PREVALENCIA Y CARACTERÍSTICAS DE LAS ALTERACIONES DE …
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DEPARTAMENTO DE MEDICINA FACULTAD DE MEDICINA
PREVALENCIA Y CARACTERÍSTICAS DE LAS ALTERACIONES DE LA DENSIDAD
MINERAL ÓSEA EN UNA POBLACIÓN DE PACIENTES CON ENFERMEDAD
HEPÁTICA CRÓNICA DE MÚLTIPLES ETIOLOGÍAS
Memoria que presenta D. Germán López Larramona para optar al grado de Doctor en Medicina por la Universidad Autónoma de Madrid.
Madrid, 2017
Agradecimientos
3
Deseo mostrar mi gratitud hacia todas aquellas personas que de una forma
u otra han contribuido a que esta Tesis haya llegado a buen puerto. Es difícil reflejar
en pocas palabras el inmenso agradecimiento que siento hacia todos ellos por
haberme ayudado en esta tarea, no exenta de dificultades y momentos de desaliento.
Sin duda, su apoyo ha contribuido a alimentar la ilusión por seguir adelante, y
también ha sido fundamental para superar las adversidades.
A Laura, Adrián y Elena por ser mi ilusión, mi motivación y mi inmensa
alegría. A toda mi familia, a mis padres y a mi hermana Elena por haberme ayudado
a ser lo que hoy en día soy.
A mis maestros de Medicina Interna durante el período de la residencia, y
de manera muy especial al Dr. Julián Gómez Berné, que me enseñó la forma de
ejercer la Medicina que hoy intento llevar a cabo. A los Dres. Carlos Ramos y
Antonio Portolés, por despertar en mí el interés por la actividad investigadora como
complemento a la clínica.
A mis compañeros de residencia en el Hospital Miguel Servet de
Zaragoza, que hicieron de aquellos cinco años una etapa de mi vida irrepetible e
inolvidable.
A los amigos y compañeros del Servicio de Medicina Interna del Hospital
de Tomelloso, con los que comparto el día a día de mi actividad como internista y de
los que tantos ánimos y colaboración he recibido para el desarrollo de este trabajo.
Quiero agradecer especialmente a la Dra. Miren Elices, con quien comencé a trabajar
en el Servicio recién creado en 2007, su ayuda para la organización de las consultas
de revisión de los pacientes del estudio así como su constante apoyo en el desarrollo
de la investigación.
Al Dr. Alfredo J. Lucendo Villarín, Director de esta Tesis Doctoral, por
motivar en mí el interés acerca del tema de esta investigación, por estar siempre ahí y
por transmitirme su actitud positiva para afrontar las dificultades que fueron
surgiendo en el desarrollo del estudio. Con sus valiosos consejos y sugerencias ha
Agradecimientos
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contribuido de forma decisiva a que esta Tesis sea una realidad, y por este motivo no
puedo más que estarle eternamente agradecido.
A las tutoras Dra. Paloma González Sanz-Agero y Dra. Consuelo Froilán
Torres, por su permanente disposición para facilitar los trámites de la Tesis.
A la Unidad de Apoyo a la Investigación del Hospital Mancha-Centro de
Alcázar de San Juan y al Dr. José Mª Tenías por su inestimable colaboración en el
análisis estadístico, así como por su valioso asesoramiento en distintos aspectos de la
revisión bibliográfica, en la redacción y presentación de los datos.
A los médicos adjuntos de Aparato Digestivo del Hospital de Tomelloso,
por facilitar con su ayuda la inclusión de pacientes en el estudio.
A los compañeros del Servicio de Análisis Clínicos del Hospital de
Tomelloso por su permanente colaboración en la recogida y procesado de las
muestras analíticas.
Al personal sanitario de la Clínica Lamar de Tomelloso, donde se
realizaron los estudios densitométricos.
A todo el personal de Enfermería de la consulta de M. Interna, que durante
todos estos años me han servido de apoyo y han contribuido con su trabajo, su
paciencia y su buen hacer a la consecución de los objetivos de esta Tesis: muchas
gracias, Mª José, Jose, Cortes, Ana y Noelia.
A los laboratorios Almirall y Ferrer por su ayuda en la obtención de
recursos bibliográficos.
A todos los pacientes que accedieron a participar en el estudio, ya que sin
su colaboración no habría sido posible llevarlo a cabo. Gracias a ellos sabemos un
poco más acerca de las alteraciones de la densidad ósea en los pacientes con
enfermedad hepática crónica atendidos en nuestro hospital.
Índice
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ÍNDICE
1.- INTRODUCCIÓN. ESTADO ACTUAL DEL CONOCIMIENTO …….. 12 1.1.- Introducción………………………………………………………………. 13 1.2.- Estado actual del conocimiento…………….……………………………. 18 1.2.1.- Fundamentos de la histología y fisiología ósea………………………….. 18 Composición del hueso.…………………………………………………………. 18 El proceso de calcificación ósea……………………………..…………………. 19 El proceso de remodelado óseo…………………………………………………. 20 1.2.2.- Fundamentos del metabolismo fosfocálcico y de la vitamina D………… 22 Metabolismo del calcio. Acciones de la PTH a nivel óseo y renal…………..…. 23 Metabolismo del fósforo....................................................................................... 26 Metabolismo de la vitamina D………………………………………………….. 28 1.2.3.- Fisiopatología general de la osteoporosis……………………………….. 31 Osteoclastos…………………………………………………………………….. 32 Osteoblastos…………………………………………………………………..… 33 Osteocitos…………………………………………………………….………… 34 Células de revestimiento óseo……………………………………………….…. 34 Factores hormonales con efecto sobre el remodelado óseo…………………… 35 1.2.4.- Diagnóstico y tratamiento de la osteoporosis…………………………… 37 Suplementos de calcio y vitamina D…………………………………………… 46 Bifosfonatos……………………………………………………………………. 46 Otros fármacos para el tratamiento de la osteoporosis……………………….. 47 1.2.5.- Osteoporosis secundaria……………………………………………….. 49 Hipogonadismo femenino……………………………………………………… 50 Hipogonadismo masculino…………………………………………………….. 50 Déficit de vitamina D………………………………………………………….. 51 Tratamiento con glucocorticoides…………………………………………….. 51 Osteoporosis del varón………………………………………………………… 52 1.2.6.- Osteoporosis y enfermedad hepática crónica…………………………… 55
Índice
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1.2.7.- Guías de práctica clínica sobre osteoporosis en la enfermedad hepática crónica………………………………………………………………………….. 65 Guías sobre el manejo de la osteoporosis asociada a la enfermedad hepática crónica. Reino Unido (2002)…………………………………………………... 65 Revisión AGA sobre la osteoporosis en las enfermedades hepáticas. Estados Unidos (2003)………………………………………………………………….. 68 2.- JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO. HIPÓTESIS DE TRABAJO ……... 73 3.- OBJETIVOS DEL ESTUDIO…………………………………………….. 76 4.- PACIENTES Y MÉTODOS………………………………………………. 78 4.1.- Diseño del estudio ………………………………………………………. 79 4.1.1.- Aspectos descriptivos…………………………………………………… 79 4.1.2.- Aspectos analíticos……………………………………………………… 80 4.1.3.- Variables independientes incluidas en el estudio………………………. 80 4.1.4.- Variables dependientes incluidas en el estudio…………………………. 80 4.2.- Selección de los pacientes. Criterios de inclusión y exclusión………... 81 4.2.1.- Ámbito del estudio……………………………………………………… 81 4.2.2.- Estimación del tamaño muestral ……………………………………….. 86 4.3.- Valoración del paciente y recogida de datos clínicos…………………. 87 4.4.- Pruebas de laboratorio…………………………………………………. 93 4.5.- Estudio mediante densitometría ósea ……………………………….… 94 4.6.- Prescripción de medidas higiénico-dietéticas y tratamiento médico… 95 4.7.- Análisis estadístico……………………………………………………… 96 4.8.- Aspectos éticos………………………………………………………….. 98
Índice
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5.- RESULTADOS……………………………………………………………….. 99 5.1.- Análisis descriptivo general de la población estudiada………………….. 100 5.2.- Características de la densidad mineral ósea en la población estudiada... 110 5.3.- Resultados descriptivos y densidad mineral ósea por grupos etiológicos………………………………………………………………………… 122 5.4.- Evolución de la densidad mineral ósea y de los marcadores de remodelado óseo……………………………………………………………………………… 130 6.- DISCUSIÓN…………………………………………………………………. 140 6.1.- Análisis de la DMO en la población estudiada………….………………. 142 6.2.- Análisis de los parámetros nutricionales, analíticos y hormonales….... 156 6.2.1.- IMC y estado nutricional………………………………………………… 156 6.2.2.- Vitamina D y PTH………………………………………………………. 162 6.2.3.- IGF-1 y su relación con la densidad mineral ósea………………………. 170 6.2.4.- Hipogonadismo. Niveles de testosterona……………………………….. 174 6.3.- Prevalencia de osteopenia y osteoporosis en los grupos etiológicos……. 177 6.3.1.- Enfermedad colestásica crónica. Cirrosis biliar primaria. Colangitis esclerosante primaria……………………………………………………………. 180 6.3.2.- Enfermedad hepática por alcohol……………………………………….. 182 6.3.3.- Hepatitis viral crónica por VHB y VHC………………………………… 184 6.3.4.- Hemocromatosis hereditaria…………………………………………….. 189 6.3.5.- Hígado graso no alcohólico……………………………………………… 192 6.4.- Situación basal de los marcadores de remodelado óseo. Efectos del tratamiento sobre los marcadores de remodelado y la densidad mineral ósea……………………………………………………………………………… 195 6.4.1.- Situación basal de los marcadores de remodelado óseo…………………. 195 6.4.2.- Evolución de la densidad mineral ósea y de los marcadores de remodelado en los pacientes con osteopenia……………………………………………………. 203
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6.4.3.- Evolución de la densidad mineral ósea y de los marcadores de remodelado en los pacientes con osteoporosis………………………………………………….. 207 Resultados de otros estudios con alendronato en CBP y en trasplante hepático…………………………………………………………………………. 212 Estudios con otros bifosfonatos (ibandronato, pamidronato). Estudios con bifosfonatos en osteoporosis asociada a otras etiologías de enfermedad hepática crónica…………………………………………………………………………... 216 Discusión sobre la seguridad del tratamiento con bifosfonatos en la enfermedad hepática crónica…………………………………………………………………. 217 6.5.- Fracturas óseas en la población estudiada. …………………………….. 221 6.6.- Puntos fuertes y limitaciones del estudio. Futuras líneas de investigación………………………………………………… ………………… 226 7.- CONCLUSIONES………………………………………………….………. 231 8.- RESUMEN………………………………………………………………….. 235 9.- REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ……………………………............. 241 10.- ANEXOS…………………………………………………………………..... 284 11.- APÉNDICES……………………................................................................ 290
Abreviaturas
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ABREVIATURAS EMPLEADAS EM EL TEXTO
AMA : Anticuerpos antimitocondriales CBP: Cirrosis biliar primaria CEP: Colangitis esclerosante primaria DMO : Densidad mineral ósea DXA : Absorciometría dual por rayos X (Densitometría ósea) DPyr: Desoxipiridinolina EHA : Enfermedad hepática alcohólica EHC: Enfermedad hepática crónica FAO: Fosfatasa alcalina ósea FGF-23: Factor de crecimiento fibroblástico 23 GOT: Transaminasa glutámico oxalacética GPT: Transaminasa glutámico pirúvica HAI : Hepatitis autoinmune HGNA : Hígado graso no alcohólico HH : Hemocromatosis hereditaria IGF-1: Insulin-like growth factor-1 (Factor 1 insulínico de crecimiento) IL-1 β: Interleuquina 1-beta IL-6 : Interleuquina-6 IMC : Índice de masa corporal MRO : Marcadores de remodelado óseo NTX : Telopéptido N-terminal del colágeno OC: Osteocalcina OMS: Organización Mundial de la Salud OPG: Osteoprotegerina PCR: Polymerase chain reaction (Reacción en cadena de la polimerasa) PICP: Propéptido carboxi-terminal del procolágeno I PINP: Propéptido amino-terminal del procolágeno I PTH: Hormona paratiroidea Pyr: Piridinolina RANK : Receptor activator of NF-Kappa-B (Receptor activador del factor nuclear kappa-B) RANKL : Receptor activator of NF-Kappa-B ligand (Ligando del receptor activador del factor nuclear kappa-B) SEIOMM : Sociedad Española de Investigación Ósea y Metabolismo Mineral SER: Sociedad Española de Reumatología TOH : Trasplante ortotópico de hígado TNF-α: Factor de necrosis tumoral-alfa SHBG: Sexual hormone binding globuline (Globulina ligadora de hormonas sexuales) VDR: Receptor de vitamina D VHB : Virus de la hepatitis B VHC : Virus de la hepatitis C
Introducción
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INTRODUCCIÓN. ESTADO ACTUAL DEL CONOCIMIENTO.
1.1.- Introducción
La osteoporosis es una enfermedad esquelética que se caracteriza por una
disminución de la cantidad y/o calidad de la masa ósea, y por alteraciones de la
microarquitectura del hueso. Todo ello ocasiona un aumento de la fragilidad y del
riesgo de fracturas óseas1, 2. La osteoporosis constituye un importante problema de
salud pública a causa de la morbimortalidad y los costes sanitarios derivados no sólo
de su consecuencia más importante, las fracturas óseas2, sino también del dolor
crónico y la discapacidad3. Así, según las estimaciones del Departamento de Salud
estadounidense, alrededor de un 50% de las mujeres y un 20% de los varones de más
de 50 años y de etnia caucásica están en riesgo de sufrir una fractura ósea por
fragilidad4.
Desde su primera descripción en los años 50 del siglo XX, se han formulado
distintas definiciones para la osteoporosis5, 6. Actualmente se acepta la definición
propuesta por el National Institute of Health (Estados Unidos), que la define como
“una enfermedad de todo el esqueleto que se caracteriza por una masa ósea baja y
una alteración de la microarquitectura ósea que condiciona un hueso frágil, con el
consiguiente incremento del riesgo de fracturas”7. Las dificultades en la definición de
esta enfermedad radican en su fisiopatología, compleja y no totalmente conocida, y
en los diversos mecanismos patogénicos que intervienen en su desarrollo. Además,
su curso clínico es silente, y se manifiesta tan sólo cuando aparecen las fracturas
óseas. La definición citada incide en la fragilidad ósea que produce un riesgo elevado
de fracturas, lo cual podría considerarse como el problema fundamental de la
osteoporosis. Además, también considera las características estructurales del hueso,
tanto desde el punto de vista cuantitativo como cuantitativo. Sin embargo, el uso de
esta definición no permite una identificación correcta de los pacientes afectados por
la osteoporosis, con lo cual no es de utilidad en la práctica clínica. Esta ausencia de
una definición práctica ha llevado a buscar diversas pruebas diagnósticas para
identificar de forma objetiva a los pacientes con osteoporosis. Así, en los años 90 y
Introducción
14
tras el desarrollo de la absorciometría dual de rayos X o densitometría ósea (DXA),
la Organización Mundial de la Salud (OMS) estableció los criterios densitométricos
diagnósticos de osteoporosis, basados en los resultados de diversos estudios
epidemiológicos de densidad mineral ósea (DMO)8. En la última década, con la
aparición de las escalas de riesgo de fractura a 10 años como FRAX®9 o QFracture10,
el diagnóstico de la osteoporosis pretende ir más allá de los criterios exclusivamente
densitométricos, al considerar también los factores de riesgo de fractura ósea
individuales de cada paciente.
La importancia de la osteoporosis como un problema de salud pública se
acentúa con la tendencia al envejecimiento de la población. Entre 2010 y 2040, la
población de personas mayores de 65 años se habrá duplicado, y la de mayores de 80
años lo hará en 205011. Con estas cifras, se prevé un aumento importante de la
prevalencia de osteoporosis, y con ello unos 6,3 millones de fracturas de cadera en
todo el mundo en 205012. En lo que respecta a España, los datos publicados
recientemente por el Panel de Expertos en Osteoporosis de la UE indican para
nuestro país que, hasta 2025, la población de más de 50 años se habrá incrementado
en un 35% (21,5 millones de personas), incrementándose el número de fracturas
osteoporóticas en un 40%, pasando de las 204.000 del año 2010 a 286.000, con un
incremento más marcado en la población masculina13. Los estudios epidemiológicos
llevados a cabo en España coinciden en señalar una tendencia al aumento de las
fracturas de cadera en los últimos 20 años, sobre todo en los varones14 y en los
pacientes de edad avanzada15. Debido al aumento de la incidencia de fracturas
previsto para los próximos años, los costes sanitarios derivados de las mismas
también se verán incrementados. En el año 2002, los costes estimados para el
conjunto de fracturas osteoporóticas fue de 20 billones de dólares en Estados Unidos
y de 30 en la Unión Europea2. En el año 2025, se estima un aumento de un 25% en el
gasto sanitario ocasionado por estas fracturas13.
En la práctica clínica habitual, la mayoría de los casos de osteoporosis
corresponden a los que se presentan en mujeres postmenopáusicas o en los pacientes
de edad avanzada. Sin embargo, existen otras formas de osteoporosis secundarias que
se desarrollan en el contexto de diferentes patologías crónicas y tratamientos
Introducción
15
farmacológicos que reducen la densidad ósea y aumentan el riesgo de fractura, con
independencia del déficit estrogénico y de la edad del paciente. La frecuencia con la
que se presenta la osteoporosis secundaria varía en función del sexo, de forma que
hasta una quinta parte de las mujeres en las que se sospecha una osteoporosis
postmenopáusica pueden presentar una causa secundaria identificable, y esta
proporción se eleva hasta casi los dos tercios de los varones y mujeres
premenopáusicas con osteoporosis16, 17. Los pacientes con enfermedad hepática
crónica (EHC) presentan con frecuencia una pérdida de densidad mineral ósea,
principalmente en forma de osteopenia y osteoporosis18. Esta asociación entre
enfermedad metabólica ósea y EHC ha sido denominada como osteodistrofia
hepática por algunos autores, y constituye una complicación más de la EHC,
contribuyendo de forma significativa a la morbilidad y a un deterioro de la calidad de
vida de los pacientes con enfermedades crónicas del hígado19.
Inicialmente, la osteodistrofia hepática se consideró como una alteración
propia de los pacientes con enfermedad colestásica crónica, principalmente cirrosis
biliar primaria20, 21, pero en la actualidad se ha demostrado que puede aparecer con
cierta frecuencia en EHC de otras etiologías22, 23, en pacientes con cirrosis de
etiología no colestásica24, 25, en individuos en espera de trasplante hepático26 y con
posterioridad al mismo27. Debe señalarse que el término osteodistrofia hepática
incluye la osteoporosis y la osteomalacia. Sin embargo, la presencia de esta última en
el contexto de la EHC es muy infrecuente, y aunque el déficit de vitamina D es muy
habitual entre los pacientes con EHC, no es suficiente para ocasionar una
osteomalacia en la inmensa mayoría de los casos28.
El diagnóstico de la osteoporosis en el paciente con EHC se basa
fundamentalemente en los criterios densitométricos establecidos por la OMS para la
osteoporosis postmenopáusica. Dichos criterios tienen en cuenta la determinación de
la densidad mineral ósea mediante DXA en la columna lumbar y en la cadera, y
según las desviaciones estándar que presenta respecto a la población adulta joven del
mismo sexo, se expresa mediante el T-score. De esta forma, los pacientes con una
DMO lumbar o femoral que se encuentra por debajo de 2,5 desviaciones estándar
para la población de referencia presentan una osteoporosis (T-score menor de -2,5).
Introducción
16
La osteopenia se define como un T-score entre -1 y -2,5 y la densidad mineral ósea
normal se define por un T-score mayor de -129. El T-score se relaciona con el riesgo
de fractura osteoporótica, de forma que por cada cambio de unidad del primero, el
segundo se multiplica por 2. En el caso concreto de las fracturas de cadera, la mejor
predicción del riesgo viene dada por la medición de la DMO a nivel de fémur
proximal, con un riesgo relativo de 2,6 por cada cambio de unidad del T-score en
dicha localización30.
Los mecanismos fisiopatológicos de la osteoporosis en la EHC han sido
investigados con mayor frecuencia en las enfermedades colestásicas crónicas y, más
recientemente, en los pacientes sometidos a un trasplante hepático. Pese a ello, la
fisiopatología de la OH es todavía poco conocida, entre otros motivos por su carácter
complejo y multifactorial en el que se interrelacionan distintos factores patogénicos
de tipo celular, endocrinológico y humoral. En general, se acepta que la alteración
predominante es una disfunción osteoblástica, y como consecuencia de la misma, una
formación ósea reducida, aunque algunas investigaciones han señalado la posibilidad
de que también coexista en algunos casos un aumento de la resorción ósea. En
cualquier caso, el disbalance entre la formación y la resorción ósea lleva a una
alteración del turnover óseo en la que probablemente intervienen distintos factores.
Entre ellos, se ha señalado el aumento de bilirrubina no conjugada y la retención de
ácidos biliares en los pacientes con colestasis crónica31-33, el déficit de osteocalcina34
y de vitamina K35, al ser ambos factores tróficos osteoblásticos que intervienen en la
osteoformación, o las bajas concentraciones de IGF-1 observadas en modelos
animales con cirrosis, con la consiguiente alteración del proceso de remodelado y del
mantenimiento de la masa ósea36. El déficit de producción de fibronectina por parte
del hígado enfermo, así como el aumento de la producción de su isoforma oncofetal
por parte de las células estrelladas hepáticas, también podría contribuir a alterar el
proceso de mineralización de la matriz ósea en el que interviene esta molécula37, 38.
La leptina, hormona sintetizada en el tejido adiposo y con efectos proliferativos sobre
las células osteoblásticas y sobre la síntesis de la matriz ósea puede presentar bajas
concentraciones en las enfermedades colestásicas, aunque no se ha establecido su
papel en las alteraciones de la síntesis ósea en pacientes con EHC39.
Introducción
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Por otra parte, algunas citoquinas proinflamatorias que se generan en el
proceso de fibrogénesis hepática como IL-1 y TNF pueden favorecer la actividad
osteoclástica, y con ello la resorción ósea40, 41. La activación del sistema RANKL
(receptor-activador del ligando del factor nuclear kappa) también favorecería la
resorción ósea, tal y como se ha observado en pacientes con EHC de origen
alcohólico42. El déficit de vitamina D, que puede presentarse en más del 90% de los
individuos con enfermedad hepática43-45, ocasiona un déficit de absorción intestinal
de calcio, con lo que debe activarse la resorción para mantener una correcta
homeostasis cálcica, con la consiguiente pérdida de masa mineral ósea. Otros
factores que pueden contribuir a la pérdida de masa ósea en el paciente con EHC son
el hipogonadismo, las alteraciones del estado nutricional, el bajo índice de masa
corporal o la pérdida de tejido muscular, los cuales pueden estar presentes en un
porcentaje considerable de enfermos con patología hepática46, 47.
Algunos fármacos con efecto negativo sobre la densidad ósea que se utilizan
en determinadas patologías del hígado como los corticoides o algunos
inmunosupresores, también pueden contribuir al desarrollo de osteoporosis.
Asimismo, se han descrito algunos factores genéticos relacionados con
polimorfismos del receptor de la vitamina D48 o del colágeno alfa-149 que podrían
relacionarse con la osteopenia en el contexto de la EHC, aunque parece que su
contribución al desarrollo de la misma no es tan importante como la de otros factores
citados anteriormente50, 51.
El análisis de la prevalencia de la osteoporosis en los pacientes con EHC
arroja datos heterogéneos, debido en gran medida a la disparidad de criterios para la
selección de pacientes y al pequeño tamaño muestral de la mayoría de estudios
publicados al respecto hasta ahora. En general, podría asegurarse que alrededor de
una tercera parte de los individuos con EHC presentan osteoporosis, siendo esta
prevalencia mayor en el caso de la cirrosis biliar primaria y en los enfermos con
insuficiencia hepática avanzada antes del trasplante hepático. Los datos son más
escasos en el caso de la enfermedad hepática no colestásica y en estadio no cirrótico,
con prevalencias de osteoporosis entre un 12 y un 43% en algunas series de EHC por
alcohol y víricas24, 52-55, y alrededor del 30% en algunas investigaciones sobre
Introducción
18
hemocromatosis y alteraciones de la densidad ósea23, 56, 57. La principal consecuencia
de la osteoporosis son las fracturas óseas, que en los pacientes con EHC tienen una
prevalencia que oscila entre un 7 y un 35%24, 54, y se presentan con mayor frecuencia
en las mujeres postmenopáusicas y en los pacientes tratados con corticoides58.
En definitiva, la osteopenia y la osteoporosis constituyen una complicación
que aparece frecuentemente en el curso clínico de la EHC, sobre todo en pacientes
con colestasis crónica y en cirróticos, pero también en trasplantados de hígado,
hemocromatosis y enfermedad hepática por alcohol. El mecanismo fisiopatológico
predominante es una disfunción osteoblástica con el consiguiente déficit de
formación ósea.
El abordaje terapéutico de la osteodistrofia hepática debe incluir una serie
de medidas generales higiénico-dietéticas y una suplementación con calcio y
vitamina D, además del tratamiento farmacológico, en el que los bifosfonatos
constituyen la principal opción por su eficacia y adecuado perfil de seguridad29, 59.
1.2.- Estado actual del conocimiento
1.2.1.- Fundamentos de la histología y fisiología ósea
- Composición del hueso
El hueso se compone de una matriz orgánica en la que se depositan sales de
calcio y de fosfato. El hueso compacto se compone en un 30% de matriz y en un
70% de sales fosfocálcicas. En cambio, en el hueso de nueva formación se encuentra
una proporción considerablemente mayor de matriz ósea.
La matriz orgánica del hueso se compone en un 50-95% de colágeno y el
resto es un medio homogéneo de aspecto gelatinoso, denominado sustancia
fundamental. Las fibras de colágeno se disponen siguiendo la dirección de las líneas
de fuerza, lo cual confiere al hueso su característica resistencia a la tensión. La
Introducción
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sustancia fundamental está compuesta por líquido extracelular y proteoglicanos,
sobre todo condroitín-sulfato y ácido hialurónico.
Las sales cristalinas que se depositan en la matriz orgánica están compuestas
fundamentalmente por calcio y fosfato en forma de cristales de hidroxiapatita
(Ca10(PO4)6(OH)2), que tienen una morfología plana y alargada con unas
dimensiones de 400 Å de longitud por 100 Å de anchura y 30 Å de espesor (1 Å =
10-10 m= 0,1 nm), y cuya proporción media de Ca/P varía entre 1,3 y 2. También
pueden formar parte de las sales óseas una pequeña proporción de iones de
magnesio, carbonato, sodio y potasio, que se conjugan con los cristales de
hidroxiapatita. Cada fibra de colágeno óseo se compone por segmentos que se repiten
con una periodicidad de 640 Å en toda su longitud. Los cristales de hidroxiapatita se
encuentran íntimamente ligados a cada uno de los segmentos de la fibra, y además
éstos se superponen entre sí, lo cual impide el cizallamiento de la ultraestructura ósea
y constituye un mecanismo básico para mantener su resistencia. Vista de forma
global, la estructura del tejido óseo presenta una gran resistencia a la tensión,
propiedad que le es conferida por las fibras de colágeno, y a la compresión, gracias a
la disposición de las sales de calcio60.
- El proceso de calcificación ósea
La fase inicial de la formación del hueso se inicia con la síntesis
osteoblástica de monómeros de colágeno y de sustancia fundamental
(proteoglicanos). Los monómeros se polimerizan para formar fibras colágenas, dando
lugar al denominado tejido osteoide, sobre el que precipitarán las sales de clacio. A
medida que se forma el osteoide, los osteoblastos quedan atrapados en él, pasando a
denominarse osteocitos. La precipitación de las sales de calcio se lleva a cabo en
primer lugar en forma de compuestos amorfos de naturaleza no cristalina (fosfatos de
calcio hidratados), que precipitan en pequeños segmentos de las fibras colágenas.
Posteriormente, y tras una serie de procesos, se transforman en cristales de
hidroxiapatita que se multiplican para revestir la totalidad del tejido conectivo en un
proceso que puede durar varias semanas. Un pequeño porcentaje de sales de calcio
permanece en forma de sustancia amorfa, y se denomina calcio intercambiable por su
facilidad para depositarse y volverse a disolver. Éste siempre se encuentra en
Introducción
20
equilibrio con el calcio iónico del medio extracelular y supone entre el 0.4 y el 1%
del total del calcio óseo. La disponibilidad inmediata de estas sales de calcio
fácilmente movilizables permite su reabsorción de forma rápida desde el tejido óseo,
en lo que constituye un importante mecanismo amortiguador de las variaciones del
calcio iónico tanto por exceso como por defecto.
El mecanismo exacto por el que las sales de calcio precipitan en el osteoide
es desconocido. En la mayoría de los tejidos del organismo y en el plasma, el
pirofosfato actúa como un inhibidor de la precipitación, evitando que se formen
cristales de hidroxiapatita, y por tanto calcificaciones, aunque las concentraciones de
calcio y fosfato sean lo suficientemente elevadas como para que dicho proceso
pudiera llevarse a cabo. En el tejido óseo, se cree que las fibras de colágeno están
preparadas para favorecer el depósito cálcico y que los osteoblastos pueden secretar
al osteoide sustancias inhibidoras del pirofosfato, lo cual determinaría un
microambiente favorable para la precipitación mineral60.
- El proceso de remodelado óseo
En condiciones normales, y con la excepción de los huesos en crecimiento,
existe un equilibrio entre las tasa de depósito (formación) y de resorción ósea, de
forma que la masa ósea total permanece constante. Los osteoblastos son las células
responsables de la osteoformación, y los osteoclastos de la resorción. Los
osteoblastos se encuentran en las superficies externas de los huesos, así como en las
cavidades óseas, y mantienen una actividad osteoformadora continua. El hueso
también está sometido de forma continua a la actividad resortiva de los osteoclastos,
células fagocitarias multinucleadas y de gran tamaño que derivan de células de
estirpe monocitaria de la médula ósea. Los osteoclastos se encuentran activos en
aproximadamente el 1% de las superficies óseas del adulto, mientras que los
osteoblastos lo están en aproximadamente el 4%.
La resorción se produce en las zonas adyacentes a los osteoclastos, que
emiten unas prolongaciones hacia el tejido óseo a través de las que secretan por un
lado enzimas proteolíticas lisosomales, y por otro, ácido cítrico y láctico procedentes
de las vesículas secretoras y de las mitocondrias. Las enzimas catabolizan las matriz
Introducción
21
orgánica, y los ácidos disuelven las sales óseas. Los osteoclastos también fagocitan
pequeñas partículas de la matriz ósea y cristales de hidroxiapatita, para su posterior
catabolismo y liberación de los productos al torrente sanguíneo. Una vez que el
osteoclasto comienza el catabolismo óseo, este proceso dura unas tres semanas, y
excava una cavidad en forma de túnel de 0,2-1 mm de diámetro y varios milímetros
de longitud. Transcurrido ese tiempo, los osteoclastos desaparecen y la cavidad es
ocupada por osteoblastos, que comienzan a depositar hueso nuevo durante varios
meses, en forma de capas concéntricas en la superficie interna de la cavidad. La
formación de hueso se detiene cuando éste comienza a invadir el canal central por el
que discurre el flujo sanguíneo o conducto de Havers. Cada área de hueso de nueva
formación depositada de esta forma se denomina osteona60.
