PRINCIPIOS GENERALES DEL USO DE ANTIMICROBIANOS

Dr. Roberto Campuzano Castillo

Pediatra – Infectólogo campuzano100@hotmail.com

Antibióticos

• Son sustancias naturales producidas por microorganismos (hongos, bacterias) sintéticas o semisintéticas con capacidad de destruir, impedir o retardar la multiplicación de otros microorganismos .

Antibióticos

•

China 2500 años

Moho del

frijol de soya

• Hipócrates de Cos

(460 – 370 a.C.)

1900´s

Penicilina en 1928 por Fleming.

Antibióticos

Uno de los errores más comunes es

suponer que todos los pacientes con

fiebre tienen infecciones, que éstas

son graves y que, por lo tanto, deben

recibir antibióticos en forma inmediata.

Uso irracional de antibióticos

• OMS: estima que aproximadamente el

50% de los antibióticos

son administrados innecesariamente.

World Health Organization. The world medicines situation 2004.

Geneva: World Health Organization, 2004.

Prescripción excesiva

• Cuando solo estaba justificado su uso en 10 a 15%.

• Y cuando esta justificado, el tipo, la dosis y la duración tendieron a ser incorrectos.

Dreser A, Wirtz VJ, Cobert KK. Uso de antibióticos en México. Salud Publica de México.

Revisión del problema y políticas. Vol. 50: S4. 2008

Un estudio en México revela que 60 a 80% de las EDAs e IRAs reciben antibiótico en servicios de salud primarios públicos y privados.

Uso irracional de antibióticos

• En los cinco primeros años de vida se produce la mayor exposición innecesaria a antibióticos de toda la población general.

World Health Organization. The world medicines situation 2004.

Geneva: World Health Organization, 2004.

Prescripción excesiva

Profilaxis quirúrgica

70% uso inadecuado • Profilaxis que se inician posterior

al procedimiento quirúrgico.

• Profilaxis que se prolonga mas de una dosis (7 a 14 días)

• Profilaxis con antibióticos de amplio espectro

• Antibióticos con cobertura inadecuada.

Red Book 2008: Report of the Committee on Infectious Diseases. 27th ed.

American Academy of Pediatrics 2008.

Uso inadecuado de antibióticos

Incluye:

• Prescripción excesiva.

• Selección inadecuada.

- Tipo, dosis, duración, influencia farmacéutica

• Auto-prescripción y falta de adherencia.

- Percepción de las expectativas del paciente en cuanto a

recibir antibióticos.

SELECCIONANDO EL ANTIMICROBIANO ADECUADO

CRITERIOS PARA EL USO DE ANTIBIÓTICOS

Andreozzi J, Stamboulian D. Las leyes fundamentales del uso de antibióticos. In:

Stamboulian D. Temas de Infectología Clínica.Mc Graw Hill Interamericana;2002:1-15.

CRITERIOS PARA EL USO DE ANTIBIOTICOS

1. Factores del huésped

2. Identificación microbiológica

3. Conocer el antimicrobiano

4. Duración del tratamiento

5. Evaluar las fallas terapéuticas

6. Justificar las combinaciones antibióticas

7. Jerarquizar los antibióticos

1º CRITERIO FACTORES DEL HUESPED

Epidemiológicos

Huésped

Infección

Factores del huésped

• Reacciones adversas a fármacos

• Edad

• Anormalidades genéticas y metabólicas

• Embarazo

• Función renal y hepática

• Enfermedades crónicas

Definir cómo se usan

los antibióticos

• La mayoría de los tratamientos antimicrobianos son empíricos.

• Tipo y sitio de infección.

• La sensibilidad del microorganismo causal puede predecirse de acuerdo con el agente que se sospecha y los datos epidemiológicos locales.

2º CRITERIO IDENTIFICACIÓN MICROBIOLÓGICA

1) Son previos al uso de los antibióticos

2) Permiten documentar la infección.

3) Determinan la susceptibilidad del microorganismo responsable.

