Introducción

Se enseña generalmente que el tratamiento de las intoxica-ciones medicamentosas asocia en diversos grados un trata-miento sintomático, un tratamiento evacuador y depuradory, en algunos casos, un tratamiento específico [19, 27].El tratamiento sintomático propicia la corrección de los fallosinducidos por el propio tóxico (por ejemplo: diarreas profu-sas en las intoxicaciones por hongos) o que resultan de com-plicaciones intercurrentes (por ejemplo: neumopatía porinhalación en los comas tóxicos).El tratamiento evacuador favorece la disminución de la absor-ción digestiva de los fármacos.El tratamiento depurador propicia el incremento de la elimina-ción de los tóxicos de forma inalterada.

El tratamiento específico tiene como objetivo impedir de formaespecífica la acción de los tóxicos. Bajo este epígrafe, seencuentran los antídotos y los quelantes.Sin embargo, esta clasificación de los tratamientos en toxico-logía tiene el inconveniente de ocultar la dualidad funda-mental de toda intoxicación, que asocia siempre dos compo-nentes: toxicodinámico y toxicocinético [4, 8].

Dualidad fundamental del fenómeno tóxico

La inmensa mayoría de fármacos actúa a distancia de sulugar de absorción que, generalmente, es digestivo. Para queun fármaco ejerza un efecto tóxico, es preciso que se absor-ba, que pase a la corriente sanguínea y que se distribuya alos órganos diana. Un producto es tóxico por su actividadintrínseca y por su proporción de ocupación de receptores ode dianas celulares. Esta interacción tóxico-receptor o tóxico-diana ocasiona la modificación del funcionamiento celular y,a continuación, del órgano, que se expresan en forma de sín-

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Principios generales del tratamientode las intoxicaciones medicamentosas

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Resumen. – Los principios generales del tratamiento de las intoxicaciones evolucionan de modoprogresivo. La preeminencia de la evaluación se otorga actualmente al beneficio clínico que lospacientes intoxicados obtienen de estos tratamientos. No existe duda que un tratamiento sinto-mático llevado de modo adecuado es suficiente en la mayoría de las intoxicaciones. La descon-taminación gastrointestinal conserva un papel cierto aunque limitado en el tiempo. Sus con-traindicaciones deben respetarse. Se investigan nuevas vías que modifiquen la cinética de lostóxicos, tales como su redistribución extracelular mediante la inmunotoxicoterapia o la hidroxi-cobalamina, la inhibición enzimática mediante fomepizol. Los antagonistas constituyen trata-mientos remarcablemente eficaces que modifican la expresión clínica, aunque no tienen efectosobre la duración de la intoxicación. Los antídotos caracterizados por su potencia y su inocuidad,como la N-acetilcisteína, el fomepizol o los anticuerpos específicos, se han convertido en el tra-tamiento de primera elección, incluso en el único tratamiento de algunas intoxicaciones.

Palabras clave: toxicocinética, toxicodinámica, intoxicaciones, tratamiento sintomático, antído-to, descontaminación gastrointestinal.

© 2002, Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, París. Todos los derechos reservados.

Dany Goldgran-Toledano : Médecin des Hôpitaux.Bruno Mégarbane : Chef de clinique-assistant des Hôpitaux.Frédéric Baud : Professeur des Universités, praticien hospitalier.Réanimation médicale et toxicologique, hôpital Lariboisière, Inserm U26, université Paris VII, 2,rue Ambroise-Paré, 75010 Paris, France.

tomas. La duración de la expresión clínica de una intoxica-ción está en función del tiempo de vida del producto en elorganismo (resultante de la absorción del tóxico y de su eli-minación). La duración de estos síntomas también dependede la capacidad del organismo para reconstituir las dianascelulares, incluso las células destruidas (por ejemplo: gluta-tión y hepatocitos para el paracetamol, estirpes celularessanguíneas para la colchicina).— Los tratamientos que favorecen la modificación de laconcentración del tóxico a nivel de los órganos diana son tra-tamientos toxicocinéticos.— Los tratamientos que propician la modulación de launión tóxico-receptor o tóxico-diana, las alteraciones celula-res y los síntomas que se derivan de ellas son tratamientostoxicodinámicos.

Clasificación de los tratamientosen toxicología

En función de su mecanismo de acción, toxicodinámico otoxicocinético, los tratamientos practicados en las intoxica-ciones medicamentosas pueden clasificarse en ocho aparta-dos (cuadro I) [4, 8].Los tratamientos toxicocinéticos, que disminuyen la biodispo-nibilidad de los tóxicos, como el lavado gástrico o el carbónactivado, modifican la gravedad potencial de una intoxica-ción y, probablemente, su duración aunque no tienen efectosobre la gravedad presente. En efecto, aplicando la relacióndosis-efecto, esos tratamientos disminuyen la dosis adminis-trada y, por consiguiente, el efecto esperado. Sin embargo,un lavado gástrico nunca ha corregido el fallo de la presiónarterial de una intoxicación por betabloqueantes. Esta limi-tación de los tratamientos toxicocinéticos, que disminuyen lagravedad potencial pero no la gravedad presente de unaintoxicación, puede extenderse a los tratamientos queaumentan la eliminación en forma inalterada o disminuciónde un metabolismo activador, así como a aquellos que acele-ran un tratamiento inactivador. Esto explica la preeminenciaabsoluta de un tratamiento sintomático ante una intoxica-ción con repercusión clínica, sobre todo cuando el pronósti-co vital esté comprometido. La rapidez de acción de los tra-tamientos que provocan la redistribución extracelular de lostóxicos (inmunoterapias específicas, hidroxicobalamina) estal que produce inmediatamente una mejoría clínica. Estoexplica que la inmunoterapia específica se haya convertidoen el tratamiento en primera elección en la intoxicación digi-tálica grave.Los tratamientos toxicodinámicos modifican la expresión clínicade una intoxicación, aunque no tienen efecto sobre su dura-ción. Los tratamientos sintomáticos (por ejemplo: ventilaciónartificial, cardiotónicos) son tratamientos toxicodinámicos enla medida en que corrigen los síntomas. Un tratamiento sin-tomático adecuadamente realizado es a menudo suficientepara asegurar la evolución favorable de numerosas intoxica-ciones. En la intoxicación opiácea, los tratamientos del propiofallo vital, a saber, la insuficiencia respiratoria de origen cen-tral, mediante ventilación asistida o por medio de naloxonaconstituyen dos enfoques toxicodinámicos diferentes delmismo problema. Sucede lo mismo en el tratamiento de lainsuficiencia respiratoria de un coma por benzodiazepinas,con la ventilación asistida o el flumazenilo. En ambos casos,la duración de la intoxicación no se modifica: se debe esperara la eliminación de los tóxicos del organismo para interrum-pir el tratamiento. En relación con el tratamiento sintomático,el tratamiento mediante antídotos es menos invasivo y másfácil de realizar. Se entiende el interés por asociar los trata-