El proceso de remodelado continuo depende del grado de tensión al que está
sometido el hueso, y también de su propia morfología. De esta forma, el depósito de
nuevo tejido óseo se efectúa en relación proporcional a las cargas de compresión que
debe soportar, de manera que en los puntos de sobrecarga mecánica la actividad
osteoblástica se encuentra aumentada. Este fenómeno estaría mediado por un
mecanismo piezoeléctrico, en el que la compresión del hueso determina un potencial
eléctrico negativo en las áreas sobrecargadas, generándose un aumento de la
actividad osteoblástica por este motivo. En el caso de producirse una fractura ósea, se
activan los osteoblastos periósticos e intraóseos, y se forman nuevos osteoblastos a
partir de las células madre osteoprogenitoras de la membrana ósea, con la
consiguiente formación del denominado callo de fractura, constituido por una
protuberancia de tejido osteoblástico y nueva matriz ósea sobre la que se depositan
sales de calcio.
En el proceso de depósito de nueva matriz ósea por parte de los
osteoblastos, éstos secretan fosfatasa alcalina, enzima que aumenta la disponibilidad
local de fosfato inorgánico para facilitar el depósito de sales de calcio. Esta enzima
difunde a la sangre, y sus niveles plasmáticos reflejan de forma indirecta la tasa de
formación ósea60.
Introducción
22
Figura 1. Representación gráfica del remodelado óseo. Se recogen las cinco fases del proceso:
1.- Quiescente o estado de reposo; 2.- Activación de los osteoclastos; 3.- Resorción mediante
solubilización y digestión de la matriz; 4.- Síntesis osteoblástica de sustancia osteoide; 5.-
Mineralización de la sustancia osteoide. Fuente: Barba-Evia JR. Marcadores de remodelado óseo y
osteoporosis. Rev Mex Patol Clin 2011;58(3):113-13761.
1.2.2.- Fundamentos del metabolismo fosfocálcico y de la vitamina D
El calcio y el fósforo representan el 2 y el 1% del peso corporal total,
respectivamente, de forma que el organismo de un adulto de 70 kg contiene unos
1300 gramos de calcio. De éstos, un 99% se encuentran depositados en el tejido óseo,
principal reserva de calcio en el humano, y el 1% restante está en los fluidos del
medio interno. En el caso del fósforo, el humano adulto tiene unos 700 gramos, de
los que el 85% se encuentran a nivel esquelético62. Ambos elementos se encuentran
íntimamente asociados para formar el tejido óseo, al que confieren su característica
rigidez en forma de fosfato cálcico (hidroxiapatita).
Introducción
23
El calcio, sobre todo en su forma ionizada, juega un papel muy importante
en la regulación de numerosas funciones celulares, como la contracción de las células
musculares, el metabolismo óseo, la apertura de canales de membrana para otros
iones y la exocitosis de neurotransmisores presinápticos o de hormonas en las células
endocrinas y neuroendocrinas63. La concentración de calcio extracelular se encuentra
estrechamente regulada en un rango cuyas concentraciones oscilan entre 8,5 y 10,5
mg/dL. El 45% del calcio circulante se encuentra unido a proteínas, principalmente
albúmina, el 15% a aniones como el citrato y el fosfato (forma compleja), y el 40%
restante se encuentra libre en lo que se denomina fracción ionizada, que es el calcio
biológicamente activo y que, junto con la forma compleja, es filtrable a nivel renal.
Debe tenerse siempre en cuenta que las concentraciones de albúmina sérica
pueden tener una gran influencia en las determinaciones del calcio sérico total, sin
modificaciones del calcio iónico, de ahí que para confirmar un diagnóstico de
hipocalcemia en la práctica clínica sea recomendable calcular la concentración de
calcio corregida según los niveles de proteínas64. Por otra parte, la unión proteica del
calcio es pH-dependiente, de forma que una situación de alcalosis aumenta dicha
unión y se produce un descenso del calcio iónico, y en una acidosis ocurre el
fenómeno contrario65.
El fósforo sérico se encuentra en un 85% en forma de fosfato ácido mono y
divalente, y el resto se encuentra ligado a proteínas (10%) o bien formando
complejos con calcio y magnesio (5%). Las sales de fosfato cálcico tienen una baja
solubilidad, de forma que cuando el producto calcio x fósforo supera el coeficiente
de solubilidad, dichas sales precipitan y se produce su depósito en el hueso.
Metabolismo del calcio. Acciones de la PTH a nivel óseo y renal
La homeostasis del calcio está regulada mediante un sistema hormonal
integrado que tiene tres órganos diana: hueso, riñón e intestino. Dicho control
hormonal es ejercido por la PTH, la vitamina D o calcitriol (1,25-(OH)2-vitamina D3)
y, en menor medida, por la calcitonina. La hormona paratiroidea es un polipéptido de
84 aminoácidos y 9500 daltons, cuya secreción está regulada por un receptor sensor
Introducción
24
del calcio localizado en las glándulas paratiroides. Dicho receptor responde a las
disminuciones de la concentración de calcio iónico, de forma que la hipocalcemia
aumenta los niveles de parathormona en sangre, y la hipercalcemia reduce su
excreción.
La acción de la PTH normaliza la calcemia a través de distintos
mecanismos: produce una activación osteoclástica con el consiguiente estímulo de la
resorción y liberación de calcio óseo, estimula la hidroxilación renal de la vitamina D
para aumentar la concentración de calcitriol, y a través de éste, favorece la absorción
intestinal de calcio. Por otra parte, la PTH produce un aumento directo de la
reabsorción cálcica en el túbulo renal, e inhibe tanto la absorción intestinal como la
reabsorción tubular de fosfatos, y la hipofosfatemia resultante facilita también la
liberación de calcio óseo para mantener constante el producto Ca/P. Para llevar a
cabo sus funciones a nivel de los distintos órganos diana, la PTH se une a su receptor
(PTHR1) situado en los osteoblastos, osteocitos y células renales65.
- Acciones de la PTH a nivel óseo
La PTH estimula la resorción ósea por parte de los osteoclastos, en lo que
constituye uno de los mecanismos principales para mantener estables las
concentraciones séricas de calcio. A través de su efecto sobre las células
osteoblásticas, en las que induce la síntesis de RANKL, la PTH favorece de forma
indirecta la diferenciación osteoclástica. En condiciones fisiológicas, el ligando
RANKL se une a su receptor RANK en la superficie de los precursores
hematopoyéticos de los osteoclastos, promoviendo su diferenciación, y a su vez los
osteoblastos producen OPG, que contrarresta los efectos catabólicos del RANKL
produciendo una situación de equilibrio entre resorción y osteoformación. En caso de
un aumento de PTH, tal y como puede ocurrir en el hiperparatiroidismo, los niveles
sostenidos de dicha hormona aumentan la concentración de RANKL e inhiben la
osteoprotegerina, favoreciéndose de esta forma la resorción ósea64.
- Acciones de la PTH a nivel renal
La PTH estimula la producción de calcitriol por parte del riñón, y también
aumenta la reabsorción del calcio en el túbulo distal mediante la estimulación y
Introducción
25
regulación del péptido TRPV5 (transient receptor potencial vanniloid). En
condiciones normales, un 50% del calcio iónico es filtrado por el glomérulo, y
posteriormente se reabsorbe un 85% del mismo mediante un proceso pasivo. Dicho
proceso comienza con la entrada del calcio en las células tubulares a través de los
citados canales TPRV5, y tras ser transportado por la proteína calbinding-Dk28, es
liberado de nuevo al torrente sanguíneo a través de la Ca2+-ATPasa y el
intercambiador Na/Ca2+ de la membrana celular basolateral. De esta forma, los
canales TPRV5, regulados a su vez por la PTH, actúan como controladores de la
reabsorción tubular del calcio66. Por otro lado, la PTH favorece la síntesis renal de
calcitriol, y éste, mediante su unión a los receptores VDR, aumenta la síntesis de
proteínas asociadas al transporte del calcio, con la consiguiente reabsorción del
mismo a nivel del túbulo distal.
La calcitonina, hormona polipeptídica compuesta por 32 aminoácidos y con
un peso molecular de unos 3400 daltons, es sintetizada en las células C o
parafoliculares tiroideas, situadas en el intersticio de la glándula tiroides entre las
estructuras foliculares de la misma. Esta hormona tiene un efecto hipocalcemiante
que se pone en marcha ante los aumentos de las concentraciones de calcio. Dicho
efecto es ejercido a través de dos mecanismos. En primer lugar, posee un efecto de
actuación inmediato que inhibe la actividad osteoclástica, favoreciendo el depósito
cálcico en las sales óseas intercambiables. Por otra parte, posee un efecto más
prolongado en el tiempo que consiste en disminuir la diferenciación de nuevos
osteoclastos, aunque esta disminución lleva aparejada una reducción de osteoblastos,
lo cual hace que el resultado neto sobre la concentración plasmática de calcio a largo
plazo sea poco significativo. Es destacable también que algunas hormonas digestivas
aumentan la secreción de calcitonina, con lo que se facilita la incorporación
postprandial del calcio al hueso, y se evita el desarrollo de una hipercalcemia en
dicho período. Por tanto, en líneas generales, existen dos diferencias fundamentales
entre el mecanismo de acción de la parathormona y el de la calcitonina: la mayor
rapidez de actuación de ésta (1 hora frente a las 3-4 horas de la PTH), y el carácter
regulador débil y a corto plazo de la calcitonina. El mecanismo de control del calcio
iónico por parte de la hormona paratiroidea es mucho más potente y sostenido en el
Introducción
26
tiempo, siendo el que determina casi en exclusiva la calcemia en el líquido
extracelular67.
Entre los mecanismos reguladores del metabolismo del calcio, cabe destacar
también el papel del receptor sensor del calcio iónico (RSC). Los niveles
extracelulares de calcio iónico se mantienen constantes gracias a la acción de este
receptor ligado a la proteína G, que interviene de forma determinante en esta
regulación a nivel paratiroideo y renal, y que también se expresa en otras células del
organismo como osteoblastos, osteoclastos, células C del tiroides o células secretoras
de gastrina68. El tejido con mayor concentración de RSC es el paratiroideo, donde
desempeña un papel fundamental en la regulación de la secreción de PTH. Así, el
RSC detecta de forma precoz los cambios en las concentraciones del calcio iónico,
de forma que activa la secreción de PTH por parte de las glándulas paratiroideas para
normalizar la calcemia. Los receptores RSC se localizan normalmente en las zonas
de la membrana celular ricas en caveolina-I, mediante la que se inician las señales
celulares para poner en marcha la activación de las fosfolipasas A2, D y C para, a
través de la proteína Gα, ejercer sus efectos biológicos69.
El calcio iónico guarda una relación inversa con la secreción de PTH
mediada por el RSC y, a nivel renal, este receptor ejerce también un importante papel
en la regulación del transporte tubular de calcio y agua por su efecto indirecto en la
regulación de la secreción de PTH. Ésta actúa a través de su receptor tubular renal
favoreciendo la acumulación de AMP cíclico potenciando el transporte de calcio y de
magnesio70.
Metabolismo del fósforo
El fósforo es un elemento esencial en múltiples funciones celulares, en la
estructura de los ácidos nucleicos y de los lípidos de membrana, en los fosfatos de
alta energía y segundos mensajeros como el AMP cíclico o el inositol-trifosfato, y en
la fosforilación proteica que tiene lugar en múltiples procesos de regulación
enzimática y de actividad de receptores71. Se consume con la dieta, estimándose que
Introducción
27
un adulto sano ingiere diariamente unos 20 mg/kg/día de fósforo. Las
concentraciones normales oscilan entre los 2,5 y 4,5 mg/dL, encontrándose en un
70% en forma orgánica como fosfolípidos y el 30% restante como fósforo
inorgánico.
El balance fisiológico de fosfatos se mantiene constante gracias a la acción
coordinada entre absorción y eliminación en el intestino delgado, hueso, glándulas
paratiroides y riñón, siendo este ógano determinante en el metabolismo del fósforo.
La absorción intestinal se realiza a través de un transporte transepitelial sodio-
dependiente mediado por las proteínas transportadoras NaPi-2a, NaPi2b y Na-Pi2c,
que se encuentran en los enterocitos y en el túbulo renal proximal para reabsorber el
85% de los fosfatos que se filtran en el glomérulo.
La homeostasis del fósforo a nivel renal se realiza a través de la PTH, que es
el regulador más importante del fosfato sanguíneo, y del factor de crecimiento
fibroblástico-2362. La PTH inhibe la reabsorción renal de fosfatos al suprimir la
actividad de los cotransportadores citados anteriormente, además de favorecer la
resorción ósea con la consiguiente movilización de fósforo del hueso al torrente
sanguíneo. También suprime la actividad 1-α-hidroxilasa, inhibiendo la absorción
intestinal de fósforo mediada por el calcitriol. El FGF-23, factor peptídico sintetizado
en los osteocitos y osteoblastos, actúa a nivel renal, regulando el manejo tubular de
los fosfatos, en conjunción con su cofactor α-Klotho.
En condiciones normales, la síntesis ósea de FGF-23 aumenta en respuesta a
niveles elevados de hiperfosfatemia, y estimula la excreción renal de fósforo a través
de una inhibición de su reabsorción a nivel del túbulo proximal. A su vez, la
secreción de FGF-23 está regulada por la ingesta de fosfatos, de forma que una dieta
pobre en fósforo reduce los niveles de FGF-23 en menos de 48 horas72. El cofactor
Klotho es una proteína transmembrana que se expresa en el riñón y en el epitelio del
plexo coroidal del cerebro. Posee también, por sí mismo e independientemente del
FGF-23, una función reguladora del metabolismo del fósforo, a través de un
mecanismo fosfatúrico directo en la luz del túbulo proximal73.
Introducción
28
Metabolismo de la vitamina D
La producción de vitamina D en el organismo humano tiene dos orígenes: el
principal lo constituye la síntesis cutánea de dicha vitamina, mientras que la ingesta
alimentaria es mucho menos importante. La vitamina D3 o colecalciferol se sintetiza
en las capas profundas de la epidermis a partir del 7-dehidrocolesterol, que a través
de la radiación ultravioleta pasa a previtamina D3. Ésta sufre una isomerización
térmica para formar vitamina D3 y diferentes metabolitos inactivos como el
lumisterol y el taquisterol74.
La síntesis cutánea de vitamina D3 depende de distintos factores como la
edad, el fototipo cutáneo y la cantidad de melanina, la estación del año o la latitud
del lugar de residencia del individuo. La síntesis cutánea de vitamina D es rápida, ya
que bastan sólo unas horas de exposición a la radiación ultravioleta para alcanzar
valores máximos, y por otra parte es también un proceso que cuenta con su propio
mecanismo de seguridad, ya que una exposición continuada a la luz solar estimula la
conversión hacia metabolitos inactivos, con el fin de evitar que se alcancen
concentraciones tóxicas.
La proporción de vitamina D de origen alimentario es mucho menor en
comparación con la producida en la epidermis. Muy pocos alimentos contienen
colecalciferol (aceites de pescado, huevos, mantequilla, setas), y en los últimos años
algunos productos lácteos se enriquecen con vitamina D2 sintética (ergocalciferol),
sintetizada a partir del ergosterol vegetal75.
Los metabolitos de la vitamina D son transportados en sangre en su mayoría
(85%) por la proteína ligadora de vitamina D (DBP, vitamin D binding protein), y un
15% por la albúmina. La DBP tiene un punto de unión común a todos los
metabolitos, motivo por el que el trasporte proteico puede saturarse si un metabolito
ocupa la unión y desplaza al resto. Una vez en sangre, la vitamina D sufre varios
procesos metabólicos en el hígado y en el riñón, que finalmente conducen a la
síntesis de calcitriol, el cual es la forma biológicamente activa76.
Introducción
29
Figura 2. Metabolismo de la vitamina D. Tras la síntesis cutánea de la vitamina D3 (colecalciferol),
ésta sufre dos hidroxilaciones consecutivas. La hidroxilación hepática sintetiza 25-OH-D3, y a nivel
renal se genera 1,25(OH)2-D3 o calcitriol, que es la forma biológicamente activa. Fuente: Rosen CJ.
Vitamin D insufficiency. N Engl J Med 2011;364:248-25474.
- Metabolismo hepático de la vitamina D
La vitamina D es hidroxilada en su posición C25 por parte del sistema
enzimático de las 25-hidroxilasas, compuesto por varias enzimas del citocromo P450
de las que la más importante es la CYP2R1. Como resultado de esta hidroxilación se
sintetiza el calcidiol o 25-(OH)-colecalciferol, que es la forma más abundante de
vitamina D presente en el torrente sanguíneo y representa la principal forma de
Introducción
30
depósito de vitamina D. La concentración plasmática de 25-OH-D3 aumenta
rápidamente al asociarse la vitamina D procedente de la ingesta con los
quilomicrones y las lipoproteínas, lo cual acelera su captación hepática. El hígado
puede también transformar la 25-OH-D3 en metabolitos inactivos, a través del
citocromo P450, aunque este sistema resulta insuficiente para evitar la intoxicación
tras la ingesta de grandes cantidades de vitamina D76.
- Metabolismo renal de la vitamina D
El riñón juega un papel fundamental en el control del metabolismo de la
vitamina D. Los complejos 25-OH-D3-DBP, tras ser filtrados por el glomérulo, son
reabsorbidos en el túbulo contorneado proximal. Una vez en el interior de la célula
tubular, la vitamina se escinde de la DBP y es metabolizada por 2 enzimas
pertenecientes al citocromo P450: la 1-α-hidroxilasa (CYP27B1) y la 24-α-
hidroxilasa (CYP24). La primera enzima es la responsable de la síntesis de calcitriol
(1,25-(OH)2-colecalciferol), y la segunda puede hidroxilar tanto al calcidiol como al
calcitriol. La hidroxilación de ambas moléculas da lugar tanto a 24,25-(OH)2-D3
como a 1,24,25-(OH)3-D3, siendo ambos metabolitos inactivos75.
El metabolismo renal de la vitamina D está regulado por diferentes
mecanismos que conforman circuitos de retroalimentación positivos y negativos que
modifican la expresión de las α-hidroxilasas. La hipocalcemia y la hipofosfatemia,
así como la PTH estimulan la transcripción del gen de la 1-α-hidroxilasa, mientras
que el calcitriol inhibe la producción de PTH y la citada transcripción. En el sentido
contrario, la 24-α-hidroxilasa es inhibida por la hipocalcemia y la PTH, y estimulada
por el calcitriol en lo que constituye un mecanismo de protección frente a la
hipercalcemia resultante de la actividad de la 1-α-hidroxilasa77.
Otro mecanismo regulador del metabolismo renal de la vitamina D es el
FGF-23 que, además de su efecto fosfatúrico, inhibe la expresión de la 1-α-
hidroxilasa y estimula la de 24-α-hidroxilasa con el consiguiente descenso de las
concentraciones de calcitriol, motivo por el que este factor constituye un
contrarregulador de la vitamina D75.
Introducción
31
Una vez sintetizado, el calcitriol se une a su receptor (VDR), situado en el
interior de las células de los tejidos diana. Los receptores de la vitamina D se
expresan en la práctica totalidad de las células nucleadas del organismo, con lo que
las acciones biológicas del 1,25-(OH)2-colecalciferol son diversas, tanto a nivel
esquelético como extraesquelético.
El órgano diana fundamental del calcitriol es el intestino, donde facilita la
absorción de calcio y fosfato e incrementa la absorción de estos elementos en un
40% y un 80%, respectivamente. En el hueso, el calcitriol promueve la
mineralización esquelética por diferentes vías: además de favorecer la absorción
fosfocálcica a nivel intestinal, el calcitriol inhibe la secreción paratiroidea de PTH y
estimula la reabsorción tubular del calcio filtrado. Por otra parte, el calcitriol
favorece la expresión de RANK osteoblástico, estimulando con ello la diferenciación
osteoclástica para mantener estable la calcemia. También ejerce diversos efectos
sobre el riñón, la placenta, los folículos pilosos y la piel. La 1-α-hidroxilasa está
presente en múltiples tejidos, por lo que la transformación de calcidiol en calcitriol
puede llevarse a cabo en distintos órganos además del riñón74, 75.
1.2.3.- Fisiopatología general de la osteoporosis
Tal y como se ha señalado en la Introducción, la osteoporosis se asocia a
una reducción tanto cuantitativa como cualitativa de la masa mineral ósea, lo cual
conlleva un riesgo elevado de padecer fracturas por fragilidad. El hueso es un tejido
dinámico que está sometido de forma continua y periódica a procesos de resorción y
de formación, que en conjunto constituyen el proceso de remodelado óseo. El
máximo nivel o pico de masa ósea se alcanza alrededor de la tercera década de la
vida, y depende de distintos factores como la masa ósea adquirida durante la vida
intruterina, la infancia y la pubertad, factores genéticos, actividad física, etc12, 78. El
nivel de masa ósea de cada individuo en un momento puntual depende del balance
entre los procesos de formación y de resorción, o lo que es lo mismo, del balance
entre la actividad osteoblástica y osteoclástica, respectivamente79. Así, si la resorción
excede a la formación se produce un balance negativo de masa ósea, con el
Introducción
32
consiguiente deterioro de la microarquitectura y el desarrollo de osteopenia y
osteoporosis.
Debe señalarse, no obstante, que el remodelado óseo va más allá del mero
acoplamiento entre la actividad de osteoblastos y osteoclastos, y que su complejidad
es mucho mayor al estar implicados también otros factores de tipo mecánico, celular,
hormonal y humoral que intervienen en dicho proceso con el fin de mantener una
estructura y función óseas normales80.
A continuación se enumerarán brevemente los aspectos más relevantes de
cada uno de los elementos celulares, humorales y hormonales que intervienen en este
proceso.
Osteoclastos
Los osteoclastos son células gigantes y multinucleadas cuya función
principal es la resorción del tejido óseo a través de la liberación de enzimas líticas. El
proceso de diferenciación del osteoclasto comprende dos fases: la de movilidad, en la
que el osteoclasto se desplaza de la médula ósea al hueso, y la de resorción. La
diferenciación osteoclástica tiene tres factores reguladores de especial importancia: el
factor estimulante de colonias macrofágicas (M-CSF), el receptor para la activación
del factor nuclear kappa-B (RANK) y su ligando (RANKL). M-CSF es de
producción osteoblástica, al igual que RANKL, si bien este último también puede
expresarse en las células endoteliales y en los linfocitos T81, 82. Tanto M-CSF como
RANKL se unen a sus receptores situados en los precursores osteoclásticos (RANK
en el caso de RANKL), promoviendo la diferenciación y maduración osteoclástica.
La actividad del ligando RANKL es antagonizada por la presencia de
osteoprotegerina, molécula de síntesis osteoblástica que compite con aquél para
bloquear su unión al receptor RANK y que ejerce un papel regulador del turnover
óseo83. Otros factores implicados en la diferenciación osteoclástica son: NFAT
(factor nuclear de células T activadas), TREM-2 (receptor trigger de las células
mieloides), OSCAR (receptor asociado al osteoclasto) y la calmodulina-cinasa84.
Introducción
33
Debe señalarse que, aunque la acción principal de los osteoclastos es la
resorción ósea, también intervienen en menor grado como estímulo para la
osteoformación, dado que la matriz segrega una serie de factores reguladores de la
misma al ser degradada85.
Osteoblastos
Son las células responsables de la formación ósea y proceden de la
maduración de células madre de estirpe mesenquimatosa. Intervienen también en el
proceso de diferenciación de los osteoclastos, a través de la expresión del ligando
RANKL y de la síntesis de osteoprotegerina. Una de las vías principales de la
diferenciación osteoblástica es la de Wnt/β-catenina: a nivel de la membrana
osteoblástica, el correceptor LRP5 se expresa entre los recetores Frizzled y Kremen.
La unión del ligando Wnt al complejo formado por el receptor Frizzled y
LRP inhibe la actividad de la enzima glucógeno sintetasa-cinasa (GSK). Dicha
enzima es la responsable de la degradación de la β-catenina que, al no inactivarse,
migra hacia el núcleo celular y promueve la diferenciación del osteoblasto maduro.
Por el contrario, los inhibidores de la Wnt como la proteína Dickkopf se
unen al recetor Kremen, haciendo que el correceptor LRP5 se internalice y que por
tanto la unión LRP5-Wnt sea inviable y se produzca una inhibición de la formación
ósea12. Las células osteoblásticas acaban sufriendo procesos de apoptosis en la
mayoría de los casos, aunque algunas se diferencian hacia osteocitos y otras lo hacen
en células de revestimiento de la superficie ósea86, 87.
Los estrógenos ejercen algunos de sus efectos extragonadales sobre el tejido
óseo, y más concretamente sobre los osteoblastos, estimulando su actividad. Ello
explica la pérdida de masa ósea que tiene lugar en las mujeres postmenopáusicas, al
desaparecer el efecto trófico de estas hormonas sobre el hueso. Otras acciones de los
estrógenos sobre el hueso son la detención de su crecimiento longitudinal y el cierre
de las epífisis67.
Introducción
34
Osteocitos
El osteocito es un osteoblasto maduro que, tras el proceso de
osteoformación, queda atrapado en la matriz ósea, para finalmente sufrir una
apoptosis. Estas células poseen unas prolongaciones citoplasmáticas que las
interconectan entre sí a través de los canalículos óseos, y también lo hacen con los
osteoblastos y las células de revestimiento. La principal función osteocitaria es la de
actuar como mecanorreceptores que transforman los estímulos mecánicos en
estímulos biológicos, de forma que mantienen la estructura ósea88. De esta manera,
las microfracturas inician el remodelado óseo al generar una apoptosis de los
osteocitos cercanos, con el consiguiente aumento de RANKL y el desarrollo de la
osteoclastogénesis89.
Los osteocitos segregan esclerostina, molécula inhibidora de la formación
ósea al inactivar la diferenciación osteoblástica ya que tiene un efecto negativo sobre
la vía Wnt/β-catenina, y que también regula la respuesta del hueso a la sobrecarga
mecánica. En otras investigaciones se ha postulado también el efecto favorecedor de
la esclerostina sobre la activación osteoclástica a través de RANKL. Por lo tanto, el
osteocito, a través de la esclerostina, podría ejercer un papel regulador tanto de las
células osteoblásticas como de las osteoclásticas90, 91.
Células de revestimiento óseo
Proceden también del osteoblasto maduro y ejercen su acción sobre el
remodelado óseo al prevenir la interacción inapropiada de los precursores
osteoclásticos con la superficie ósea. Las señales que inician la diferenciación
osteoclástica estimulan a su vez a las células de revestimiento para que secreten una
colagenasa que destruye hueso no mineralizado y, de esta forma, la matriz ósea
queda expuesta. Estas células migrarían posteriormente a la zona expuesta, y la
expresión de RANKL favorecería la interacción con el RANK de los precursores
osteoclásticos, regulando de esta forma la resorción ósea92.
El papel de otras células del tejido óseo en el remodelado no está
completamente esclarecido, tal y como ocurre en el caso de las células del endotelio
vascular, los macrófagos óseos y los linfocitos B y T. Se cree que, a través de la
Introducción
35
liberación de citoquinas y factores de crecimiento, actuarían a la vez sobre
osteoblastos y osteoclastos, con diferentes efectos tanto estimuladores como
inhibidores de su función (citoquinas de destrucción ósea como IL-1, IL-6 y TNF, y
de formación como IL-4, IGF, TGF-β o PTHrP)93, 94.
Factores hormonales con efecto sobre el remodelado óseo
La hormona paratiroidea (PTH) posee un efecto hipercalcemiante, y
estimula la resorción ósea a través de los osteoblastos y de su producción de
RANKL95, 95. También es hipercalcemiante la vitamina D, fundamental en el proceso
de mineralización del hueso, y con receptores específicos en osteocitos y
osteoblastos. La unión de la vitamina D a sus receptores estimula la expresión de
RANKL, con la consiguiente activación osteoclástica que favorece la resorción ósea
y la hipercalcemia. Por otra parte, también posee un efecto estimulador del
osteoblasto a través de la expresión de algunos factores de crecimiento del mismo96.
Los efectos de los estrógenos sobre el tejido óseo tienen lugar tanto por
mecanismos directos como indirectos. Los primeros se desarrollan a través de los
receptores estrogénicos situados en osteoblastos y osteoclastos, mientras que los
segundos son aquéllos mediados por receptores hormonales localizados a otros
niveles, como las células del sistema inmune o del tejido conectivo, que de esta
forma influyen en la homeostasis ósea. El estudio de estos mecanismos indirectos ha
suscitado el interés de diferentes investigadores en las últimas dos décadas, habiendo
recibido esta parcela del conocimiento de la patogenia de la osteoporosis la
denominación de osteoinmunología97.
De esta forma, en los últimos años, distintas investigaciones se han centrado
en los efectos del hipoestrogenismo sobre la función de los linfocitos T.
Básicamente, la deprivación estrogénica conlleva un aumento de la producción de
IL-7, que activa a las células T. Ésto se acompaña de un estímulo de la síntesis de
interferón-γ y TNF-α por parte de esas mismas células, lo cual conduce a una
sobreproducción de RANKL, que junto con el propio TNF-α promueve la
osteoclastogénesis98-100.
Introducción
36
En líneas generales, el efecto antirresortivo de los estrógenos está mediado
por su capacidad estimuladora de la producción osteoblástica de osteoprotegerina, así
como por la inhibición de la síntesis de las distintas citoquinas prorresortivas por
parte de linfocitos T y macrófagos101, 102. Tras la menopausia, el déficit estrogénico
altera el remodelado óseo y produce un disbalance favorable a la resorción. Como se
ha explicado anteriormente, este fenómeno tiene lugar a través de un aumento de la
osteoclastogénesis, que viene favorecido por la síntesis de IL-1 y TNF-α, citoquina
ésta última que favorece la síntesis osteoblástica de M-CSF y RANKL, lo cual
favorece la proliferación de los osteoclastos e inhibe su apoptosis103-105.
Figura 3. Efectos del déficit estrogénico sobre el metabolismo óseo. PGE2: prostaglandina E2; OPG:
osteoprotegerina; MHC II: moléculas de clase II del complejo mayor de histocompatibilidad. Fuente:
Sipos W et al. Pathophysiology of osteoporosis. Wien Med Wochenschr 2009;159:230-23497.
Por otra parte, algunos de los efectos extraesqueléticos de la deprivación
estrogénica también pueden tener una repercusión significativa sobre el desarrollo de
la osteoporosis. Cabe destacar en este sentido que el déficit hormonal en la
Introducción
37
postmenopausia produce un aumento de la excreción renal de calcio, así como una
menor absorción intestinal del mismo106. Además, también se produce un incremento
de las concentraciones de PTH, como mecanismo compensador de la pérdida neta de
calcio, lo que conduce a un hiperparatiroidismo secundario, con un aumento de la
sensibilidad del tejido óseo a la parathormona y el consiguiente aumento de la
resorción ósea107.
El hipercortisolismo tiene un efecto inhibidor de la actividad osteoblástica, y
además favorece la acción osteoclástica, con el consiguiente balance negativo de
masa ósea108. Otras hormonas con efecto metabólico sobre el tejido óseo son la
calcitonina, con una función predominantemente antirresortiva, y la serotonina, que
tiene una potente acción inhibidora de los osteoblastos por mecanismos que no son
completamente conocidos.
1.2.4.- Diagnóstico y tratamiento de la osteoporosis
La densitometría ósea permite cuantificar la cantidad de masa mineral que
contiene el hueso. El estudio densitométrico se basa en la realización de una
absorciometría, para lo que se dispone de distintas técnicas que varían según la
fuente de energía y el tipo de radiación utilizados: absorciometría fotónica simple,
absorciometría fotónica dual, absorciometría fotónica dual con fuente de rayos X
(DXA) y tomografía computadorizada cuantitativa. Estas técnicas presentan algunas
diferencias entre ellas. Así, mientras que la absorciometría fotónica simple usa un
haz monocromático de fotones a un solo nivel de energía y se aplica en la medición
de hueso cortical periférico como el calcáneo, la TC cuantitativa permite medir el
hueso trabecular de la esponjosa del cuerpo vertebral. En cambio, la absorciometría
dual mide una mezcla de hueso compacto y esponjoso en cualquier localización y
permite valorar el riesgo de fractura109, 110.
