9 770210 136004

0 0 2 9 8

JULIO 2001

800 PTA. 4,81 EURO

RESISTENCIA CONTRA LAS VACUNAS •• EDAD DE LAS ESTRELLAS

Prionesy encefalopatíaespongiforme

La red semántica

Test de Rorschach

Sistemas de defensasubmarina

22

Julio de 2001 Número 298

SECCIONES4

HACE...50, 100 y 150 años.

31CIENCIA Y SOCIEDADAtención y rendimientovisual... Simetría floral,

mutantes naturales... Terapiamediante captura

de neutrones, aplicacionesde las fibras de neutrones.

36DE CERCA

Instrumentación sumergida.

Armas submarinassupercavitantesSteven Ashley

Torpedos de alto secretoy otras armas que se muevena centenares de millas por horapueden transformar la guerrasubmarina.

La edad de las estrellasBrian C. Chaboyer

Se deshizo la paradoja.Las estrellas más viejas conocidasno son mayores que el universo.

14

Desarrollo de resistenciacontra los antibióticosK. C. Nicolaou y Christopher N. C. Boddy

Una mirada atenta al funcionamiento internode los microorganismos en esta era de crecienteresistencia a los antibióticos nos ofreceestrategias inéditas para el diseñode nuevos fármacos.

6

38

Edición española de

SECCIONES84

TALLER Y LABORATORIOUn vacío más o menos... vacío,por R. Lehoucq y J. M. Courty

87AVENTURAS PROBLEMÁTICAS

Algo escamante,por Dennis E. Shasha

88JUEGOS MATEMÁTICOSPerder + perder = ganar.

Juegos de azar paradójicospor Juan MR Parrondo

90NEXOS

La ruta de la seda,por James Burke

92LIBROS

Biodiversidad... Enfermedadescarenciales... Astrofísica básica.

La Red semánticaTim Berners-Lee, James Hendlery Ora Lassila

Los ordenadores que surquen la Reddel mañana comprenderán mejorlo que ocurre, y será más probableque el cibernauta encuentrelo que realmente desea.

48 El Rorschachy otros tests proyectivosScott O. Lilienfeld, James M. Woody Howard N. Garb

El test de Rorschach de las manchas de tintay otros tests similares son con frecuenciamenos informativos que lo que los psicólogosdan por supuesto.

56 Emisión de electrones por efecto campoPedro A. Serena, Juan José Sáenz,Antonio Correia y Tim Harper

Mediante la combinación del fenómenode la emisión de campo con técnicas propiasde la microelectrónica se han abierto caminonuevos dispositivos, desde minúsculos sensoreshasta propulsores de vehículos espaciales,pasando por pantallas ultraplanas.

74 Priones y encefalopatía espongiformebovinaManfred Eigen

En los nuevos tests basados en los mecanismosy la velocidad de reproducción de los agentescausales de la encefalopatía espongiformebovina podría hallarse la solución de ladetección precoz.

66 Petróleo y ecologíaW. Wayt Gibbs

¿Qué riesgos y promesas encierrala prospección petrolífera en el inmensoecosistema original de Alaska?

INVESTIGACION Y CIENCIA

DIRECTOR GENERAL Francisco Gracia GuillénEDICIONES José María Valderas, director

ADMINISTRACIÓN Pilar Bronchal, directora

PRODUCCIÓN M.a Cruz Iglesias CapónBernat Peso Infante

SECRETARÍA Purificación Mayoral MartínezEDITA Prensa Científica, S. A. Muntaner, 339 pral. 1.a – 08021 Barcelona (España)

Teléfono 93 414 33 44 Telefax 93 414 54 13

SCIENTIFIC AMERICAN

EDITOR IN CHIEF John RennieMANAGING EDITOR Michelle PressASSISTANT MANAGING EDITOR Ricki L. RustingNEWS EDITOR Philip M. YamSPECIAL PROJECTS EDITOR Gary StixSENIOR WRITER W. Wayt GibbsEDITORIAL DIRECTOR, ON-LINE Kristin LeutwylerEDITORS Mark Alpert, Steven Ashley, Graham P. Collins, Carol Ezzell,

