Principios de la Monitorización Terapéutica de Fármacos

MONITORIZACIN DE FRMACOS

Principios de la Monitorizacin

Teraputica de Frmacos

Antonio J. Carcas Sansun

Servicio de Farmacologa Clnica

Hospital Universitario La Paz

Facultad de Medicina. U.A.M.

Congreso Nacional del Laboratorio Clnico 2015

Indice Que es la MTF

El problema de la variabilidad

Desde la dosis al efecto

Requisitos que deben tener los frmacos para ser monitorizados.

Que tipo de evidencias tenemos sobre la utilidad de la MTF

Gradacin d elas evidencias

Son necesarios los EECC?

Algunos ejemplos de la utilidad de la MTF:

Vancomicina (niveles altos)

AMG (dosis unica diaria?)

Metotrexate

Paracetamol

Inmunosupresores

Interacciones, usos especiales (FK sublingual?)

DPH?

Papel de la MTF en la medicina personalizada (ejemplos de AD e IS y Gentica)

Algunas consideraciones:

Las Cp son solo una parte del proceso de decisin

Deben ser interpretadas PK y PD y Teraputicamente

Aspectos que deben cumplirse

Agenda?


Respuesta a los frmacos en una poblacin normal

Fracaso teraputico: 20-70%

de los pacientes

Respuesta teraputica

adecuada

Efectos adversos


El problema de la variabilidad

Variability is the law of life, and as no two faces are

the same, so no two bodies are alike, and no two

individuals react alike, and behave alike under the

abnormal conditions which we know as disease.

Sir William Osler (1849-

1919)


De la prescripcin al efecto terapetico Congreso Nacional del Laboratorio Clnico 2015

La MTF como herramienta para la individualizacin

La Monitorizacin Teraputica de Frmacos es la utilizacin de la determinacin de las concentraciones de frmacos en lquidos biolgicos como herramienta para la individualizacin de la pauta teraputica.

Br J Clin Pharmacol, 52, 5S10S


El desarrollo de la MTF Congreso Nacional del Laboratorio Clnico 2015

El desarrollo de la MTF

No todos los pacientes responden igual a las mismas dosis.

Algunos frmacos tienen un rango teraputico muy estrecho: Por encima de ciertas concentraciones el frmaco puede ser txico.

Por debajo de rango el frmaco puede ser ineficaz.

Estos hallazgos llevaron al desarrollo de la Farmacologa Clnica.

Comenz a desarrollarse la disciplina de la MTF: Realizacin de estudios capaces de determinar los rangos

teraputicos.

Evaluar los factores que determinan su generacin e interpretacin.

La MTF se desarrolla a partir de los aos 60-70 tras el reconocimiento de varios hechos:


El desarrollo de la MTF

Otros factores que contribuyeron a su desarrollo:

El desarrollo de tcnicas de determinacin de frmacos fiables y fciles de utilizar.

Su utilidad en el ajuste de dosis en el caso de interacciones farmacolgicas o alimentos.

La MTF es una ayuda en el diagnstico y manejo de los pacientes con mala adherencia al tratamiento.

Sospecha de sobredosificacin accidental.


Objetivos de la MTF

Tratamiento individualizado.

Conseguir el efecto farmacolgico deseado.

Reducir el tiempo para alcanzar el efecto

teraputico adecuado.

Minimizar los efectos no deseados

Comprobar el cumplimiento teraputico


Actividad Laboratorio MTF H.U. La Paz

Grupo de Pruebas Episodios/

Pacientes

Informes

Antibiticos 4.904 1471 (50%)

Antiepilpticos 3.686 1843 (50%)

Digoxina 1.390 695 (50%)

Drogas de abuso y

Toxicologa

13.393

1339 (10%)

Inmunosupresores 12.880 1288 (10%)

Metotrexate 915 915 (100%)

Total 37.168 6.637


Caractersticas de los frmacos candidatos a la MTF

Amplia variabilidad interindividual entre dosis y concentraciones.

Demostracin de una relacin predecible entre concentraciones y respuesta clnica (eficacia/toxicidad).

Rango teraputico estrecho.

Dificultad para reconocer los efectos beneficiosos o txicos:

tratamientos preventivos: antiepilpticos, antiarrtmicos

efectos adversos parecidos a los sntomas de la enfermedad

Frmacos que no den lugar a metabolitos activos (sera necesario medir tambin los metabolitos).