El fundamento físico de la absorciometría se basa en que, cuando un haz de
radiación de baja energía atraviesa un cuerpo, experimenta una atenuación medible
que depende de la densidad del material atravesado111. Actualmente, la técnica más
Introducción
38
extendida es la absorciometría dual por rayos X (DXA). La medida obtenida tras una
exploración con DXA se refiere a la cantidad de cristales de hidroxiapatita (medida
en gramos), dividida por la unidad de área proyectada en el hueso (medida en
centímetros cuadrados). Por este motivo, la densidad ósea obtenida es una medida
aparente que se refiere a una densidad en área y no en volumen, y se expresa en
gramos por centímetro cuadrado (g/cm2)112.
Aunque se trata de una técnica que puede explorar hueso de cualquier
localización, lo más frecuente es determinar la DMO en el cuello femoral y a nivel
lumbar (L1-L4), ya que son zonas con una cantidad considerable de hueso trabecular
y las fracturas a dichos niveles tienen una gran relevancia clínica. Además, la
columna lumbar es una localización temprana de enfermedad
osteoporótica{González-Macías J 883 /id}.
Las medidas obtenidas en la DXA se comparan con los valores de referencia
para la población del área geográfica correspondiente, y también se comparan con el
pico máximo de densidad ósea que teóricamente correspondería al paciente según la
población de referencia. Al comparar la DMO del paciente con la de la población
joven de referencia se obtiene una desviación estándar que se denomina T-score, y es
la medida que mejor refleja el riesgo de fractura y la fragilidad ósea. Cuando la
DMO del paciente estudiado se compara con la DMO de referencia para la población
de su misma edad y sexo se obtiene otra desviación estándar que se denomina Z-
score113.
La Organización Mundial de la Salud estableció en 1994 los criterios
diagnósticos de la osteoporosis basados en la densitometría ósea a través del
parámetro T-score (T-score > -1, normal; entre -2,5 y -1, osteopenia; < -2,5,
osteoporosis)5, 114, 115. La osteoporosis severa o establecida se define como un T-score
inferior a -2,5 asociado a una fractura por fragilidad (aquella que se produce por
traumatismos mínimos, tras caídas desde la propia altura o de forma espontánea).
Posteriormente, la Sociedad Internacional de Densitometría Clínica
estableció los criterios de interpretación de la DXA en mujeres premenopáusicas y en
Introducción
39
varones de menos de 50 años. En estos casos debe utilizarse como referencia el Z-
score, y si éste se halla por debajo de -2 será indicativo de “valores por debajo de lo
esperado”, aconsejándose la realización de las pruebas pertinentes para descartar una
forma secundaria de osteoporosis113.
Con respecto a las indicaciones generales de la DXA, las guías clínicas no
recomiendan el cribado densitométrico generalizado en la población, sino su
realización basada en la sospecha clínica y en los factores de riesgo del paciente. De
esta forma, puede considerarse la realización de una exploración densitométrica en
las siguientes situaciones113:
- Fracturas por un traumatismo leve después de los 45 años.
- Tratamiento crónico con glucocorticoides, carbamacepina, litio, ciclosporina,
metotrexato o heparina.
- Alcoholismo crónico.
- Patología endocrinológica: hipertriroidismo, hiperparatiroidismo, síndrome de
Cushing, hipogonadismo, síndrome de Addison, prolactinoma y diabetes mellitus de
larga evolución.
- Patología digestiva: síndromes de malabsorción de más de 5 años de evolución,
malnutrición, enfermedad celíaca, enfermedad inflamatoria intestinal.
- Neuropatía crónica.
- Patología hematológica: mieloma, leucemias, linfoma.
- Trastornos de la conducta alimentaria.
En lo que concierne a la realización de una densitometría en el manejo de la
osteoporosis postmenopáusica, la Sociedad Española de Reumatología recomienda
en su documento de consenso de 2011 solicitarla, entre otros, en el caso de mujeres
con menopausia precoz y otro factor mayor de riesgo de fractura, en mujeres
postmenopáusicas de cualquier edad, en varones de más de 50 años con al menos un
factor mayor de riesgo de fractura, y en aquellos individuos con antecedentes de
fractura por fragilidad por encima de los 50 años116.
Sin embargo, a lo largo de los últimos años, el diagnóstico de la
osteoporosis basado únicamente en la DXA ha sido cuestionado, ya que puede
Introducción
40
presentar una sensibilidad subóptima a la hora de identificar a los pacientes con un
riesgo elevado de fractura117.
De esta forma, y aunque la DXA sigue desempeñando un papel muy
importante al ser la única técnica diagnóstica capaz de cuantificar la DMO, y por
tanto de diagnosticar la osteoporosis118, han adquirido una mayor importancia tanto
el reconocimiento de los factores de riesgo de fractura osteoporótica119 (Tabla 1)
como el desarrollo de algunas escalas de riesgo de fractura. Éstas últimas ponderan
los distintos factores de riesgo que pueden concurrir en un mismo paciente, con el fin
de estratificar el riesgo de padecer una fractura.
Las escalas más utilizadas son FRAX, creada en 2008 bajo el auspicio de la
OMS y que permite calcular el riesgo absoluto de fractura osteoporótica a 10 años110,
y QFracture, diseñada un año después y validada hasta ahora sólo en el Reino
Unido10. El modelo FRAX estima el riesgo de fractura por fragilidad de cadera o de
fractura osteoporótica mayor a los 10 años en adultos con edades comprendidas entre
los 40 y los 90 años. Para el cálculo del riesgo, FRAX considera los siguientes
factores: edad, sexo, índice de masa corporal, antecedentes de fractura previa y de
fractura de cadera en los padres, tabaquismo, tratamiento con glucocorticoides,
antecedente de artritis reumatoide, presencia de factores de riesgo para presentar una
osteoporosis secundaria, consumo de 3 o más unidades diarias de alcohol (una
unidad equivale a 8-10 gramos de etanol) y, como factor opcional sujeto a su
disponibilidad, la DMO del cuello femoral110, 120.
Actualmente, el papel de estas escalas de valoración en el manejo de la
osteoporosis es el de servir como apoyo en la toma de decisiones, tanto en lo que
respecta al diagnóstico como al inicio de un tratamiento antiosteoporótico121, 122. De
forma general, FRAX establece un riesgo de fractura elevado cuando determina un
índice de fractura mayor superior al 20% a 10 años, y del 3% en el caso de la fractura
de cadera120. Así pues, la integración del riesgo de fractura en los diferentes
algoritmos de diagnóstico y tratamiento de la osteoporosis permitiría identificar los
casos de alto riesgo en los que resulta necesario realizar una DXA, así como decidir a
quién tratar.
Introducción
41
Sin embargo, la utilización de FRAX en España presenta diversas
limitaciones, entre las que cabe destacar una validación poco ajustada a las
características epidemiológicas de la población española o la infraestimación del
riesgo de fractura mayor, aunque podría ser de utilidad en la cuantificación del riesgo
de fractura de cadera, especialmente en pacientes ancianos123. Por su parte, el
consenso sobre osteoporosis de la Sociedad Española de Reumatología considera que
FRAX es el instrumento de valoración del riesgo de fractura más adecuado, aunque
con algunas limitaciones. De esta forma, en caso de utilizar esta escala, la SER
recomienda hacerlo de forma sistemática en los pacientes en los que: a) se esté
valorando la indicación de realizar una DXA; b) se esté considerando instaurar un
tratamiento antiosteoporótico; c) la edad sea superior a los 65 años116.
En los últimos años se ha producido un creciente interés acerca de la
utilidad clínica de los marcadores de remodelado óseo (MRO) para el manejo
diagnóstico y terapéutico de la osteoporosis, de forma que se han ido incorporando
algunas recomendaciones sobre los mismos a las distintas guías y protocolos sobre la
materia116, 123.
Tal y como se ha apuntado en apartados anteriores, el proceso de
remodelado óseo es el resultado de dos factores que en condiciones fisiológicas se
encuentran coordinados: por una parte, la producción de nuevo tejido óseo por los
osteoblastos, y por otra, la destrucción del tejido más antiguo por los osteoclastos. La
cantidad final de masa ósea dependerá del balance entre la formación y la resorción,
es decir, del grado de recambio o remodelado óseo. En este proceso de recambio, las
células óseas producen y secretan una serie de moléculas que se pueden detectar en
sangre y en orina, y que se denominan marcadores de remodelado óseo (MRO).
Estos marcadores vendrían a reflejar la actividad dinámica del tejido óseo de un
individuo, mientras que la densitometría y la radiología serían indicativos de la
situación “estática” del territorio óseo explorado124.
Teóricamente, la utilización de los MRO junto con otros datos clínicos
podría servir para identificar a pacientes con elevado riesgo de sufrir osteoporosis y
fracturas, al ser una expresión directa de la tasa de recambio óseo. Asimismo, al
Introducción
42
identificar a los individuos con un elevado turnover podrían ser de ayuda a la hora de
iniciar un tratamiento antirresortivo o bien uno de tipo osteoformador, además de
servir para la monitorización y para valorar la respuesta de los mismos de forma
precoz dado que sus niveles séricos tienden a normalizarse tras iniciar un tratamiento
antirresortivo123.
Sin embargo, y pese a que pueden aportar información adicional en el
estudio de la densidad ósea, los MRO presentan una serie de limitaciones que hacen
que su uso no se recomiende de forma rutinaria en la práctica clínica1, 116, 123. Dichas
limitaciones vienen derivadas por una parte de las dificultades para su interpretación,
dado que están influidos por distintos factores, y por otra de su limitado grado de
especificidad114.
Para una correcta interpretación de las concentraciones de MRO, debe
considerarse su variabilidad biológica y el ritmo circadiano que presentan, siendo por
ello necesario establecer un horario adecuado de recogida de muestras. Otros factores
que influyen en las concentraciones de MRO son las horas de ayuno previas a la
extracción, la edad, sexo, grupo étnico y dieta del paciente, así como otros aspectos
relacionados con el procesado de la muestra (uso de anticoagulantes, temperatura o
periodos de refrigeración, entre otros)125.
Con respecto a su sensibilidad y especificidad, los MRO más antiguos como
la fosfatasa alcalina o la hidroxiprolina han sido superados actualmente por otras
moléculas como la osteocalcina, la fosfatasa alcalina ósea, el propéptido
aminoterminal del colágeno, los telopéptidos o la piridinolina. Según el proceso en el
que se ven implicados, los MRO se dividen en marcadores de formación y de
resorción. Entre los primeros cabe destacar:
- Fosfatasa alcalina (ALP): posee 5 isoenzimas diferentes (hepática, renal, ósea,
intestinal y placentaria), y la actividad em plasma es la resultante de todas ellas. La
isoenzima ósea es la más abundante (50%) del total, junto con la hepática. Su
sensibilidad y especificidad son muy bajas en el estudio de la enfermedad metabólica
ósea. Es el único MRO que no se encuentra influido por la variación diurna debido a
su larga semivida plasmática126.
Introducción
43
- Fosfatasa alcalina ósea (BALP): es producida tanto por los precursores
osteoblásticos como por los osteoblastos maduros, y desempeña un papel importante
en la iniciación y desarrollo de la mineralización ósea. La determinación de sus
niveles séricos aporta información sobre el proceso de osteoformación con una
sensibilidad y especificidad superiores a la de ALP126.
- Osteocalcina (OC o BGP): es un péptido no colágeno cuya síntesis tiene lugar en
el osteoblasto en los últimos estadios de la formación ósea. Se cree que interviene en
la homeostasis del calcio, y es un buen indicador del ritmo de remodelado óseo
cuando formación y resorción se encuentran acopladas. En el caso de la osteoporosis,
sólo refleja la actividad osteoformadora. Presenta un ritmo circadiano caracterizado
por sus bajas concentraciones por la mañana, con valle al mediodía y un aumento
paulatino por la tarde para alcanzar su pico máximo por la noche127.
- Péptidos de extensión del procolágeno tipo I. Durante el proceso de síntesis del
colágeno se liberan péptidos de los extremos carboxi y aminoterminales de las
moléculas de procolágeno, que se liberan a la circulación. Estas sustancias son el
propéptido carboxiterminal del procolágeno tipo I (PICP) y el propéptido
aminoterminal del procolágeno tipo I (PINP). Sin embargo, debe señalarse que no
todo el procolágeno I procede del hueso, ya que también se encuentra en piel,
cartílago e intestino128.
Las concentraciones urinarias de los marcadores de resorción se expresan
habitualmente en relación con la excreción de creatinina en orina. Entre dichos
marcadores cabe destacar:
- Calcio urinario: la medición de la excreción urinaria de calcio en 24 horas tiene
una baja sensibilidad y especificidad para valorar los cambios del remodelado óseo.
Por su bajo coste se suele utilizar en muchos laboratorios, si bien sólo resulta útil en
casos de un aumento muy marcado de la resorción129.
- Hidroxiprolina: se trata de la forma hidroxilada del aminoácido prolina que se
encuentra en el colágeno. Presenta una gran variabilidad biológica, se ve influida por
distintos alimentos y además no es específica del hueso. Por tanto, su determinación
está cayendo en desuso dada la escasa correlación con el metabolismo óseo126.
- Puentes piridinolínicos: son moléculas procedentes del catabolismo del
colágeno, y según su estructura se dividen en piridinolina (Pyr), formada por dos
Introducción
44
residuos de hidroxilisina y uno de lisina, y desoxipiridinolina (DPD), formada por
tres residuos hidroxilisina. Pyr se localiza en hueso y cartílago, y DPD en hueso y
dentina. Por ello, la excreción de Pyr y DPD urinaria reflejan con una especificidad
muy aceptable el grado de resorción ósea. No requiere una dieta previa para su
determinación, ya que los puentes procedentes de la dieta no se absorben, y sus
niveles pueden variar con la edad y con patologías como la enfermedad de Paget o el
hiperparatiroidismo114, 130, 131.
- Fosfatasa ácida tartrato-resistente (TRAP). Se trata de un grupo de 6 isoenzimas
del cual el tipo 5 se encuentra en hueso, y además en bazo, pulmón, piel y placenta.
Parece estar relacionada con la actividad osteoclástica aunque su correlación con el
grado de resorción es inconstante, por lo que no es un buen marcador del
metabolismo óseo126.
- Telopéptidos carboxiterminales (ICTP, CTX o beta-crosslaps) y
aminoterminales (NTX) del colágeno tipo I: son fragmentos peptídicos procedentes
de los extremos del colágeno que en el proceso de resorción se excretan en orina
unidos a puentes piridinolínicos. ICTP es el único telopéptido cuyas concentraciones
pueden determinarse en sangre. La sensibilidad y especificidad de estas moléculas se
sitúan en torno al 70% y el 80% respectivamente, como marcadores de resorción
ósea y como indicadores de respuesta al tratamiento antirresortivo114, 132, 133.
La utilidad clínica de los MRO se puede resumir en tres aspectos
fundamentales: predicción de pérdida de masa ósea y del riesgo de fracturas, sentar
la indicación de tratamiento antirresortivo, y la monitorización del mismo134.
Los estudios EPIDOS y OFELY130, 135 han mostrado el papel predictor de fractura en
pacientes de edad avanzada y en postmenopáusicas. La utilidad para ayudar a decidir
el tratamiento más adecuado se ha descrito en algunos trabajos que relacionan
niveles elevados de MRO de resorción con un elevado turnover óseo136. En lo que
respecta a la monitorización del tratamiento antirresortivo, en distintos estudios se ha
podido comprobar cómo, tras el inicio de un tratamiento antirresortivo, existe un
descenso de los MRO de resorción (4-6 semanas) como de los de formación (8-12
semanas)137, 137, 138, 138, 139, 139, 140, 140, 141, 141.
Introducción
45
Las guías clínicas se pronuncian en sus recomendaciones sobre la utilidad
práctica de los MRO. El consenso SER sobre osteoporosis no recomienda la
determinación sistemática de los MRO en el proceso diagnóstico de la osteoporosis,
aunque su determinación puede ser útil como dato complementario para identificar a
sujetos con un mayor riesgo de fracturas y para valorar de forma precoz la respuesta
al tratamiento (nivel de evidencia, 2c)116. La guía de práctica clínica sobre
osteoporosis de la SEIOMM coincide en las mismas recomendaciones con nivel de
evidencia 1a para la identificación del riesgo de fractura y 2a para la valoración
precoz de la respuesta al tratamiento123. Por otra parte, las guías europeas de
osteoporosis no incorporan la determinación de MRO en sus algoritmos de decisión
sobre fractura osteoporótica al considerar que no existen suficientes estudios que
avalen su utilidad1.
El tratamiento de la osteoporosis comprende una serie de medidas generales
de tipo no farmacológico, además de distintos tipos de fármacos que reducen el
riesgo de fractura, así como el uso de suplementos de calcio y vitamina D.
Entre las medidas no farmacológicas, es aconsejable la práctica de ejercicio
físico moderado de forma continuada. Se debe recomendar también una dieta
equilibrada con un adecuado aporte de calcio y vitamina D, fundamentalmente a
través de la ingesta de productos lácteos. La National Osteoporosis Foundation
recomienda la ingesta diaria de 1200 mg de calcio y 800-1000 unidades de vitamina
D en la mujer postmenopáusica142. En los casos en que sea posible, una exposición
solar de 10-15 minutos es suficiente para favorecer la síntesis cutánea de vitamina
D143. El consumo de café debería limitarse a 1-2 diarios, dado que la cafeína
disminuye la absorción intestinal de calcio y aumenta su excreción urinaria, si bien el
factor más importante que podría explicar la asociación observada entre cafeína y
osteoporosis es el hecho de que frecuentemente suponga un reemplazo de la leche en
la dieta144. Otras medidas no farmacológicas que se deben adoptar son el abandono
del consumo de tabaco145, moderar el consumo de alcohol y detectar la existencia de
alcoholismo con el fin de tratarlo1, y reducir el riesgo de caídas actuando sobre los
factores que las favorecen (alteraciones de la visión y de la movilidad, alteraciones
neurocognitivas o toma de determinados fármacos)146.
Introducción
46
Las medidas farmacológicas abarcan el uso de suplementos de calcio y
vitamina D, y de distintos tipos de fármacos como los bifosfonatos, los moduladores
selectivos de los receptores estrogénicos, la teriparatida, el denosumab y el ranelato
de estroncio.
Suplementos de calcio y vitamina D
Se ha constatado en la población general que tanto el aporte dietético diario
de calcio y vitamina D como la exposición solar son deficientes, y con frecuencia los
niveles de 25-OH-D se encuentran por debajo de los 30 ng/ml que se consideran el
límite de la normalidad147. Por ello, es aconsejable identificar a la población más
susceptible de padecer este déficit (ancianos, ingresados en centros de crónicos,
pacientes con déficits de movilidad) para efectuar una suplementación adecuada.
En el caso del tratamiento de la osteoporosis, los estudios de referencia
desarrollados con todos los fármacos antiosteoporóticos se han realizado bajo
suplementación de calcio y vitamina D121. Por este motivo, en todas las guías y
consensos de tratamiento de la osteoporosis se aconseja el uso de 600 mg de calcio y
1000 UI de vitamina D al día, con el fin de alcanzar unos niveles séricos normales de
vitamina D148. Las dosis de calcio entre 1200 y 1500 mg diarios que se venían
recomendando en las directrices de hace unos años pueden aumentar el riesgo de
litiasis urinaria, y existen también algunos datos de aumento del riesgo
cardiovascular e ictus115.
Bifosfonatos
Constituyen el grupo terapéutico más utilizado en el tratamiento de la
osteoporosis. En general, son eficaces en la prevención de la fractura vertebral y,
salvo algunas excepciones, en fractura no vertebral. Presentan una baja absorción
intestinal, y deben tomarse en ayunas y con una serie de precauciones para evitar
efectos secundarios a nivel esofágico (pirosis, dolor abdominal, erosiones esofágicas,
úlceras o sangrados)149. Están contraindicados en caso de hipersensibilidad y en
Introducción
47
hipocalcemia, y deben usarse con precaución en caso de insuficiencia renal, evitando
su administración con filtrados glomerulares inferiores a 35 ml/min137, 150, 151.
Risedronato está indicado en la prevención y tratamiento de la osteoporosis
postmenopáusica, esteroidea y del paciente varón. Reduce el riesgo de fractura
vertebral, no vertebral y de cadera, con una baja incidencia de efectos adversos
contrastada en un gran número de estudios clínicos137, 152, 153. Alendronato reduce el
riesgo de los mismos tipos de fractura que risedronato, aunque sólo tiene aprobada su
indicación en osteoporosis postmenopáusica. Sus efectos secundarios son
superponibles a los de risedronato, con una incidencia muy baja de reacciones
adversas graves (1/10.000 pacientes)137, 154-157. Ibandronato está aprobado para el
tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica y reduce solamente el riesgo de
fractura vertebral158, 159. Zoledronato es un bifosfonato de administración intravenosa
anual que reduce el riesgo de fractura vertebral, no vertebral y de cadera, y está
aprobado en el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica, del varón y
esteroidea160-162. La osteonecrosis maxilar es un efecto secundario infrecuente que se
ha descrito con el uso de bifosfonatos, siendo algo más frecuente en pacientes
tratados con zoledronato y con antecedentes de neoplasia160, 163, 164.
Los estudios de eficacia y seguridad van desde los 3 años de ibandronato a
los 10 de alendronato, y se acepta que, sobre todo alendronato y risedronato,
presentan un efecto antifractura post-tratamiento de entre 1 y 3 años tras su
retirada165-169.
Otros fármacos para el tratamiento de la osteoporosis
Los moduladores selectivos de los receptores estrogénicos (SERM) como
raloxifeno y bazedoxifeno están indicados en el tratamiento de la osteoporosis
postmenopáusica. Ambos reducen el riesgo de fractura vertebral, y bazedoxifeno lo
hace también en fractura no vertebral (estudios post-hoc)116, 170-173. Los efectos
secundarios más frecuentes son los calambres en las extremidades inferiores, la
sintomatología climatérica y el aumento de riesgo de enfermedad tromboembólica.
Respecto a ésta última, el riesgo respecto a individuos no tratados con estos fármacos
Introducción
48
está aumentado, aunque globalmente es bajo. Se ha descrito también la capacidad de
raloxifeno de reducir el riesgo de neoplasia de mama, aunque no está indicado en la
prevención ni en el tratamiento de este tipo de cáncer174, 175. Los estudios de eficacia
en osteoporosis con estos fármacos oscilan entre los 4-5 años, y los de seguridad
presentan seguimientos de hasta 8 años176, 177.
La teriparatida (PTH 1-34) es un fármaco de acción exclusivamente
anabólica que ha demostrado producir aumentos significativos de la DMO lumbar,
reduciendo el riesgo de fracturas vertebrales y no vertebrales. Está indicado para el
tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica, esteroidea y del varón, en pacientes
con alto riesgo de fractura. Es un fármaco de administración subcutánea que presenta
como efectos secundarios náuseas, hipotensión ortostática y calambres, y cuya
duración de tratamiento se limita a 2 años. Presenta un efecto antifractura de hasta 2
años después de su retirada178, 179.
El denosumab es un anticuerpo monoclonal humano dirigido contra el
ligando RANKL que inhibe la diferenciación de los precursores osteoclásticos en sus
formas maduras. Está indicado en el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica,
así como en la osteoporosis esteroidea y del varón. Reduce el riesgo de fracturas
vertebrales, no vertebrales y de cadera, en estudios de seguimiento de hasta 8 años180,
180, 181, 181, 182, 182. Su administración es subcutánea, con periodicidad semestral, y
puede ocasionar, como efectos secundarios muy infrecuentes, infecciones y necrosis
maxilar183.
El ranelato de estroncio es un fármaco de acción dual (anabolizante y
antirresortiva) indicado para el tratamiento de la osteoporosis severa en la
postmenopausia y en el varón. Es eficaz en la reducción del riesgo de fracturas
vertebrales y no vertebrales, y en estudios post-hoc también se ha descrito su eficacia
frente a fractura de cadera. Es uno de los fármacos con mayor número de estudios en
poblaciones de distintos tipos, y los estudios de seguimiento son de hasta 8 años1, 184-
186. Sus efectos secundarios más frecuentes son digestivos (diarreas, dolor abdominal,
náuseas), y actualmente la Agencia Española del Medicamento recomienda su uso
tras una revisión exhaustiva del balance riesgo-beneficio en pacientes con riesgo
Introducción
49
cardiovascular, y lo contraindica en individuos con riesgo elevado de cardiopatía
isquémica.
Etidronato, calcitonina y PTH 1-84 son fármacos muy poco utilizados o
abandonados para el tratamiento de la osteoporosis en España149. Los estrógenos,
utilizados durante años como tratamiento de los síntomas climatéricos asociados a la
menopausia, tienen actualmente su única indicación en prevención de osteoporosis
en mujeres postmenopáusicas que presentan un riesgo elevado de fractura, pero no
toleran o tienen contraindicación para otros tratamientos. Su uso está prácticamente
abandonado dado que, aunque disminuyen las fracturas vertebrales, no vertebrales y
de cadera187, diferentes estudios han demostrado que aumentan el riesgo de
enfermedad tromboembólica venosa, eventos cardiovasculares y cáncer de mama188,
189. Globalmente, el riesgo de efectos secundarios excede el beneficio que se pueda
obtener, y por ello se desaconseja su utilización tanto en la prevención como en el
tratamiento de la osteoporosis190.
No existe un criterio uniforme acerca de la duración idónea de los
tratamientos con fármacos antiosteoporóticos. Es una cuestión que está sometida a
debate y genera controversia en la actualidad: por un lado, la osteoporosis es una
enfermedad sin cura que avanza a medida que el paciente envejece, y con ello
aumenta su riesgo de fracturas, y por otro, los estudios de eficacia con distintos
fármacos tienen una duración en torno a los 5 años, motivo por el que se conoce poco
acerca de su eficacia en períodos más prolongados165. Existen algunas evidencias
acerca del efecto beneficioso sobre el hueso tras la retirada de algunos fármacos
como los bifosfonatos, aunque no se ha observado en todos los tipos de fractura y no
se ha documentado en otros agentes terapéuticos. La mayoría de las guías y
consensos sobre osteoporosis recomiendan la valoración del paciente tras 5 años de
tratamiento, y en función del riesgo de fractura que presente en ese momento, puede
optarse por mantenerlo, cambiar a otro fármaco de distinta familia o bien plantear
una suspensión programada aplicando el concepto de “vacaciones terapéuticas”,
aunque sin un acuerdo uniforme a este último respecto1, 191, 192.
1.2.5.- Osteoporosis secundaria
Introducción
50
Existen algunos casos de osteoporosis secundaria que con frecuencia pueden
observarse en el contexto de la enfermedad hepática crónica, como por ejemplo la
osteoporosis del varón, la osteoporosis secundaria al tratamiento esteroideo y la
secundaria al hipogonadismo, tanto masculino como femenino (Tabla 2). A
continuación se aboradarán brevemente algunos aspectos relevantes en el manejo
terapéutico de estas situaciones.
Hipogonadismo femenino
A nivel óseo, los estrógenos detienen el crecimiento longitudinal, favorecen
el cierre epifisario y estimulan la actividad osteoclástica. El cese en la producción de
estrógenos aumenta el riesgo de pérdida de DMO y de fracturas, por un aumento de
la actividad osteoclástica, con mayor intensidad en aquellos casos de hipogonadismo
de instauración precoz. El tratamiento etiológico está indicado en los casos de
hipogonadismo secundario a prolactinoma, anorexia nerviosa o amenorrea funcional
hipotalámica. En el resto de casos, se planteará un tratamiento hormonal sustitutivo
con píldora anticonceptiva de estrógenos y progestágenos en pacientes jóvenes, o
bien con etinil-estradiol oral o estrógenos conjugados en pacientes hasta los 50 años,
teniendo siempre en cuenta el balance riesgo-beneficio de este tipo de fármacos.
Respecto al tratamiento de la osteoporosis, debe mantenerse una ingesta adecuada de
calcio y vitamina D. El tratamiento con bifosfonatos no se recomienda en
adolescentes y premenopáusicas, por lo que si no se plantea gestación y el riesgo de
fractura es alto, sería preferible optar por denosumab, o anabólicos en caso de riesgo
muy alto o historial ya establecido de fracturas193.
Hipogonadismo masculino
El hipogonadismo en el varón joven puede reducir la DMO hasta casi un
50%, por lo que resulta necesario instaurar tratamiento sustitutivo con testosterona
(vía transdérmica o intramuscular), siempre vigilando la aparición de efectos
adversos, especialmente en pacientes con EHC por el riesgo de hepatocarcinoma.
Además del tratamiento sustitutivo hormonal debe asegurarse un aporte adecuado de
Introducción
51
calcio y vitamina D, y se deberá considerar el tratamiento con bifosfonatos en caso
de osteoporosis y/o existencia de fractura vertebral. Los casos de osteoporosis
asociados a una DMO muy baja (T-score < 3) o de fracaso a los bifosfonatos pueden
ser tratados con anabólicos (teriparatida)193. Este fármaco tiene indicación en la
osteoporosis masculina, con la excepción de pacientes en tratamiento bloqueante
hormonal por cáncer de próstata en los que podría favorecer el desarrollo de
metástasis óseas, siendo en este caso el zoledronato una alternativa válida194.
Déficit de vitamina D
La insuficiencia de vitamina D (niveles por debajo de 30 ng/ml) afecta a
porcentajes muy significativos de la población general, estimándose en torno a un
50%, y los pacientes con EHC no son una excepción. Este déficit ocasiona una
menor absorción intestinal de calcio, un descenso de la calcemia y un
hiperparatiroidismo secundario que estimula la resorción, con la consiguiente pérdida
de masa ósea195. En general, se recomienda la evaluación de la vitamina D a través
de la medición de los niveles de 25-hidroxi-vitamina D, que constituye el reservorio
principal. Los niveles de vitamina 1,25-dihidroxivitamina D (forma activa) aportan
generalmente poca información sobre el estatus vitamínico del paciente, dado que se
encuentran estrictamente regulados y generalmente son normales. Diferentes
sociedades científicas han emitido recomendaciones acerca del tratamiento de
reemplazo de vitamina D, con el objetivo de alcanzar niveles de 25-OH-D por
encima de 20143 o 30 ng/ml192.
Tratamiento con glucocorticoides
El tratamiento esteroideo se utiliza en diversas enfermedades autoinmunes e
inflamatorias crónicas. En el caso de las EHC, pueden encontrase bajo tratamiento
glucocorticoideo los pacientes con CBP, hepatitis autoinmune o los receptores de
TOH. Dichos agentes provocan una pérdida de DMO que se inicia de forma precoz
tras el comienzo del tratamiento y que está mediada por una reducción de la
actividad osteoblástica196. Distintos fármacos han demostrado su eficacia en el
tratamiento de la osteoporosis esteroidea, tanto por el aumento de la DMO como por
Introducción
52
la reducción del riesgo de fractura: alendronato, risedronato, zoledronato, teriparatida
y denosumab16.
Las guías del American College of Rheumatology recomiendan valorar el
tratamiento antiosteoporótico en pacientes que reciben una dosis mayor de 7,5 mg
diarios de prednisona o su equivalente197, aunque otros autores lo recomiendan a
partir de 5 mg. En estos pacientes es recomendable la estratificación del riesgo de
fractura mediante la escala FRAX® (una de cuyas variables es el tratamiento con
corticoides), recomendándose el tratamiento con bifosfonatos en aquellos individuos
con riesgo significativo. El Comité de Práctica Profesional de la American Society of
Bone and Mineral Research recomienda como tratamientos de primera línea los
bifosfonatos y la teriparatida, y en el caso de mujeres premenopáusicas, el
denosumab y la teriparatida, ya que éstos no tienen capacidad acumulativa en el
tejido óseo198.