Steve Mirsky, George Musser y Sarah SimpsonPRODUCTION EDITOR Richard HuntVICE PRESIDENT AND MANAGING DIRECTOR, INTERNATIONAL Charles McCullaghPRESIDENT AND CHIEF EXECUTIVE OFFICER Gretchen G. TeichgraeberCHAIRMAN Rolf Grisebach

PROCEDENCIADE LAS ILUSTRACIONES

Portada: Expogràfic

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Fuente

Eric O’ConnellSlim FilmsEric O’ConnellJeff JohnsonEric O’ConnellHubble Heritage TeamWolfgang Brandner, Laboratorio dePropulsión a Chorro/IPAC; Eva K.Grebel; You-Hua Chu y NASA

R. Michael Rich, Kenneth J. Mighelly James D. Neill, Universidad deColumbia; Wendy L. Freedman,Carnegie Observatories y NASA

Donald F. Figer, Instituto deCiencias para el Telescopio Espacialy NASA

Travis A. Rector, Brenda Wolpa yGeorge H. Jacoby, ObservatorioNacional de Astronomía Optica

Aaron FirthPhilip HowePhilip Howe (arriba); J. P. Franc y J.M. Michel, LEGI/img (centro);ARL/Penn State and RTO/NATO (abajo)Philip HoweU. S. Navy/NUWC (arriba); PhilipHowe (abajo)Miguel SalmerónXPlaneMiguel SalmerónCortesía de la Fundación AndyWarhol, Inc./Art Resource, NY(dibujo); Jelle Wagenar (fotografía)©1943 The Presidents and Fellows ofHarvard College, ©1971 Henry A.Murray (pintura); Jelle Wagenar(fotografía)Jelle WagenarB. Coll, Motorola Inc., FPD-Division(a y b); P. A. Serena, J. J. Sáenz,A. Correia y Tim Harper (c)B. Coll, Motorola Inc., FPD-Division(a); E. Huq, Rutherford AppletonLaboratory, U.K. (b)B. Coll, Motorola Inc., FPD-Division(a); autores (b)S. Gómez-Moñivas, UniversidadAutónoma de Madrid

Vu Thien Binh, Universidad ClaudeBernard de Lyon y autoresB. Coll (a); autores (b y c)M. I. Marqués, UniversidadAutónoma de Madrid

S. Marcuccio, Centrospazio, Italia (ay b); Agencia Espacial Europea (c)Jim BarrLaurie GraceArtic National Wildlife RefugeDavid Fierstein (dibujo); PhillipsAlaska, Inc. (fotografías 1, 4, 5 y 6);Judy Patrick (2 y 3)Phillips Alaska, Inc.ExpogràficLópez García, Zahn, Riek yWüthrich, ETHC/PNAS. vol. 97,pág. 8334 (arriba); Detlev Riesnery Thomas Braun (abajo)Manfred Eigen, GöttingenSpektrum der Wissenschaft/Thomas BraunManfred EigenJan Bieschke

COLABORADORES DE ESTE NUMERO

Asesoramiento y traducción:

Esteban Santiago: Desarrollo de resistencia contra los antibióticos; M.ª Rosa Zapatero:La edad de las estrellas; J. Vilardell: Armas submarinas supercavitantes, Hace..., y Tallery laboratorio; Luis Bou: La red semántica y Aventuras matemáticas; José Manuel Garcíade la Mora: El Rorschach y otros tests proyectivos; Francesc Asensi: Priones y encefalopatíaespongiforme bovina; José M.ª Valderas Martínez: Nexos

Copyright © 2001 Scientific American Inc., 415 Madison Av., New York N. Y. 10017.

Copyright © 2001 Prensa Científica S.A. Muntaner, 339 pral. 1.a 08021 Barcelona (España)

Reservados todos los derechos. Prohibida la reproducción en todo o en parte por ningún mediomecánico, fotográfico o electrónico, así como cualquier clase de copia, reproducción, registro otransmisión para uso público o privado, sin la previa autorización escrita del editor de la revista.El nombre y la marca comercial SCIENTIFIC AMERICAN, así como el logotipo correspondiente,son propiedad exclusiva de Scientific American, Inc., con cuya licencia se utilizan aquí.

