabilidad reducida entre pacientes en las concentraciones

plasmáticas y, por lo tanto, tiene una farmacocinética predecible. La farmacocinética del

topiramato es lineal, su eliminación plasmática permanece constante y el área bajo la curva

de las concentraciones plasmáticas aumenta de una forma proporcional a la dosis en un rango

de dosis oral única de 100 a 400 mg en sujetos sanos. En los pacientes con función renal

normal, el alcance de concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio puede llevar de 4

a 8 días. La Cmáx media luego de dosis orales múltiples de 100 mg dos veces al día en sujetos

sanos fue de 6,76 mcg/mL. Luego de la administración de dosis múltiples de 50 y 100 mg de

topiramato dos veces al día, la vida media de eliminación plasmática fue de aproximadamente

21 horas.

Consumo con otros AEDs

La administración concomitante de dosis múltiples de topiramato en dosis de 100 a 400 mg

dos veces al día, con fenitoína o carbamazepina, muestra aumentos proporcionales a la dosis

en las concentraciones plasmáticas del topiramato.

Poblaciones especiales

Población pediátrica (hasta 12 años de edad)




Página 39 de 43

La farmacocinética del topiramato en niños, así como también en adultos que reciben un

tratamiento adicional, es lineal, y tiene una eliminación independiente de la dosis y

concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio que aumentan en proporción a la dosis.

Sin embargo, los niños tienen una eliminación superior y una vida media de eliminación más

corta. En consecuencia, las concentraciones plasmáticas del topiramato para la misma dosis

mg/kg puede ser inferior en los niños en comparación con los adultos. Al igual que en los

adultos, la enzima hepática que induce los AEDs disminuye las concentraciones plasmáticas

en estado de equilibrio.

Ancianos

La eliminación plasmática del topiramato no presenta modificaciones en los pacientes

ancianos en ausencia de enfermedad renal subyacente.

Insuficiencia renal

La eliminación plasmática y renal del topiramato disminuyó en los pacientes con

insuficiencia moderada y severa de la función renal (CLCR<70 mL/min.). Como resultado, se

esperan concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio del topiramato superiores para

una dosis dada en pacientes con insuficiencia renal, en comparación con aquellos con función

renal normal. Además, los pacientes con insuficiencia renal necesitan un tiempo más

prolongado para alcanzar un estado de equilibrio con cada dosis. En pacientes con

insuficiencia renal moderada y severa, se recomienda la mitad de la dosis inicial habitual y

de mantenimiento (ver Posología y forma de administración – Poblaciones especiales,

Insuficiencia renal).

El topiramato se elimina del plasma en forma efectiva mediante hemodiálisis. Un período

prolongado de hemodiálisis puede causar que la concentración de topiramato descienda por

debajo de los niveles que se necesitan para mantener un efecto anticonvulsivo. Para evitar

descensos rápidos en la concentración plasmática del topiramato durante la hemodiálisis, se

puede requerir una dosis complementaria de topiramato. El ajuste real debe tener en cuenta

1) la duración del período de diálisis, 2) la tasa de eliminación del sistema de diálisis que se

está utilizando, y 3) la eliminación renal efectiva del topiramato en el paciente que está siendo

dializado.

Insuficiencia hepática

La eliminación plasmática del topiramato disminuyó en una media del 26% en pacientes con

insuficiencia hepática de moderada a severa. Por lo tanto, el topiramato debe utilizarse con

precaución en pacientes con insuficiencia hepática.




Página 40 de 43

DATOS NO CLÍNICOS

La exposición aguda y a largo plazo al topiramato en ratones, ratas, perros y conejos fue bien

tolerada. Se observó hiperplasia de las células epiteliales gástricas solamente en roedores, y

en las ratas fue reversible luego de 9 semanas sin tratamiento.

Carcinogénesis y mutagénesis

Los tumores de músculo liso originados en la vejiga urinaria se observaron solamente en

ratones (posologías orales de hasta 300 mg/kg durante 21 meses) y parecen afectar

únicamente a esa especie. Dado que no existe un equivalente humano, no se consideraron

como relevantes desde el punto de vista clínico. No hubo hallazgos de ese tipo en el estudio

de carcinogénesis en ratas (posologías orales de hasta 120 mg/kg/día durante 24 meses).

Otros efectos toxicológicos y patológicos del topiramato observados en estos estudios pueden

estar relacionados con la inducción débil de las enzimas metabolizantes del medicamento o

con la inhibición débil de la anhidrasa carbónica.

En una serie de ensayos in vitro e in vivo sobre mutagénesis, el topiramato no mostró

potencial genotóxico.

Toxicología reproductiva y de desarrollo

En los estudios preclínicos, se ha demostrado que el topiramato tiene efectos teratogénicos

en las especies estudiadas (ratones, ratas y conejos). En los ratones, los pesos fetales y la

osificación del esqueleto se redujeron con dosis de 500 mg/kg/día en conjunción con la

toxicidad materna. Los números globales de malformaciones fetales en ratones aumentaron

para todos los grupos tratados con el medicamento (20, 100 y 500 mg/kg/día), pero no se

observaron diferencias importantes o relaciones en respuesta a la posología para las

malformaciones globales o específicas, lo que sugiere que otros factores tales como la

toxicidad materna pueden estar implicados.