La variabilidad entre dosis y concentraciones (fenitoina)


El concepto de rango teraputico Congreso Nacional del Laboratorio Clnico 2015

El concepto de rango teraputico (Risperidona)

Clin Drug Invest. 2000;19(4)


El concepto de rango teraputico Congreso Nacional del Laboratorio Clnico 2015

Identificacin del parmetro PK ms

adecuado

Como se relacionan los parmetros PK con: 1) Actividad/efecto farmacolgico 2) Eficacia/Seguridad: - Estudios clnicos observacionales - Ensayos clnicos


El desarrollo de un marcador farmacocintico para la MTF

Definicin de un modelo FC

FC tradicional FC poblacional Evaluacin de la relacin

FC-FD Interacciones Modificacin en

situaciones especiales

Identificacin MFC para uso clnico

Seleccin de marcadores FC potenciales

Relacin de los MFC seleccionados con variables intermedias de eficacia y seguridad

Desarrollo tcnica de MTF para uso clnico:

HPLC Inmunoensayo. Tcnica a pie de cama.

I II III IV

Objetivo

Fase

Validacin MFC

Evaluacin de la eficacia. Evaluacin de la

efectividad. Anlisis de coste-

efectividad.

Evaluacin

Implementacin MTF

Recomendaciones de uso. Implementacin en la prctica

clnica. Eficiencia.







I II III IV

Objetivo

Fase

Evaluacin








Seleccin de marcadores FC potenciales Relacin de los MFC seleccionados con

variables intermedias de eficacia y seguridad Desarrollo tcnica de MTF para uso

clnico: HPLC Inmunoensayo. Tcnica a pie de cama.

I II III IV


Co

nce

ntr

aci

n (

mg

/L)

Tiempo (h)

Cmax

tmax

Ke a

AUC24

T1/2a

10

20

30

40

0 8 16 24

0.5

Parmetros FC utilizados en la MTF

Cmin

CT1/2


Caractersticas de los parmetros o marcadores farmacocinticos ms frecuentemente utilizados.

Parmetro Ventajas Inconvenientes

ABC Es el parmetro que mejor

representa la exposicin al

frmaco

Precisa de mltiples extracciones y

determinaciones del frmaco, lo que lo

hace poco viable en la prctica clnica.

ABC abreviada Puede permitir un clculo preciso

del ABC.

Precisa varias muestras en un intervalo entre

1-4 horas.

La toma de muestras debe ser muy precisa.

Puede precisar clculos complejos y

aplicaciones informticas.

Aplicacin clnica muy incipiente.

Cmax (pico) - Puede tener una buena correlacin

con el ABC y la eficacia.

- Buena correlacin con toxicidad

concentracin dependiente.

La toma de muestra debe ser muy precisa, ya

que las concentraciones pueden variar de

manera marcada en poco tiempo.

Cmin (valle) Es de fcil obtencin y menos

sensible que Cmax a pequeas

diferencias en el momento de la

extraccin

Puede tener una pobre correlacin con el ABC.


Relationship between Peak/MIC ratio and the rate of clinical response for aminoglycosides

(Moore et al J Infect Dis, 1987, 155-93)


25

0 10 20 30 Day of Eradication

0

20

40

60

80

100

Pe

rce

nt C

ultu

re P

ositiv

e

AUIC >400

AUIC



FC tradicional

FC poblacional

Evaluacin de la relacin FC-FD

Interacciones

Modificacin en situaciones especiales


Seleccin de marcadores FC potenciales

Relacin de los MFC seleccionados con variables intermedias de eficacia y seguridad

Desarrollo tcnica de MTF para uso clnico:

HPLC Inmunoensayo. Tcnica a pie de

cama.

I II III IV

Validacin

MFC

Evaluacin de la eficacia.

Evaluacin de la efectividad.

Anlisis de coste-efectividad.

Implementacin

MTF

Recomendaciones de uso.

Implementacin en la prctica clnica.

Eficiencia.


Clinical Infectious Diseases 2012;55(8):10807


Rechazo y micofenolato AUC van Gelder T, Klupp J, Barten MJ, et al. Comparison of the

effects of tacrolimus and cyclosporine on the pharmacokinetics of mycophenolic acid. Ther Drug Monit 2001;23:11928


Es til la MTFI?

Pocos estudios que proporcionen evidencias de alto nivel y sus resultados no son coincidentes.

Tcnica ampliamente aceptada.

Actualmente no sera factible dejar monitorizar aquellos frmacos con consenso.

La utilidad es probablemente dependiente de condiciones en su implementacin


Nivel de recomendacin y grados de evidencia que apoyan del uso de la MTF de diferentes frmacos

Frmaco/Grupo Eficacia Seguridad Coste-

efectividad

Antiepilpticos clsicos 2 (B) 2 (B) 2 (B)

Litio 2 (B) 2 (B) 3 (C)

Aminoglucsidos 2 (B) 1 (A2) 1 (A2)

Vancomicina* 2 (B) 2 (B) 2 (B)

Antifngicos triazoles 1 (A2) 1 (A2) 1 (A2)

Digoxina 2 (B) 2 (B) 2 (B)

Inmunosupresores (CsA, Tac,

MPA)

1 (A2) 1 (A2) 1 (B)

Metotrexate 1 (A2) 1 (A2) 2 (B)