mientos toxicocinéticos, que disminuyen la importancia y laduración de la intoxicación, con los tratamientos toxicodiná-micos, que modifican la sintomatología clínica.En el pasado, muchos fármacos se han elevado al rango detratamiento específico. Actualmente, se requiere de losproductos propuestos como antídotos, no sólo una pruebaexperimental de su eficacia sino también la certeza clínicao, por lo menos, una importante presunción de su eficaciay de su inocuidad en el hombre. Se han propuesto defini-ciones muy generales para los antídotos, como la de laOrganización Mundial de la Salud: los antídotos son sustan-cias capaces de contrarrestar el efecto de las sustancias tóxicas.Es posible actualmente ir más lejos en el grado de exigen-cia del clínico y definir el antídoto de la siguiente forma: elantídoto es un fármaco cuya acción específica ha podido estable-cerse en el animal y en el hombre, que es capaz de modificar lacinética del tóxico o de disminuir sus efectos a nivel de recepto-res o de dianas específicas y cuya utilización mejora el pronósti-co vital o funcional de la intoxicación [5]. Parece entonces evi-dente que el tratamiento con antídotos de una intoxicaciónmanifiesta el nivel de conocimiento fisiopatológico de lamisma.

TRATAMIENTOS TOXICOCINÉTICOS

� Disminución de la biodisponibilidad del tóxico:descontaminación gastrointestinal

Disminuir la biodisponibilidad de un tóxico es el objetivoúltimo de los tratamientos como el lavado gástrico, la admi-nistración de jarabe de ipecacuana, de apomorfina o de car-bón activado. La descontaminación gastrointestinal ha sufri-do una profunda transformación después de varias confe-rencias de consenso americano-europeas que han estableci-do reglas restrictivas, mostrando de este modo el escasobeneficio terapéutico que se puede esperar. Esas conferen-cias también han tomado nota acerca del hecho de que no seha demostrado siempre que estos tratamientos mejoren elpronóstico de las intoxicaciones medicamentosas. De formageneral, es conveniente respetar las contraindicaciones deesos tratamientos que pueden provocar efectos secundariospotencialmente graves, las cuales no han cambiado. Se trata:— de pacientes susceptibles de presentar o que presentantrastornos de la deglución y cuyas vías aéreas no están pro-tegidas; su prototipo es el paciente comatoso no intubado;— de la ingestión de productos cáusticos;— de la ingestión de hidrocarburos derivados del petróleo.

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E – 36-985-A-10 Principios generales del tratamiento de las intoxicaciones medicamentosas Anestesia

Cuadro I. – Clasificación de los tratamientos en toxicología segúnsu modo de acción.

Tratamientos toxicocinéticos

Disminución de la biodisponibilidad del tóxico: lavado gástrico, carbón activado, jarabe de ipecacuana.Redistribución extracelular del tóxico: inmunoterapia específica antidigitálicos, anticolchicina, antidepresivos tricíclicos, hidroxocobalamina.Promoción de la eliminación del tóxico en forma inalterada: quelantes, dialisancia gastrointestinal, diuresis forzada, depuración extrarrenal.Disminución de un metabolismo activador: fomepizol.Aceleración de un metabolismo inactivador: N-acetilcisteína, tiosulfato sódico.

Tratamientos toxicodinámicos

Desplazamiento del tóxico de su receptor por antagonistas— competitivos: naloxona, flumazenilo;— no competitivos: oximas (pralidoxima, obidoxima).Cortocircuito de la unión tóxico-receptor: glucagón, vitamina B6, vitamina K.Corrección de los efectos periféricos del tóxico: tratamientos sintomáticos.

Indicaciones de la administración de una dosis única de carbón activado

Ese problema ha sido resuelto por la conferencia americano-europea de consenso [16]. Para establecer sus conclusiones,esta conferencia ha identificado y analizado de forma críticatodas las publicaciones relativas al tema; las conclusionesprincipales son las siguientes:— no debe administrarse una dosis única de carbón activa-do a todos los individuos intoxicados;— deben respetarse las contraindicaciones;— los datos recogidos en el voluntario sano muestran que laeficacia del carbón activado disminuye con el tiempo; elbeneficio máximo se observa cuando se administra en lahora siguiente a la ingestión del fármaco;— la administración de una dosis única de carbón activa-do se valora ante un paciente que ha ingerido una dosispotencialmente tóxica de un fármaco (comparación entre ladosis supuestamente ingerida y la dosis máxima diariarecomendada), acerca del cual se sabe que es adsorbido porel carbón, todo ello en la hora siguiente a la ingestión. Losdatos disponibles actualmente son insuficientes para reco-mendar o no su utilización si el tiempo transcurrido essuperior a una hora. Tampoco se ha comprobado que laadministración de carbón activado mejore el pronóstico delas intoxicaciones.

Lavado gástrico

Una conferencia de consenso ha señalado el carácter extre-madamente aleatorio de la eficacia del lavado gástrico, elhecho que nunca se haya demostrado mejora del pronósticode las intoxicaciones, mientras que existen riesgos potencial-mente graves [47]. Las indicaciones del lavado gástrico pue-den deducirse a partir de la relación de los tóxicos que noson adsorbidos por el carbón activado. El carbón activado noadsorbe los alcoholes (etanol, metanol, etilenglicol), el litio,las sales de hierro y los metales pesados. Para esas intoxica-ciones, el lavado gástrico precoz resulta la modalidad dedescontaminación; sin embargo, sólo se recomienda si seexamina al paciente en la hora siguiente a la ingestión [47].