ISSN 0210136X Dep. legal: B. 38.999 – 76

Filmación y fotocromos reproducidos por Dos Digital, Zamora, 46-48, 6ª planta, 3ª puerta - 08005 BarcelonaImprime Rotocayfo-Quebecor, S.A. Ctra. de Caldes, km 3 - 08130 Santa Perpètua de Mogoda (Barcelona)

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Difusióncontrolada

...cincuenta años

FIBRAS ARTIFICIALES. «En sóloquince años la industria textil seha visto inundada de nailon, allón,vitrofibras, virón, orión y otros pro-ductos. De la invasión del rayón,los acetatos y el nailon no se hasalvado ningún guardarropa nortea-mericano y los usos técnicos y mi-litares a los que se han adaptadoestos y otros productos sintéticosforman legión. Se estima que eneste año la producción mundial defibras sintéticas alcanzará un totalsuperior a los mil quinientos mi-llones de kilogramos, lo que sig-nifica que han desplazado a la lanay ocupan un segundo puesto sólosuperado por el algodón y el yuteen la jerarquía de las materias pri-mas textiles.»

LA COMPOSICIÓN DE UN CO-META. «A gran distancia del Solel cometa estaría inactivo. Pero alaproximarse al Sol, el calor va-porizaría desde el estado sólido lamateria que hubiera en la super-ficie del núcleo. Los gases des-prendidos arrastrarían materialmeteorítico formando un chorrometeórico en la estela del cometa.Los propios gases sufrirían la ac-ción de la radiación solar. La com-ponente ultravioleta de ésta diso-ciaría las moléculas de CH4, NH3y H2O en formas más simples.Esto explica por qué los espec-tros de los cometas no revelan lapresencia de CH4, NH3 ni H2O,pero sí muestran los radicales deesos compuestos: CH, CH2, NH,NH2 y OH.

—Fred L. Wipple.»

...cien años

SEGURIDAD DE ESTADO Y PRO-GRESO TÉCNICO. «Los inexplica-bles conservadurismo y arroganciade las autoridades aduaneras turcasse pusieron recientemente de ma-nifiesto con la prohibición de impor-tar máquinas de escribir. La razónaducida por la autoridad es que, sise pusieran en circulación escritossediciosos confeccionados por unamáquina de escribir, sería imposi-ble obtener pistas acerca del usua-rio de la máquina. Una gran con-signación de 200 máquinas deescribir, que se hallaban en el edi-ficio de la aduana cuando se aprobóesa ley, tendrán que ser devueltas.»

AUTOS DE CARRERAS. «Desde elpunto de la distancia de 1190 km

HACE...

2 INVESTIGACIÓN Y CIENCIA, julio, 2001

a recorrer, la carrera de coches demotor París-Berlín fue la más in-teresante de las celebradas hasta lafecha, aunque no pueda decirse quesea la más importante para la in-dustria, pues los vehículos partici-pantes no eran de un tipo cuya fa-bricación sea deseable. Los vehículosde carreras, de una clase especial,se construyen para correr mucho,pero son peligrosos, poco fiablesy caros. Nuestra ilustración mues-tra al ganador, Henri Fournier, ya su chófer cruzando la línea demeta en su automóvil Mors.»

...ciento cincuenta años

SUCIEDAD ESTADÍSTICA. «Las300.000 casas de Londres están cru-zadas por una red de calles segúnun promedio de unos 39 metroscuadrados por casa, una gran pro-porción de los cuales están pavi-mentados de granito. Más de dos-cientos mil pares de ruedas, con laayuda de un número considerable-mente alto de caballos herrados, nocesan de transformar en polvo ese

granito, el cual se mezcla con dosa seis carretadas de excrementosde caballo por kilómetro de calley por día, además de una cantidaddesconocida de posos de hollín pro-cedente de medio millón de hu-meantes chimeneas. Los olores yperfumes, casi los propios de unestablo, del aire londinense, la ra-pidez con que se ensucian nuestras

manos, nuestras ropas, las colga-duras de nuestras habitaciones y lasvías de aire de nuestros pulmonestestimonian sobradamente la reali-dad de este desastre.»