Identificación del agente etiológico • Tinción de Gram

• Métodos inmunológicos:

- ELISA

- Aglutinación en látex

• PCR

• Cultivos

• Estadísticas bacteriológicas

Determinar la susceptibilidad antimicrobiana del agente

• Prueba E, CMI

• Resistencia bacteriana natural e inducida

• Diferencias geográficas en patrones de sensibilidad

• Conocer patrones de resistencia locales

• Disminuír la inducción de resistencia

- Establecer terapias empíricas adecuadas

- Uso racional de antimicrobianos

3º CRITERIO CONOCER EL ANTIMICROBIANO

Perfil farmacológico:

Dosis - absorción - vías de administración - distribución - concentración en el sitio de infección - eliminación

Actividad antimicrobiana

Efectos adversos

Interacción con otras drogas

FARMACOCINETICA DE LOS ANTIMICROBIANOS

Absorción de medicamentos en pediatría

Neonatos Lactantes Escolares

Alteración fisiológica

Tiempo de vaciamiento gástrico

irregular incrementado Incremento leve

pH gástrico 5 2 – 4 2 – 3

Motilidad intestinal Disminuida Incrementada Incremento leve

Área de superficie intestinal

Disminuida Similar adulto Patrón adulto

Colonización microbiana

Disminuida Similar adulto Patrón adulto

Función biliar Inmadura Similar adulto Patrón adulto

Flujo sanguíneo muscular

Disminuida Incrementada Patrón adulto

Permeabilidad de la piel

Incrementada Incrementada Patrón adulto

Posibles consecuencias farmacocinéticas

Absorción oral Errática, disminuida Incrementada Patrón adulto

Absorción intramuscular

Variable Incrementada Patrón adulto

Absorción percutánea Incrementada Incrementada Patrón adulto

Absorción rectal Muy eficiente Eficiente Patrón adulto

Distribución plasmática Menor que adulto Mayor que adulto Mayor que adulto

Fijación a proteínas y distribución de medicamentos en pediatría

Neonatos Lactantes Escolares

Alteración fisiológica

Albúmina plasmática Reducida Normal Similar adulto

Albúmina fetal Presente Ausente Ausente

Proteínas totales Reducida Disminuída Similar adulto

Bilirrubina sérica Incrementada Normal Normal

Acidos grasos libres Incrementada Normal Normal

pH sanguíneo 7.1 – 7.3 7.4 7.4

Posibles consecuencias farmacocinéticas

Fracción libre Incrementada Incrementada Incremento leve

Volumen distribución

Drogas hidrofílicas Incrementado Incrementada Incremento leve

Drogas hidrofóbicas Reducido Reducida Disminución leve

Relación tejido/plasma incrementado incrementada Incremento leve

DOSIS Y EVALUACION DE LA EFICACIA

FARMACODINAMIA

Dosis y evaluación de la eficacia

• Vía de administración

(maximizar los beneficios de la terapia)

• Posología

• Monitoreo de respuesta clínica (incongruencia clínica – laboratorio determinada por factores del huésped )

Drusano GL. Pharmacokinetics of quinolone antimicrobial agents. American Society of Microbiology; 1989:71-105 Moellering RC Jr. Linezolid: The first oxazolidinone antimicrobial. Ann. Intern Med. 2003; 138:135

Variables que determinan la eficacia

• Cualitativas

Inmunocompromiso

enfermedad de fondo,

infecciones mixtas

patrones heterogéneos de resistencia

• Cuantitativas

unión a proteínas

concentraciones séricas

tamaño del inóculo

estado inmunológico

estabilidad del compuesto

Relación de los antibióticos con la concentración mínima inhibitoria (CMI)

Schentag JJ, Smith IL, Adelman MH. Mathematical examination of dual individualization principles: Relationships between AUC above MIC and area under the inhibitory curve for antibiotics. Ann. Pharmacother. 1991; 25:1050-1057

Dosis y evaluación de la eficacia

• Concentración dependientes • Aminoglucosidos

• Fluoroquinolonas

Curvas de lisis de bacterias-tiempo de Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 con exposición a tobramicina, ciprofloxacino y ticarcilina a concentraciones desde un cuarto hasta 64 veces la concentración mínima inhibitoria (CMI). De Craig WA, Ebert SC. Killing and regrowth of bacteria in vitro: A review. Scand J Infect Dis. 1991; 74:63-70.

Dosis y evaluación de la eficacia

• Tiempo dependientes • Β lactámicos, macrólidos,

lincosamidas, oxazolidinonas

• Tiempo sobre la MIC

Curvas de lisis de bacterias-tiempo de Haemophilus influenzae con exposición a cefotaxima a concentraciones desde un cuarto hasta 64 veces la concentración mínima inhibitoria (CMI). De Craig WA, Ebert SC. Killing and regrowth of bacteria in vitro: A review. Scand J Infect Dis. 1991; 74:63-70.

Efectos de las concentraciones antimicrobianas suprainhibitorias

• Fenómeno paradójico de zona

A mayor concentración del antibiótico, disminuye la eficacia clínica

Inducción de beta-lactamasa

Expresión de enzimas autolíticas

Alteración en la función celular

Producción de PBP de baja afinidad

pH

Fenómeno paradójico

Efectos que persisten luego de la exposición antimicrobiana

Efecto post antibiótico (EPA) Supresión del desarrollo bacteriano después

de la exposición a un antimicrobiano.