Otros métodos de descontaminación gastrointestinal

• Jarabe de ipecacuanaAntaño ampliamente utilizado, en la actualidad se abando-nó su utilización [26].

• Evacuación endoscópica de los tóxicosDebido a la existencia de conglomerados gástricos visiblesmediante endoscopia, incluso en radiografía de abdomen sinpreparación, parece lícito proponer un tratamiento así anteuna intoxicación sistémica. Sin embargo, este método terapéu-tico nunca se ha evaluado de forma prospectiva. Además,puede producir efectos secundarios graves: hemorragia diges-tiva con el retiro de comprimidos de clomipramina 75 mg [28] yrotura de bolsitas de estupefacientes (cocaína, heroína) cuan-do se intenta la extracción con una pinza a través de un endos-copio. Nunca debe recomendarse como rutina.

• Irrigación digestiva total («whole bowel irrigation»)Este método agresivo de descontaminación digestiva sebasa en la administración continua de polietilenglicol hastaque el efluente rectal se aclare. Este método no debe utili-zarse como rutina. Aunque estudios en voluntarios sanoshayan demostrado su capacidad para reducir la biodispo-nibilidad de tóxicos, no existe prueba de que mejore el pro-nóstico de las intoxicaciones. Basada en estudios en elvoluntario sano, la irrigación digestiva podría valorarse

ante intoxicaciones medicamentosas graves por formas deliberación prolongada como la teofilina, el ácido acetilsali-cílico y el litio [45]. Presenta numerosas contraindicaciones:íleo, oclusión, perforación o hemorragia digestiva, pacien-tes cuyas vías aéreas no estén protegidas o que presentenun estado hemodinámico inestable y aquellos que presen-tan vómitos incoercibles [45].

� Redistribución extracelular del tóxico

La redistribución extracelular del tóxico ha podido obtener-se en clínica en un número todavía limitado de intoxicacio-nes, gracias a la inmunotoxicoterapia específica en las into-xicaciones digitálicas graves [2, 3, 21, 44, 48] y gracias a la hidroxi-cobalamina en el caso de la intoxicación cianhídrica ocasio-nada por el nitroprusiato [34, 35, 36]. Estos tratamientos, frag-mentos Fab de anticuerpos específicos o hidroxicobalamina,inducen el secuestro plasmático, la redistribución extracelu-lar del tóxico y, finalmente, la eliminación renal de los com-plejos inactivos. Sin embargo, el efecto terapéutico funda-mental se basa en la redistribución extracelular del tóxico.La eficacia terapéutica de los fragmentos Fab antidigitálicoses tal que resumen, junto con la atropina, el tratamiento dela intoxicación digitálica. El porvenir clínico de la inmunote-rapia frente a los antidepresivos tricíclicos [31, 32, 33] y de lainmunoterapia anticolchicina [40, 41, 42, 46] no se ha determinadoaún. Se ha citado, en un caso de intoxicación aguda por col-chicina en una mujer joven sin antecedentes, la reversibili-dad de un estado de choque cardiogénico y la supervivenciade la paciente gracias a la perfusión de fragmentos Fab deanticuerpos específicos anticolchicina [11].En el mecanismo de acción de los antídotos intervienengrandes moléculas, fragmentos Fab de anticuerpos específi-cos de un peso molecular de 50 kDa y la hidroxicobalaminade un peso molecular de 1,346 kDa. Poseen un volumen apa-rente de distribución reducido, limitado al compartimentoextracelular, en el que son capaces de atraer el tóxico debidoa su muy elevada afinidad y a la fijación reversible (Fab) oirreversible (hidroxicobalamina) del tóxico sobre el antídoto.El requisito previo fundamental de esta vía terapéutica es lareversibilidad de la unión del tóxico con su diana o susreceptores celulares. El estigma toxicocinético fundamentalde este mecanismo de acción es la ascensión vertiginosa delas concentraciones plasmáticas del tóxico en su forma unidaal antídoto, mientras que los signos de intoxicación desapa-recen. Es preciso subrayar que, a diferencia de los quelantes,este efecto terapéutico aparece independientemente de la eli-minación renal de los complejos tóxico-antídoto. De estemodo, el efecto terapéutico de los Fab antidigitálicos o de lahidroxicobalamina persiste en el paciente anúrico.Este mecanismo de tratamiento toxicocinético, extremada-mente potente, es capaz de disminuir no sólo la gravedadpotencial de una intoxicación sino también su gravedad pre-sente, a diferencia de los demás tratamientos toxicocinéticos.De este modo, los Fab específicos antidigitálicos son eficacesincluso en el individuo con un paro cardíaco reanimado.Facilitan considerablemente la reanimación sintomática,cuyas posibilidades de éxito aumentan. Del mismo modo, lahidroxocobalamina mejora inmediatamente la acidosis lácti-ca y el colapso cardiovascular inducidos por el cianuro libe-rado por el nitroprusiato. Esos antídotos se caracterizan fi-nalmente por su gran inocuidad.

� Promoción de la eliminación del tóxico en forma inalterada

La promoción de la eliminación del tóxico en forma inaltera-da puede realizarse mediante la eliminación fisiológica,

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Anestesia Principios generales del tratamiento de las intoxicaciones medicamentosas E – 36-985-A-10

renal o digestiva, o por medio de una eliminación extrafisio-lógica, extrarrenal del tóxico.