LAS MINAS DE ZABARAH. «EnEgipto ha tenido lugar un intere-santísimo descubrimiento. En el mon-te Zabarah, hay una mina de es-meraldas que se abandonó en losúltimos años del reinado de MehmetAlí. Una compañía inglesa ha rea-nudado su explotación, pues secree que aún alberga piedras pre-ciosas. El ingeniero de la compa-ñía ha descubierto, a gran pro-fundidad, rastros de una viejagalería, que data de la más remotaantigüedad. Allí encontraron úti-les arcaicos y una piedra grabadacon signos jeroglíficos, ahora par-cialmente desfigurados. Del exa-men de esa piedra parece despren-derse que los primeros laboreosen la mina comenzaron en el rei-nado de Sesostris el Grande, quevivió hacia el año 1650 antes deCristo.»

Carrera de autos París-Berlín, 1901

INVESTIGACIÓN Y CIENCIA, julio, 2001 3

Desarrollo de resistenciacontra los antibióticos

El estudio de los mecanismos que intervienen

en la adquisición bacteriana de resistencia contra los fármacos

nos enseña a diseñar medicinas más eficaces

K. C. Nicolaou y Christopher N. C. Boddy

1. LOS BIOQUIMICOS BUSCAN la derrota de los enterococos resistentesa la vancomicina (placa de petri a la derecha). Esas bacterias medran ahoraen presencia del antibiótico (izquierda).

INVESTIGACIÓN Y CIENCIA, julio, 2001 7

Los responsables de la administración sanita-

ria y los médicos contemplan con temorfundado la creciente ineficacia de la far-macopea antibiótica. Uno tras otro, el do-

ble centenar de antibióticos va quedando fuera deservicio, por inútil. Las bacterias que sobreviven sehacen más fuertes. Y se propagan. Cada vez hay máscepas resistentes a los antibióticos. La tuberculosis,la meningitis o la neumonía, infecciones que se com-batían con antibiótico, no se curan con la facilidadde antaño. Aumenta el número de infecciones bac-terianas de pronóstico quizá letal.

Las bacterias son agresores astutos. Además, les he-mos dado, y les seguimos concediendo, lo que ne-cesitan para su éxito asombroso. Con el uso inade-cuado o abusivo de los antibióticos hemos fomentadola evolución de cepas superiores de bacterias. Asíocurre cuando no completamos una tanda de antibió-ticos, los usamos para una infección vírica o lo apli-camos a un mal inadecuado. Se calcula que entre untercio y la mitad de los antibióticos recetados no erannecesarios. Un 70 por ciento de los antibióticos quese producen cada año en los Estados Unidos se ad-ministra al ganado. Agregamos antibióticos al líquidode las lavadoras y al jabón de manos. Con todo ello,lo único que conseguimos es que la bacteria débilmuera y la fuerte se torne más vigorosa [véase “Laresistencia contra los antibióticos”, por Stuart B. Levy;INVESTIGACIÓN Y CIENCIA, mayo de 1998].

Al margen de ese mal uso de la sociedad y de suabuso en clínica, el destino inevitable de los anti-bióticos es su presto envejecimiento. Las bacterias—que se multiplican a través de muchas divisionescelulares a lo largo del día— siempre aprenden algonuevo; algunas de las más fuertes sobrevivirán y pros-perarán. Buena razón ésta para ganarles en astucia.

En los últimos diez años, hemos salido por fin dela situación de complacencia en que nos hallábamossobre el dominio de las infecciones. Laboratorios detitularidad pública y empresas farmacéuticas se hanvolcado en la investigación antibacteriana. Se ensa-yan todos los procedimientos imaginables para ata-car a las bacterias y se multiplican los antibióticosque se preparan con la información obtenida en elestudio del genoma y de las proteínas.

Pero ni la investigación apasionante ni el desarro-llo de fármacos constituyen ninguna panacea. Ahorabien, si se combinan con un uso razonable de losantibióticos pueden prestarnos ayuda. La oficina nor-teamericana sobre control de alimentación y fárma-cos (FDA) aprobó en abril del año 2000 el primer

tipo nuevo de antibiótico clínico en 35 años; el li-nezolid. En lista de espera, o en fases previas, hayvarios agentes más.

El desmantelamientode la pared bacteriana

Casi todos los antibióticos que se han desarrolladohasta la fecha proceden de la naturaleza. Los

científicos los han identificado y los han refinado,pero no los han creado. Desde el comienzo de lavida en nuestro planeta, los organismos han luchadopor los limitados recursos que tenían a su disposi-ción. De esa pugna surgió la evolución de los anti-bióticos. La capacidad de producir tales compuestospoderosos confiere a un organismo —hongo, plantau otra especie bacteriana— una ventaja sobre las res-tantes bacterias sensibles al antibiótico. En esa pre-sión de selección se esconde el motor natural del de-sarrollo de los antibióticos.