Osteoporosis del varón
La DMO en el hombre también evoluciona hacia un aumento del riesgo de
fracturas por fragilidad a medida que la edad avanza, aunque con un retraso de
aproximadamente 10 años respecto al sexo femenino. Es importante reconocer los
factores de riesgo coexistentes, y se debe tener presente que en alrededor del 50% de
los casos de osteoporosis masculina puede identificarse una causa secundaria:
hipogonadismo, tratamiento con glucocorticoides o con antiepilépticos, déficit de
vitamina D, enfermedades gastrointestinales, consumo abusivo de alcohol o
hipercalciuria16. La búsqueda oportunista de casos de osteoporosis en el varón
justifica la realización de una DXA en aquellos casos de osteopenia radiológica,
antecedentes de fracturas por fragilidad, pédida de más de 3,5 cm de estatura y
pacientes con los factores de riesgo enumerados anteriormente. El diagnóstico
densitométrico sigue los mismos criterios que en la osteoporosis postmenopáusica,
aunque en pacientes menores de 50 años se recomienda la utilización del Z-score.
Éste hace referencia a la desviación estándar de la DMO respecto a la población de
igual edad y sexo, y un valor por debajo de -2 se considera diagnóstico de
osteoporosis199.
Introducción
53
La terapia de la osteoporosis masculina comprende medidas de estilo de
vida, suplementos de calcio y vitamina D, tratamiento hormonal si existe un
hipogonadismo y fármacos antiosteoporóticos, además del tratamiento etiológico en
caso de que exista una causa secundaria tratable. Los bifosfonatos se consideran los
fármacos de elección, con alternativas como denosumab en caso de insuficiencia
renal, intolerancia o falta de respuesta a los primeros. El tratamiento con teriparatida
durante 18-24 meses pude valorarse en pacientes de muy alto riesgo con DMO baja y
antecedente de fractura osteoporótica, tanto en tratamiento inicial como en secuencial
tras el fracaso con bifosfonatos (por aparición de fracturas o pérdida significativa de
DMO bajo tratamiento con dichos fármacos)16.
Tabla 1. Factores de riesgo de fractura osteoporótica (Modificado de: Gómez de Tejada Romero et al. Medicine 2014;11(60):3527-3534)119.
Edad*
Baja DMO*
Antecedentes paternos/maternos de fractura de cadera*
Antecedentes personales de fractura por fragilidad*
Tratamiento con corticoides (más de tres meses con una dosis igual o superior a 7,5 mg
diarios de prednisona o equivalente)*
IMC bajo
Historial de caídas
Menopausia precoz
Inmovilización prolongada
Baja ingesta de calcio
Déficit de vitamina D
Tabaquismo
Consumo significativo de alcohol (>3 unidades diarias)
Consumo significativo de café
Enfermedades que causan osteoporosis secundaria: diabetes mellitus, artritis reumatoide,
síndromes de malabsorción, hipertiroidismo, hiperparatiroidismo,hipogonadismo, anorexia
nerviosa, enfermedades hepáticas, conectivopatías)
Fármacos (benzodiacepinas, antiepilépticos)
Abreviaturas: DMO=Densidad mineral ósea; IMC=Índice de masa corporal. (*): Factores considerados de alto riesgo.
Introducción
54
Tabla 2. Causas de osteoporosis secundaria (Modificado de Jódar-Gimeno E. Medicine 2014;11(60):3527-3534)16.
Enfermedades endocrinológicas:
diabetes mellitus, hiperparatiroidismo primario, hipertiroidismo, hipotiroidismo,
hipogonadismo, déficit de GH, hipercortisolismo, enfermedad de Addison, déficit de
vitamina D
Enfermedades hematológicas:
mieloma múltiple, mastocitosis sistémica, síndromes linfo y mieloproliferativos,
anemia perniciosa, talasemia, hemofilia
Enfermedades gastrointestinales y alteraciones nutricionales:
celiaquía, enfermedad inflamatoria intestinal, anorexia nerviosa, nutrición parenteral,
cirrosis hepática, cirrosis biliar primaria, cirugía gástrica y bariátrica
Enfermedades metabólicas:
hemocromatosis, homocistinuria, porfirias
Enfermedades del tejido conectivo y reumatológicas:
artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, osteogénesis imperfecta
Fármacos:
glucocorticoides, inhibidores de la bomba de protones, heparina y dicumarínicos,
ciclosporina A y otros inmunosupresores, anticomiciales, quimioterápicos, análogos
de la GnRH, litio, vitamina A y retinoides, diuréticos de asa
Tumores productores de PTHrp y FGF-23
Osteoporosis postrasplante
Infección por VIH
Otras causas:
tabaquismo, inmovilización y sedentarismo, amiloidosis, esclerosis múltiple, acidosis
metabólica crónica, insuficiencia cardíaca congestiva, fibrosis quística, enfisema
pulmonar, enfermedad renal crónica avanzada, hipercalciuria idiomática, sarcoidosis,
enfermedades genéticas (Ehlers-Danlos, glucogenosis, enfermedad de Gaucher,
síndrome de Marfan, síndrome de Riley-Day)
Abreviaturas: GH=Hormona de crecimiento, GnRH=Hormona liberadora de gonadotrofinas, PTHrp=Hormona paratiroidea, FGF-23=Factor de crecimiento fibroblástico-23, VIH=Virus de la inmunodeficiencia humana.
Introducción
55
1.2.6.- Osteoporosis y enfermedad hepática crónica
Las alteraciones de la DMO están presentes en una gran variedad de
enfermedades hepáticas crónicas como la hepatitis viral, enfermedad colestásica
crónica, cirrosis alcohólica, hemocromatosis, esteatohepatitis no alcohólica o el
trasplante hepático. La pérdida de masa ósea produce osteopenia y osteoporosis, lo
cual resulta en un incremento del riesgo de fracturas por fragilidad en el paciente con
EHC, con el consiguiente deterioro de su calidad de vida50, 79. Las alteraciones del
metabolismo óseo secundarias a la patología hepática crónica han recibido la
denominación genérica de osteodistrofia hepática, aunque éste es un término que
puede inducir a una cierta confusión, ya que la osteomalacia por déficit de
mineralización ósea es infrecuente en el contexto de la EHC200. La patogenia de la
pérdida de masa mineral ósea tiene su origen en un disbalance entre la formación y
la resorción ósea, y tiene una naturaleza compleja y multifactorial cuyos mecanismos
exactos son todavía poco conocidos (Figura 3).
Figura 4. Mecanismos patogénicos implicados en las alteraciones del turnover óseo en pacientes con
enfermedad hepática crónica. (Fuente: Luxon BA. Bone disorders in chronic liver diseases. Curr
Gastroenterol Rep 2011;13(1):40-48)18.
Introducción
56
Existe una conjunción de factores de tipo hormonal, humoral, nutricional,
genético e inflamatorio que participan con distinta intensidad en la patogenia de la
osteoporosis asociada a la EHC. La mayoría de los estudios se han centrado en las
alteraciones óseas secundarias a las enfermedades colestásicas crónicas, y apuntan a
la existencia predominante de un déficit de formación ósea, aunque también se ha
descrito un aumento de la actividad resortiva25, 201-203. De esta forma, tanto la
disfunción osteoblástica como la hiperactivación osteoclástica pueden determinar la
aparición de osteopenia en el curso clínico de las distintas etiologías de EHC18.
El déficit de función osteoblástica se ha observado en diferentes estudios de
biopsias óseas mediante técnicas de histomorfometría en pacientes con CBP, con una
disminución tanto de la proliferación como de la actividad osteoblástica, lo cual
ocasiona una alteración en la síntesis de matriz ósea y una disminución del grosor
trabecular202, 204. La retención de bilirrubina y de ácidos biliares también tiene efectos
negativos sobre la osteoformación. Así, algunas investigaciones en modelos
experimentales han demostrado que la bilirrubina no conjugada y el suero de
individuos con ictericia pueden inhibir la proliferación de cultivos osteoblásticos32, y
otros estudios en pacientes con síndrome de Gilbert han descrito una correlación
negativa entre la hiperbilirrubinemia y sus niveles de densidad mineral ósea205. El
efecto negativo de algunos ácidos biliares como el ácido litocólico sobre la actividad
osteoblástica tiene lugar a través de su interacción con el receptor de la vitamina D,
lo cual disminuye la expresión de los distintos genes dependientes de la acción de
dicha vitamina que están asociados a la formación ósea31.
Algunas investigaciones han descrito el papel promotor de la resorción ósea
que ejercen enzimas de colestasis como la GGT, la cual influye en la diferenciación
osteoclástica y promueve la expresión de citoquinas prorresortivas como IL-1β y
RANKL en las células osteoblásticas206, 207. El efecto de la GGT sobre el
metabolismo mineral óseo se ha estudiado en modelos animales sometidos a ligadura
de conducto biliar, en los que el aumento de esta enzima conlleva una supresión de la
función osteoblástica y favorece la osteoclastogénesis, con la consiguiente pérdida de
masa ósea. El estudio histomorfométrico mostró una disminución del número y el
grosor de las trabéculas, así como una menor superficie osteoblástica y volumen
Introducción
57
osteoide. Este efecto negativo sobre la DMO fue contrarrestado por el tratamiento
con un anticuerpo anti-GGT, lo cual podría apuntar hacia una nueva diana
terapéutica en el tratamiento de la osteoporosis asociada a la colestasis crónica208.
La disfunción osteoformativa asociada a la osteopenia del paciente hepático
también se ha relacionado con diversas alteraciones de factores tróficos
osteoblásticos que tienen lugar en el contexto de la EHC. En este sentido, las bajas
concentraciones de proteína Gla u osteocalcina en pacientes cirróticos se han
relacionado con distintos hallazgos histológicos compatibles con una disfunción del
osteoblasto, como una menor superficie de formación ósea19. El factor de
crecimiento semejante a la insulina (IGF-1) está implicado en el proceso de
remodelado óseo, contribuye a mantener el nivel de masa ósea y sus concentraciones
están reducidas en los individuos cirróticos, sobre todo en los casos de insuficiencia
hepática más avanzada18, 59. La leptina, hormona sintetizada en los adipocitos, induce
la proliferación osteoblástica y la síntesis de matriz ósea. Se han descrito bajos
niveles de esta hormona en pacientes con CBP, en trabajos que han demostrado
también una correlación directa entre las concentraciones de leptina y la DMO209.
Sin embargo, este déficit hormonal no se ha demostrado en otras etiologías
de EHC, y por tanto el papel de la leptina en la patogenia de la osteodistrofia
hepática es todavía incierto203. Otros factores con efecto negativo sobre la
osteoformación en pacientes con EHC son el déficit de vitamina K y el consumo de
alcohol. La vitamina K interviene en la carboxilación de algunas proteínas óseas y en
la mineralización ósea, y la prevalencia de su déficit se ha estimado en un 23% en
algunos estudios de pacientes con CBP35. El consumo de alcohol influye
negativamente sobre la función osteoblástica tanto por un efecto tóxico directo sobre
las células óseas como por las alteraciones nutricionales que en muchas ocasiones
lleva aparejado, así como por producir un déficit de osteocalcina210. El
hipogonadismo y el efecto tóxico del acúmulo de hierro sobre los osteoblastos son
otros factores capaces de producir una hipofunción osteoblástica34, 211.
En otras investigaciones se ha descrito un aumento de la resorción ósea, dentro de la
patogenia de la osteopenia asociada a la EHC. Así, distintos autores han comunicado
una hiperactividad resortiva tanto en fases iniciales de la CBP212 como en la
Introducción
58
enfermedad colestásica terminal213. Se ha descrito la implicación de diferentes
mecanismos de tipo humoral, inflamatorio y hormonal en la pérdida de masa ósea
por un aumento de la resorción. El déficit de vitamina D se ha descrito en una gran
variedad de investigaciones llevadas a cabo en EHC de diferentes etiologías26, 45, 214 y
en pacientes con cirrosis215.
En el paciente con EHC contribuyen a este déficit las alteraciones
nutricionales, la hipoabsorción intestinal, la baja exposición a la luz solar y una
hidroxilación hepática disminuida como consecuencia de la propia EHC203. La
hipovitaminosis D produce un hiperparatiroidismo secundario que induce un
aumento de la resorción y una reducción de la DMO. Es destacable que, en los
múltiples trabajos publicados sobre déficit de vitamina D y densidad ósea en
pacientes con EHC, no se ha podido demostrar una asociación entre la magnitud del
déficit vitamínico y la severidad de la osteoporosis. El sistema RANKL/OPG podría
desempeñar un papel relevante en la hiperactividad resortiva, ya que en algunos
modelos experimentales in vitro, el suero de pacientes ictéricos añadido a cultivos de
osteoblastos produce una activación de los genes implicados en la osteoclastogénesis.
Esto se produce a través de una activación del gen codificador de RANKL y una
inhibición tanto del gen de la OPG como del RUNX-2 (implicado en la
diferenciación osteoblástica), lo cual determina un aumento de la relación
RANKL/OPG, con la subsiguiente diferenciación de los precursores osteoclásticos32.
Algunos autores han atribuido también a algunas citoquinas
proinflamatorias un papel destacable en la patogenia de la pérdida de masa mineral
de los pacientes con EHC39. De esta forma, se han descrito concentraciones elevadas
de TNF, implicado en la diferenciación osteoclástica y la activación de RANKL, en
pacientes con cirrosis, hepatitis viral crónica, enfermedad hepática por alcohol e
hígado graso no alcohólico216, 217. En un estudio in vitro, los anticuerpos dirigidos
contra el receptor p55 del TNFα inhibieron la capacidad de esta citoquina de inducir
la diferenciación osteoclástica mediada por RANKL218. Posteriormente, en un trabajo
realizado en pacientes con cirrosis de etiología vírica se demostró que las
concentraciones de receptor soluble p55 del TNFα eran significativamente superiores
en los individuos con osteoporosis, y se correlacionaban negativamente con su
Introducción
59
DMO41. La implicación de distintos mecanismos de susceptibilidad genética en el
desarrollo de la osteoporosis asociada a algunos tipos de EHC es todavía incierta y
no se ha podido demostrar una relación causal firme. Algunos autores han descrito la
posible asociación de determinados polimorfismos de los genes codificadores del
receptor de la vitamina D (RVD) con una menor DMO lumbar en pacientes con
CBP219, aunque en otras investigaciones no se ha podido encontrar tal relación220, 221.
La misma disparidad sobre dicha asociación se ha comunicado en algunos trabajos
que han investigado polimorfismos del gen del colágeno tipo 1 y su correlación con
la densidad ósea de pacientes con enfermedad colestásica crónica49, 221. Asimismo,
algunos polimorfismos genéticos del IGF-1 podrían asociarse con el desarrollo de
osteoporosis en CBP49, aunque su efecto real sobre la pérdida de masa ósea en el
contexto de la EHC podría ser muy escaso50.
La prevalencia de la osteopenia y osteoporosis ha sido objeto de diversos
estudios en pacientes con EHC de distintas etiologías. Un rasgo común de una gran
parte de todos estos trabajos es el bajo número de pacientes incluidos y su diseño
heterogéneo, siendo algunos de ellos de carácter no controlado 23, 219, 222 y con
proporciones muy variables de pacientes con EHC en estadio cirrótico. Las
alteraciones de la DMO asociadas a la enfermedad colestásica crónica han sido
objeto de estudio en una gran parte de los trabajos sobre osteodistrofia hepática
publicados desde los años 90, estimándose una prevalencia de osteoporosis de entre
un 13 y un 43%223-226, y de osteopenia en más de un 60% de los casos227.
Diversos autores coinciden en señalar al estadio histológico avanzado, el
bajo IMC y la edad como factores que aumentan el riesgo de padecer osteoporosis en
la CBP. El número de investigaciones sobre osteoporosis en pacientes con colangitis
esclerosante primaria (CEP) es mucho más escaso y cifra su prevalencia entre un 15
y un 32%225, 228.
La prevalencia de la pérdida de masa ósea en otras enfermedades hepáticas
ha sido menos estudiada, aunque en la última década ha sido objeto de una mayor
atención por parte de distintos investigadores41, 55, 56, 229-231. En series de pacientes
con hepatitis viral crónica se ha descrito una prevalencia de osteoporosis de entre un
Introducción
60
20 y un 53% de los casos24, 25, 41, en hemocromatosis hereditaria alrededor de un
30%23, 56, 57. En otros estudios que han agrupado a individuos con EHC de diferentes
etiologías en estadio avanzado, la prevalencia comunicada de osteopenia y
osteoporosis oscila entre un 18% y un 57%, y entre el 11% y el 45%,
respectivamente203, 229-231. Especialmente importante es la prevalencia de
osteoporosis en más de un 30% de los pacientes con insuficiencia hepática avanzada
que se encuentran en espera de un trasplante hepático46, 232, máxime teniendo en
cuenta que en los 6 meses posteriores al TOH se produce una pérdida sustancial de
DMO que expone a estos individuos a un elevado riesgo de fracturas en la fase
inicial postrasplante213.
La prevalencia de las fracturas óseas, como consecuencia de la pérdida de
DMO en pacientes con EHC, oscila entre un 7 y un 35%, según los resultados de
distintos trabajos sobre enfermedad hepática crónica y osteoporosis en los que se ha
investigado la magnitud de esta importante consecuencia de la desmineralización
ósea24, 50, 54. Dichas cifras de prevalencia suelen hacer referencia a las fracturas
vertebrales, ya que en pocas series se detalla la prevalencia de fracturas no
vertebrales y periféricas, que varía entre el 10 y el 17%54, 233.
Tal y como ocurre en otros aspectos de la osteodistrofia hepática, la
prevalencia de fracturas se ha estudiado de forma predominante en pacientes con
CBP, en los que entre un 13 y un 22% pueden presentar alguna fractura
osteoporótica27, 232, lo cual reflejaría un aumento del riesgo de fractura en estos
individuos de 2 veces respecto a la población general de la misma edad y sexo234. En
el contexto clínico de la enfermedad colestásica crónica, los principales factores de
riesgo para presentar fracturas son la existencia de una baja DMO, la menopausia, la
edad y la estatura, pero no la severidad de la enfermedad hepática204, 232, factor éste
último que sí influye en el desarrollo de la osteoporosis224. De esta observación se
podría deducir que la severidad de la EHC influiría de forma “indirecta” en el riesgo
de fractura, fomentando la osteoporosis en estos pacientes.
La prevalencia de fracturas en pacientes que han sido sometidos a TOH es
elevada y se sitúa entre el 15 y el 65%54, 202, 223. Las fracturas postrasplante son con
Introducción
61
frecuencia sintomáticas, se suelen localizar en vértebras y costillas y tienen lugar más
frecuentemente durante los primeros 12 meses posteriores a la cirugía54, 235. Los
factores de riesgo más importantes para el desarrollo de fracturas post-TOH son la
baja DMO pretrasplante y el haber padecido una fractura osteoporótica de forma
previa al mismo, sobre todo de localización vertebral235, 235, 236, 236.
Otro aspecto que remarca la importancia de las fracturas pretrasplante es la
observación de que aquellos pacientes que han sufrido dos o más fracturas tienen un
riesgo significativamente mayor de fractura post-TOH respecto a los que sólo habían
tenido una54. Por todas estas razones, es necesario efectuar un correcto diagnóstico y
tratamiento tanto de las fracturas óseas como de la osteopenia y la osteoporosis en el
paciente que va a ser sometido a un trasplante hepático203, sobre todo teniendo en
cuenta que más de una tercera parte de los individuos en espera de TOH presentan
una baja DMO27.
El manejo terapéutico de la enfermedad metabólica ósea en los pacientes
con EHC comprende, por un lado, una serie de medidas generales encaminadas a
intervenir sobre los factores de riesgo que predisponen a la pérdida de DMO, y por
otro, diversos agentes farmacológicos para el tratamiento de la osteoporosis18, 18, 29, 29,
46, 46, 59, 59, 203, 203, 204, 204.
Entre las medidas generales, es imprescindible suspender el consumo de
tabaco y de alcohol, y recomendar la práctica de actividad física dentro de las
posibilidades del paciente. Se debe prescribir una actividad física regular ajustada a
la capacidad funcional del paciente, dando prioridad a los ejercicios encaminados a
mejorar la mecánica de la columna vertebral, así como aquellos que contribuyan a
controlar el peso corporal, y eviten la pérdida de masa muscular. Esto último debería
reducir el riesgo de caídas, junto con otras medidas específicas destinadas a tal fin,
como la corrección de los déficits visuales o evitar la sobredosificación de fármacos
hipnóticos46. No obstante, no se dispone de programas de ejercicios diseñados
específicamente para evitar la pérdida de DMO en pacientes con EHC y en los
receptores de TOH204, 237.
Introducción
62
Con frecuencia, los enfermos con hepatopatía crónica presentan déficits del
estado nutricional a causa de una ingesta inadecuada o insuficiente238, 239. Por este
motivo se debe asegurar una dieta equilibrada, especialmente en aquellos individuos
con EHC que presenten anorexia y/o signos de malnutrición, con un correcto aporte
calórico y proteico que contribuya a mantener el metabolismo óseo y muscular. En
este sentido, algunas dietas enriquecidas en calcio han demostrado un efecto
osteoprotector en la osteoporosis senil y en la postmenopáusica, en combinación con
el ejercicio240. Sin embargo, debe remarcarse que ninguna de estas medidas generales
ha sido analizada en estudios clínicos diseñados específicamente para pacientes con
EHC29, 59, 239, 241.
En los casos en los que sea necesario el tratamiento con glucocorticoides,
deberá ajustarse lo máximo posible en cuanto a dosis y tiempo de duración203, 204. Las
recomendaciones de las distintas guías y consensos coinciden en la necesidad de
efectuar una adecuada suplementación de calcio y vitamina D (1000-1500 mg/día y
400-800 UI/día, respectivamente) que asegure unos niveles séricos normales de 25-
OH-D3, aunque no existen datos que confirmen la eficacia de estos fármacos en la
prevención de la pérdida de DMO en pacientes con EHC50.
Respecto al tratamiento farmacológico de la osteoporosis, existen diversos
agentes que pueden incrementar la DMO mediante una inhibición de la resorción
(antirresortivos) o un estímulo de la formación ósea (osteoformadores). En el
contexto de la enfermedad hepática crónica, los fármacos utilizados con más
frecuencia son los bifosfonatos, antirresortivos que aumentan la masa ósea y reducen
el riesgo de fractura en pacientes postmenopáusicas. Sin embargo, el número de
estudios disponibles es todavía escaso, al igual que el número de pacientes con EHC
tratados con estos agentes farmacológicos222, 242-249. Tanto el etidronato, administrado
en períodos cíclicos, como el alendronato han mostrado su capacidad de prevenir y
aumentar, respectivamente, la DMO de pacientes con CBP en períodos de tiempo
entre 12 y 24 meses, con un aceptable perfil de efectos adversos222, 243, 247, 249. La
tolerabilidad y la eficacia respecto al aumento de DMO en CBP es superior en
regímenes basados en el uso de alendronato semanal en comparación con el mismo
fármaco administrado a diario247, y la adherencia al ibandronato mensual es
Introducción
63
significativamente mayor cuando se compara con regímenes basados en alendronato
semanal250. Entre los estudios efectuados con bifosfonatos, existe un número
significativo de trabajos que han evaluado su eficacia sobre la DMO de los pacientes
sometidos a TOH. El pamidronato, de administración parenteral, ha mostrado
resultados dispares en la prevención de la pérdida de masa ósea y en la reducción del
riesgo de fracturas postrasplante251, 252. En un trabajo multicéntrico y controlado con
placebo, el tratamiento con pamidronato mantuvo estable la densidad mineral lumbar
en los primeros meses post-TOH, sin mostrar resultados significativos sobre la DMO
femoral ni sobre la incidencia de fracturas253.
El ácido zoledrónico es otro bifosfonato parenteral cuya administración en 5
dosis durante los 9 meses posteriores al TOH en un estudio aleatorizado fue capaz de
incrementar la DMO respecto a placebo, sin efectos apreciables sobre el riesgo de
fractura254. Posteriormente, en otro estudio en el que se comparaba zoledronato con
una monoterapia basada en la suplementación de calcio y vitamina D se observó una
disminución significativa de dicho riesgo en los primeros 12 meses255. Otros autores
han investigado los efectos del alendronato sobre la DMO en el periodo
postrasplante, de forma que en un ensayo aleatorizado, los pacientes del grupo
tratado con dicho fármaco mostraron un aumento significativo de la DMO durante
los 2 primeros años, sin efectos apreciables sobre la incidencia de fracturas246.
Existe mucha menos experiencia con otros tratamientos antiosteoporóticos
en el contexto clínico de la EHC. La calcitonina muestra resultados discordantes en
cuanto a su capacidad para aumentar la DMO de pacientes con enfermedad
colestásica crónica256, 257 y en postrasplantados258, mientras que la evidencia
disponible con los moduladores selectivos de los receptores estrogénicos (SERMs) es
muy escasa, y señala que el raloxifeno podría tener un efecto beneficioso sobre la
DMO lumbar de pacientes postmenopáusicas con CBP259. El tratamiento hormonal
sustitutivo se desaconseja actualmente en el tratamiento de la osteoporosis
postmenopáusica1, 190. Su utilización en mujeres con EHC es muy controvertida,
aunque en algunas investigaciones haya demostrado ser eficaz en la prevención de la
pérdida de DMO asociada a CBP, sin efectos adversos significativos en lo que
respecta a hepatotoxicidad260. En varones con hemocromatosis e hipogonadismo, un
Introducción
64
pequeño estudio evaluó la eficacia del tratamiento con testosterona sobre la DMO,
con efectos beneficiosos sobre la masa ósea261.
No se dispone de ensayos clínicos acerca de la eficacia y seguridad de otros
fármacos antiosteoporóticos en pacientes con EHC, como bazedoxifeno, teriparatida,
ranelato de estroncio o denosumab.
Un estudio comparativo de diferentes tratamientos para la osteoporosis en
pacientes con EHC, publicado en 2011, mostró que el tratamiento con 70 mg de
alendronato durante un año en pacientes con hepatitis viral crónica y cirrosis
consiguió una mejoría significativa de la DMO lumbar, femoral y en el radio distal,
mientras que otros agentes como calcitonina y vitamina D aumentaron la DMO a
nivel lumbar y en radio, respectivamente262.
Por tanto, los bifosfonatos constituyen actualmente el tratamiento de
elección para la osteoporosis del paciente con enfermedad hepática, con una eficacia
demostrada en la prevención de la pérdida de DMO tanto a nivel trabecular como
cortical. Sin embargo, debe destacarse que la evidencia disponible para el tratamiento
de la osteopenia y osteoporosis en la EHC es todavía escasa, pues se dispone de
pocos estudios aleatorizados y multicéntricos, y proviene en gran medida de la
extrapolación de los estudios realizados en osteoporosis postmenopáusica. En líneas
generales, para el tratamiento de la osteodistrofia hepática deberán adoptarse una
serie de medidas higiénico-dietéticas para minimizar los factores de riesgo
reversibles que pueden afectar negativamente a la densidad ósea, así como una
adecuada suplementación de calcio y vitamina D.
El tratamiento farmacológico con bifosfonatos debe constituir la opción
preferente, disponiéndose de las evidencias más firmes en pacientes con colestasis
crónica y en el período postrasplante50, 59.
Introducción
65
1.2.7.- Guías de práctica clínica sobre osteoporosis en la EHC
Una de las principales limitaciones en el diagnóstico y tratamiento del
paciente con osteoporosis asociada a la EHC es la escasez de guías de práctica
clínica al respecto. Existen tan sólo dos guías sobre osteodistrofia hepática, ambas
publicadas hace más de 10 años. El grupo de consenso británico de la British
Association for the Study of the Liver and the British Liver Trust publicó sus
recomendaciones en 200229, y la American Gastroenterology Association lo hizo en
200359. Ambos documentos coinciden en la necesidad de evaluar la masa ósea en los
pacientes con EHC, dado que la osteopenia y la osteoporosis son entidades
frecuentes en dicho contexto y producen una comorbilidad significativa a causa de
las fracturas óseas, el dolor crónico y la discapacidad.
Guías sobre el manejo de la osteoporosis asociada a la enfermedad hepática
crónica. Reino Unido, 200229.
En el momento de elaborarse esta guía se habían publicado muy pocos
estudios aleatorizados sobre el tratamiento de la osteoporosis en la EHC. Tal es el
caso de algunas investigaciones en pacientes con CBP tratados con etidronato222,
calcio263 o calcitonina256, y con calcitriol en pacientes cirróticos264. El resto de los
trabajos publicados hasta entonces eran series no controladas sin la potencia
estadística suficiente como para evaluar la mejoría del riesgo de fractura con el
tratamiento estudiado.
Los autores de esta guía concluyen que el papel del calcio y la vitamina D
en EHC para prevenir fracturas y pérdida de DMO no está totalmente aclarado con
las evidencias disponibles, al igual que el de la vitamina D en monoterapia. Respecto
al tratamiento hormonal sustitutivo, se destaca su seguridad en pacientes con
EHC265, si bien su duración óptima no se establece con exactitud (se propone una
duración de 5-10 años, sopesando períodos más prolongados según el riesgo
individual de cáncer de mama). En el momento de la publicación de esta guía,
existían muy pocos estudios sobre el efecto del THS sobre el riesgo de fractura y la
Introducción
66
DMO en pacientes con EHC. De forma análoga, existían pocas evidencias sobre el
tratamiento con testosterona, con dos particularidades añadidas: en primer lugar, la
prevalencia global de hipogonadismo en varones con EHC avanzada, por el riesgo de
sobreestimación de la testosterona libre a causa de las mayores concentraciones de
SHBG en cirróticos; por otra parte, el riesgo de carcinoma hepatocelular inducido
por este tratamiento, lo cual obliga a considerar siempre el balance riesgo/beneficio y
potenciar el uso de formulaciones de testosterona transdérmica que eviten el paso
hepático de los preparados orales.
Respecto al uso de bifosfonatos, esta guía recoge las opciones de
alendronato, risedronato y etidronato administrado en ciclos periódicos. Se
recomienda precaución con el uso de alendronato por el potencial efecto lesivo sobre
la mucosa del esófago y sus consecuencias negativas en pacientes con varices a dicho
nivel. Se cita también la utilidad de los bifosfonatos en la prevención de la
osteoporosis esteroidea en pacientes con CBP, basándose en los resultados del
estudio randomizado y controlado con placebo publicado por Wolfhagen y cols en
1997, en el que la administración de ciclos de etidronato previno de forma eficaz la
pérdida de DMO en pacientes bajo tratamiento prolongado con dosis de prednisolona
superiores a los 10 mg diarios222.
Manejo del paciente con EHC y osteoporosis.
Los autores del consenso británico consideran subsidiarios de un estudio
densitométrico y de tratamiento antiosteoporótico a aquellos pacientes con cirrosis
hepática (clínica o histológicamente comprobada) o con una colestasis severa
(definida como una bilirrubinemia tres veces por encima del límite superior de la
normalidad durante más de 6 meses), que presente al menos uno de los siguientes
factores de riesgo: tratamiento con una dosis de prednisona igual o mayor de 5 mg
diarios durante más de 3 meses, hipogonadismo (menopausia prematura por debajo
de los 45 años, amenorrea secundaria de más de 6 meses o hipogonadismo primario),
una pérdida de estatura de más de 4 cm, evidencia radiológica de osteopenia,
antecedente materno de fractura de cadera antes de los 60 años y un IMC menor de
19 kg/m2. Los casos que hayan presentado una fractura por fragilidad se considerarán
Introducción
67
diagnósticos de osteoporosis severa, siendo preceptivo en este caso instaurar
tratamiento sin necesidad de realizar una densitometría. En el momento de la
publicación de esta guía, los autores no consideraban necesario el estudio de DMO
sin presentar otros factores de riesgo y sólo por el hecho de tener una EHC en fase no
cirrótica, o sin colestasis significativa. Los marcadores de remodelado óseo no se
consideran entre los estudios diagnósticos indicados de forma habitual, y sólo
podrían tener cierta utilidad en la evaluación de la respuesta al tratamiento.