Concepto de dialisancia gastrointestinal y administraciónde dosis repetidas de carbón activado

Las bases científicas de la utilización de dosis repetidas de car-bón activado provienen de los trabajos de Berg et al que die-ron nacimiento al concepto de dialisancia gastrointestinal delos tóxicos [12]. Esos autores han demostrado, en voluntariossanos, que el carbón activado administrado por vía oral dis-minuye de forma significativa la semivida plasmática de unadosis farmacológica de fenobarbital administrada por víavenosa. Mientras ambos fármacos no se encuentren, la únicamanera de explicar el efecto terapéutico del carbón activadopor vía oral sobre la cinética del fenobarbital intravenoso, con-siste en hacer intervenir el concepto de dialisancia gastroin-testinal. Su principio se basa en el hecho de que el organismosecreta diariamente volúmenes muy importantes de líquidosdigestivos que contienen el fármaco a una concentración iguala su fracción plasmática libre. Esos líquidos, en la luz digesti-va, encuentran al carbón activado sobre el que se absorbe elfármaco, añadiendo así un factor suplementario de depura-ción corporal total. Esta dialisancia gastrointestinal es facilita-da por la existencia de un ciclo enterohepático.Las indicaciones de la administración repetida de carbón acti-vado se han precisado recientemente en la conferencia de con-senso americano-europea [1]. La administración de dosis repe-tidas de carbón activado está contraindicada en el pacienteque presente o que sea susceptible de presentar trastornos dela deglución y cuyas vías aéreas no estén protegidas. No deberealizarse en presencia de una obstrucción intestinal. La admi-nistración conjunta de catárticos no se recomienda.Aunque numerosos estudios en el animal y el voluntario sanohayan demostrado que las dosis repetidas de carbón activadoaumentan de forma significativa la eliminación de muchosfármacos, nunca se ha demostrado mediante estudios pros-pectivos controlados que disminuyan la morbilidad y la mor-talidad en las intoxicaciones. Asimismo, resultan necesariosotros estudios para establecer su función y precisar el proto-colo terapéutico óptimo que, hasta el momento, sigue siendodesconocido. A partir de los datos experimentales y clínicos,pueden recomendarse dosis repetidas de carbón activado enun paciente que haya ingerido una dosis potencialmente peli-grosa de uno de los siguientes fármacos: carbamazepina, dap-sona, fenobarbital, quinina y teofilina. Para todos esos fárma-cos, existen datos que evidencian un aumento de la elimina-ción, sin que ningún estudio controlado haya probado unbeneficio clínico hasta el momento.En el voluntario sano, las dosis repetidas de carbón activadoaumentan la eliminación de amitriptilina, dextropropoxife-no, digitoxina y digoxina, disopiramida, nadolol, fenilbuta-zona, fenitoína, piroxicam y sotalol. Sin embargo, los datosclínicos son insuficientes para recomendar o no la utilizaciónterapéutica de dosis repetidas de carbón activado en esasintoxicaciones.El interés de dosis repetidas de carbón activado en la intoxi-cación por salicilatos resulta controvertido. Un estudio enanimales y dos estudios de los cuatro realizados en volunta-rios sanos, no han podido objetivar el aumento de la depu-ración del ion salicilato mediante dosis repetidas de carbónactivado. Los datos recogidos en pacientes intoxicados soninsuficientes para recomendar la utilización de dosis repeti-das de carbón activado en esta intoxicación.Por el contrario, los estudios clínicos y experimentales hanprobado que las dosis repetidas de carbón activado noaumentan la eliminación de los siguientes fármacos: astemi-zol, clorpropamida, doxepina, imipramina, meprobamato,metotrexato, valproato sódico, tobramicina y vancomicina.

Eliminación renal

Es el mecanismo de acción de los quelantes de los metalespesados. El tratamiento de determinadas formas de leucemiarecurre al arsénico mineral. Algunos quelantes como eldimercaprol (british antilewisite [BAL]) o el ácido meso-2,3-dimercaptosuccínico (DMSA) son activos sobre el arsénico.Adecuadamente elegidos y utilizados según protocolosestrictos, son capaces de promover la excreción urinaria delos metales. Sin embargo, su utilización en medicina deurgencia es a pesar de todo difícil ya que coexiste a menudouna insuficiencia renal que limita su eficacia. Se han realizadoprogresos con la utilización terapéutica de quelantes como elDMSA, que presenta la ventaja de ser activo por vía oral. Enuna intoxicación aguda, esta propiedad puede sin embargoser deletérea ya que el quelante podría incrementar la absor-ción intestinal del tóxico presente en el tubo digestivo.La eliminación renal de los tóxicos puede ser también pro-movida por la modulación del pH urinario en intoxicacionespor fármacos que presentan propiedades acidobásicas. Es elcaso de la diuresis alcalina en las intoxicaciones por ácidosdébiles como el fenobarbital o el ion salicilato [37]. De estemodo, la depuración renal del fenobarbital pasa de 1 a 4ml/min gracias a una diuresis alcalina [18].La eliminación renal del litio es dependiente del estado dehidratación del paciente. En un paciente cuyo estado dehidratación es normal, la diuresis salina tiene poco efecto.Por el contrario, en un paciente deshidratado y con funciónrenal normal, la corrección de la deshidratación mediantesuero salino isotónico incrementa la depuración renal dellitio [25]. Existe, en efecto, a nivel renal una complementarie-dad del ion sodio y del ion litio; la deficiencia de sodioaumenta la reabsorción tubular del litio, favoreciendo deeste modo la aparición de sobredosis.La intoxicación por bromuros hipnóticos es poco frecuente.La eliminación del ion bromuro es renal. Existe una compe-tencia en la reabsorción tubular entre los iones bromuro ycloruro. En las ratas, la semivida plasmática del ion bromu-ro es respectivamente de 25 y de 3 días y la depuración renalde 0,3 ml/h/kg y de 2,5 ml/h/kg [38], en función del conteni-do en sal de la dieta de los animales, sin sal o normalmentesalada. Esos argumentos cinéticos experimentales están enfavor del interés de la diuresis salina en tales intoxicacionesen el hombre.