Nos integramos en semejante carrera armamentís-tica de los organismos con el descubrimiento de lapenicilina en 1928. Alexander Fleming, del hospi-tal clínico Santa María de la Universidad de Lon-dres, advirtió que el moho Penicillium notatum ma-taba las bacterias Staphylococcus que crecían cercanasen agar en una placa de petri. Se había inauguradoel campo de los antibióticos. El análisis al azar deotros compuestos, procedentes o no de mohos, paraaveriguar si destruían bacterias o retardaban su de-sarrollo, llevó a la identificación de una amplia gamade antibióticos.

Entre los que han conocido mayor éxito se cuentala vancomicina, identificada por los laboratorios EliLilly en 1956. El comprender su mecanismo de ope-ración —una proeza que ha llevado más de tres de-cenios culminar— nos ha permitido adentrarnos enel mecanismo de acción de los antibióticos glico-péptidos, una de las siete clases principales. Se tratade un avance importante, por cuanto la vancomicinase ha convertido en el último recurso, el único fár-maco eficaz que nos queda frente a la infección másletal que puede contraerse en el hospital: la delStaphylococcus aureus, resistente a la meticilina. Peroel poder de la vancomicina se encuentra en peligro.

La vancomicina ataca la pared bacteriana; ciñe éstaa la célula y su membrana, confiriéndole estructuray sostén. Ni la vancomicina ni otros fármacos afi-nes dañan las células de humanos y mamíferos, quecarecen de tal pared (poseen en cambio un citoes-queleto, una estructura interna que les da consisten-cia). La pared bacteriana consta fundamentalmente depeptidoglicanos, un material que, de acuerdo con sunombre, contiene péptidos y azúcares. A medida quela célula organiza este material —un proceso cons-tante, porque todo peptidoglicano necesita reempla-zarse cuando se degrada—, las unidades glucídicasse unen entre sí mediante la acción de la enzimatransglucosidasa y forman una suerte de malla. Enesta estructura, una de cada dos unidades de azúcarporta enlazada una cadena peptídica corta. Cada ca-dena peptídica posee cinco aminoácidos, de los cua-

K. C. NICOLAOU y CHRISTOPHER N. C. BODDY hantrabajado juntos en el Instituto Scripps de Investigación enLa Jolla, California. Allí Nicolaou, autor de más de 500 pu-blicaciones y poseedor de 50 patentes, dirige el departa-mento de química, donde Boddy se doctoró con una in-vestigación sobre la síntesis de la vancomicina.

Los autores

les los últimos son una L-lisina y dos D-alaninas. Seencarga la enzima transpeptidasa de reunir las cade-nas peptídicas, eliminando la D-alanina final y uniendola D-alanina penúltima a una L-lisina de una cadenade azúcares diferente. En razón de ello, las cadenasde glúcidos quedan amarradas mediante cadenas pep-tídicas. Todos estos enlaces cruzados tejen un mate-rial muy trenzado, esencial para la supervivencia dela célula; sin él, la célula estallaría por su propiapresión interna.

La vancomicina se interpone en la formación deese material decisivo. El antibiótico se halla cabal-mente preparado para unirse a las cadenas peptídi-cas, antes de que éstas lo hagan entre sí por inter-vención de la transpeptidasa. El fármaco, al engarzarseen las D-alaninas terminales, evita que la enzima llevea cabo su tarea. Sin la espesura de conexiones en-trelazadas, el peptidoglicano se degrada, cual pañomal urdido. La célula se desgarra y muere.

Minando la resistencia

El encaje perfecto de la vancomicina en el extremode la cadena peptídica resulta clave para su efi-

cacia antibiótica. Por desgracia, su conexión peptí-dica es también decisiva para la resistencia bacte-riana. En 1988 apareció un S. aureus resistente a lavancomicina en tres lugares distintos. Hay motivopara preocuparse de la posibilidad de expansión delas cepas, que dejarían sin tratamiento las infeccio-nes letales de estafilococos.