Dentro de las medidas generales para la prevención de la osteoporosis en todo
paciente con EHC, los cambios en el estilo de vida son una recomendación de grado
C (evitar alcohol, tabaco y control del peso), al igual que las medidas dietéticas
(asegurar un correcto estado nutricional dado que lo contrario conduce a una bajo
IMC y éste a su vez es factor de riesgo independiente para osteoporosis, y el uso de
suplementos de 1000 mg diarios de calcio y 800 unidades de vitamina D3). Igual
grado de recomendación recibe el seguimiento densitométrico en los pacientes
diagnosticados de osteoporosis o en aquéllos con una fractura por fragilidad: en
todos los casos se recomienda el estudio con DXA cada 2 años, considerando
tratamiento para aquellos individuos con un T-score < 2.5. La realización de
radiología de columna se recomienda en caso de sospecha de fractura vertebral, que
vendrá dada por la existencia de cifosis, pérdida de estatura o dolor dorsal (grado C).
La importancia de detectar estos síntomas y, en su caso, de efectuar un estudio
radiológico, se fundamenta en el hecho de que diagnosticar una fractura vertebral es
indicación para iniciar tratamiento antirresortivo, tal y como se ha mencionado
anteriormente.
Otros estudios analíticos que recoge la guía también reciben un grado C de
recomendación: función tiroidea, calcio, fósforo, 25-OH-D3 y PTH, estradiol sérico y
FSH/LH si se sospecha hipogonadismo femenino, y testosterona libre sérica en el
caso del hipogonadismo del varón (en caso de no poder determinar la testosterona
libre es recomendable calcular la ratio testosterona total/SHBG, indicando
hipogonadismo si ésta se encuentra por debajo de 0.3).
En lo que respecta al tratamiento, esta guía distingue dos situaciones:
Introducción
68
1.- Tratar el hipogonadismo en aquellos pacientes que lo presenten (recomendación
grado C): tratamiento hormonal sustitutivo combinado vía transdérmica en mujeres,
y anticonceptivos en premenopáusicas que deseen contracepción, y testosterona
transdérmica en varones.
2.- En caso de eugonadismo o rechazo de THS (recomendación grado C): tratamiento
con bifosfonatos, fundamentalmente alendronato y risedronato, en pacientes con T-
score < -2.5 y/o con una fractura por fragilidad.
El uso de calcitriol y calcitonina no recibe grado de recomendación alguno,
sugiriéndose su uso en caso de intolerancia o mala evolución con los tratamientos
antes citados.
Revisión AGA sobre la osteoporosis en las enfermedades hepáticas. Estados Unidos,
200359.
Se trata de un documento publicado en 2003 y elaborado a partir de la
revisión sistemática de la literatura disponible en aquel momento sobre osteoporosis
en la EHC, analizando tanto los estudios transversales, controlados y no controlados,
como los de tipo longitudinal, en EHC y en pacientes postrasplantados.
Enfermedad mineral ósea en pacientes con EHC. Recomendaciones.
En opinión de los autores, existe un déficit leve de DMO en la EHC, aunque
esto es difícil de precisar dada la heterogeneidad de las investigaciones que han
estudiado este problema (grado de evidencia B). En ausencia de tratamiento
concomitante con esteroides, la pérdida de DMO es similar a la de los individuos sin
enfermedad hepática (nivel B). La prevalencia de fracturas vertebrales y no
vertebrales está aumentada en EHC, sobre todo en el caso de las mujeres
postmenopáusicas (nivel A), y los indicadores de un mayor riesgo de las mismas (y
también de osteoporosis) son la edad, el hipogonadismo, el tratamiento con
corticoides y la presencia de cirrosis hepática (nivel B). Los individuos sin cirrosis y
con una función gonadal normal presentan una baja incidencia de fracturas
osteoporóticas (nivel A). En el caso de la CBP, el mayor riesgo para el desarrollo de
Introducción
69
osteoporosis viene dado por el elevado porcentaje de pacientes de sexo femenino y
de edad avanzada, y en opinión de estos expertos la colestasis no implica per se un
mayor riesgo de osteoporosis ni de fracturas respecto a la EHC no colestásica (nivel
A). Esta observación supone una diferencia con respecto a lo que señalan revisiones
posteriores50, 204, 237. La etiopatogenia multifactorial de la osteodistrofia hepática hace
recomendable abordar el problema evaluando distintos factores que pueden concurrir
en un mismo paciente, como el bajo IMC, tratamiento con esteroides, edad y sexo.
Esto debe servir para valorar la probabilidad de que exista una osteoporosis, así
como a estratificar el riesgo de fractura derivado de la misma (nivel B).
Enfermedad mineral ósea en pacientes sometidos a TOH. Recomendaciones.
En estas recomendaciones se cita, con nivel de evidencia D, que todo
paciente candidato a TOH es subsidiario de un estudio de osteoporosis y alteraciones
de metabolismo óseo. Para ello, se prestará especial atención a los factores de riesgo
coexistentes y se realizará un estudio radiológico toraco-lumbar, concentraciones
séricas de calcio y fósforo, 25-OH-D3 y testosterona libre. El comportamiento de la
masa ósea tras el TOH sigue un curso bifásico, con el mayor descenso de DMO en
los 3-6 primeros meses, y posteriormente una estabilización o incluso una tendencia
a la mejoría de la masa ósea (nivel A). Respecto a las fracturas, la mayor parte de las
mismas se producen en los primeros 12 meses (nivel A), sin poder justificarse
únicamente por el descenso de la DMO inmediatamente posterior al trasplante (nivel
A). Asimismo, las fracturas pre-TOH y la baja DMO pre-TOH son indicadores de
riesgo de fractura postrasplante (nivel A). La DMO post-TOH puede llegar a
recuperarse hasta los niveles basales, sobre todo en los pacientes afectados por una
enfermedad colestásica crónica (nivel B).
Recomendaciones para determinación de la DMO en pacientes con enfermedad
hepática.
Con un nivel de evidencia C se recogen las siguientes indicaciones para
efectuar un estudio densitométrico en pacientes con EHC: postmenopausia, historial
de fracturas por fragilidad, y en aquellos casos en los que se requiera tratamiento con
Introducción
70
corticoides durante más de 3 meses. Con el mismo nivel de evidencia se recomienda
una determinación de DMO en CBP en el momento del diagnóstico, en pacientes con
cirrosis hepática y antes del trasplante hepático. En esta guía se dan también
recomendaciones para el seguimiento densitométrico de los pacientes con EHC:
aquellos con una DMO inicial normal y factores de riesgo coexistentes para
osteopenia, el estudio debería repetirse en el plazo de 2-3 años, intervalo que debería
ser más breve (12 meses) para aquellos pacientes que deban iniciar tratamiento con
esteroides (nivel de evidencia D). Los autores recogen la recomendación de efectuar
un screening analítico con anticuerpos anti-mitocondriales en aquellos pacientes
diagnosticados de osteoporosis que presenten una elevación de GGT y FA, dado que
la osteoporosis puede ser la primera manifestación clínica de una enfermedad
colestásica crónica (nivel de evidencia D)266.
Los expertos que elaboran la guía AGA señalan que el papel de los MRO en
la práctica clínica es todavía incierto, coincidiendo con las guías británicas en que
podrían tener una cierta utilidad para monitorizar la respuesta al tratamiento
antiosteoporótico. Pese a ello, se trata de un estudio complementario cuya
determinación no se indica de forma rutinaria por no existir una relación consistente
entre las concentraciones de los marcadores y la pérdida de DMO o el riesgo de
fractura.
Recomendaciones sobre el tratamiento de las alteraciones de la DMO en la EHC.
Según la guía AGA, se recomiendan en todos los pacientes con EHC
medidas generales de estilo de vida (ejercicio y abandono del tabaquismo), así como
suplementación adecuada de calcio y vitamina D (nivel de evidencia D). Las
cantidades recomendadas de calcio y vitamina D son de 1000-1200 mg/día y 400-
800 UI/día, respectivamente, salvo en caso de malabsorción, en el que podrían
indicarse dosis mayores. El déficit de vitamina D se corregirá hasta alcanzar una
concentración sérica de 25-30 ng/mL (nivel D).
En caso de hipogonadismo en la mujer, o menopausia precoz, el tratamiento
hormonal sustitutivo por vía transdérmica se recomendaba en ese momento para la
Introducción
71
prevención de la osteoporosis (nivel D en EHC, A en población general
postmenopáusica para reducir el riesgo de fracturas vertebrales y no vertebrales). El
tratamiento con estrógenos debe ser utilizado tras una cuidadosa evaluación del
balance riesgo-beneficio, preferentemente en postmenopáusicas y en
premenopáusicas con hipogonadismo. De la misma forma, raloxifeno podría
utilizarse en la prevención de la osteoporosis en EHC (nivel D). El hipogonadismo
masculino debe ser tratado con testosterona (nivel D).
El uso de bifosfonatos se recomienda por parte de la FDA para la
prevención y el tratamiento de la osteoporosis en pacientes diagnosticados de dicha
patología, en los que presentan antecedentes de fractura por fragilidad y en los que
precisan tratamiento prolongado con esteroides (nivel D en EHC; A en reducción del
riesgo de fractura vertebral y no vertebral en mujeres postmenopáusicas; A en la
reducción del riesgo de fractura vertebral en osteoporosis masculina y en esteroidea).
Por tanto, el tratamiento con bifosfonatos en EHC debería ser considerado, con un
nivel de evidencia D, en aquellos casos de osteoporosis ya conocida, con fracturas
vertebrales o bajo tratamiento esteroideo durante más de tres meses.
Otros tratamientos que se citan en las recomendaciones de esta guía son:
- Calcitonina nasal o subcutánea, tratamiento alternativo cuando los demás
agentes antirresortivos están contraindicados o no se toleran (nivel D en EHC; A en
reducción del riesgo de fractura en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis).
- PTH, en el tratamiento de la osteoporosis severa (nivel D en EHC; A en mujeres
postmenopáusicas con osteoporosis).
- El uso de bifosfonatos endovenosos podría ser útil para reducir el riesgo de
fracturas y el elevado turnover óseo en el período peritrasplante (nivel C).
- Se recomienda la supervisión de un experto en patología ósea tanto para el uso
de PTH como de bifosfonatos intravenosos.
La guía AGA concluye que la enfermedad ósea es un problema de
importancia creciente en el contexto de la EHC, debido principalmente a la mayor
disponibilidad de técnicas de DXA para efectuar su diagnóstico en la práctica clínica
Introducción
72
diaria. Esto hace que la osteopenia y la osteoporosis sean problemas médicos cada
vez más prevalentes en estos pacientes. Los autores ya señalaban en aquel momento
(año 2003) que, aparte de los datos densitométricos, el riesgo de fractura debería
tenerse muy presente en el manejo clínico de la osteodistrofia hepática.
Al igual que en el consenso británico, los autores destacan también la
carencia de estudios prospectivos que permitan definir la magnitud global del riesgo
de fractura en EHC e identificar a los grupos de pacientes en los que este riesgo es
mayor, así como establecer las mejores intervenciones terapéuticas para la
osteoporosis del paciente con patología hepática. Por otra parte, también se considera
necesario establecer los factores de riesgo para osteopenia en cada grupo. Se destaca
asimismo que, dado el escaso número de estudios sobre tratamiento de la
osteoporosis en EHC, las recomendaciones terapéuticas se basan en gran medida en
las evidencias disponibles para la osteoporosis postmenopáusica e inducida por
corticoides.
Justificación del estudio e hipótesis de trabajo
74
JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO. HIPÓTESIS DE TRABAJO
La prevalencia de las alteraciones de la densidad mineral ósea en una
población de pacientes con enfermedad hepática crónica de diferentes etiologías ha
sido valorada de manera limitada en series amplias de pacientes. Por tanto, la
relación entre las diferentes etiologías de la EHC y el grado de afectación ósea que
podría presentar el paciente no se ha investigado suficientemente. Lo mismo ocurre
con el grado de la insuficiencia hepática y la disminución de la masa ósea.
Asimismo, la influencia que las alteraciones hormonales y nutricionales, y
los factores tróficos óseos como IGF-I u osteocalcina sobre la aparición de
osteopenia y osteoporosis en paciente con EHC no ha sido suficientemente analizada
en la literatura.
Del mismo modo, la valoración de la respuesta al tratamiento
antiosteoporótico en la EHC se ha evaluado en poblaciones de pacientes con
enfermedades colestásicas y en trasplantados hepáticos, y la evidencia disponible
sobre la eficacia del tratamiento en pacientes con enfermedad hepática de múltiples
etiologías es muy escasa, de tal manera que desconocemos en gran medida los
resultados de la aplicación de las medidas de tratamiento propuestas en pacientes con
hepatopatías de etiologías mixtas representativos de la realidad clínica de nuestro
medio.
En nuestro país, la patología mineral ósea en el contexto de la EHC ha sido
poco estudiada, con la excepción de la extensa experiencia publicada sobre este tema
por parte del grupo de Guañabens y Parés en Barcelona, tanto en lo que respecta a
aspectos fisiopatológicos como a la epidemiología, diagnóstico y tratamiento de la
osteoporosis asociada a la enfermedad hepática50, 50, 204, 204, 221, 221, 224, 224, 227, 227, 232, 232,
237, 237, 241, 241, 242, 242, 243, 243, 247, 247, 250, 250, 267, 267, 268, 268, 269, 269, 270, 270, 271, 271, 272, 272-274,
274, 275, 275, 276, 276, 277, 277, 278, 278, 279. Las condiciones geoclimáticas y sociodemográficas
a las que se exponen estos pacientes varían con las que existen en regiones centrales
de España, y es necesario comparar los resultados obtenidos entre distintas regiones
geográficas para establecer la universalidad de las observaciones clínicas.
Justificación del estudio de hipótesis de trabajo
75
Hipótesis de trabajo 1. La hepatopatía crónica se asocia a una prevalencia significativa de osteopenia y
de osteoporosis.
2. Dicha prevalencia puede variar entre los diferentes grupos de individuos con
hepatopatía crónica, en función de la etiología de la enfermedad y el estadio
evolutivo de la misma.
3. La DMO se relaciona con diferentes parámetros analíticos de tipo nutricional y
metabólico: los valores más bajos de DMO medidos a través del t-score y de la
propia densidad mineral corresponderán a los individuos con mayores alteraciones
analíticas.
4. La intervención con medidas higiénico-dietéticas y tratamiento farmacológico
en los casos en los que éste último esté indicado mejora la densidad mineral ósea
(DMO) expresada por el t-score, y también puede influir en las concentraciones de
los marcadores de remodelado óseo.
5. El riesgo de fractura ósea en los pacientes con osteopenia/osteoporosis
secundaria a hepatopatía crónica puede verse reducido al intervenir con medidas
higiénico-dietéticas y tratamiento farmacológico en los casos en que esté indicado.
Objetivos
77
OBJETIVOS
1.- Objetivos principales
1. Estimar la prevalencia de osteoporosis y osteopenia en una población de
pacientes con enfermedad hepática crónica de diferentes etiologías.
2. Analizar la respuesta de las alteraciones de la DMO al tratamiento de la baja
densidad mineral ósea recomendado por las guías de práctica clínica29, 59.
2.- Objetivos secundarios
1. Comparar la prevalencia de osteoporosis y osteopenia en pacientes con
enfermedad hepática crónica en función de su etiología.
2. Estimar el riesgo de fractura ósea en la población analizada mediante el método
FRAX® validado por la Organización Mundial de la Salud110, 115, 120.
3. Estimar la magnitud de la asociación de diferentes factores de riesgo de origen
metabólico y nutricional que pudieran estar implicados en la pérdida de masa ósea:
vitamina D, somatomedina-C, bilirrubina total, albúmina, TSH, PTH, estradiol y
testosterona.
4. Estudiar las modificaciones en los marcadores de remodelado óseo y en el riesgo
de fractura ósea tras la intervención con medidas higiénico-dietéticas y con
tratamiento antirresortivo frente a la osteoporosis en los casos en los que esté
indicado.
5. Estimar la prevalencia de fracturas vertebrales asintomáticas en dicha población
de pacientes, según el índice de deformidad vertebral de Genant280.
Pacientes y métodos
79
PACIENTES Y MÉTODOS
4.1.- Diseño del estudio
En el momento de su inclusión, se recogieron una serie de características
clínicas y epidemiológicas de cada paciente y se realizó un estudio analítico y
densitométrico basal. Todos aquellos pacientes diagnosticados de osteopenia u
osteoporosis de acuerdo a los criterios densitométricos establecidos por la OMS,
recibieron un tratamiento específico conforme a las recomendaciones de las guías de
práctica clínica sobre osteoporosis en EHC.
Por tanto, nuestro estudio presenta un doble diseño: una primera fase
observacional, transversal y eminentemente descriptiva en la que se valora la
prevalencia de osteopenia y osteoporosis en pacientes con hepatopatía crónica,
seguida de un estudio longitudinal, de cohortes prospectivo, en el que se valoran los
cambios densitométricos y en los marcadores de remodelado óseo asociados a las
medidas higiénico-dietéticas y farmacológicas, en los casos en que éstas estén
indicadas.
4.1.1.- Aspectos descriptivos
- Características clínicas y epidemiológicas generales de la población estudiada
(edad, sexo, tipo de enfermedad hepática crónica, existencia de cirrosis y grado de
función hepática).
- Frecuencia global observada de osteopenia y osteoporosis mediante la
determinación de DMO por densitometría radiológica.
- Prevalencia específica observada de osteopenia y osteoporosis mediante la
determinación de DMO, para cada subgrupo etiológico de EHC.
- Descripción de los distintos niveles de parámetros analíticos estudiados:
analítica general, estudio hormonal y marcadores de remodelado óseo.
Pacientes y métodos
80
- Descripción del riesgo de fracturas estimado mediante la herramienta FRAX® de
la OMS.
- Prevalencia de fracturas vertebrales asintomáticas en la población de estudio.
4.1.2.- Aspectos analíticos
- Comparación de los diferentes parámetros de laboratorio entre los individuos
con y sin osteopenia/osteoporosis. Identificación de las alteraciones analíticas
asociadas a la osteopenia y osteoporosis en esta población.
- Estudio de intervención: Evaluación de los cambios observados en el T-score y
la DMO, en los marcadores de remodelado óseo y en los parámetros analíticos, tras
12 meses de intervención con medidas higiénico-dietéticas y con tratamiento
farmacológico en los casos en que esté indicado.
4.1.3.- Variables independientes incluidas en el estudio
Parámetros analíticos generales.
- Hemograma y estudio de coagulación.
- Bioquímica general: Creatinina. Urea. GOT, GGT, fosfatasa alcalina, bilirrubina
total. Prealbúmina, albúmina. Colesterol total, LDL-colesterol, triglicéridos.
- Excreción urinaria de calcio en 24 horas.
Parámetros hormonales.
- TSH, PTH, somatomedina-C, testosterona en el sexo masculino y estradiol en el
femenino. Niveles de vitamina D3 (25-hidroxi-D3). Vitamina A.
Marcadores de remodelado óseo.
- Marcadores de osteoformación: fosfatasa alcalina ósea y osteocalcina.
- Marcadores de resorción: telopéptido aminoterminal del colágeno tipo 1,
piridinolina y deoxipiridinolina.
4.1.4.- Variables dependientes incluidas en el estudio
Parámetros densitométricos. Densidad mineral ósea (DMO). T-score y Z-score.
Pacientes y métodos
81
Medida de la DMO mediante absorciometría dual con rayos-X (DXA)
determinada en el momento del inicio del estudio y al cabo de 1 año de seguimiento.
Ambas mediciones se realizarán con el mismo dispositivo para minimizar la
posibilidad de factores de confusión por cambios en el mismo.
Cálculo del riesgo de fractura ósea.
Según el método establecido por la OMS, con la aplicación informática para
el cálculo de la escala FRAX®, a partir de los resultados de DMO por DXA. Dicha
herramienta utiliza datos demográficos, antropométricos y clínicos y, junto con los
datos densitométricos, estima el riesgo de padecer una fractura osteoporótica mayor
y de cadera en los 10 años siguientes. La estimación del riesgo de fractura se
efectuará al inicio del estudio y al cabo de 1 año de seguimiento.
4.2.- Selección de los pacientes. Criterios de inclusión y exclusión
4.2.1.- Ámbito del estudio
El Hospital General de Tomelloso (Ciudad Real), atiende a una población
total de 68.920 habitantes (Fuente: Instituto Nacional de Estadística, año 2012)
pertenecientes a cuatro municipios de la comarca de La Mancha: Tomelloso, Pedro
Muñoz, Socuéllamos y Argamasilla de Alba, representativos de un área
predominantemente rural y agrícola.
Criterios de inclusión:
Se considerarán candidatos para el presente estudio todos los pacientes
ambulatorios atendidos de forma consecutiva por patología hepática crónica en las
consultas de Aparato Digestivo y de Medicina Interna del Hospital de Tomelloso
desde junio de 2009.
Pacientes y métodos
82
Para su inclusión en el estudio, los pacientes debían ser mayores de 18 años
y estar diagnosticados de una enfermedad hepática crónica de alguna de las
etiologías más habituales (viral, alcohólica, colestasis crónica, autoinmune, síndrome
overlap, hemocromatosis, hígado graso no alcohólico o enfermedad de Wilson). Los
individuos incluidos podían encontrarse en seguimiento habitual por su patología
hepática, o bien ser casos de diagnóstico reciente de enfermedad hepática crónica. En
el caso de los pacientes con hepatitis B crónica, el tratamiento antiviral no fue
considerado un criterio excluyente. En los casos de hepatitis C crónica candidatos a
tratamiento con pautas basadas en interferón, el estudio analítico y densitométrico
fue realizado antes de iniciar los antivirales.
El diagnóstico de la enfermedad hepática debía basarse en criterios clínicos
y/o histológicos y/o radiológicos. Con el fin de establecer unos parámetros de
inclusión precisos y homogéneos, los pacientes debían ajustarse a las siguientes
características y criterios definitorios para cada una de las entidades nosológicas:
• Enfermedad hepática crónica: lesión hepática difusa que persiste durante más de
6 meses. Sus agentes etiológicos pueden ser de distintos orígenes (viral, tóxico-
farmacológico, metabólico, autoinmune). Puede clasificarse según su causa, o bien
según el grado o actividad necroinflamatoria y el estadio o grado de fibrosis. El
índice de actividad histológica más extendido es el HAI (Histologic Activity Index),
sistema de puntuación que tiene en cuenta distintas características histológicas
observadas en la biopsia hepática: necrosis periportal, necrosis interlobulillar,
inflamación portal y fibrosis281, 282.
• Cirrosis hepática: se trata de un concepto morfológico o estructural que hace
referencia a la alteración difusa de la arquitectura tisular hepática, caracterizada por
el daño histológico crónico e irreversible del parénquima hepático que se refleja en la
presencia de fibrosis y nódulos de regeneración. Puede clasificarse según su
etiología en: 1) cirrosis alcohólica; 2) cirrosis posthepatítica y criptogénica; 3)
cirrosis biliar; 4) cirrosis cardíaca; 5) cirrosis metabólica, hereditaria y tóxico-
farmacológica. Su diagnóstico se fundamenta en criterios clínicos, datos de
Pacientes y métodos
83
laboratorio, técnicas radiológicas (ecografía y TC) y, en determinados casos, biopsia
hepática283.
• Hepatitis crónica: se denomina así a todo trastorno hepático, de causa y
gravedad variable, que se caracteriza por inflamación y necrosis hepáticas
demostradas por alteración analítica de la biología hepática y/o biopsia hepática, y
que persiste durante más de 6 meses281.
• Hepatitis B crónica: infección hepática causada por el virus hepatitis B (VHB)
cuya duración excede los 6 meses, constatada mediante la detección de antígeno viral
de superficie (AgHBs) y DNA viral por técnicas de PCR en suero. La infección
crónica por VHB es un proceso dinámico que puede dividirse en cinco fases
(inmunotolerante, inmunorreactiva, portador inactivo, hepatitis B con antígeno HBe
negativo y hepatitis B con antígeno HBs negativo). Entre un 8% y un 20% de los
casos de hepatitis B crónica pueden evolucionar a cirrosis e insuficiencia
hepatocelular284, 285.
• Hepatitis C crónica: infección hepática por el virus hepatitis C (VHC) cuya
duración excede los 6 meses, constatada mediante la detección de anticuerpos frente
al virus (AcAntiVHC) y RNA viral en suero por técnicas de PCR. En dependencia de
la asociación de otros factores (consumo de alcohol, diabetes, coinfección VIH), la
hepatitis C crónica puede evolucionar a cirrosis e insuficiencia hepatocelular entre el
10% y el 40% de los casos286, 287.
• Hepatitis autoinmune: trastorno hepático crónico caracterizado por necrosis
hepatocelular sostenida e inflamación, generalmente acompañadas de fibrosis, que
tiende a evolucionar a cirrosis e insuficiencia hepatocelular. Suele presentar
seropositividad para autoanticuerpos antiLKM1, ANA con patrón homogéneo y
antiSLA, además de otras características típicas de los trastornos autoinmunes, si
bien ésto no es una condición imprescindible. Por ello, este grupo etiológico puede
superponerse con el de la denominada hepatitis crónica criptogenética o idiomática,
dentro de la cual se incluye a los casos de hepatitis crónica no debidos a virus
hepatotropos, alteraciones metabólicas o genéticas ni a agentes hepatotóxicos281.
Pacientes y métodos
84
• Enfermedad hepática por alcohol (EHA): lesión hepática producida por el
consumo excesivo y prolongado de bebidas alcohólicas. Los signos patológicos de la
EHA incluyen tres tipos de lesión, que pueden coexistir: 1) esteatosis hepática
(hígado graso alcohólico); 2) hepatitis alcohólica; 3) cirrosis hepática. En varones, el
umbral de consumo diario para desarrollar hígado graso alcohólico es de 40 gramos,
y a partir de 80 gramos puede desarrollarse hepatitis alcohólica crónica. En la mujer,
por su mayor susceptibilidad para la hepatopatía enólica, un consumo diario de más
de 20 gramos puede producir lesión hepática crónica. El diagnóstico de la EHA suele
basarse en datos clínicos (hepatomegalia, dolor en hipocondrio derecho, ictericia,
arañas vasculares y náuseas en un individuo con antecedente de consumo excesivo
de alcohol) y de laboratorio (elevación de las aminotransferasas con cociente
AST/ALT mayor de 1, hiperbilirrubinemia). La biopsia hepática muestra esteatosis,
infiltración grasa macrovesicular, balonización hepatocitaria, infiltración
polimorfonuclear, necrosis celular, cuerpos de Mallory y, en los casos más
avanzados, signos histológicos de cirrosis hepática288.
• Enfermedad colestásica crónica. Causada por distintos síndromes de colestasis
crónica: cirrosis biliar primaria (CBP), colangitis autoinmune, colangitis esclerosante
primaria (CEP) y ductopenia idiopática del adulto.
• Cirrosis biliar primaria (CBP). Enfermedad colestásica de origen autoinmune,
lentamente progresiva, que se caracteriza por la siguiente tríada clínica: colestasis
analítica, presencia de anticuerpos antimitocondriales circulantes (AMA), y
presencia de hallazgos histológicos característicos289, 290. Hasta un 10% de los casos
de CBP pueden presentar seronegatividad para AMA. Aunque la histología no es
imprescindible para establecer un diagnóstico de CBP, es útil para establecer el
estadio de la enfermedad en cuatro fases: 1) inflamación portal con o sin lesiones
ductales (lesiones focales con infiltrados inflamatorios y necrosis periductal); 2)
aumento del tamaño de las lesiones periportales, asociadas a hepatitis; 3) distorsión
de la arquitectura hepática con presencia de septos fibrosos; 4) cirrosis291.
Pacientes y métodos
85
• Síndrome overlap. Es una variante de CBP, denominada también síndrome de
solapamiento CBP-HAI, que se caracteriza por la coexistencia de hallazgos
característicos de CBP junto con otros sugestivos de hepatitis autoinmune (elevación
de ALT, inmunoglobulina G, anticuerpos antimúsculo liso y biopsia hepática con
necrosis linfocítica segementaria de localización periportal o periseptal)291.
• Colangitis esclerosante primaria (CEP). Enfermedad colestásica crónica del
hígado y los conductos biliares, de causa desconocida y caracterizada por la
presencia de una progresiva inflamación, fibrosis y estenosis de la vía biliar intra y
extrahepática292. Su diagnóstico se basa en la presencia de un patrón analítico de
colestasis, hallazgos colangiográficos típicos (estenosis multifocales de la vía biliar
alternando con dilataciones de la misma, lo que le confiere un aspecto arrosariado) y
ausencia de causas secundarias de colangitis esclerosante (infecciones por
Cryptosporidium, colangiopatía VIH, colangiocarcinoma, coledocolitiasis, carcinoma
metastático o colangitis eosinofílica, entre otras)293.
• Hígado graso no alcohólico (HGNA). Esta entidad abarca un amplio espectro de
daño hepático, similar al producido por el alcohol pero en pacientes sin antecedente
de abuso de dicha sustancia. En sus formas más leves se presenta como una
esteatosis hepática, que puede progresar a estetatohepatitis, fibrosis avanzada, y
finalmente, cirrosis294. Su diagnóstico se basa en una serie de aspectos clínicos,
radiológicos e histológicos, y previamente se debe descartar siempre la enfermedad
hepática alcohólica. Suele presentarse como una elevación asintomática de las
aminotransferasas, con hallazgos radiológicos compatibles con hepatomegalia y/o
hígado graso. Sin embargo, los hallazgos clínicos y radiológicos son poco específicos
y no establecen con exactitud la severidad de la lesión hepática. Por ello, la sospecha
clínica de HGNA sólo puede confirmarse mediante la biopsia hepática, que
demuestra la presencia de distintos tipos de alteración histológica: esteatosis,
infiltración hepatocitaria asociada a inflamación, balonización y necrosis celular,
hialina de Mallory y necrosis295.
• Hemocromatosis hereditaria. Trastorno del almacenamiento del hierro en el que
el incremento inapropiado de su absorción intestinal conlleva un depósito excesivo
Pacientes y métodos
86
en las células parenquimatosas de distintos órganos con la consiguiente disfunción
orgánica, entre ellos el hígado. La hemocromatosis hereditaria o genética está
causada por las mutaciones del gen HFE (C282Y y H63D). El diagnóstico se basa en
la sospecha clínica (hepatomegalia, pigmentación cutánea, diabetes, cardiopatía,
artritis, hipogonadismo), el estudio genético de las mutaciones HFE y en la
cuantificación del depósito parenquimatoso de hierro. Para dicha cuantificación se
dispone de técnicas de laboratorio (medición de hierro sérico, saturación de
transferrina y ferritina), biopsia hepática con medición de la concentración tisular y
del índice hepático de hierro, y de técnicas de imagen como TC y RNM hepática296.
Todos los pacientes candidatos a su inclusión fueron informados acerca de
los objetivos y características del mismo, y se les entregará una hoja informativa en
la que se detalla pormenorizadamente los distintos aspectos de la investigación.
Asimismo, se les entregará un modelo de consentimiento informado que debían
entregar firmado si aceptaban entrar en el estudio.
Criterios de exclusión:
Aquellos pacientes diagnosticados de una enfermedad causante de
osteoporosis secundaria fueron excluidos para su participación en el estudio:
- Enfermedad de Cushing
- Hipertiroidismo de larga evolución sin tratamiento
- Hipeparatiroidismo primario
- Déficit de GH
- Enfermedad celíaca
- Síndrome de malabsorción intestinal
- Prolactinoma
- Insuficiencia renal crónica en estadio 3 o superior
- Enfermedad inflamatoria intestinal
4.2.2.- Estimación del tamaño muestral.