Eliminación extrarrenal

Puede obtenerse un aumento de la eliminación de los tóxicosmediante la creación de una vía extrafisiológica de depura-ción: hemodiálisis o hemoperfusión [23]. Sin embargo, estosmétodos son invasivos y su eficacia toxicológica se ha pro-bado con poca frecuencia [23]. Las depuraciones extrarrenalesreconocen dos tipos de indicaciones fundamentalmente dife-rentes. Las indicaciones metabólicas se establecen en caso deanomalías biológicas graves (acidosis metabólica, hiperpota-semia, hiponatremia, sobrecarga hidrosódica extracelulargrave), en un contexto de insuficiencia renal. El tratamientode estos trastornos requiere entonces el recurso a la hemo-diálisis o a la hemodiafiltración. La depuración extrarrenalreconoce igualmente indicaciones toxicológicas cuando coe-xisten una intoxicación grave por un producto de elimina-ción renal y una insuficiencia renal. Las indicaciones toxico-lógicas han conocido un retroceso muy preciso. Las indica-ciones posibles de la hemodiálisis con las intoxicaciones sin-tomáticas por los alcoholes tóxicos (metanol y etilenglicol),las intoxicaciones graves por salicilatos, fenobarbital o lasobredosificación de litio [22, 24] cuando coexiste insuficienciarenal con la intoxicación. La hemodiálisis de indicación toxi-cológica no reviste un carácter de urgencia. La hemoperfu-sión ha conocido su hora de gloria en los años ochenta aun-que sus indicaciones no se han determinado [23].

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� Disminución de un metabolismo activador

La alcoholdeshidrogenasa hepática es una enzima que iniciael metabolismo de numerosos alcoholes, no sólo el etanolsino también el etileno, el dietilenglicol, el metanol, el propi-lenglicol, el butanodiol, etc. Algunos de esos alcoholes sondisolventes de fármacos (propilenglicol), otros han sido rela-cionados con conductas adictivas (butanodiol) [49]. De modoregular, se comunican epidemias de intoxicaciones en lospaíses en vías de desarrollo cuando preparaciones farma-céuticas se contaminan con estos alcoholes tóxicos, particu-larmente con dietilenglicol. Generalmente, esos alcoholes noson tóxicos por sí mismos sino que son sus metabolitos losque poseen un efecto patógeno. El fomepizol, o 4-metilpira-zol, es un poderoso inhibidor competitivo de la alcoholdes-hidrogenasa, cuya eficacia se ha probado en el hombre paralas intoxicaciones por etilenglicol [7, 10, 14] y por metanol [13].Queda pendiente determinar su interés en las intoxicacionespor los demás alcoholes. La característica de su acción con-siste en la inhibición del metabolismo del alcohol, que semanifiesta:— en el aumento de la semivida plasmática del alcoholtóxico;— en la disminución de la concentración plasmática de losmetabolitos tóxicos;— en la facilitación de la excreción renal del alcohol en suforma no metabolizada.Parece actualmente posible dejar que el organismo elimineespontáneamente un tóxico cuyos efectos se han dominado.Sin embargo, esta actitud sólo se concibe en la medida enque la eliminación del tóxico pueda vigilarse estrechamente.El fomepizol, debido a sus propiedades de inhibidor compe-titivo de la alcoholdeshidrogenasa, es también el antídotodel efecto disulfirámico que resulta de la acumulación delacetaldehído por el bloqueo de la aldehidodeshidrogenasahepática. Numerosos fármacos son susceptibles de provocarun efecto disulfirámico cuando se administran al mismotiempo que el etanol. Bloqueando el metabolismo del etanol,el fomepizol evita la acumulación de acetaldehído. Se haprobado su eficacia en el hombre [29].

� Aceleración de un metabolismo inactivador

Aunque la inducción enzimática haya generado esperanzasen la desintoxicación de fármacos, éstas no se han confirma-do en la práctica. Por otra parte, no debemos subestimar suspeligros ya que la aceleración de un metabolismo inactiva-dor podría, al mismo tiempo, incrementar un mecanismoactivador como el del paracetamol, tan a menudo implicadoen las intoxicaciones.La promoción de un metabolismo inactivador conoce, por elcontrario, un éxito espectacular en dos ámbitos: el de la N-acetilcisteína y el del tiosulfato sódico.En la intoxicación por paracetamol, la N-acetilcisteína noimpide el metabolismo del paracetamol y la producción deN-acetil-p-benzoquinoneimina, metabolito tóxico del para-cetamol. Sin embargo, sea directamente o indirectamente (através del ciclo de síntesis del glutatión), la N-acetilcisteínacapta cada radical tóxico formado. Se ha demostrado que laN-acetilcisteína administrada de forma precoz, es decir,menos de ocho horas después de la ingestión de paraceta-mol, mejora el pronóstico vital de esta intoxicación [43]. La N-acetilcisteína es el prototipo del antídoto cuya eficacia es talque resume por sí solo el tratamiento de esta intoxicación.El tiosulfato es el cosustrato de la rodanesis de Lang, enzimahepática que transforma el ion cianuro tóxico (CN–) en iontiocianato atóxico (SCN–) por incorporación de un átomo deazufre. El tiosulfato es un antídoto remarcablemente eficazen las intoxicaciones por los compuestos que liberan de

modo lento el cianuro como el nitroprusiato sódico, fármacovasodilatador arterial. En este caso, el antídoto no impide laliberación de cianuro por el nitroprusiato sódico, pero ase-gura la destoxicación desde su producción [20]. La hidroxico-balamina constituye el tratamiento en primera elección enlas manifestaciones graves de la intoxicación cianhídrica(colapso cardiovascular, paro cardíaco, apnea), mientras queel tiosulfato constituye el tratamiento profiláctico que debe-ría realizarse cuando las dosis acumuladas de nitroprusiatoson importantes.

TRATAMIENTOS TOXICODINÁMICOS

Los tratamientos toxicodinámicos pueden modular el efectode un tóxico de diferentes maneras.