Si conocemos el mecanismo de resistencia, podre-mos derrotarla. La investigación concentra ahora suatención en otra bacteria que, desde finales de los

años ochenta, se sabe que es resistente a este fár-maco poderoso: el enterococo resistente a la vanco-micina (VRE). En la mayoría de las bacterias ente-rocócicas, la vancomicina cumple con su misión deunirse a las dos D-alaninas terminales. En el planomolecular, tal unión comporta la formación de cincoenlaces o puentes de hidrógeno, a la manera de cincodedos que aprieten una pelota. Pero en la VRE lacadena peptídica difiere ligeramente. Aquí, la D-ala-nina final está alterada por una sustitución simple:un oxígeno reemplaza al par de átomos constituidopor un nitrógeno unido a un hidrógeno. En términosmoleculares, esta sustitución determina que la van-comicina se una a la cadena peptídica con sólo cua-tro enlaces de hidrógeno. La pérdida de uno de es-tos enlaces genera la diferencia. Si son sólo cuatrolos dedos que aprietan la pelota, el fármaco no puedeaferrarse bien; las enzimas consiguen entrometerse yposibilitar que las cadenas peptídicas se unan denuevo. Una mera sustitución atómica reduce en unfactor de 1000 la actividad del medicamento.

Se han estudiado también otros antibióticos glico-peptídicos con la esperanza de observar si los haycon una estrategia que la vancomicina pudiera adop-tar frente a los VRE. Se da la circunstancia de quealgunos miembros de ese grupo de antibióticos po-seen largas cadenas hidrofóbicas, muy útiles. Estascadenas prefieren rodearse de otras moléculas hidro-fóbicas, como las que constituyen la membrana ce-lular, oculta tras el escudo peptidoglicano protector.Los investigadores de Eli Lilly, trabajando sobre esapauta, han unido cadenas hidrofóbicas a la vanco-micina y creado el análogo LY333328. El fármacose adhiere a la membrana celular en concentraciones

8 INVESTIGACIÓN Y CIENCIA, julio, 2001

STAPHYLOCOCCUS AUREUSFRENTE A PENICILINA

ENTEROCOCCUS FAECIUMFRENTE A CIPROFLOXACIN (CIPRO)

STREPTOCOCCUS PNEUMONIAEFRENTE A TETRACICLINA

STAPHYLOCOCCUS AUREUSFRENTE A METICILINA

ENTEROCOCCUS FAECIUMFRENTE A AMPICILINA

STREPTOCOCCUS PNEUMONIAEFRENTE A PENICILINA

70%

32% 37%

10%70%98%RESISTANT

MUCHOS ANTIBIOTICOShan dejado de ser efica-ces contra determinadascepas bacterianas.Ofrecemos algunos ejem-plos recogidos en distin-tos hospitales a finales delos años noventa. Unacepa de Staphylococcusaureus encontrada en Co-rea es resistente hasta el98 por ciento frente a lapenicilina (arriba a la iz-quierda); otra, hallada enlos Estados Unidos, esresistente hasta el 32 porciento contra la meticilina(abajo a la izquierda). Demomento, ninguna cepade éstas es resistente a lavancomicina.

Resistencia creciente

2. LOS COMPUESTOS se mezclan en la campana de gases. A la izquierda aparecen las moléculas orgánicas en fasede purificación. En las dos instalaciones que siguen a la derecha, continúan las reacciones en presencia de gas argón,que se encuentra en los balones y que protege, a las moléculas sensibles, del oxígeno y del agua que hay en el aire.

elevadas, lo que permite un agarre más firme y, enconsecuencia, un poder mayor contra el peptidogli-cano. Este análogo es eficaz contra los VRE y sehalla en fase de ensayo clínico.

Otros antibióticos glicopeptídicos emplean una es-trategia diferente. Se trata de la dimerización, pro-ceso en cuya virtud dos moléculas se unen entre sípara formar un complejo unitario. Al crear parejas,o dímeros de vancomicina, podemos reforzar la fuerzadel fármaco. Una molécula de vancomicina se uneal peptidoglicano y arrastra la aproximación de laotra mitad del par, la otra molécula de vancomicina.Aumenta así la eficacia del fármaco con su presen-cia mayor. En nuestro laboratorio nos proponemosfacilitar el emparejamiento de la vancomicina; hemoslogrado ya varias moléculas de vancomicina diméri-cas con una actividad excepcional frente a VRE.