El tamaño de la población a reclutar se estimó en función de la prevalencia
esperada de alteraciones de la densidad mineral ósea (osteopenia y osteoporosis) en un
Pacientes y métodos
87
grupo de pacientes con enfermedad hepática crónica de distintas causas. Para ello,
disponemos de los datos procedentes de estudios de prevalencia en osteoporosis
postmenopáusica, que estiman dicha prevalencia en un 30% aproximadamente
(variaciones comunicadas entre 20% y 50%). Nuestra población incluirá individuos de
ambos sexos, con mujeres pre y postmenopáusicas, y una media de edad
previsiblemente por debajo de los 60 años. Por ello, es de suponer que la prevalencia de
alteraciones de la DMO puede, a lo sumo, igualar a la de la población postmenopáusica.
Asumiendo un nivel de confianza del 95%, un error tipo I del 5% y una potencia del
80%, será necesario reclutar un total de 150 pacientes. Se considerá reclutar un 10%
adicional de pacientes para solventar las pérdidas esperables durante el seguimiento.
4.3.- Valoración del paciente y recogida de los datos clínicos
A través de la historia clínica, la anamnesis y la exploración física se
recopilarán los siguientes datos clínicos:
- Edad.
- Consumo de tabaco.
- Consumo de alcohol. Se calculó el consumo en gramos/día, de acuerdo a la
siguiente escala:
Tabla 3. Cálculo del consumo diario de alcohol
Bebida Volumen (ml) Grados Gramos Unidades
Cerveza, sidra 200 (caña o quinto)
333 (tercio)
1000
5 8
10
40
1
5
Vino, cava 100 (vaso pequeño)
1000
12 10
100
1
10
Coñac, whisky,
ron, vodka
50 (copa)
25 (carajillo)
50 (combinado)
1000
40 16
8
16
320
2
1
1
40
Oporto, Jerez,
vermut
50 (copa)
100 (vermut)
1000
20 8
16
160
1
2
20
Pacientes y métodos
88
En función del consumo diario se clasifica el enolismo como: leve (<30
gramos/día), moderado (30-80 gramos/día), severo (>80 gramos/día). La fórmula para
calcular los gramos de etanol de una bebida es la siguiente: Etanol (g) = Volumen de la
bebida (ml) x Graduación x 0,8 / 100.
- Tratamiento farmacológico. Se recogió información acerca de la toma de los
siguientes fármacos: esteroides, inhibidores de la bomba de protones,
anticonvulsivantes, heparina de bajo peso molecular, diuréticos, litio, inmunosupresores
y levotiroxina.
- Edad de la menopausia (sólo en mujeres).
- Antecedente de fractura osteoporótica, tanto en el paciente como en sus padres. Se
considera fractura osteoporótica aquella producida por un mecanismo de bajo impacto
(atraumática), o bien la producida por una caída desde una altura igual o inferior a la del
paciente.
- Etiología de la enfermedad hepática crónica.
- Tiempo de evolución de la enfermedad hepática crónica, en años. Se definió el tiempo
de evolución como el tiempo transcurrido desde que la enfermedad fue diagnosticada
hasta la inclusión en el estudio.
- Existencia de cirrosis hepática (establecida según criterios clínicos, ecográficos,
histológicos o elastográficos, según práctica clínica). En el caso de los pacientes
cirróticos, se registró el estadio de Child-Pugh-Turcotte según los datos clínicos y
analíticos de su última revisión en consulta, y se calculó también la puntuación MELD.
La clasificación de Child-Pugh-Turcotte es un método útil para la estratificación de la
gravedad, el riesgo quirúrgico y el pronóstico general del paciente con cirrosis hepática,
y se calcula según la siguiente escala:
Tabla 4. Cálculo de la clasificación de Child-Turcotte-Pugh.
PARÁMETRO PUNTUACIÓN 1 2 3
Encefalopatía Ausente Grado 1-2 Grado 3-4
Ascitis Ausente Leve Moderada
Bilirrubina < 2 mg/dL 2-3 mg/dL > 3 mg/dL
Albúmina >3,5 g/dL 2,8-3,5 g/dL <2,8 g/dL
INR <1,7 1,7-2,3 >2,3
Pacientes y métodos
89
La suma de la puntuación obtenida en cada uno de los parámetros arroja una
puntuación total que permite establecer tres grados funcionales para la cirrosis
hepática, de acuerdo a la siguiente escala297:
Tabla 5. Grados de cirrosis según la clasificación de Child-Turcotte-Pugh.
Grado Puntuación Estadio Supervivencia a 1 año
A 5-6 Enfermedad
compensada
100%
B 7-9 Compromiso
funcional
80%
C 10-15 Enfermedad
descompensada
45%
La puntuación MELD (Model for End-Stage Liver Disease) es una escala
pronóstica utilizada de forma habitual en la práctica clínica como índice pronóstico
en pacientes con cirrosis hepática, aunque inicialmente fue aprobada para la
asignación de prioridades entre los pacientes candidatos a trasplante hepático298. La
fórmula utilizada para el cálculo del MELD es:
MELD = 3,8 x loge [bilirrubina sérica (mg/dL) + 11,2 loge(INR)
+ 9,6 loge (creatinina sérica (mg/dL)] + 6,4
De acuerdo a los criterios establecidos por UNOS (United Network for
Organ Sharing), los valores mínimo y máximo que se pueden obtener con MELD
son 6 y 40, respectivamente299.
- Antecedente de varices esofágicas.
- Se determinará el peso y la estatura del paciente, y se calculará su índice de masa
corporal (IMC), de acuerdo a la siguiente fórmula: IMC = Peso (kg) / [Talla (m)]2.
La interpretación del IMC será la establecida habitualmente para la detección del
sobrepeso y la obesidad, según las recomendaciones de la OMS: IMC< 18,5 = bajo
peso; IMC 18,5-24,9 = peso normal; IMC 25-29,9 = sobrepeso; IMC 30-34,9 =
obesidad grado 1; IMC 35-39,9 = obesidad grado 2; IMC> 40 = obesidad grado 3.
Pacientes y métodos
90
- En el momento de la valoración inicial del paciente, se realizará un estudio con
radiología de columna simple dorso-lumbar en proyección lateral, con el fin de
detectar la presencia de fracturas vertebrales por aplastamiento. Para dicha
valoración, se examinarán los cuerpos vertebrales desde la séptima vértebra dorsal
hasta la quinta lumbar. Se utilizará el método semicuantitativo de Genant, que
establece tres grados de deformidad vertebral según la reducción de alguna de las
alturas del cuerpo vertebral (anterior, media o posterior)280. La reducción de entre el
20% y el 25% de alguna de dichas alturas define un aplastamiento vertebral leve,
entre el 25% y el 40% moderado, y grave si dicha reducción excede el 40% (Figuras
4 y 5).
Figura 5. Escala visual semicuantitativa de las deformidades vertebrales según Genant171. Representación gráfica. Las tres morfologías más frecuentes de fractura vertebral osteoporótica son: “en cuña”, vértebra bicóncava y el aplastamiento total o “vértebra en galleta”. Tomado de: Genant HK y cols. Vertebral fracture assessment using a semiquantitative technique. J Bone Miner Res 1993;8:1137-1148.
Pacientes y métodos
91
Figura 6. Escala visual semicuantitativa de las deformidades vertebrales según Genant (II) 171. Representación radiológica, en vértebras dorsales. La figura A representa un aplastamiento leve “en cuña”. La figura B representa una fractura-aplastamiento moderado. La figura C representa un aplastamiento severo. Tomado de: Genant HK y cols. Vertebral fracture assessment using a semiquantitative technique. J Bone Miner Res 1993;8:1137-1148.
- El riesgo de fractura se calculó, para cada uno de los pacientes incluidos en el
estudio, con la herramienta FRAX® (WHO Fracture Risk Assessment Tool,
disponible en formato de calculadora automática en:
www.shef.ac.uk/FRAX/tool.jsp). Con esta aplicación se calcula el riesgo a 10 años
de fractura de cadera y de fractura osteoporótica total. Para ello, se deben introducir
los siguientes parámetros:
• Edad (sólo válido entre 40 y 90 años), sexo, peso (kg) y talla (cm).
• Antecedente de fractura osteoporótica (definida como una fractura
espontánea en la edad adulta, o bien una fractura traumática que en un individuo sano
no se hubiera producido).
• Antecedente de fractura osteoporótica en padre o madre.
• Tabaquismo.
• Tratamiento con glucocorticoides. Se considera tratamiento en el momento
actual, o un tratamiento durante más de tres meses con dosis de prednisolona de 5
mg/día o sus equivalentes.
Pacientes y métodos
92
• Antecedente de un diagnóstico confirmado de artritis reumatoide.
• Antecedente de una enfermedad asociada a osteoporosis secundaria: diabetes
mellitus tipo 1, osteogénesis imperfecta, hipertiroidismo de larga evolución sin
tratamiento, hipogonadismo o menopausia prematura (por debajo de los 45 años),
malnutrición, malabsorción intestinal.
• Consumo de alcohol, 3 o más unidades diárias. Una unidad equivale a 8-10
gramos de etanol, lo cual equivaldría a una cerveza, un licor, un vaso de vino o un
aperitivo.
• Densidad mineral ósea. La introducción de este dato es opcional y depende
de la disponibilidad de los datos densitométricos. En nuestro estudio se introdujo en
todos los casos, con los datos de la densitometría inicial que se realizó a los pacientes
incluidos. Para el cálculo del FRAX debe introducirse el tipo de equipo DXA con el
que se efectúa el estudio, y la cifra de DMO en el cuello del fémur. Si no se dispone
de los datos de una densitometría, este apartado puede dejarse vacío.
- Además del IMC y los diferentes parámetros analíticos y hormonales que de
forma indirecta reflejan el estatus nutricional, éste fue valorado también mediante el
índice CONUT (Controlling Nutritional Status). Dicho índice es un sistema de
cribado nutricional diseñado en 2005 por Ulibarri y cols300 (Tabla 6). Utiliza tres
parámetros analíticos (albúmina, linfocitos totales y colesterol), y mediante un
sistema automatizado permite detectar a diario a los pacientes hospitalizados en
riesgo de desnutrición. Este sistema asigna, en función de los resultados analíticos,
un score de alerta nutricional que permite clasificar a los pacientes en aquellos con
riesgo bajo, moderado o elevado de desnutrición. Posee una buena sensibilidad y
especificidad, y ha sido validado mediante modelos de regresión logística, con un
índice kappa de 0.68 con respecto al método SGA (Subjective Global Assessment)301.
Entre sus ventajas destaca que su sencillez y su rápida realización, ya que con una
serie de datos analíticos básicos permite hacer un cribado nutricional a la mayoría de
la población hospitalizada (con la excepción de pacientes críticos y pediátricos).
CONUT se ha propuesto como método de cribado nutricional en pacientes
hospitalizados en centros de tercer nivel asistencial de nuestro país, y también ha
sido propuesto por algunos autores como índice pronóstico en pacientes con
insuficiencia hepática avanzada302. Sin embargo, hoy en día no existen estudios
Pacientes y métodos
93
multicéntricos que hayan evaluado su utilidad como método de cribado y valoración
nutricional en poblaciones de edad avanzada.
Tabla 6. Índice CONUT300. En función de los valores de cada uno de los parámetros analíticos, se asigna la puntuación señalada. La suma de las tres puntuaciones da un valor total que se interpreta de acuerdo a la siguiente escala: (0-4) = estado nutricional normal. Bajo riesgo de desnutrición; (5-8) = moderado riesgo de desnutrición; (9-12) = alto riesgo de desnutrición. (*) Unidades: albúmina, g/dL; colesterol total, mg/dL; linfocitos, N/µL. Valores y puntuación
ALBÚMINA (*) COLESTEROL (*) LINFOCITOS (*)
ESTADO NUTRICIONAL NORMAL
>3.5 Puntuación: 0
>180 Puntuación: 0
>1600 Puntuación: 0
DESNUTRICIÓN LEVE
3.0-3.49 Puntuación: 2
140-179 Puntuación: 1
1200-1599 Puntuación: 1
DESNUTRICCIÓN MODERADA
2.5-2.99
Puntuación: 4
100-139
Puntuación: 2
800-1199
Puntuación: 2 DESNUTRICIÓN SEVERA
<2.5
Puntuación: 6
<100
Puntuación: 3
<800
Puntuación: 3
4.4.- Pruebas de laboratorio
Tras su inclusión, se solicitará un estudio analítico completo a todos y cada
uno de los pacientes. Dicho estudio incluyó los siguientes parámetros (los valores de
referencia utilizados por nuestro laboratorio se indican entre paréntesis):
- Hemograma completo (serie roja, serie blanca y plaquetas).
- Estudio de coagulación: actividad de protrombina (%) y ratio internacional
normalizada (INR).
- Bioquímica básica: creatinina, urea, prealbúmina (25-45 mg/dL), albúmina (5
g/dL), GOT (10-40 UI/L), GPT (10-40 UI/L), GGT (10-40 UI/L), bilirrubina total
(0,2-1,1 mg/dL), fosfatasa alcalina (40-105 UI/L), transferrina (200-350 mg/dL),
colesterol total (140-250 mg/dL), colesterol LDL (65-175 mg/dL), triglicéridos (50-
185 mg/dL).
- Estudio hormonal: IGF-1 ó somatomedina C (Inmunoluminiscencia; valores de
referencia: 55-360 ng/mL), TSH (Inmunoensayo electroquimioluminiscente,
Pacientes y métodos
94
laboratorios Roche; ref: 0,27-4,24 µUI/mL), PTH (Inmunoensayo
electroquimioluminiscente, laboratorios Roche; ref:15-65 pg/mL), vitamina 25-
hidroxi-D3 (Inmunoensayo electroquimioluminiscente, laboratorios Roche; ref: >30
ng/mL), vitamina A (Cromatografía líquida de alta resolución; ref: 0,35-0,75
µg/mL), estradiol (Inmunoensayo electroquimioluminiscente, laboratorios Roche;
ref: postmenopausia: 0-86 pg/mL; fase folicular: 9-221 pg/mL; pico ovulatorio: 89-
690 pg/mL; fase luteínica: 26-408 pg/mL), testosterona (Inmunoensayo
electroquimioluminiscente, laboratorios Roche; ref: 1,88-8,92 ng/mL).
- Estudio de orina de 24 horas: calciuria (100-300 mg/24 horas).
- Marcadores bioquímicos de remodelado óseo: como marcadores de
osteoformación se determinaron los niveles séricos de osteocalcina
(Quimioluminiscencia; valores de referencia: 11-43 ng/mL) y fosfatasa alcalina ósea
(Quimioluminiscencia; ref: varones: 8-16,6 µg/L; mujeres premenopáusicas: 5,8-11,6
µg/L; mujeres postmenopáusicas: 8,5-17,9 µg/L). Como marcadores de resorción
ósea se determinaron los niveles de piridinolina (Enzimoinmunoanálisis; ref: 16-37
nmol/nmol Cr), desoxipiridinolina (Enzimoinmunoanálisis; ref: 3-21 nmol/nmol Cr)
y la excreción urinaria de telopéptido N-terminal en orina de 24 horas
(Enzimoinmunoanálisis; ref: 3-63 nmol/mmol Cr). La excreción de los MRO de
resorción se expresa en relación con la excreción urinaria de creatinina.
4.5.- Estudio mediante densitometría ósea
Para establecer la existencia de alteraciones de la densidad mineral ósea,
todos los pacientes incluidos en el estudio fueron sometidos a una densitometría
central mediante la técnica de absorciometría dual de rayos X (DXA). La DXA es
una prueba no invasiva que constituye la técnica de elección para el diagnóstico de la
osteopenia y de la osteoporosis, de acuerdo a los criterios de la OMS del año 1994.
Dichos criterios establecen cuatro categorías diagnósticas en función de los valores
del T-score, para mujeres postmenopáusicas de raza caucásica5:
- DMO normal: T-score > -1 DE
- Osteopenia: T-score entre -1 y -2,5 DE
Pacientes y métodos
95
- Osteoporosis: T-score < -2,5
- Osteoporosis establecida: T-score < -2,5 + fractura por fragilidad
La determinación de DMO mediante DXA se efectuó a dos niveles: cuello
femoral y columna lumbar (L2-L4). Se utilizó un dispositivo de absorciometría dual
con rayos X modelo Norland®-XR (Emsor, España). En cada determinación se
obtuvieron los siguientes parámetros densitométricos: T-score y Z-score en columna
lumbar y en el cuello del fémur, y DMO en (L2-L4) y en el cuello del fémur
expresada en g/cm2.
Asimismo, en la valoración inicial del paciente en consulta, se efectuó una
densitometría periférica a nivel de la falange media del tercer dedo de la mano
derecha. Para ello se utilizó un densitómetro periférico AccuDEXA® (Lone Oak
Medical Technologies, Doylestown, PA, USA). En cada determinación se obtuvieron
los siguientes parámetros: T-score y DMO expresada en g/cm2.
4.6.- Prescripción de medidas higiénico-dietéticas y de tratamiento médico
Una vez conocidos los resultados del estudio densitométrico, y de acuerdo a
las recomendaciones recogidas en las guías de práctica clínica sobre la materia29, 59,
se prescribirá a los pacientes el siguiente tratamiento (Diagrama 1):
- DMO normal: recomendaciones generales para la salud ósea y medidas
higiénico dietéticas para prevenir la pérdida de densidad mineral.
- Osteopenia: medidas higiénico-dietéticas + suplementación de calcio y vitamina
D (1000 mg de calcio + 800 UI diarias de vitamina D).
- Osteoporosis: las mismas medidas que en osteopenia + alendronato 70 mg
semanal.
Pacientes y métodos
96
Diagrama 1. Algoritmo diagóstico-terapéutico del estudio. Fx: fractura.
4.7.- Análisis estadístico
Análisis descriptivo
Las distintas variables incluidas en nuestro estudio fueron analizadas
mediante los estadísticos descriptivos adecuados a su naturaleza:
- Las variables numéricas o cuantitativas fueron analizadas con las medidas de
tendencia central (media o mediana en función de su distribución gaussiana o no) y
con las medidas de dispersión (desviación estándar e intervalo intercuartílico
acompañando a la media y a la mediana, respectivamente).
- Las variables categóricas o cualitativas se analizaron mediante las frecuencias
absolutas y relativas (expresadas estas últimas como porcentajes).
Análisis bivariante
Las diferencias entre las distintas variables se analizaron a través del
contraste de hipótesis, aplicando los tests estadísticos adecuados en función de la
naturaleza de las variables estudiadas:
Valoración clínica inicial y del riesgo de Fx
Estudio analítico
Estudio densitométrico
Densidad Mineral Ósea NORMALOSTEOPENIA
OSTEOPOROSIS
TRATAMIENTO
Valoración clínica y del riesgo de FxEstudio analítico
Estudio densitométrico
Recomendaciones higiénico-dietéticas
Seguimiento de 1 año
Pacientes y métodos
97
- Variables categóricas: test de Ji-cuadrado.
- Variables cuantitativas: Rho de Spearman.
- Variables cuantitativas entre dos grupos: prueba t de Student para distribuciones
normales, y test no paramétrico de Mann-Whitney para variables no gaussianas y
tamaño muestral pequeño.
- Variables cuantitativas entre más de dos grupos: ANOVA de una vía, y en caso
de no cumplirse los criterios de aplicación del anterior, se utilizó el test de Kruskal-
Wallis.
- Contraste de datos apareados: prueba t de Student para muestras apareadas, y
test no paramétrico de Wilcoxon cuando no se cumplían las condiciones de
aplicación del anterior.
Análisis multivariante
- Modelos de regresión lineal múltiple (RLM): se aplicaron para examinar la
posible relación entre variables independientes o predictoras y variables
dependientes, controlando a su vez el posible efecto de confusión de otras
covariables explicativas (independientes). Un ejemplo es la relación entre las
concentraciones de vitamina 25-OH-D3 y el valor de la DMO lumbar, ajustada en
función del sexo y de la existencia de cirrosis.
- Modelos de regresión logística: se aplicaron para conocer la influencia de una
variable independiente sobre una variable respuesta (dependiente) de naturaleza
dicotómica. Un ejemplo es la relación entre las concentraciones de vitamina 25-OH-
D3 y la presencia de osteoporosis.
- Los cambios en los valores densitométricos y en los marcadores biológicos a lo
largo de los 12 meses de seguimiento asociados a las medidas de intervención se
valoraron mediante un análisis de la covarianza (ANCOVA). Para ello se utilizó un
modelo de RLM en el que la variable respuesta fueron los niveles alcanzados a los 12
meses y, como variables predictoras el nivel basal, una variable indicadora de la
intervención y el resto de variables independientes que pueden actuar como
confusoras y/o modificadoras de efecto.
Pacientes y métodos
98
Se utilizó un nivel de significación del 5% (p<0,05) en todos los contrastes.
Las diferentes asociaciones estimadas se acompañaron de su correspondiente
intervalo de confianza del 95% (IC95%).
Todos los cálculos estadísticos se realizaron con el programa PASW 18.0 (SPSS
Inc.).
4.8.- Aspectos éticos
Este proyecto basado en la aplicación de medidas de práctica clínica
habitual se ha diseñado conforme a los criterios de investigación médica de la
Conferencia de Helsinki de acuerdo con los estándares de Buenas Prácticas Clínicas.
El proyecto de investigación y el registro de los datos generados durante la misma
fue aprobado por el Comité de Ética en la Investigación Clínica del Hospital General
La Mancha Centro y por la Comisión de Investigación, Formación y Docencia del
Hospital General de Tomelloso. La confidencialidad de los datos individuales de
cada paciente se garantizó por su inclusión en la Historia Clínica, y la extracción de
los mismos por parte de los investigadores se realizó de manera anonimizada.
Resultados
100
RESULTADOS 5.1.- Análisis descriptivo general de la población estudiada.
Durante el periodo de estudio, cuya duración total fue de 5 años, entre el 1
de junio de 2009 y el 1 de junio de 2014, se seleccionaron un total de 160 pacientes,
que fueron incluidos tras comprobarse su adecuación a los criterios establecidos y la
firma de un consentimiento informado. Respecto a la distribución por sexos, 95 eran
hombres (59,4%) y 65 mujeres (40,6%), con una media de edad de 54,4 ± 13,7 años
(rango 24-86 años). 38 mujeres (23,7%) eran postmenopáusicas, lo cual supone un
58,4% de las pacientes incluidas en el estudio (tabla 7). El tiempo medio transcurrido
desde la menopausia fue de 15,7 ± 9,0 años (rango 0-35 años).
Tabla 7. Características generales de la población estudiada.
Variable N (%)
Edad (años) (*) 54,4±13,7 (rango 24-86)
Sexo
Hombres
Mujeres
95 (59,4)
65 (40,6)
Tabaquismo 51 (31,9)
Alcohol 22 (13,8)
Mujeres postmenopáusicas 38 (23,7)
Cirrosis 36 (22,5)
IMC (kg/m 2) (*) 28,7±5,1 (rango 19,1-46,3)
Fármacos
Diuréticos
Anticonvulsivantes
IBP
Corticoides
Inmunosupresores
Levotiroxina
Ácido ursodesoxicólico
40 (25)
3 (1,8)
33 (20,6)
2 (1,2)
1 (0,6)
2 (1,2)
13 (8,1)
(*) Resultados expresados como media ± desviación típica, y rango (entre
paréntesis), para edad e IMC. El resto de variables están expresadas como valor
absoluto y porcentaje (entre paréntesis).
Resultados
101
El índice de masa corporal medio fue de 28,7 ± 5,1 kg/m2 (rango 19,1- 46,3
kg/m2). Más de dos tercios de los pacientes incluidos presentaban sobrepeso (39,5%) u
obesidad (34,2%) (Tabla 7; Figura 6)
Figura 7. Distribución de los valores de IMC
Dentro de la distribución por etiologías de EHC, la hepatitis crónica por
VHB y VHC fue la más prevalente, constituyendo entre ambas el 48,1% de los casos.
Junto con la enfermedad hepática por alcohol y la hemocromatosis, acumularon más
del 75% de los casos (Tabla 8). En el Apéndice 13 se resumen algunas de las
características basales de los pacientes incluidos en los grupos de hepatitis vírica,
colestasis crónica, hepatitis autoinmune y hemocromatosis.
Tabla 8. Etiologías de la enfermedad hepática crónica en la población estudiada.
Etiología de EHC N (%)
Hepatitis C crónica 41 (25,6)
Hepatitis B crónica 36 (22,5)
Alcohólica 26 (16,3)
Hemocromatosis 21 (13,1)
Colestásica crónica
(CBP + CEP)
11 (6,9)
Autoinmune/overlap 7 (4,4)
HGNA 9 (5,6)
Wilson 6 (3,8)
Resultados
102
Criptogenética 3 (1,9)
CBP: cirrosis biliar primaria. CEP: colangitis esclerosante primaria. HGNA: hígado graso no
alcohólico
51 pacientes (31,9%) eran fumadores activos y 22 (13,8%) consumían alcohol. La
mediana de consumo diario de etanol fue de 98 gramos (rango 5-300 gramos/día)
(Tabla 7).
De los 36 pacientes (22,5%) que presentaban EHC en estadio de cirrosis, la mayoría
se encontraban en un estadio Child A (69,7%). La distribución de los diferentes
estadios de Child se muestra en la tabla 9. Más de la mitad de los casos de cirrosis
presentaban una puntuación MELD de 6 (Tabla 10).
Tabla 9. Estadio de Child-Pugh de los pacientes con cirrosis hepática (3 casos con Child no calculado)
Child A A1 A5 A6
23 (69,7%)
1 (3,0%) 15 (45,5%) 7 (21,2%)
Child B B7 B8 B9
8 (24,2%)
4 (12,1%) 3 (9,1%) 1 (1,0%)
Child C C2
2 (6,1%)
2 (6,1%)
Resultados
103
Tabla 10. Puntuación MELD de los pacientes con cirrosis hepática
Puntuación MELD N %
6 21 58,3
7 3 8,3
8 1 2,8
9 2 5,6
10 3 8,3
11 1 2,8
15 1 2,8
16 1 2,8
18 2 5,6
Cuarenta pacientes (25%) recibían tratamiento con diuréticos en el momento
de su inclusión en el estudio. 33 (20,6%) se encontraban en tratamiento con inhibidores
de la bomba de protones y 13 (8,1%) con ácido ursodesoxicólico. 2 pacientes (1,2%) se
encontraban en tratamiento con una dosis diaria de 5 mg de prednisona (Tabla 7).
El estudio con radiología simple de columna dorsolumbar diagnosticó un
total de 24 fracturas-aplastamiento vertebrales en 17 pacientes, lo cual supone una
prevalencia de fractura vertebral asintomática del 10,6%. Todas las deformidades
tuvieron una morfología de acuñamiento vertebral. 7 pacientes presentaron 2
aplastamientos de forma simultánea. Las localizaciones más frecuentes fueron D12
(33,3% de los casos), L1 (20,8%), L2 y D11 (12,5%). 18 fracturas mostraron una
disminución de la altura del cuerpo vertebral igual o superior al 20%. Según la escala
semicuantitativa de Genant, 3 fracturas (16,6%) fueron de grado I, 12 (66,6%) de grado
II y 3 (16,6%) de grado III.
Los principales valores analíticos del estudio con hemograma, coagulación
y bioquímica se muestran en la tabla 11. Se recoge su valor medio y la desviación
típica.
Resultados
104
Tabla 11. Valores medios en el estudio analítico básico.
Media
Desviación
típica
Hemoglobina (g/dL) 14,3 1,7
Hematocrito (%) 42 5
Protrombina 96 21
Creatinina (mg/dL) 0,8 0,2
Calcio (mg/dL) 9,3 0,5
Fósforo (mg/dL) 3 1
GOT (U/L) 43 39
GPT (U/L) 46 44
GGT (U/L) 100 158
Fosfatasa alcalina
(U/L)
103 69
Bililrrubina (mg/dL) 1,0 1,2
Albúmina (g/dL) 4,3 0,6
INR 1,09 0,46
Los valores analíticos por sexos muestran unos niveles significativamente
menores de hematocrito, hemoglobina y bilirrubina sérica en las mujeres (Tabla 12).
Por otra parte, los pacientes con cirrosis hepática presentaron unos menores niveles
de los parámetros de la serie roja, de actividad de protrombina y de INR. El perfil
hepático de estos individuos mostró unos valores significativamente más elevados de
bilirrubina, GOT, GGT y fosfatasa alcalina (Tabla 13).
Resultados
105
Tabla 12. Valores medios del estudio analítico distribuidos por sexos.
Hombre Mujer
Media Desviación
típica Media
Desviación
típica p
Hemoglobina (g/dL) 14,9 1,6 13,5 1,5 <0,001
Hematocrito (%) 43 5 39 4 <0,001
Protrombina 94 23 98 17 0,29
Creatinina (mg/dL) 0,8 0,2 0,7 0,2 <0,001
Calcio (mg/dL) 9,4 0,5 9,2 0,5 0,03
Fósforo (mg/dL) 3 1 3 1 0,13
GOT (U/L) 44 33 43 47 0,93
GPT (U/L) 47 37 44 53 0,70
GGT (U/L) 116 186 78 99 0,14
Fosfatasa alcalina
(U/L)
96 65 114 73 0,12
Bililrrubina
(mg/dL)
1,2 1,5 0,7 0,4 0,003
Albúmina (g/dL) 4,4 0,7 4,2 0,6 0,06
INR 1,13 0,57 1,02 0,23 0,14
Tabla 13. Valores medios del estudio analítico en pacientes con y sin cirrosis hepática.
Pacientes no cirróticos Pacientes cirróticos
Media Desviación
típica Media
Desviación
típica p
Hemoglobina (g/dL) 14,6 1,6 13,3 1,8 <0,001
Hematocrito (%) 42 4 39 5 <0,001
Protrombina 103 16 73 19 <0,001
Creatinina (mg/dL) 0,8 0,2 0,7 0,2 0,17
Calcio (mg/dL) 9,4 0,4 9,0 0,5 <0,001
Fósforo (mg/dL) 3 1 3 1 0,78
GOT (U/L) 37 32 63 53 0,007
GPT (U/L) 46 45 46 43 0,97
GGT (U/L) 83 136 158 208 0,047
Fosfatasa alcalina
(U/L)
90 56 146 88 0,001
Bililrrubina
(mg/dL)
0,7 0,5 1,8 2,2 0,005
Albúmina (g/dL) 4,5 0,5 3,7 0,7 <0,001
INR 1,02 0,44 1,33 0,47 <0,001
Resultados
106
En la tabla 14 se muestran los valores medios de los parámetros hormonales y de los
marcadores de remodelado óseo en la población estudiada.
Tabla 14. Valores medios del estudio hormonal y de los MRO en la población estudiada. NTX=Telopéptido N-terminal.
Media Desviación
típica
25(OH)D3 (ng/ml) 21 12
Somatomedina C (ng/ml) 109,1 62,3
TSH (µg/ml) 2,7 1,9
PTH (pg/ml) 47 18
Estradiol (pg/ml) 45 60
Testosterona (ng/dl) 4,3 2,9
Fosfatasa alcalina ósea 16,9 10,0
Osteocalcina 15,7 11,0
NTX 196,0 293,7
Desoxipiridinolina 13,4 21,2
Piridinolina 43,4 34,5
Calciuria 24h 184,3 125,9
El análisis de los parámetros hormonales y MRO por sexos demuestra que
las mujeres presentaron unas concentraciones significativamente mayores de
somatomedina-C y de piridinolina (Tabla 15). Lo mismo ocurrió en el caso de los
individuos con cirrosis hepática, los cuales presentaron también unas
concentraciones más elevadas de fosfatasa alcalina ósea (Tabla 16).
Resultados
107
Tabla 15. Valores medios del estudio hormonal y de los MRO distribuidos por sexos.