� Desplazamiento del tóxico de su receptor

Este mecanismo de acción agrupa los antagonistas competi-tivos y no competitivos (cuadros I y II). Los antagonistasconstituyen tratamientos remarcablemente eficaces, aunquecuyo manejo es delicado. Deben desarrollarse esfuerzos paraoptimizar su protocolo de utilización. Su manejo es difícilpor dos razones. Para los productos que poseen un efectoagonista intrínseco, cuando se utilizan a dosis altas, hacenaparecer efectos propios. La utilización de antagonistas enun individuo dependiente puede provocar la aparición deun síndrome de abstinencia; ello se conoce bien para la nalo-xona y el flumazenilo. Además, las vías de administraciónque se proponen actualmente, en perfusión continua, no tie-nen en cuenta el hecho de que el tóxico se elimina del orga-nismo. Existe un riesgo real de que, en la evolución, una«intoxicación» por el antagonista siga a la primera intoxica-ción. Es preciso adaptar el protocolo de administración delantídoto a la toxicocinética del veneno. De este modo, parala intoxicación con teofilina en un individuo no asmático,que es tratada mediante propranolol, es necesario poderseguir la cinética plasmática de la teofilina mediante deter-minaciones de su concentración plasmática cada seis u ochohoras. Lo más frecuente es que esta cinética presente unafase inicial de meseta seguida de una fase de decrecimientode las concentraciones plasmáticas. Es en este momentocuando se debe estimar la vida media de eliminación de lateofilina, que es el tiempo necesario para que su concentra-ción disminuya a la mitad. La velocidad de perfusión delpropranolol se disminuye entonces a la mitad al final decada semivida de la teofilina, para permitir una supresiónprogresiva y adaptada del antídoto.

� Cortocircuito de la unión tóxico-receptor

Los betabloqueantes inhiben la adenilatociclasa unida a losreceptores betadrenérgicos. El glucagón activa otra adenila-

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Anestesia Principios generales del tratamiento de las intoxicaciones medicamentosas E – 36-985-A-10

Cuadro II. – Antagonistas competitivos.

Antídotos Tóxicos

Naloxona Opioides

Flumazenilo Benzodiazepinas y emparentados:ciclopirrolonas e imidazopirina

Atropina Parasimpaticomiméticos

Betabloqueantes Adrenérgicos directos (por ejemplo, salbutamol) e indirectos (por ejemplo, teofilina en el paciente no asmático)

Agonistas Betabloqueantesβ-adrenérgicos

tociclasa, restableciendo de este modo el inotropismo cardí-aco. De utilización sencilla y de eficacia constante, constitu-ye un progreso terapéutico [17].Las intoxicaciones por isoniazida originan un estado de malconvulsivo. Su fisiopatología es bien conocida; la isoniazidaforma con la vitamina B6 un complejo estable inactivo; lavitamina B6 es el cofactor indispensable para la síntesis delneurotransmisor inhibidor GABA. La ausencia de síntesisdel ácido gamma-aminobutírico (GABA) provoca un estadode mal convulsivo. La administración dosis por dosis devitamina B6 en relación con la dosis de isoniazida ingeridapreviene e incluso corrige el estado de mal convulsivo [9].Las antivitaminas K son inhibidores de la vitamina K epoxi-dorreductasa, que impiden la gammacarboxilación hepáticade los factores de la coagulación vitamina K-dependientes.La administración de dosis altas de vitamina K permite cor-tocircuitar esta inhibición enzimática [15].

� Corrección de los efectos periféricos del tóxico: tratamiento sintomático

La mejora considerable del pronóstico de numerosas intoxi-caciones se debe a la aplicación de los principios de la reani-mación médica en las intoxicaciones [27]. De este modo, lamortalidad de las intoxicaciones por los psicofármacos hapasado del 30 % a menos del 2 % con la llegada de la intu-bación y de la ventilación artificial.Las indicaciones de la ventilación asistida son muy numero-sas en toxicología. No se limitan solamente a los estadoscomatosos (cuadro III). Se ha demostrado ampliamente elpapel terapéutico de la asistencia respiratoria en las intoxi-caciones graves por tóxicos cardiotrópicos en enfermos cons-cientes. Las intoxicaciones que se han beneficiado de estaasistencia respiratoria son las producidas por betabloquean-tes, por estabilizantes de membrana y, particularmente, porcloroquina [39].En las intoxicaciones agudas medicamentosas, existe a menu-do la intrincación de varios mecanismos de choque, lo queexplica la necesidad de recurrir a estudios hemodinámicos encaso de colapso refractario. En estos estados, existe siempreun cierto grado de hipovolemia y la reanimación debe ini-ciarse mediante una repleción vascular. La prescripción de unfármaco cardiótropo o vasoactivo depende entonces delmecanismo sospechado del colapso (cuadro IV). Junto a lascausas tóxicas, nunca se debe olvidar buscar una etiología notóxica al colapso: hipotermia profunda, rabdomiólisis o cho-que séptico secundario a una neumopatía por inhalación.Después, es preciso también pensar en una embolia pulmo-nar, en una infección nosocomial grave y, excepcionalmente,en una hemorragia digestiva no exteriorizada.El tratamiento de los estados de mal convulsivo tóxicos sebasa en la administración de fármacos antiepilépticos, la intu-bación y la ventilación asistida. Las convulsiones tóxicas repe-tidas no presentan habitualmente gravedad cuando aparecenen un paciente intubado, mientras que comprometen rápida-mente el pronóstico vital en ausencia de este tratamiento.La reanimación metabólica desempeña también una funciónimportante en determinadas intoxicaciones. De este modo,la administración de glucosa hipertónica previene las lesio-nes cerebrales inducidas por la hipoglucemia en las sobre-dosificaciones por insulina. Del mismo modo, es precisocorregir las alteraciones hidroelectrolíticas de carácter mayorque pueden sobrevenir en una intoxicación por diuréticos.En las intoxicaciones por paracetamol vistas tardíamente, laN-acetilcisteína presenta todavía alguna eficacia, pero eltrasplante hepático es la última oportunidad en el estadio deinsuficiencia hepatocelular grave [30].

Principios generales del tratamiento

Toda intoxicación es un fenómeno evolutivo que se caracte-riza por una fase de latencia, un período de estado, a conti-nuación una fase final de mejoría o de agravación. Desde elpunto de vista terapéutico, es fundamental distinguir la faseasintomática, precoz, de la fase de estado, sintomática y mástardía [6].