En las ratas, se observó una toxicidad maternal y del embrión/feto relacionada con la

posología (pesos fetales y/u osificación esquelética reducidos) de tan solo 20 mg/kg/día y se

observaron efectos teratogénicos (defectos en las extremidades y en los dedos) con la

administración de 400 mg/kg/día o más. En los conejos, se observó una toxicidad materna

relacionada con la posología con dosis de tan solo 10 mg/kg/día, una toxicidad del

embrión/feto (letalidad aumentada) con la administración de 35 mg/kg/día, y efectos

teratogénicos (malformaciones en las costillas y vertebrales) con 120 mg/kg/día.

Los efectos teratogénicos observados en ratas y conejos fueron similares a aquellos vistos

con los inhibidores de la anhidrasa carbónica, que no se han asociado con las malformaciones

en humanos. Los efectos en el crecimiento también se vieron reflejados por pesos más bajos




Página 41 de 43

en el nacimiento y durante la lactancia para las crías de las ratas hembras tratadas con 20 ó

100 mg/kg/día durante la gestación y la lactancia. En las ratas, el topiramato atraviesa la

barrera placentaria.

En las ratas jóvenes, la administración oral diaria de topiramato con dosis de hasta 300

mg/kg/día durante el período de desarrollo correspondiente a la infancia, la niñez y la

adolescencia produjo toxicidades similares a las de los animales adultos (disminución del

consumo de alimentos con disminución del aumento de peso, hipertrofia hepatocelular

centrolobular e hiperplasia urotelial leve en la vejiga urinaria). No hubo efectos relevantes

en el crecimiento de los huesos largos (tibia) o en la densidad mineral del hueso (fémur), en

el desarrollo reproductivo y previo al destete, en el desarrollo neurológico (incluidas las

evaluaciones sobre la memoria y el aprendizaje), ni en los parámetros de apareamiento y

fertilidad o histerectomía.

Fertilidad

A pesar de una toxicidad materna y paterna con dosis de tan solo 8 mg/kg/día, no se

observaron efectos sobre la fertilidad en las ratas machos o hembras con la administración

de hasta 100 mg/kg/día.

DATOS FARMACÉUTICOS

Lista de excipientes

Tabletas

Núcleo de la tableta: lactosa monohidrato, estearato de magnesio, celulosa microcristalina,

almidón pregelatinizado, glicolato de almidón sódico.

Película de recubrimiento: cera carnauba; OPADRY® blanco, amarillo y rosa, que contiene

hipromelosa, polietilenglicol, polisorbato, óxidos de hierro sintéticos (solamente el

recubrimiento amarillo y el rosa) y dióxido de titanio.

Cápsulas dispersables

Gránulos dispersables: acetato de celulosa, povidona, esferas de azúcar.

Cápsulas de gelatina: gelatina, lauril sulfato de sodio, monolaurato de sorbitán, dióxido de

titanio (para el cuerpo blanco y opaco).

Incompatibilidades

No aplicable.




Página 42 de 43

Período de validez

Tabletas

Frascos y envases con blísteres: Observe la fecha de caducidad en el embalaje exterior.


Frascos: Observe la fecha de caducidad en el embalaje exterior.

Condiciones de almacenamiento

Manténgase fuera del alcance de los niños.

Tabletas

Almacene a una temperatura de 30 °C o inferior y proteja de la humedad. Conserve en el

empaque original.


Almacene a una temperatura de 25°C o inferior y proteja de la humedad.

No almacene el medicamento mezclado con la comida.

Naturaleza y contenido del envase

Frascos que contienen 20, 28, 30, 56, 60 o 100 tabletas con desecante.

Frascos que contienen 28 o 60 cápsulas dispersables.

Envases con blísteres de 10, 20, 28, 56 o 60 tabletas.

Dispensado en las farmacias con receta médica.

Instrucciones de uso y manipulación

No aplicable.

Instrucciones para la eliminación

Cualquier producto no utilizado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con las

normas locales.

FABRICADO POR: Janssen-Ortho LLC, Puerto Rico

ACONDICIONADO POR: Janssen Cilag S.A. de C.V. Mexico

TITULAR: Janssen Cilag S.A. de C.V. Mexico

FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO

Noviembre 2017




Página 43 de 43

Para información de producto, reporte de eventos adversos y quejas de calidad contáctenos a

[email protected] y/o Costa Rica: 8000521607, El Salvador: 8006987,

Guatemala:18008350399, Nicaragua:18002260464, Panamá: 8000521419, República

Dominicana: 18887600103, Venezuela: [email protected] y/o 08001005742

Producto: TOPAMAC® TABLETAS 100 mg 2705-FG-3467 · Nro. de registro: 2705-FG-3467 ... el resultado...

Documents

Transcript of Producto: TOPAMAC® TABLETAS 100 mg 2705-FG-3467 · Nro. de registro: 2705-FG-3467 ... el resultado...