5-fluoracilo 2 (B) 2 (B) 2 (A2)

Anti-TNF 2 (B) 2 (B) 2 (A2) Adaptado y completado a partir de Touw et al


Cumplimiento definido mediante Cp indetectables de digoxina


Intoxicacin aguda por paracetamol Congreso Nacional del Laboratorio Clnico 2015

Casos especiales Congreso Nacional del Laboratorio Clnico 2015

El proceso de la MTF

Calidad

Proceso

Investigacin

Asistencial

(Clnico)

Unidad

MTF

Docencia &

Comunicacin


Calidad

Indicaciones MTF Individualizar la dosis

inicio del tratamiento o cambio de dosis

aparicin de factores fisiopatolgicos que puedan alterar la farmacocintica: insuficiencia renal, ...

interacciones medicamentosas

Falta de respuesta

Sospecha de toxicidad

Control del cumplimiento teraputico



Calidad

Tiempo de extraccin nivel valle / pico / LSS

siempre despus del periodo distributivo

en estado de equilibrio

no extraer de la va de infusin

anotar claramente la hora de extraccin y de la administracin del tratamiento

Tcnica validada precisa segura sensible especfica reproducible

Los resultados deberan estar disponibles antes de 24 h



Asistencial Datos bsicos: Datos del paciente: edad, sexo, raza, peso, talla,

enfermedades concomitantes

Datos sobre la enfermedad y su evolucin

Datos sobre el tratamiento: dosis, intervalo, va, duracin, tratamientos concomitantes

Datos sobre la muestra: modo y tiempos de obtencin y modo de conservacin

Motivo de la solicitud:

inicio del tratamiento

falta de respuesta

control de cumplimiento

sospecha de toxicidad


Factores que modifican la relacin entre niveles sricos y respuesta teraputica

Errores en la recogida de la muestra

Extraccin en periodo distributivo

Errores analticos inducidos por enfermedades o tratamientos concomitantes

Alteraciones de la unin a protenas

Alteraciones farmacodinmicas

Interacciones medicamentosas



Clculos cinticos y ajuste de dosis

Mtodos intuitivos.

Nomogramas.

Clculo de parmetros cinticos individualizados.

Mtodos bayesianos.


Dosificacin AMG en pauta extendida Congreso Nacional del Laboratorio Clnico 2015

Falta de respuesta

Determinacin de CpIFX y AcIFX

Escalar dosis o

Cambiar de frmaco

AcIFX 9 U/ml CpIFX

indetectable

AcIFX negativos AcIfx positivos (con CpIFX

indetectable)

CpIFX < 3 mg/l CpIFX 3 mg/l AcIFX < 9 U/ml

Cambiar de

frmaco Cambiar de

frmaco Escalar dosis

Algoritmo para la MTF de infliximab

Adaptado de


Mtodos de dosificacin y ajuste de dosis mediante Monitorizacin Teraputica de Frmacos

Modelo cintico

Dosis

Parmetro

PK diana?

Tiempo

Cp

Nivel valle

Nivel pico

SI

NO

Pauta inicial

PK individual


http://www.mycaretests.com/media/32876/dot-and-wave-graphs_v7_12513-09.png

Mtodos de dosificacin y ajuste de dosis mediante Monitorizacin Teraputica de Frmacos

Mtodo de Sawchuk and Zaske


Mtodos de dosificacin y ajuste de dosis mediante mtodos bayesianos y MTF

Modelo cintico

Variables clnicas

Modelo PK poblacional

CL (ml min-1 kg-1) =

0.67 * CLCr (ml min-1 kg-1) +

AGE (years)-0.24

V (l kg1) = 0.82 2.49A

PK individual

Dosis

Parmetro PK

diana?

Tiempo

Cp

Nivel valle

Nivel pico


http://www.mycaretests.com/media/32876/dot-and-wave-graphs_v7_12513-09.png


Recomendaciones generales

Nunca interpretar la concentracin de forma aislada

Concentracin + situacin clnica = ORIENTACIN TERAPUTICA

TDM no sustituye a la observacin de la respuesta clnica


Docencia & Comunicacin

Buena comunicacin:

Pgina Web

Cartera de Servicios.

Normas de extraccin, envo, etc

Estar accesible (telfono corporativo).

Residentes

Sesiones:

Servicio.

Generales.

Formacin continuada.


Temporal trends of the number of TDM requests, and of the number and of

the percentage of them affected by errors, in relation to the type of applicant

unit

Cea et al. Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology


Investigacin

Genera evidencias cientficas que aportan valor a nuestra actividad.

Ayuda a solucionar problemas teraputicos que surgen en el tratamiento de los pacientes.

Ayuda a conectar con los clnicos.

Educa en los principios de la MTF.

Facilita la implantacin de la MTF.


El futuro de la individualizacin Congreso Nacional del Laboratorio Clnico 2015

Gracias por su atencin


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