FASE PRECOZ

Es la fase en que el paciente habría ingerido un fármaco, peroen la que su examen clínico inicial es normal (por ejemplo:niño que es hallado sentado en medio de envases de medica-mentos; adulto que toma un producto delante de testigos yque es conducido inmediatamente al servicio de urgencias).En urgencias, la certeza de la intoxicación no es necesaria; lasola sospecha de intoxicación es suficiente para el razona-miento. El razonamiento de urgencias se efectúa siempre apartir de un criterio cualitativo (naturaleza de los productostóxicos) y un criterio cuantitativo (dosis). Cuando se sospe-cha un producto y se ha examinado al paciente, la llamada alcentro toxicológico permite definir:— los puntos de impacto del tóxico y, por tanto, los pará-metros a vigilar, que pueden ser clínicos o biológicos; enefecto, para algunos fármacos como las antivitaminas K, elexamen clínico inicial es normal mientras que el parámetropor controlar es biológico;— el retraso con que aparecen los síntomas; para algunasintoxicaciones halladas frecuentemente, existe un intervalolibre que puede llegar a ser de varias horas entre la adminis-tración del tóxico y la aparición de los primeros síntomas; de

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E – 36-985-A-10 Principios generales del tratamiento de las intoxicaciones medicamentosas Anestesia

Cuadro III. – Indicaciones de la intubación y de la ventilación arti-ficial en toxicología aguda.

— Coma medicamentoso.— Encefalopatías prolongadas (sobredosificación con litio).— Convulsiones repetidas (teofilina, litio, hipoglucemia, cocaína).— Alteraciones del ritmo respiratorio (opioides).— Agotamiento respiratorio (salicilatos, anticolinesterásicos).— Síndrome disneico agudo del adulto (ácido acetilsalicílico, cloroquina,

colchicina).— Colapso cardiovascular: estabilizantes de membrana (cloroquina ++),

betabloqueantes, inhibidores cálcicos.

Cuadro IV. – Tratamiento de los colapsos tóxicos.

Tóxico Tratamiento

Agonistas Sal de Na+ Agonistas ββ-adrenérgenos molar αα-adrenérgenos

Dextropropoxifeno ++ +

Antidepresivos ++ +++ A veces

Carbamato ++ – +

Betabloqueantes Dobutamina A vecesIsoprenalina

Glucagón

Labetalol +++ – ++

Quinidina ++ +++ +

Cloroquina +++ + +++

Inhibidores cálcicos +++ – ++

este modo, la normalidad del examen físico inicial no per-mite prever la evolución;— la intensidad de los trastornos potenciales guía la necesi-dad de hospitalización, incluso de admisión directa en unaunidad de cuidados intensivos (por ejemplo: intoxicaciónpor cloroquina o por otros fármacos antiarrítmicos).La situación del intoxicado asintomático constituye elmomento ideal en el que se establecen sin retraso las indica-ciones de la descontaminación gastrointestinal.Es también en esta fase precoz, aún asintomática, cuandoalgunos antídotos presentan su máxima eficacia (cuadro V).Al finalizar esta sistemática en urgencias, el paciente se poneen observación en la inmensa mayoría de casos. La naturale-za de los parámetros vigilados, la duración de esta vigilan-cia y la necesidad de determinados antídotos se establecencon ocasión del diálogo con el centro toxicológico, teniendoen cuenta no solamente la naturaleza y la dosis del tóxicosino también la edad y los antecedentes del paciente.

FASE DE ESTADO

Es la fase en la que el examen físico inicial revela la presenciade síntomas y en la que se sospecha la administración de tóxi-cos definidos (por ejemplo: enfermo que es hallado somno-liento o comatoso con envases de medicamentos junto a él).La primera pregunta que plantea este examen inicial consis-te en saber si los síntomas presentados por el enfermo cons-tituyen fallos y requieren un tratamiento urgente. Resulta enefecto fundamental tener claro que es la mejora del trata-miento sintomático lo que ha permitido mejorar el pronósti-co de numerosas intoxicaciones medicamentosas frecuente-mente halladas. El antiguo adagio anglosajón «trata alpaciente antes de tratar el veneno» debe respetarse. Lospacientes intoxicados se descubren a veces en circunstanciasdramáticas.Ante un colapso, se trata inmediatamente al paciente conoxígeno con mascarilla y se practican una o, incluso, dos víasvenosas periféricas. La reanimación de los colapsos tóxicosempieza siempre con una repleción vascular. La reanimacióncardiovascular se adapta a continuación al mecanismo delestado de choque, que depende de la naturaleza del tóxicoingerido (cuadro IV), de la existencia eventual de complica-ciones (por ejemplo: choque séptico en una neumopatía porinhalación, choque hipovolémico en una rabdomiolisis seve-ra, etc.) y de los antecedentes del paciente (cardiopatía sub-yacente). En el caso de las intoxicaciones por cloroquina, lamejora del pronóstico se ha asociado a la combinación tera-péutica que asocia adrenalina, ventilación artificial y diaze-pam, realizada a partir del momento en que se descubre elpaciente en la fase prehospitalaria [39].Ante un paro cardíaco, se debe poner en práctica simultánea-mente el masaje cardíaco externo, la asistencia ventilatoria yla reanimación medicalizada (intubación, ventilación, adre-nalina intravenosa).Ante un síndrome disneico agudo, es preciso liberar las víasaéreas superiores, colocar una cánula de Guedel, asistir la

respiración mediante la administración de oxígeno puro conmascarilla o mediante un balón con ventilación manual encaso de apnea o de bradipnea y, a continuación, según lasnecesidades, mediante intubación y ventilación.Ante convulsiones o un estado de mal convulsivo, es precisomantener la permeabilidad de las vías aéreas respiratorias yemprender un tratamiento medicamentoso de primera elec-ción con diazepam. A menudo, es necesaria la intubación.Una vez que se ha estabilizado al paciente, se intenta definirlos principios activos ingeridos mediante el estudio de losantecedentes del paciente, de sus recetas, de los envases delos fármacos hallados (sea en la cabecera del paciente, en sufarmacia o, incluso, en la basura), de los signos clínicos.Gracias a la llamada al centro toxicológico, es entonces posi-ble definir el riesgo corrido por el paciente, los elementos devigilancia y los diferentes tratamientos.Debe valorarse una descontaminación gastrointestinal, res-petando sus contraindicaciones.Las indicaciones terapéuticas específicas se plantean a partirde argumentos de presunción clínica. En efecto, no hay necesi-dad de esperar los resultados de un análisis toxicológico paraestablecer la indicación de un tratamiento específico. Este aná-lisis solamente es útil para confirmar en un segundo tiempo laindicación terapéutica, aunque puede ayudar a determinar laduración del tratamiento. No se debe subestimar el interés enurgencias de estos tratamientos específicos. Adecuadamenterealizados, esos tratamientos facilitan muy a menudo la reani-mación sintomática, incluso suprimen su necesidad poco tiem-po después de su instauración (cuadro VI).— Ante hipersecreción bronquial, eventualmente asociada abroncospasmo producido por un fármaco anticolinesterási-co, la atropina es el tratamiento que se impone.— Ante cianosis inducida por los fármacos metahemoglobi-nizantes, se debe administrar azul de metileno.— Ante trastornos graves del ritmo o de la conducción o unahiperpotasemia superior a 5,5 mmol/l inducida por unaintoxicación digitálica, el único tratamiento es la administra-ción de fragmentos Fab de anticuerpos específicos, eventual-mente ayudada por la atropina en caso de bradicardiaimportante, a la espera del efecto de los Fab.