NTX=Telopéptido N-terminal
Hombre Mujer
Media Desviación
típica Media
Desviación
típica p
25(OH)D3 (ng/ml) 20,5 10,1 21,1 13,4 0,75
Somatomedina C (ng/ml) 96,4 52,5 126,1 70,6 0,02
TSH (µg/ml) 2,7 1,5 2,5 2,4 0,48
PTH (pg/ml) 44,6 17,9 51,2 17,6 0,029
Estradiol (pg/ml) 36,8 19,2 48,7 71,5 0,40
Testosterona (ng/dl) 5,1 2,5 0,2 0,2 <0,001
Fosfatasa alcalina ósea 16,3 9,2 17,8 11,1 0,49
Osteocalcina 15,0 10,3 16,8 12,0 0,38
NTX 194,5 342,2 198,2 211,3 0,94
Desoxipiridinolina 8,6 7,4 20,7 31,6 0,17
Piridinolina 38,5 30,7 50,3 38,5 0,046
Calciuria 24h 201,4 125,7 159,0 123,0 0,054
Tabla 16. Valores medios del estudio hormonal y de los MRO en pacientes con y sin cirrosis hepática. NTX=Telopéptido N-terminal.
Pacientes no
cirróticos
Pacientes
cirróticos
Media Desviación
típica Media
Desviación
típica p
25(OH)D3 (ng/ml) 20,5 11,6 21,6 11,2 0,64
Somatomedina C (ng/ml) 121,0 63,3 71,0 40,6 <0,001
TSH (µg/ml) 2,6 1,5 2,7 2,9 0,76
PTH (pg/ml) 49,1 17,8 40,4 17,4 0,016
Estradiol (pg/ml) 46,5 65,8 37,5 20,4 0,60
Testosterona (ng/dl) 3,9 2,5 5,6 3,5 0,010
Fosfatasa alcalina ósea 14,7 7,6 23,6 13,1 <0,001
Osteocalcina 15,7 10,3 15,9 13,5 0,93
NTX 177,1 254,0 274,7 417,9 0,13
Desoxipiridinolina 12,3 22,9 17,0 14,7 0,57
Piridinolina 36,6 24,9 66,4 49,8 0,002
Calciuria 24h 190,6 122,5 160,8 137,5 0,26
En los 147 pacientes en los que se dispuso de una determinación de
vitamina 25(OH)D3, los valores medios se encontraban por debajo del límite inferior
Resultados
108
de la normalidad en todos los subgrupos analizados, tanto en la distribución por sexo
como en función de la existencia de cirrosis. Al analizar las concentraciones de dicha
vitamina estratificadas en cuatro niveles (normal, insuficiencia, déficit moderado y
déficit severo), un 80,9% de los pacientes presentaban algún grado de insuficiencia o
déficit en el momento de su inclusión en el estudio (Tabla 17).
Tabla 17. Estratificación de las concentraciones de 25(OH)D3 en la población estudiada
(expresado como número absoluto de casos y porcentaje)
Vitamina 25(OH)D3 N %
Normal (> 29 ng/mL) 28 19,0%
Insuficiencia (20 - 29 ng/mL) 39 26,5%
Deficit moderado (10 - 19 ng/mL) 64 43,5%
Deficit severo (< 10 ng/mL) 16 10,9%
Las concentraciones de vitamina 25(OH)D3 no presentaron diferencias
significativas entre hombres y mujeres, presentando niveles por debajo de la
normalidad el 83,7% y el 77,1%, respectivamente (datos no presentados en tabla).
Globalmente, los pacientes con cirrosis presentaron una menor prevalencia de déficit
de vitamina 25(OH)D3 que los no cirróticos (74% vs 82,7%; p 0,04), aunque la
proporción de individuos con un déficit severo fue mayor entre los primeros (Tabla
18)
Tabla 18. Estratificación de las concentraciones de 25(OH)D3 en los pacientes con y sin cirrosis (expresado como número absoluto de casos y porcentaje)
Pacientes sin
cirrosis
Pacientes con
cirrosis
N % N %
Normal (> 29 ng/mL) 20 17,2% 8 25,8%
Insuficiencia (20 - 29 ng/mL) 29 25,0% 10 32,3%
Déficit moderado (10 - 19
ng/mL)
57 49,1% 7 22,6%
Déficit severo (< 10 ng/mL) 10 8,6% 6 19,4% p=0,046
El estado nutricional de los pacientes se valoró mediante el índice CONUT
(COntrolling NUTritional Status). Para su determinación se tiene en cuenta la
Resultados
109
albúmina sérica, la cifra de linfocitos totales y el colesterol plasmático. En la tabla 19
se muestran los parámetros relacionados con el estatus nutricional de los pacientes
incluidos. Según el CONUT, la desnutrición en grado leve o moderado estaba
presente en un 28% de los casos (Tabla 20). No se detectaron diferencias
significativas del estado nutricional en función del sexo, ya que tanto hombres como
mujeres presentaron un CONUT normal en algo más del 70% de los casos (datos no
mostrados en tabla). Sin embargo, los pacientes con cirrosis hepática presentaron un
peor estado nutricional que los no cirróticos, con cifras de linfocitos, prealbúmina y
colesterol HDL significativamente menores (Tabla 21), y una prevalencia del 67% de
desnutrición leve y moderada según CONUT (Tabla 22). El análisis bivariante de la
relación entre CONUT y grado de funcionalidad hepática (MELD) en los pacientes
con cirrosis mostró una relación directa entre ambos parámetros (Rho 0,393; p 0,02).
Ello indica que los pacientes con cirrosis en estadios más avanzados presentan un
mayor riesgo de desnutrición, estimado mediante el índice CONUT.
Tabla 19. Parámetros analíticos relacionados con el estado nutricional en la población estudiada.
Media Desviación
típica Rango
Linfocitos (n) 2.251,0 826,7 (600-4.500)
Linfocitos (%) 34,5 9,7 (5,5-75,5)
Prealbúmina (g/dL) 22,0 8,1 (3,7-50,3)
Colesterol total (mg/dL) 190,8 45,3 (100-311)
LDL-colesterol (mg/dL) 115,0 40,2 (41,2-225,4)
HDL-colesterol (mg/dl) 51,1 17,8 (6-103)
Triglicéridos (mg/dL) 132,4 133,3 (40-1.523)
CONUT - puntos 1,1 1,5 (0-7)
Tabla 20. Estado nutricional según el índice CONUT en la población estudiada (expresado como número absoluto de casos y porcentaje)
N %
Normal (0 - 1) 106 72,1
Desnutrición Leve (2 - 4) 35 23,8
Desnutrición Moderada (5 - 8) 6 4,1
Total 147 100,0
Resultados
110
Tabla 21. Parámetros analíticos relacionados con el estado nutricional en pacientes con y sin cirrosis
Pacientes sin cirrosis Pacientes con cirrosis Media DE Media DE p
Linfocitos (n) 2.399,2 747,6 1.742,9 892,2 <0,001
Linfocitos (%) 35,1 9,0 32,6 11,7 0,19
Albúmina (g/dL) 4,5 0,5 3,7 0,7 <0,001
Prealbúmina (g/dL) 24,3 6,7 13,7 7,0 <0,001
Colesterol total (mg/dL) 194,1 43,1 179,5 51,1 0,097
LDL-colesterol (mg/dL) 116,4 38,7 111,4 44,6 0,63
HDL-colesterol (mg/dl) 54,1 16,8 43,3 18,3 0,022
Triglicéridos (mg/dL) 138,4 147,9 110,5 47,5 0,29
CONUT - puntos 0,7 0,9 2,6 2,1 <0,001
Tabla 22. Estado nutricional según el índice CONUT en los pacientes con y sin cirrosis
Pacientes sin
cirrosis Pacientes con cirrosis
N % N %
Normal (0 - 1) 95 84,1% 11 32,4%
Desnutrición Leve (2 - 4) 17 15,0% 18 52,9%
Desnutrición Moderada (5 - 8) 1 0,9% 5 14,7%
Desnutrición Severa (9 - 12) 0 0,0% 0 0,0% p<0,001
5.2.- Caracterísiticas de la densidad mineral ósea en la población estudiada
El estudio de densidad mineral ósea mediante DXA mostró un T-score
medio de -0,3 en el cuello femoral y en la columna lumbar, y un riesgo global de
fractura osteoporótica a 10 años del 3,1% (Tabla 23).
Resultados
111
Tabla 23. Resultados del estudio densitométrico y riesgo de fractura en la población
estudiada.
Media Desviación típica Mínimo Máximo
T-score CF -0,3 1,1 -3,2 2,8 Z-score CF 0,6 1,1 -1,5 4,3 T-score lumbar -0,3 1,7 -5,1 4,8 Z-score lumbar 0,3 1,3 -2,4 5,0 T-score (DXAp) 0,2 1,5 -4,2 4,1 FRAX 3,1 3,1 0 19,0 FRAX (cadera) 0,8 1,5 0 11,0 DMO (L2-L4) 1,014 0,190 0,517 1,568 DMO (CF) 0,861 0,143 0,493 1,197
CF: cuello femoral. DXAp: densitometría periférica
El T-score lumbar resultó ser significativamente menor en las mujeres, así
como los valores absolutos de DMO lumbar y del cuello del fémur. Por otra parte, el
riesgo de fractura osteoporótica total y de cuello de fémur fue mayor en el sexo
femenino (Tabla 24). Al clasificar a las pacientes de sexo femenino según su
condición de pre o postmenopáusicas, aquellas con amenorrea presentaron unas
cifras significativamente menores de DMO y T-score en ambas localizaciones (Tabla
25)
Tabla 24. Resultados del estudio densitométrico y riesgo de fractura, distribuidos por sexos.
Hombre Mujer p
Media Desviación
típica Media
Desviación
típica
T-score CF -0,2 0,9 -0,4 1,4 0,20
Z-score CF 0,6 1,0 0,6 1,3 0,90
T-score lumbar 0,1 1,4 -0,9 2,0 0,001
Z-score lumbar 0,3 1,2 0,4 1,5 0,68
T-score (DXAp) 0,2 1,4 0 1,7 0,59
FRAX 2,0 1,0 4,7 4,2 <0,001
FRAX (cadera) 0,4 0,5 1,3 2,2 <0,001
DMO (L2-L4) 1,051 0,167 0,958 0,209 0,003
DMO (CF) 0,904 0,121 0,794 0,150 <0,001
CF: cuello femoral. DXAp: densitometría periférica
Resultados
112
Tabla 25. Resultados del estudio densitométrico y riesgo de fractura, distribuidos según el
estatus pre o postmenopáusico.
Premenopáusicas Postmenopáusicas
Media Desviación
típica Media
Desviación
típica
p
T-score CF 0,6 1,1 -1,0 1,1 <0,001
Z-score CF 1,0 1,4 ,4 1,2 0,095
T-score lumbar 0,2 1,5 -1,5 2,0 <0,001
Z-score lumbar 0,5 1,4 0,2 1,6 0,29
T-score (DXAp) 1,0 1,3 -0,7 1,5 0,005
FRAX 1,9 0,6 6,3 4,6 <0,001
FRAX (cadera) 0,1 0,1 2,1 2,5 <0,001
DMO (L2-L4) 1,074 0,156 0,888 0,208 <0,001
DMO (CF) 0,904 0,122 0,726 0,124 <0,001
CF: cuello femoral. DXAp: densitometría periférica
El análisis de los resultados densitométricos y del riesgo de fractura en los
pacientes con cirrosis demuestra que éstos no presentan alteraciones relevantes de la
densidad ósea con respecto a los no cirróticos, con la única excepción del T-score
periférico (Tabla 26).
Tabla 26. Resultados del estudio densitométrico y riesgo de fractura en los pacientes con y
sin cirrosis.
Pacientes sin cirrosis Pacientes con cirrosis
Media Desviación
típica Media
Desviación
típica
p
T-score CF -0,2 1,1 -0,3 1,1 0,64
Z-score CF 0,6 1,1 0,7 1,1 0,91
T-score lumbar -0,4 1,7 0 1,8 0,28
Z-score lumbar 0,2 1,2 0,5 1,6 0,34
T-score (DXAp) 0,3 1,4 -0,5 1,7 0,03
FRAX 2,9 3,0 3,7 3,2 0,19
FRAX (cadera) 0,7 1,6 0,9 1,2 0,49
DMO (L2-L4) 1,005 0,186 1,047 0,204 0,26
DMO (CF) 0,858 0,142 0,871 0,150 0,67
CF: cuello femoral. DXAp: densitometría periférica
Resultados
113
En los 155 casos en los que se dispuso de datos procedentes de la DXA, la
frecuencia global de osteoporosis fue del 7,1%, y la de osteopenia del 32,3%, según
los criterios densitométricos establecidos por la OMS. Los pacientes con cirrosis
presentaron una menor frecuencia de alteraciones de la densidad ósea, de forma que
un 68,6% presentaban una DXA normal, frente al 58,3% de los no cirróticos (Tabla
27). La prevalencia de alteraciones de la densidad ósea fue del 79% en mujeres
postmenopáusicas (55,3% de osteopenia y 23,7% de osteoporosis),
significativamente mayor que el 13% observado en premenopáusicas, en las que
todos los casos fueron de osteopenia (p<0,001).
Tabla 27. Prevalencia de osteopenia y osteoporosis según los criterios densitométricos de la
OMS (expresados como número absoluto y porcentaje).
DXA Total Hombres Mujeres Pacientes
con cirrosis
Pacientes
sin cirrosis
N % N % N % N % N %
Normal 94 60,6 66 70,2 28 45,9 24 68,6 70 58,3
Osteopenia 50 32,3 26 27,7 24 39,3 10 28,6 40 33,3
Osteoporosis 11 7,1 2 2,1 9 14,8 1 2,9 10 8,3
p = 0,001 para las diferencias entre hombres y mujeres; p n.s. para las diferencias entre
cirróticos y no cirróticos
En el conjunto de los pacientes incluidos, la mayoría de los parámetros de la
densitometría central se correlacionaron de forma positiva y significativa con el IMC.
En el subgrupo de mujeres postmenopáusicas, el riesgo de fractura calculado mediante
FRAX mostró una estrecha correlación con el tiempo de evolución de la menopausia.
Por otra parte, la clase funcional de los pacientes cirróticos, expresada por la puntuación
MELD, se correlacionó de forma inversa y significativa con el riesgo de fractura.
También se observa una correlación positiva de MELD con el T-score y con la DMO
del cuello femoral (Tabla 28). Al analizar esta correlación mediante un modelo de
regresión ajustado por edad, sexo y niveles de MRO, se observó que dicha relación
directa se mantenía en los cirróticos varones, mientras que en mujeres la correlación fue
negativa. La edad de los pacientes se correlacionó de forma inversa con la DMO del
cuello femoral y con el T-score en dicha localización. La relación de la edad con el
Resultados
114
riesgo de fractura fue evidente y significativa, tanto en lo que se refiere a fractura
osteoporótica total como, sobre todo, a la fractura de cadera (Tabla 28).
Tabla 28. Correlaciones del tiempo transcurrido desde la menopausia, IMC, puntuación
MELD y edad con los parámetros densitométricos y el riesgo de fractura.
Tiempo desde
menopausia (*)
Índice de
masa
corporal
Puntuación
MELD
(**)
Edad
T-score (CF) -0,267
(0,147)
0,155
(0,058)
0,426
(0,011)
-0,336
(0,0001)
Z-score (CF) 0,141
(0,449)
0,257
(0,001)
0,326
(0,056)
0,054
(0,504)
T-score lumbar 0,222
(0,230)
0,277
(0,001)
0,252
(0,157)
-0,095
(0,241)
Z-score lumbar 0,506
(0,004)
0,396
(0,0001)
0,191
(0,304)
0,192
(0,019)
T-score (DXAp) -0,109
(0,699)
0,131
(0,233)
0,323
(0,177)
-0,224
(0,039)
FRAX 0,768
(0,0001)
-0,013
(0,872)
-0,406
(0,017)
0,478
(0,0001)
FRAX (cadera) 0,695
(0,0001)
-0,123
(0,138)
-0,456
(0,007)
0,634
(0,0001)
DMO (L2-L4) 0,210
(0,256)
0,278
(0,001)
0,246
(0,168)
-0,095
(0,241)
DMO (CF) -0,303
(0,098)
0,150
(0,068)
0,521
(0,002)
-0,306
(0,0001)
Resultados expresados como coeficiente de correlación (Rho de Spearman), y su nivel de
significación estadística entre paréntesis. (*) Datos referidos únicamente al subgrupo de
mujeres postmenopáusicas. (**) Datos referidos únicamente al subgrupo de pacientes con
cirrosis hepática
Resultados
115
Además de los parámetros nutricionales incluidos en la determinación del
índice CONUT, también se evaluaron otros relacionados con el estado nutricional y su
correlación con las alteraciones de la DMO. El estado nutricional evaluado mediante
CONUT no mostró ninguna correlación significativa con las alteraciones
densitométricas ni con el riesgo de fractura (Tabla 29). En cambio, destaca la
correlación inversa que tanto la cifra de linfocitos como los niveles séricos de albúmina
y prealbúmina presentan con el riesgo de fractura total y de cadera. Asimismo, las
cifras de colesterol se correlacionaron negativamente con la DMO lumbar (Tabla 29).
Sin embargo, ni las alteraciones de la transferrina ni de la vitamina A se relacionaron
con los parámetros de densidad ósea (datos no mostrados en tabla).
Tabla 29. Correlaciones del perfil analítico nutricional con los parámetros
densitométricos y con el riesgo de fractura.
CONUT Linfocitos
(n) Albúmina
(g/dL) Prealbúmina
(g/dL) Colesterol
total (mg/dL) T-score CF 0,045
(0,693) 0,226
(0,005) 0,080
(0,328) 0,094
(0,278) -0,124 (0,134)
Z-score CF 0,123
(0,275) 0,081
(0,322) -0,024 (0,771)
-0,069 (0,422)
-0,167 (0,043)
T-score L 0,201
(0,075) 0,033
(0,693) -0,007 (0,935)
0,024 (0,780)
-0,268 (0,001)
Z-score L 0,200
(0,084) -0,083 (0,322)
-0,121 (0,142)
-0,094 (0,285)
-0,249 (0,003)
DXAp (T-score) -0,148
(0,332) 0,151
(0,169) 0,157
(0,150) 0,259
(0,024) 0,020
(0,858)
FRAX 0,092 (0,413)
-0,321 (0,0001)
-0,222 (0,006)
-0,194 (0,025)
0,004 (0,966)
FRAX (cadera) 0,069
(0,539) -0,355
(0,0001) -0,235 (0,004)
-0,263 (0,002)
0,061 (0,465)
DMO (L2-L4) 0,197
(0,081) 0,024
(0,767) -0,015 (0,856)
0,014 (0,872)
-0,260 (0,001)
DMO (CF) 0,086
(0,448) 0,234
(0,004) 0,076
(0,351) 0,115
(0,184) -0,154 (0,063)
Resultados expresados como coeficiente de correlación (Rho de Spearman), y su nivel de significación estadística entre paréntesis
Resultados
116
El estudio de la asociación entre los niveles de colesterol total y la DMO
mostró, en el análisis univariante, una relación inversa y significativa del colesterol con
T, Z-score y con la DMO lumbar. Al valorar las fracciones del colesterol, se mantuvo
la misma correlación entre LDL y los parámetros densitométricos en la mencionada
localización (Tabla 30).
Tabla 30. Correlaciones entre colesterol total, sus fracciones y los parámetros
densitométricos.
Colesterol total
(mg/dL)
LDL-colesterol
(mg/dL)
HDL-colesterol
(mg/dL)
T-score CF -0,124 -0,191 -0,086
Z-score CF -0,167* -0,249* -0,024
T-score L -0,268** -0,358** -0,188
Z-score L -0,249** -0,342** -0,090
DMO (L2-L4) -0,260** -0,348** -0,163
DMO (CF) -0,154 -0,233* -0,221*
Resultados expresados como coeficiente de correlación (Rho de Spearman).
*p<0,05; ** p<0,001.
Mediante un modelo de regresión lineal múltiple, se estudió la asociación
del colesterol y sus fracciones con la DMO, tanto a nivel lumbar como femoral. Para
ello, se construyeron modelos de regresión ajustados por edad, sexo y marcadores de
resorción ósea (osteocalcina y NTX). De los resultados de este análisis se desprende que
los niveles de colesterol se asocian inversa y significativamente con la DMO. Esta
asociación es mayor a nivel lumbar (Tabla 31; figura 8) que en el cuello femoral (Tabla
32), y no parece mediada por los factores de ajuste (edad, sexo, MRO).
Resultados
117
Tabla 31. Asociación entre colesterol y DMO en columna lumbar (L2-L4).
No ajustada Ajustada por edad y
sexo
Ajustada por MRO
Colesterol total -0,00054
(-0,0013 a 0,00024)
-0,0011
(-0,0018 a -0,00047)*
-0,0013
(-0,0021 a -0,00048)*
LDL-colesterol -0,0016
(-0,0027 a -0,00046)*
-0,0014
(-0,0025 a -0,00034)*
-0,0015
(-0,0027 a -0,00019)*
HDL-colesterol -0,0020
(-0,0045 a 0,00054)
-0,000093
(-0,0028 a 0,0026)
-0,000047
(-0,0038 a 0,0038)
Resultados expresados como cambios en la DMO (g/cm2) por cada incremento de 1 mg/dL
de colesterol (IC 95%). * p<0,05
Figura 8. Asociación entre colesterol total, sus fracciones y la DMO lumbar (L2-L4).
Modelo de regresión múltiple ajustado por edad, sexo y MRO
Resultados
118
Tabla 32. Asociación entre colesterol y DMO en el cuello femoral.
No ajustada
Ajustada por edad
y sexo Ajustada por MRO
Colesterol total -0,00054
(-0,0011 a -0,000034)*
-0,00057
(-0,0010 a -0,00013)*
-0,00062
(-0,0012 a -0,000051)*
LDL-colesterol -0,00078
(-0,0015 a -0,000030)*
-0,00074
(-0,0014 a -0,000066)*
-0,00073
(-0,0015 a 0,000081)
HDL-colesterol -0,0017
(-0,0034 a -0,000070)*
-0,00012
(-0,0018 a 0,0016)
0,00085
(-0,0017 a 0,0034)
Resultados expresados como cambios en la DMO (g/cm2) por cada incremento de 1 mg/dL
de colesterol (IC 95%). * p<0,05
En lo que respecta a los datos analíticos relacionados con la colestasis, la
fosfatasa alcalina presentó una relación inversa con el T-score y la DMO lumbar, y se
asoció a un riesgo de fractura de cadera más elevado. En cambio, la bilirrubina y la
GGT no mostraron ninguna correlación significativa con la masa ósea ni con el riesgo
de fractura (Tabla 33).
Tabla 33. Correlaciones de los datos de colestasis con los parámetros densitométricos y con
el riesgo de fractura.
GGT (UI/L) Fosfatasa alcalina (UI/L)
Bilirrubina (mg/dL)
Rho p Rho p Rho p T-score CF -0,102 0,209 -0,133 0,110 -0,046 0,570
Z-score CF -0,049 0,544 -0,103 0,218 -0,024 0,765
T-score L -0,016 0,849 -0,189 0,023 0,050 0,543
Z-score L -0,013 0,876 -0,132 0,119 0,007 0,930
DXAp (T-score) -0,095 0,386 -0,225 0,048 -0,118 0,284
FRAX 0,010 0,904 0,157 0,061 -0,012 0,887
FRAX (cadera) 0,139 0,089 0,214 0,010 0,066 0,419
DMO (L2-L4) -0,021 0,800 -0,187 0,025 0,047 0,561
DMO (CF) -0,021 0,795 -0,145 0,082 0,050 0,536
Resultados expresados como coeficiente de correlación (Rho de
Spearman), y su nivel de significación estadística p.
Resultados
119
Entre los principales parámetros hormonales estudiados, somatomedina C
presentó una correlación inversa con el riesgo de fractura de cadera. Los niveles de PTH
se asociaron a una menor densidad mineral del cuello femoral, así como con las
alteraciones densitométricas en dicha localización. Las concentraciones de esta hormona
presentaron una relación directa con el riesgo de fractura osteoporótica total y de cadera.
Por su parte, la testosterona en los pacientes de sexo masculino no mostró unas
correlaciones significativas apreciables con los parámetros densitométricos ni con los
valores absolutos de la DMO lumbar o cervical (Tabla 34). La vitamina 25-OH-D3
tampoco presentó ninguna correlación con la densidad ósea ni con el riesgo de fractura,
ni en el estudio de sus valores absolutos (Tabla 34) como al analizar la correlación de
los mencionados parámetros con los niveles categorizados de dicha vitamina (datos no
mostrados en tabla).
Tabla 34. Correlaciones de los parámetros hormonales con los parámetros densitométricos y
con el riesgo de fractura.
IGF-1
(ng/mL) PTH
(pg/mL) 25-OH-D3 (ng/mL)
Testosterona (ng/dL)
Rho p Rho p Rho p Rho p T-score CF 0,019 0,851 -0,241 0,004 0,120 0,150 -0,098 0,379
Z-score CF -0,208 0,039 -0,187 0,024 0,087 0,300 -0,031 0,783
T-score L 0,022 0,830 -0,132 0,114 0,065 0,437 -0,071 0,527
Z-score L -0,049 0,633 -0,003 0,971 0,043 0,614 -0,069 0,538
DXAp (T-score) 0,309 0,016 -0,008 0,944 0,124 0,269 -0,059 0,682
FRAX -0,084 0,414 0,242 0,004 -0,100 0,234 0,109 0,335
FRAX (cadera) -0,264 0,009 0,236 0,005 -0,120 0,155 0,274 0,014
DMO (L2-L4) 0,028 0,779 -0,129 0,124 0,063 0,452 -0,072 0,518
DMO (CF) -0,051 0,617 -0,266 0,001 0,127 0,129 -0,094 0,400
Resultados expresados como coeficiente de correlación (Rho de Spearman), y su nivel de
significación estadística p.
El estudio de los marcadores de osteoformación mostró que las
concentraciones de fosfatasa alcalina ósea presentaron una relación inversa y no
significativa con los T y Z-score y con la DMO. Osteocalcina, pese a ser un indicador
de formación ósea, se correlacionó negativamente con los parámetros densitométricos y
Resultados
120
con la DMO del cuello femoral, así como con el Z-score lumbar. Por otra parte, entre
los marcadores de resorción, el telopéptido se correlacionó significativa e inversamente
con todos los parámetros densitométricos, y de forma directa con el riesgo de fractura.
Desoxipiridinolina no mostró ninguna correlación significativa con la densidad ósea,
aunque sí una tendencia a relacionarse inversamente con los datos densitométricos. El
riesgo de fractura fue superior con las concentraciones más elevadas de piridinolina,
marcador que se correlacionó negativamente con la DMO del cuello femoral (Tabla 35).
Resultados
121
Tabla 35. Correlaciones de los marcadores de remodelado óseo con los parámetros densitométricos y con el riesgo de fractura.
Fosfatasa
alcalina ósea Osteocalcina
Telopéptido
N-terminal Desoxipiridinolina Piridinolina Calciuria (24h)
Rho p Rho p Rho p Rho p Rho p Rho p
T-score CF -0,116 0,277 -0,186 0,047 -0,304 0,0001 -0,267 0,115 -0,141 0,099 0,222 0,010
Z-score CF -0,023 0,826 -0,257 0,005 0,250 0,004 -0,245 0,149 -0,091 0,292 0,023 0,791
T-score L -0,065 0,539 -0,165 0,077 -0,241 0,006 -0,297 0,074 -0,167 0,051 0,069 0,434
Z-score L 0,008 0,939 -0,197 0,036 -0,177 0,046 -0,225 0,188 -0,102 0,239 -0,106 0,231
DXAp (T-score) -0,168 0,205 -0,441 0,0001 -0,103 0,374 -0,112 0,569 -0,266 0,022 0,176 0,128
FRAX 0,144 0,177 0,087 0,361 0,259 0,003 0,296 0,084 0,273 0,001 -0,239 0,006
FRAX (cadera) 0,215 0,043 0,077 0,419 0,290 0,001 0,259 0,133 0,199 0,021 -0,388 0,0001
DMO (L2-L4) -0,069 0,515 -0,157 0,091 -0,219 0,012 -0,272 0,104 -0,152 0,076 0,060 0,491
DMO (CF) -0,107 0,315 -0,188 0,044 -0,324 0,0001 -0,259 0,133 -0,193 0,024 0,241 0,005
Resultados expresados como coeficiente de correlación (Rho de Spearman), y su nivel de significación estadística (p). Densidad mineral ósea expresada
en g/cm2.
Resultados
122
5.3.- Resultados descriptivos y DMO por grupos etiológicos
Características generales (tabla 36)
La medias de edad de los pacientes con enfermedad colestásica crónica,
hepatitis C y cirrosis criptogenética fueron significativamente superiores a las del resto
de los subgrupos. Los dos subgrupos etiológicos con un mayor porcentaje de varones
fueron la EHC alcohólica y la hemocromatosis, con un 92,3% y un 90,5%,
respectivamente. La mayor proporción de mujeres se encontró en el grupo de
enfermedad colestásica crónica (90,9%) y hepatitis autoinmune (85,7%) (p<0,05).
No hubo ninguna diferencia significativa entre las proporciones de sobrepeso y
obesidad de los diferentes subgrupos, dado que el índice de masa corporal fue superior a
lo normal en todos ellos. La proporción de pacientes con hemocromatosis que
presentaban sobrepeso y obesidad fue del 45% para cada una de ellas, respectivamente.
Ningún paciente con hígado graso no alcohólico presentaba un IMC normal (57,1% con
sobrepeso y 42,9% con obesidad), y lo mismo ocurrió en los individuos con cirrosis
criptogenética (p n.s.).
Los mayores porcentajes de tabaquismo se observaron en los pacientes con
hepatopatía enólica y enfermedad de Wilson (50% en cada grupo), y en la hepatitis
autoinmune (57,1%) (p n.s.).
El mayor número de pacientes cirróticos se encontró entre aquellos con
EHC alcohólica (16 pacientes; 61,5%) y con hepatitis C crónica (12 pacientes; 29,3%)
(p<0,05). En lo que respecta a la proporción de pacientes de sexo femenino en edad
postmenopáusica, fue del 100% en los subgrupos de EHC alcohólica y enfermedad
colestásica crónica, y del 78% en el caso de las pacientes con hepatitis C (p<0,05).
Parámetros analíticos en los subgrupos etiológicos (Tabla 37)
Los datos de la analítica general mostraron unos valores medios superiores a
lo normal en las concentraciones de las enzimas de citólisis, con una relación GOT/GPT
de 52/36 en la hepatopatía alcohólica, 51/74 en HGNA y 65/66 en hepatitis C (p<0,05).
En lo que respecta a los parámetros de colestasis, los pacientes con EHC etílica
presentaron los valores medios de bilirrubina y GGT más elevados (1,9 ± 2,5 mg/dL y
227 ± 312 UI/L, respectivamente) (p<0,05). Los individuos con CBP y CEP mostraron
unos niveles medios de FA y GGT significativamente superiores al resto de grupos (182
Resultados
123
± 104 y 133 ± 184 UI/L, respectivamente), y lo mismo sucedió en el caso del grupo de
hepatitis autoinmune (184 ± 73 y 161 ± 113 UI/L) (p<0,05). Las alteraciones más
importantes del estudio de coagulación se presentaron en los grupos de EHC alcohólica,
con un INR de 1,17 ± 0,26 y una actividad de protrombina del 85 ± 24%, en la
enfermedad deWilson (INR 1,78 ± 1,89) y en la cirrosis criptogenética (actividad de
protrombina 80 ± 11%) (p<0,05).
Prevalencia de alteraciones de la DMO en los subgrupos etiológicos (Tablas 38 y 39;
Figura 9)
Al analizar la prevalencia por subgrupos etiológicos, los mayores
porcentajes de osteoporosis correspondieron a los pacientes con enfermedad colestásica
crónica y hepatitis autoinmune, con un 36,4% y un 28,6%, respectivamente. La mitad
de los pacientes con EHC por alcohol y dos tercios de los individuos con hepatitis C
presentaban osteopenia, mientras que en los grupos de HGNA y hemocromatosis, más
de un 80% de los pacientes presentaban una densidad ósea normal (Tabla 38; Figura 8).