Pese a todo, podríamos fracasar. Se acaba de des-cubrir un segundo mecanismo en virtud del cual laVRE engaña a la vancomicina. En vez de sustituirun átomo en la D-alanina terminal, la bacteria agregaun aminoácido mayor que la D-alanina en el extremode la cadena peptídica; de ese modo, el aminoácidoevita que la vancomicina llegue a su destino.

Comenzamos a desentrañar también el método quesigue el letal S. aureus para adquirir resistencia. Labacteria apelmaza la capa de peptidoglicano y relaja,a la vez, la unión entre los segmentos peptídicos. Noimporta, pues, que la vancomicina se engarce en laD-alanina; el espesor ha sustituido a la interconexióncomo fundamento de la fuerza del peptidoglicano. Lainserción de la vancomicina carece de eficacia.

El filo de la navaja

Nos enseña la historia de la vancomicina que bas-tan alteraciones moleculares muy pequeñas para

engendrar profundas diferencias. Y las bacterias en-cuentran múltiples estrategias para engañar a los fár-macos, lo que obliga a la búsqueda de medicamen-tos, nuevos o regenerados. Tradicionalmente, el proceso

de identificación de candidatos consistía en un mues-treo con células íntegras: las moléculas de interés seaplicaban a células bacterianas vivas. Se trata de unmétodo de probada utilidad, corroborado con el des-cubrimiento de muchos fármacos, la vancomicina in-cluida. Suma a su sencillez el rastreo de toda dianaposible del fármaco en la célula. Pero la criba denumerosas dianas presenta también inconvenientes. Elhombre y las bacterias comparten diversas dianas; loscompuestos que actúan contra éstas resultan tóxicospara las personas. Con tal barrido no se saca nin-guna información acerca del mecanismo de acción:se sabe que un agente actuó, pero no cómo. Sin eseconocimiento imprescindible, es casi imposible queun nuevo fármaco llegue al dispensario.

Los ensayos que se realizan en dominios molecu-lares ofrecen una alternativa poderosa. A través deese muestreo se identifican sólo los compuestos quetienen una mecanismo de acción especificado. Pen-semos, por ejemplo, en la búsqueda específica de in-hibidores de la transpeptidasa. Pese a la dificultadque entraña el diseño de tales ensayos, descubre fár-macos potenciales con modos de acción conocidos.El problema es que sólo se investiga una enzimacada vez. Se daría un gran paso si pudiéramos per-seguir simultáneamente más de un objetivo (comoocurre en el proceso en que participan células ínte-gras) sin merma del conocimiento implícito del me-canismo de operación del fármaco. El gran paso seha dado. Se ha reconstruido en el tubo de ensayo lavía multienzimática de una bacteria. Con este sis-tema se pueden identificar moléculas que degradanprofundamente una de las enzimas o alteran de unmodo sutil varias de ellas.

Con la automatización y la miniaturización se hamultiplicado la celeridad en el cribado de compues-tos. La robótica permite estudiar los compuestos amillares. Al mismo tiempo, la miniaturización ha re-ducido el costo del proceso utilizando cantidades mí-nimas de reactivos. Con sistemas de cribado ultra-rrápidos, podemos investigar cientos de miles decompuestos en un día. Merced a los nuevos méto-dos de la química combinatoria podemos diseñar can-tidades inmensas de compuestos [véase “Química com-binatoria y nuevos fármacos” por Matthew J. Plunketty Jonathan A. Ellman; INVESTIGACIÓN Y CIENCIA,junio de 1997]. En el futuro, algunas de estas mo-léculas nuevas procederán de las mismas moléculas.Una vez que comprendamos la vía por la que estosorganismos producen antibióticos, la ingeniería ge-nética facilitará la síntesis de nuevas moléculas re-lacionadas con ellos.

La ventaja de la genómica

El diseño de fármacos y su muestreo se han be-neficiado enormemente del desarrollo reciente de

la genómica. Con el conocimiento de los genes y dela síntesis de las proteínas por ellos cifradas, la cien-cia se ha adentrado en las propias entrañas molecu-lares del organismo. A la manera de un servicio decontraespionaje microbiano, importa ahora atentar con-

10 INVESTIGACIÓN Y CIENCIA, julio, 2001