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Anestesia Principios generales del tratamiento de las intoxicaciones medicamentosas E – 36-985-A-10

Cuadro V. – Antídotos eficaces en la fase precoz asintomática deuna intoxicación medicamentosa.

Antídoto Intoxicación

N-acetilcisteína Paracetamol

Fomepizol Alcoholes tóxicos

Vitamina K Disminución aislada de la concentración de protrombina en una intoxicación por antivitaminas K

Ácido folínico Antifólicos (por ejemplo, metotrexato)

Puntos esenciales.• Es posible proponer una clasificación farmacológica de los tratamientos en toxicología.• Ante una intoxicación sintomática, es preciso «tratar al paciente antes de tratar el veneno».• Un tratamiento sintomático adecuadamente realizado es suficiente en la mayoría de las intoxicaciones.• La descontaminación gastrointestinal desempeña un papel cierto, aunque limitado en el tiempo.• Las contraindicaciones de la descontaminación gastrointestinal deben respetarse.• La función del carbón activado por vía oral se ha reforzado y clarificado.• Existen numerosos métodos, específicos o no, que permiten modificar la cinética de un tóxico.• Los antagonistas constituyen tratamientos muy eficacesque modifican la expresión clínica aunque no la duraciónde una intoxicación.• Algunos antídotos son remarcablemente eficaces en una fase precoz, todavía asintomática, de la intoxicación.• La eficacia de determinados antídotos es tal que se hanconvertido en el tratamiento de primera elección en determinadas intoxicaciones.

— Ante una intoxicación grave por fármacos con efecto esta-bilizante de membrana que inducen colapso cardiovascularcon complejos QRS anchos (> 0,12 s), es preciso administrarsin demora bicarbonato sódico molar.— En las intoxicaciones graves por isoniazida, la adminis-tración de vitamina B6 disminuye, e incluso suprime, lanecesidad de administración de antiepilépticos y mejora elpronóstico de esta intoxicación.

No existe una urgencia inmediata para producir una diure-sis forzada, que se prescribe según el resultado de la feno-barbitalemia, de la salicilemia para la diuresis alcalina, de lalitemia o de la bromuremia para la diuresis salina; estasdeterminaciones confirman entonces la realidad y la grave-dad de la intoxicación. Sin embargo, constituye un graveerror dejar de prescribir la diuresis forzada cuando está indi-cada, ya que todo retraso terapéutico tendría por efecto pro-longar la duración de la intoxicación.Es preciso también subrayar la complementariedad de los tra-tamientos. De este modo, en la intoxicación por fenobarbital,la diuresis alcalina aumenta la depuración renal del fenobar-bital, mientras que la administración repetida de carbón acti-vado añade una parte de la depuración gastrointestinal.Las indicaciones toxicológicas de la depuración extrarrenalsólo se valoran tras la estabilización hemodinámica y respi-ratoria del paciente. Las indicaciones son actualmentemenos frecuentes y siempre se apoyan en los resultados delanálisis toxicológico solicitado con carácter urgente.

Conclusión

Los principios generales de tratamiento de las intoxicacioneshan conocido profundas transformaciones: conceptuales en pri-mer lugar, con el descubrimiento de nuevas vías terapéuticas,con la descontaminación gastrointestinal y una clasificaciónfarmacológica de los tratamientos; prácticas a continuación,otorgándose la preeminencia al beneficio clínico que los pacien-tes intoxicados obtienen de estos tratamientos.De esta evaluación crítica de los tratamientos, sobresale elhecho de que la descontaminación gastrointestinal desempeñaun papel cierto aunque limitado en el tiempo. Un tratamientosintomático realizado adecuadamente es suficiente en la mayo-ría de las intoxicaciones. El descubrimiento de nuevos antído-tos potentes, cuya inocuidad es segura, como la N-acetilcisteí-na, el fomepizol o los anticuerpos específicos, hace que se hayanconvertido en los tratamientos de primera elección, incluso enlos únicos tratamientos de algunas intoxicaciones.

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E – 36-985-A-10 Principios generales del tratamiento de las intoxicaciones medicamentosas Anestesia

Cuadro VI. – Antídotos de las intoxicaciones y de los efectos secun-darios de los fármacos.

Antídoto Intoxicación

Atropina Anticolinesterásicos

Azul de metileno Metahemoglobinemia

Dantroleno Hipertermia maligna

Fragmentos Fab de anticuerpos Digitálicosespecíficos

Glucagón Betabloqueantes

Naloxona Opiáceos

Propranolol Agonistas β-adrenérgicos

Flumazenilo Benzodiazepinas

Fomepizol Alcoholes tóxicos

N-acetilcisteína Paracetamol

Sales de sodio hipertónicas Estabilizantes de membrana (antidepresivos policíclicos, cloroquina, flecainida)

Vitamina K Antivitaminas K

Vitamina B6 Isoniazida

Hidroxicobalamina, tiosulfato sódico Cianuro (inducido por el nitroprusiato)

Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo original: Goldgran-Toledano D, Mégarbane B et Baud F. Principes généraux du traitement des intoxications médicamenteuses.Encycl Méd Chir (Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, Paris, tous droits réservés), Anesthésie-Réanimation, 36-985-A-10, 2002, 8 p.

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Bibliografía