Efecto subinhibitorio post antibiótico (ESPA) Efecto adicional a concentraciones por

debajo de la CMI del antibiótico.

EPA y ESPA fundamentan los intervalos mayores en el uso de algunos antimicrobianos.

Resultado

Farmacodinámica

Antibiótico

CIM del

Patógeno

[c] en el

sitio de

infección Farmacocinética

Absorción

Distribución

Metabolismo

Excreción

• Eliminación tiempo-dependiente

• Eliminación concentración-dependiente

• Efecto post antibiótico

• Cuenta bacteriana

• Mortalidad

• Mejoría clínica

FARMACOLOGÍA CLÍNICA DE LOS ANTIBIÓTICOS

Representación gráfica de la interfase farmacocinética – farmacodinamia

De Craig WA. Pharmacokinetic/pharmacodinamic parameters: Rationale for antibacterial dosing of mice and men. Clin Infect Dis 1998; 26:1-12.

4º CRITERIO JUSTIFICAR LAS

COMBINACIONES ANTIBIÓTICAS

VENTAJAS • Incrementan el espectro.

• Disminuyen la aparición de resistencia.

• Producen sinergismo.

DESVENTAJAS • Aumentan los costos.

• Producen antagonismos.

• Aumentan los efectos adversos.

Evaluar:

Indicaciones clínicas para el uso de combinaciones de antimicrobianos

• Efecto Eagle

• Infecciones graves

• Infecciones polimicrobianas

• Prevenir la emergencia de organismos resistentes

• Terapia empírica inicial

• Sinergismo

• Bacterias multirresistentes

Eliopoulos GM, Moellering RC Jr. Antimicrobial combinations. Antibiotics in Laboratory Medicine, 4th Ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1996: 330-396

Efecto Eagle o efecto inóculo

Dr. Harry Eagle en 1952

infecciones severas por Streptococcus B hemolítico Grupo A

Efecto del inóculo bacteriano y no por resistencia al antibiótico

Fase de crecimiento rápido // fase estacionaria.

Disminuyen los niveles de PBP´s en la pared celular bacteriana.

Sinergismo

• El efecto combinado de los antimicrobianos es mayor que la suma de sus actividades independientes cuando se evalúan por separado

• Tratamiento de infecciones donde se sospecha la presencia de microorganismos resistentes

Efectos antibacterianos de las combinaciones de antibióticos. Moellering RC Jr. Use and abuse of antibiotic combinations. R I Med J. 1972; 55:341.

Sinergismo

Sinergismo

• Enterococcus sp. • Staphylococcus aureus • Pseudomonas aeruginosa

• Determinante importante en tratamiento

de infecciones graves, las relacionadas con gram negativos y en pacientes inmunocomprometidos

• Sinergismo es tan útil como la

monoterapia dirigida o de amplio espectro

Desventajas de combinaciones inapropiadas de antimicrobianos

• Antagonismo

• Efecto aditivo

• Incremento en costos

• Efectos adversos

Efectos antibacterianos de las combinaciones de antibióticos. Moellering RC Jr. Use and abuse of antibiotic combinations. R I Med J. 1972; 55:341.

Efecto aditivo Antagonismo

Antagonismo

• Inmunocompromiso

• Combinación: β-lactámico – β-lactámico Enterobacter, Serratia, Pseudomonas

• Precipitados insolubles por interacción directa

5º CRITERIO DEFINIR LA DURACIÓN DE

LOS TRATAMIENTOS

Tiempo óptimo: Es el mínimo que

permite una buena respuesta con baja

tasa de recaídas.

6º CRITERIO EVALUAR LAS

FALLAS TERAPÉUTICAS

Replantear la etiología.

Presencia de focos supurativos.

Concentración inadecuada del antibiótico en el sitio de infección.

Incumplimiento del tratamiento.

Factores inherentes al huésped.

Posibilidad de resistencia

7º CRITERIO JERARQUIZAR LOS ANTIBIOTICOS

Las neumonías que requieren hospitalización, el neutropénico febril, las meningoencefalitis, etc.; son urgencias infectológicas dado que el tratamiento adecuado y precoz modifica el pronóstico.

Los tratamientos son empíricos y, como tales, deben cubrir el 90% de los patógenos probables.

“El uso de antibióticos debe regirse

por los principios generales de

uso “racional” y por la elección,

entre las diversas opciones, de aquella

que represente el mayor beneficio terapéutico,

la curación bacteriológica y la mayor eficiencia

desde un punto de vista farmaco-económico”

Conclusión