Las alteraciones más significativas de la DMO en localización lumbar se
observaron en el grupo de enfermedad colestásica crónica (T-score medio -2,3 ± 1,5) y
hepatitis autoinmune (-1,0 ± 1,4). Las cifras absolutas de densidad ósea L2-L4 en estos
dos grupos fueron de 0,804 ± 0,158 g/cm2 y 0,940 ± 0,145 g/cm2, respectivamente
(p<0,05). En cuello femoral, los valores medios de T-score fueron significativamente
menores en la EHC alcohólica (-0,7 ± 0,8) y en la colestásica (-1,1 ± 1,2). Los valores
de densidad ósea cervical fueron significativamente menores en la enfermedad
colestásica crónica (0,726 ± 0,148 g/cm2), en la hepatitis autoinmune (0,811 ± 0,144
g/cm2) y en la hepatopatía alcohólica (0,829 ± 0,114 g/cm2) (p<0,05). (Tabla 39).
El riesgo más elevado de fractura osteoporótica por FRAX® se presentó en
la enfermedad colestásica crónica, en la cirrosis criptogenética y en la hepatitis
autoinmune. Por su parte, los pacientes con CBP o CEP y aquellos con cirrosis
criptogenética fueron los que presentaron un mayor riesgo medio de fractura de cadera a
10 años (p<0,05). (Tabla 39).
Parámetros hormonales y MRO en los subgrupos etiológicos
Resultados
124
El estudio hormonal en los distintos subgrupos muestra unos valores de
vitamina 25-OH-D3 por debajo del límite inferior de la normalidad en todos ellos, con
unas concentraciones significativamente menores en HGNA (14 ± 7 ng/mL) y
enfermedad de Wilson (15 ± 7 ng/mL) (p<0,05). Sólo los pacientes con EHC
presentaron una concentración de IGF-1 inferior a lo normal (70,1 ± 36 ng/mL) respecto
al resto de subgrupos etiológicos (p<0,05). Las concentraciones medias de PTH y de
testosterona, aunque dentro de los valores de referencia considerados como normales
por nuestro laboratorio, fueron ligeramente más altas para PTH en HH y Wilson (p n.s.),
y significativamente menores para testosterona en HH y HGNA(p<0,05)
En lo que respecta a los marcadores de remodelado óseo, los pacientes con
colestasis crónica, EHC alcohólica y hepatitis C presentaron una fosfatasa alcalina ósea
significativamente mayor que el resto de etiologías (25,4 ± 12,3 µg/L; 20,6 ± 13,4 µg/L;
18,3 ± 10,2 µg/L, respectivamente) (p<0,05). El telopéptido N-terminal presentó unos
niveles superiores a lo normal en todos los grupos, sin diferencias significativas entre
ellos. Las concentraciones medias de osteocalcina, desoxipiridinolina, piridinolina, así
como la excreción urinaria de calcio en 24 horas se encontraron dentro de los rangos de
normalidad en todos los grupos.
Resultados
125
Tabla 36. Características generales de los subgrupos etiológicos. Resultados expresados como número absoluto y porcentaje, n (%) Todos los contrastes p<0,05, excepto tabaco e
índice de masa corporal.
Alcohólica VHB VHC Hemocromatosis
Colestásica
crónica
(CBP + CEP)
Autoinmune/
overlap HGNA E. de Wilson Criptogenética
Edad (años): media ± desviación estándar 53 ± 13 50 ± 13 57 ± 15 53 ± 12 64 ± 10 49 ± 13 56 ± 13 54 ± 9 70 ± 7
Índice de masa corporal (IMC): media ± DE 28,5 ± 4,8 27,6 ± 5,0 29,2 ± 5,8 29,3 ± 3,9 26,6 ± 4,8 26,6 ± 1,7 32,6 ± 6,2 30,7 ± 6,7 32,7 ± 3,8
n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)
Sexo Hombre 24 (92,3%)
2 (7,7%)
21(58,3)
15(41,7%)
18 (43,9%)
23 (56,1%)
19 (90,5%)
2 (9,5%)
1 (9,1%)
10 (90,9%)
1 (14,3%)
6 (85,7%)
5 (55,6%)
4 (44,4%)
4 (66,7%)
2 (33,3%)
2 (66,7%)
1 (33,3%) Mujer
IMC
categorizado
Normal (< 25 Kg/m2) 7 (26,9%)
10 (38,5%)
9 (34,6%)
14(43,8%)
10 (31,3%)
8 (25,0%)
10 (25,0%)
13 (32,5%)
17 (42,5%)
2 (10,0%)
9 (45,0%)
9 (45,0%)
4 (36,4%)
5 (45,5%)
2 (18,2%)
2 (28,6%)
5 (71,4%)
0 (0%)
0 (0%)
4 (57,1%)
3 (42,9%)
1 (16,7%)
3 (50,0%)
2 (33,3%)
0 (0%)
1 (33,3%)
2 (66,7%)
Sobrepeso (>25 - 30 Kg/m2)
Obesidad (> 30 Kg/m2)
Tabaco No 13 (50,0%)
13 (50,0%)
26 (72,2%)
10 (27,8%)
29 (70,7%)
12 (29,3%)
16 (76,2%)
5 (23,8%)
9 (81,8%)
2 (18,2%)
3 (42,9%)
4 (57,1%)
8 (88,9%)
1 (11,1%)
3 (50,0%)
3 (50,0%)
2 (66,7%)
1 (33,3%) Sí
Alcohol No 8 (30,8%)
18 (69,2%)
34 (94,4%)
2 (5,6%)
40 (97,6%)
1 (2,4%)
20 (95,2%)
1 (4,8%)
11(100,0%)
0 (0%)
7 (100,0%)
0 (0%)
9 (100,0%)
0 (0%)
6 (100,0%)
0 (0%)
3 (100,0%)
0 (0%) Sí
Cirrosis No 10 (38,5%)
16 (61,5%)
34 (94,4%)
2 (5,6%)
29 (70,7%)
12 (29,3%)
21 (100,0%)
0 (0%)
11(100,0%)
0 (0%)
6 (85,7%)
1 (14,3%)
7 (77,8%)
2 (22,2%)
6 (100,0%)
0 (0%)
0 (0%)
3 (100,0%) Sí
Estatus
menopausia
Premenopáusica 0 (0%)
2 (100,0%
11 (73,3%)
4 (26,7%)
5 (21,7%)
18 (78,3%)
1 (50,0%)
1 (50,0%)
0 (0%)
10 (100%)
4 (66,7%)
2 (33,3%)
2 (50,0%)
2 (50,0%)
1 (50,0%)
1 (50,0%)
0 (0%)
1 (100,0%) Postmenopáusica
Resultados
126
Tabla 37. Parámetros analíticos en los diferentes subgrupos etiológicos de EHC. Todos los contrastes p<0,05, salvo hematocrito (p 0,08) y fósforo (p 0,29). Resultados
expresados como media ± desviación estándar.
Alcohólica VHB VHC Hemocro
matosis
Colestásica
crónica
(CBP +CEP)
Autoinmune/
overlap HGNA
E. de
Wilson Criptogenética
Hemoglobina (g/dL) 13,8 ± 1,7 14,6 ± 1,5 14,0 ± 2,0 15,1 ± 1,5 13,7 ± 0,9 14,2 ± 1,1 15,1 ± 1,5 15,2 ± 1,2 12,4 ± 1,4
Hematocrito (%) 40 ± 5 42 ± 4 41 ± 6 44 ± 4 40 ± 3 41 ± 3 43 ± 4 43 ± 3 37 ± 4
A. Protrombina (%) 85 ± 24 99 ± 14 95 ± 22 102 ± 13 105 ± 13 101 ± 20 99 ± 26 87± 40 80 ± 11
Creatinina (mg/dL) 0,7 ± 0,2 0,8 ± 0,2 0,8 ± 0,2 0,8 ± 0,1 0,6 ± 0,1 0,6 ±0,1 0,8 ± 0,2 0,7 ± 0,2 0,8 ± 0,2
Calcio (mg/dL) 9,2 ± 0,5 9,4 ± 0,4 9,2 ± 0,6 9,6 ± 0,4 9,4 ±0,5 9,3 ±0,5 9,4 ±0,3 9,4 ± 0,2 8,9 ± 0,2
Fósforo (mg/dL) 3 ± 1 4 ±1 3 ± 1 3 ± 0 3 ± 1 3 ± 0 3 ± 1 3 ± 0 3 ± 0
GOT (UI/L) 52 ± 39 29 ± 24 65 ± 57 29 ± 15 29 ± 13 37 ± 24 51 ± 19 23 ± 1 24 ± 6
GPT (UI/L) 36 ± 25 35 ± 36 66 ± 62 40 ± 31 27 ± 14 52 ± 53 74 ± 44 32 ± 10 19 ± 5
GGT (UI/L) 227 ± 312 39 ± 52 74 ± 66 71 ± 70 133 ± 184 161 ± 113 113 ± 81 60 ± 38 73 ± 33
Fosfatasa alcalina (UI/L) 125 ± 92 73 ± 31 102 ± 60 73 ± 18 182 ± 104 184 ± 73 75 ± 26 84 ± 34 110 ± 34
Bilirrubina (mg/dL) 1,9 ± 2,5 0,7 ± 0,6 0,9 ± 0,7 0,7 ± 0,3 0,6 ± 0,3 0,9 ± 0,6 0,7 ± 0,2 0,8 ± 0,8 0,9 ± 0,4
Albúmina (g/dL) 4,1 ± 0,8 4,7 ± 0,5 4,1 ± 0,7 4,6 ± 0,5 4,3 ± 0,5 4,3 ± 0,5 4,6 ± 0,5 4,5 ± 0,5 4,3 ± 0,6
INR 1,17 ± 0,26 1,03 ± 0,13 1,08 ± 0,47 0,99 ± 0,08 0,96 ± 0,07 1,02 ± 0,16 1,09 ± 0,37 1,78 ± 1,89 1,14 ± 0,12
Resultados
127
Tabla 38 (izquierda) y Figura 9 (derecha). Prevalencia de osteopenia y osteoporosis en los subgrupos etiológicos de EHC
p=0,002
DMO normal
n (%)
Osteopenia
n (%)
Osteoporosis
n (%)
Criptogenética 2 (66,7%) 1 (33,3%) 0 (0%)
Wilson 4 (66,7%) 2 (33,3%) 0 (0%)
HGNA 7 (87,5%) 1 (12,5%) 0 (0%)
Autoinmune/overlap 4 (57,1%) 1 (14,3%) 2 (28,6%)
Colestásica crónica
(CBP + CEP) 1 (9,1%) 6 (54,5%) 4 (36,4%)
Hemocromatosis 17 (81%) 3 (14,3%) 1 (4,8%)
VHC 23 (59%) 14 (35,9%) 2 (5,1%)
VHB 23 (67,6%) 9 (26,5) 2 (5,9%)
Alcohólica 13 (50%) 13 (50%) 0 (0%)
Resultados
128
Tabla 39. Parámetros de DMO y riesgo de fractura en los diferentes subgrupos etiológicos de EHC. Todos los contrastes p<0,05, salvo Z-score CF (p 0,066). Resultados
expresados como media ± desviación estándar. CF: cuello femoral. L: columna lumbar. DXA-p: densitometría periférica.
Alcohólica VHB VHC Hemocromat
osis
Colestásica
crónica
(CBP + CEP)
Autoinmune/
overlap HGNA Wilson Criptogenética
T-score CF -0,7 ± 0,8 0,0 ± 1,3 -0,3 ± 1,1 0,1 ± 1,0 -1,1 ± 1,2 -0,4 ± 1,2 0,1 ± 1,1 -0,3 ± 0,8 0,0 ± 1,6
Z-score CF 0,1 ± 0,9 0,8 ± 1,2 0,8 ± 1,0 0,9 ± 1,1 0,1 ± 1,2 0,3 ± 1,1 0,9 ± 1,0 0,6 ± 1,0 1,3 ± 1,3
T-score L -0,3 ± 1,0 -0,3 ± 1,6 -0,3 ± 2,1 0,3 ± 1,3 -2,3 ± 1,5 -1,0 ± 1,4 1,0 ± 1,5 -0,1 ± 1,1 0,8 ± 1,1
Z-score L -0,1 ± 1,0 0,2 ± 1,3 0,5 ± 1,5 0,6 ± 1,2 -0,6 ±1,0 -0,2 ± 0,8 1,2 ± 1,6 0,4 ± 0,9 1,3 ± 1,3
DXAp (T-score) -1,0 ± 1,5 0,7 ± 1,2 0,4 ± 1,3 0,5 ± 1,8 -1,0 ± 0,7 -0,4 ± 2,3 1,2 ± 1,6 0,6 ±1,0 -0,5 ± 1,0
FRAX 2,9 ± 2,3 2,8 ± 3,3 3,3 ± 2,5 1,8 ± 0,7 6,2 ± 5,9 3,5 ± 3,4 2,6 ± 2,4 1,9 ± 0,6 6,1 ± 7,0
FRAX (cadera) 0,8 ± 1,0 0,6 ± 1,8 0,8 ± 0,9 0,3 ± 0,3 2,3 ± 3,5 1,0 ± 1,9 0,4 ± 0,7 0,3 ± 0,4 2,0 ± 2,6
DMO (L2-L4) (g/cm2) 1,004 ± 0,122 1,007 ± 0,178 1,023 ± 0,235 1,083 ± 0,155 0,804 ± 0,158 0,940 ± 0,145 1,156 ± 0,185 1,025 ± 0,129 1,130 ± 0,140
DMO (CF) (g/cm2) 0,829 ± 0,114 0,889 ± 0,146 0,855 ± 0,146 0,936 ± 0,131 0,726 ± 0,148 0,811 ± 0,144 0,892 ± 0,107 0,863 ± 0,089 0,905 ± 0,235
Resultados
129
Tabla 40. Parámetros hormonales y marcadores de remodelado óseo en los diferentes subgrupos etiológicos de EHC. (*): Contrastes p<0,05. Resultados expresados como media
± desviación estándar.
Alcohólica VHB VHC Hemocromat
osis
Colestásica
crónica
(CBP+CEP)
Autoinmune/
overlap HGNA E. de Wilson
Criptogenétic
a
25-OH-D3 (ng/mL) (*) 17 ± 12 22 ± 8 28 ± 12 17± 7 19 ± 18 17± 8 14± 7 15 ± 6 17 ± 9
Somatomedina C (ng/mL) 70,1 ± 36 134,9 ± 72,9 108,2 ± 57,5 121,5 ± 77,2 104,8 ± 68,7 107,1 ± 23,5 99,8± 16,4 124,7 ± 20,6 60,7 ± 19,8
TSH (µg/mL) 3,0 ±3,2 2,8 ± 1,7 2,7 ± 1,9 2,6 ± 1,2 2,0 ± 1,2 3,0 ± 1,8 2,6± 0,9 1,8 ± 1,2 1,4 ± 0,9
PTH (pg/mL) 40 ± 19 48 ± 17 45 ± 14 54 ± 22 49 ± 19 43 ± 11 46± 13 67 ± 24 42 ± 12
Estradiol (pg/mL) 35 ± 23 66 ± 96 55 ± 61 29 ± 14 14 ±14 47 ± 61 45 ±50 27 ±20 8,0 ± 0,0
Testosterona (ng/dL) (*) 6,0 ± 2,7 4,1 ± 2,5 5,1 ± 3,5 3,2 ± 1,9 0,1 ± 0,0 2,0 ± 2,8 2,9± 1,6 4,6± 3,2 3,3 ± 2,8
Fosfatasa alcalina ósea (µg/L) (*) 20,6 ± 13,4 12 ± 5,6 18,3 ±10,2 15,3 ± 7 25,4 ± 12,3 12,3 ± 0,1 12,0± 3,1 12,6± 1,9 23,2 ± 10,6
Osteocalcina (ng/mL) 18,1 ± 14,8 15,9 ± 10,2 14,9 ± 10,4 15,7 ± 9,8 13,9 ± 14,4 22,7 ± 8,2 10,4± 6,8 16,8± 10,6 15,8 ± 7,5
NTX (nmol/mmol Cr) 294,9 ± 503,2 174 ± 226,3 207 ± 353,7 106,6 ± 100,4 224,5 ± 206,5 182,8 ± 157,2 213,6± 227,6 187,9 ± 95,2 191,3 ± 165,4
Desoxipiridinolina (nmol/mmol Cr) 16,5 ± 12,5 6,2 ± 2,8 13,9 ± 14,8 7,6 ± 5,5 46,9 ± 67,3 - - 10,0 ± 0,0 3,0 ± 0,0
Piridinolina (nmol/mmol Cr) 58,4 ± 45,9 32,5 ± 19,1 49,9 ± 40,5 30,7 ± 15,1 47,9 ± 32,7 48,9 ± 53,5 39,4± 27 37,0 ± 28,8 35,3 ± 17,1
Calciuria (mg/24 h) 171,7 ± 100,7 212,1 ± 126,6 134,9 ± 90,5 223,4 ± 134,1 149,8 ± 154,3 192 ± 74,0 196,4± 164,8 271,7 ± 136,7 224,3 ± 291
Resultados
130
5.4.- Evolución de la DMO y marcadores de remodelado óseo
Los pacientes diagnosticados de osteopenia u osteoporosis mediante el
estudio densitométrico inicial recibieron tratamiento con un suplemento de calcio y
vitamina D en el primer caso, y con calcio/vitamina D más una dosis semanal de 70 mg
de alendronato en caso de osteoporosis. Al cabo de 12 meses de tratamiento, se realizó
una nueva DXA y un estudio de MRO, con el fin de evaluar su efecto sobre los
parámetros densitométricos y analíticos. Se observó una tendencia no significativa a la
mejoría del T y Z-score del cuello femoral y de la DMO cervical en los pacientes con
osteoporosis tratados con bifosfonatos. En términos porcentuales, el incremento de
DMO cervical en el grupo de tratamiento con alendronato fue del 7,5%, y del 2,6% a
nivel de columna lumbar (Figs. 10 y 11). Los valores de T-score presentaron un
aumento medio de 0,5 puntos en fémur y permanecieron prácticamente sin cambios a
nivel lumbar (Figs. 12 y 13).
En el caso de los individuos con osteopenia tratados únicamente con calcio
y vitamina D, los parámetros densitométricos se mantuvieron en niveles similares tras el
período de seguimiento (Tabla 41), observándose tan solo una mejoría del 1,3% de la
DMO cervical (Fig. 10).
En general, el tratamiento en los pacientes con osteoporosis redujo las
concentraciones de los MRO de resorción (telopéptido, piridinolina y
desoxipiridinolina), mientras que los suplementos de calcio-vitamina D produjeron
solamente una reducción algo menor del telopéptido N-terminal (Tabla 43).
Porcentualmente, el tratamiento con alendronato produjo una reducción de la excreción
urinaria de NTX, DPyr y Pyr del 86,1%, 86,8% y 33%, respectivamente (Figs. 14 y 15).
Los MRO de osteoformación se redujeron también en los individuos con osteoporosis,
un 41,1% en el caso de la fosfatasa alcalina ósea y un 8,4% en el de la osteocalcina
(Figs. 16 y 17). La reducción de los niveles de NTX en los pacientes con osteopenia fue
del 69% para NTX y del 15,3% en el caso de DPyr (Figs. 14 y 15).
Por otra parte, en lo que se refiere al efecto del tratamiento sobre el riesgo
de fractura, se pudo comprobar que el calcio-vitamina D no influyó de una forma
significativa sobre el mismo. El score de FRAX para riesgo de fractura osteoporótica
global mostró una tendencia a la mejoría en los pacientes tratados con alendronato, con
Resultados
131
una reducción media de alrededor de un 2%. En el caso del riesgo de fractura de cadera,
la mejoría del mismo con bifosfonatos fue del 1,5% (Tabla 42).
Los modelos de covarianza para estimar el cambio producido por el
tratamiento con alendronato en el riesgo de fractura y en la densidad mineral ósea se
resumen en las tablas 44 y 45. La reducción del riesgo de fractura estimado mediante
FRAX fue significativa en aquellos pacientes cuyos niveles basales de 25-OH-D3 se
encontraban en los límites normales (Tabla 44). Asimismo, los pacientes tratados con
alendronato que presentaban unos niveles basales de 25-OH-D3 normales mostraron una
tendencia no significativa a una mayor recuperación de los parámetros de la DXA, con
respecto a los individuos tratados sólo con calcio y vitamina D (Tabla 45).
El modelo de covarianza para estimar el cambio en las concentraciones de
los marcadores de remodelado óseo producido por el tratamiento con alendronato se
resume en la tabla 46. Globalmente, existe una tendencia no significativa a la reducción
de los niveles de la mayor parte de los MRO de resorción (NTX, Pyr, calciuria). En
pacientes con niveles basales de vitamina D normales se detecta una tendencia no
significativa a la mejoría de los MRO de formación (FAO, osteocalcina), lo cual no se
observa cuando los pacientes presentan hipovitaminosis D.
Tabla 41. Evolución de los parámetros de DMO según el tratamiento efectuado.
Total Calcio/Vit D Calcio/Vit D + Bifosfonato
T-score CF
T-score CF (12 m)
-1,1± 0,8
-0,9± 0,8
-1,0± 0,6
-0,9± 0,7
-1,6± 1,1
-1,1± 0,9
Z-score CF
Z-score CF (12 m)
-0,1± 0,9
0,2± 0,9
0,01± 0,8
0,1± 0,8
-0,3± 1,1
0,2± 1,1
T-score L
T-score L (12 m)
-1,6± 1,3
-1,5± 1,2
-1,1± 1,0
-1,1± 1,0
-3,0± 0,9
-2,9± 0,9
Z-score L
Z-score L (12 m)
-0,5± 1,0
-0,5± 1,0
-0,4± 1,1
-0,4± 1,0
-1,0± 0,9
-1,0± 0,9
DMO CF *
DMO CF (12 m)*
0,743± 0,101
0,764± 0,094
0,765± 0,078
0,775± 0,088
0,679± 0,132
0,730± 0,107
DMO L2-L4 *
DMO L2-L4 (12 m)*
0,869± 0,135
0,873± 0,131
0,919± 0,110
0,914± 0,114
0,725± 0,090
0,739± 0,091
Los pacientes con osteopenia recibieron tratamiento con calcio y vitamina D; aquellos con osteoporosis
recibieron además tratamiento con alendronato. Resultados expresados como media ± desviación típica. 12 m:
resultado a los 12 meses de tratamiento. CF: cuello femoral. L: columna lumbar. *: DMO expresada en g/cm2.
Resultados
132
Tabla 42. Evolución del riesgo de fractura global y de cadera según el tratamiento efectuado.
Total Calcio/Vit D Calcio/Vit D + Bifosfonato
FRAX
FRAX (12 m)
4,7± 4,0
4,4±3,7
3,8± 2,9
4,3± 3,9
7,0± 5,7
4,8± 2,9
FRAX cadera
FRAX cadera (12 m)
1,5± 2,1
1,3± 1,6
1,0± 0,9
1,2± 1,6
2,9± 3,4
1,4± 1,4
Los pacientes con osteopenia recibieron tratamiento con calcio y vitamina D; aquellos con
osteoporosis recibieron además tratamiento con alendronato. Resultados expresados como media ±
desviación típica. 12 m: resultado a los 12 meses.
Tabla 43. Evolución de los marcadores de remodelado óseo (MRO) según el tratamiento efectuado.
Total Calcio/Vit D Calcio/Vit D +
Bifosfonato
FAO, µg/L
FAO, µg/L (12 m)
18,2± 11,0
15,4± 8,0
17,3± 10,7
16,2± 8,6
20,9± 12,3
12,3± 3,5
Osteocalcina, ng/mL
Osteocalcina, ng/mL (12 m)
17,4± 12,2
18,5± 7,4
17,0± 12,4
18,8± 6,8
18,9± 12,0
17,3± 9,4
NTX, nmol
NTX, nmol (12 m)
253,7± 328,5
69,2± 118,2
249,8± 358,6
77,0± 129,8
264,2± 241,7
36,6± 35,8
Desoxipiridinolina, nmol/nmol Cr
Desoxipiridinolina, nmol/nmol Cr (12 m)
22,0± 32,5
9,1± 4,4
11,1± 11,9
9,4± 4,6
49,3± 52,4
6,5± 0,1
Piridinolina, nmol/nmol Cr
Piridinolina, nmol/nmol Cr (12 m)
48,1± 39,6
62,1± 128,8
45,5 ± 33,5
71,4 ± 150,4
55,9± 54,3
37,4± 13,4
Calciuria, mg/24 h
Calciuria, mg/24 h (12 m)
164,5± 134,6
189,1± 140,1
178,8± 146,0
208,1± 149,3
130,1± 97,5
132,1± 90,9
Los pacientes con osteopenia recibieron tratamiento con calcio y vitamina D; aquellos con
osteoporosis recibieron además tratamiento con alendronato. Resultados expresados como media ±
desviación típica. 12 m: resultado a los 12 meses de tratamiento. FAO: fosfatasa alcalina ósea. NTX:
telopéptido N-terminal.
Resultados
133
Tabla 44. Modelo de covarianza para estimar el cambio en el riesgo de fractura a los 12 meses
(estimado mediante FRAX) asociado al tratamiento con bifosfonatos.
Cambio global
Pacientes con
vitamina D normal
Pacientes deficitarios
en vitamina D
valor (IC 95%)
p valor
(IC 95%) p
valor (IC 95%)
p
Riesgo de fractura
global (FRAX) -0,82
(-1,82 a 0,18) 0,10
-2,19
(-4,19 a -0,20) 0,035
-0,62
(-1,79 a 0,55); 0,29
Riesgo de fractura de
cadera (FRAX)
-0,63
(-1,29 a 0,03) 0,06
-1,27
(-2,50 a -0,04) 0,044
-0,58
(-1,39 a 0,23); 0,16
Ajustado por edad, sexo y nivel basal del indicador.
Tabla 45. Modelo de covarianza para estimar el cambio en los parámetros densitométricos a los 12
meses asociado al tratamiento con bifosfonatos.
Cambio global Pacientes con vitamina
D normal
Pacientes deficitarios en
vitamina D
valor
(IC 95%) p
Valor
(IC 95%) p
Valor
(IC 95%) p
T-score (L) -0,137 (-0,586 a 0,311)
0,54 0,048
(-1,555 a 1,651) 0,95
-0,109
(-0,577 a 0,360) 0,64
T-score (CF) -0,095
(-0,259 a 0,449) 0,59
0,443
(-0,612 a 1,498) 0,36
0,062
(-0,346 a 0,470) 0,76
Z-score (L) 0,0001
(-0,342 a 0,343) 0,99
0,977
(0,002 a 1,952)
0,04
9
-0,095
(-0,473 a 0,283) 0,61
Z-score (CF) 0,086
(-0,272 a 0,444) 0,63
0,473
(-0,509 a 1,454) 0,30
0,052
(-0,364 a 0,469) 0,80
DMO (CF) 0,002
(-0,041 a 0,045) 0,93
0,051
(-0,07 a 0,172) 0,36
-0,004
(-0,054 a 0,046) 0,87
DMO (L2-L4) 0,0001
(-0,046 a 0,045) 0,99
0,012
(-0,149 a 0,173) 0,87
0,003
(-0,043 a 0,05) 0,89
Ajustado por edad, sexo y nivel basal del indicador. L, Columna lumbar; CF, Cuello femoral.
Resultados
134
Tabla 46. Modelo de covarianza para estimar el cambio en los marcadores de remodelado óseo (MRO) a los 12 meses asociado al tratamiento con bifosfonatos.
Cambio global Pacientes con vitamina
D normal
Pacientes deficitarios
en vitamina D
valor
(IC 95%) p
valor
(IC 95%) p
valor
(IC 95%) p
Fosfatasa alcalina ósea -0,91 (-8,86 a 7,04)
0,81 3,64
(-6,77 a 14,0) 0,39
-9,46
(-27,4 a 8,44) 0,23
Osteocalcina 0,96
(-4,98 a 6,89) 0,75
2,06
(-27,7 a 31,8) 0,84
0,86
(-5,87 a 7,59) 0,80
Telopéptido N-terminal -85,5
(-207 a 35,6) 0,16
5,97
(-100 a 112) 0,83
-115
(-268 a 39,1) 0,13
Desoxipiridinolina 1,20
(-0,35 a 2,75) 0,09
2,45
(-13,1 a 18,0) 0,30 n.c. -
Piridinolina -59,1
(-157 a 38,9) 0,23
16,5
(-23,3 a 56,2) 0,31
-68,1
(-191 a 55,1) 0,27
Calciuria (24 h) -37,9
(-120 a 44,4) 0,36
32,0
(-129 a 193) 0,63
-58,9
(-162 a 44,3) 0,25
Ajustado por edad, sexo y nivel basal del indicador.
D MO (cervical)
,000
,100
,200
,300
,400
,500
,600
,700
,800
,900
1,000
DMO c ervic al (Normal) DMO c ervic al (C a + vit D) DMO c ervic al (C a + Vit D + Bff)
B as al 12 m es es
Figura 10. Evolución de la DMO (g/cm2) del cuello femoral en el grupo de tratamiento con calcio-
vitamina D (centro) y alendronato (derecha). Abreviaturas: DMO, densidad mineral ósea; Ca, Calcio;
Vit D, vitamina D; Bff, bifosfonatos.
Resultados
135
D MO (lumbar)
,000
,200
,400
,600
,800
1,000
1,200
DMO lumbar (Normal) DMO lumbar (C a + vit D) DMO lumbar (C a + Vit D + B ff)
B a s al 12 m es es
Figura 11. Evolución de la DMO (g/cm2) de la columna lumbar en el grupo de tratamiento con calcio-
vitamina D (centro) y alendronato (derecha). Abreviaturas: DMO, densidad mineral ósea; Ca, Calcio;
Vit D, vitamina D; Bff, bifosfonatos.
t s core (cuello)
-2,0
-1,5
-1,0
-,5
,0
,5
t-s c ore c uello (Normal) t-s c ore c uello (C a + vit D) t-s c ore c uello (C a + Vit D + Bff)
B as al 12 mes es
Figura 12. Variación del T-score del cuello femoral en el grupo de tratamiento con calcio-vitamina D
(centro) y alendronato (derecha). Abreviaturas: Ca, Calcio; Vit D, vitamina D; Bff, bifosfonatos.
Resultados
136
t s core (lumbar)
-3,5
-3,0
-2,5
-2,0
-1,5
-1,0
-,5
,0
,5
1,0
t-s c ore lumbar (Normal) t-s c ore lumbar (C a + vit D) t-s c ore lumbar (C a + Vit D + Bff)B as a l 12 mes es
Figura 13. Variación del T-score de la columna lumbar en el grupo de tratamiento con calcio-
vitamina D (centro) y alendronato (derecha). Abreviaturas: Ca, Calcio; Vit D, vitamina D; Bff,
bifosfonatos.
T elopéptido
,0
50,0
100,0
150,0
200,0
250,0
300,0
Telopeptido (N orm al) Telopeptido (C a + vit D ) Telopeptido (C a + Vit D +
B ff)B as a l 12 m es es
Figura 14. Cambios en las concentraciones de telopéptido N-terminal (nmol/mmol Cr) en el grupo de
tratamiento con calcio-vitamina D (centro) y alendronato (derecha). Abreviaturas: Ca, Calcio; Vit D,
vitamina D; Bff, bifosfonatos.
Resultados
137
D es oxipiridinolina
,0
10,0
20,0
30,0
40,0
50,0
60,0
D es oxipiridinolina
(N orm al)
D es oxipiridinolina
(C a + vit D )
D es oxipiridinolina
(C a + Vit D + B ff)
B as al 12 m es es
Figura 15. Cambios en las concentraciones de desoxipiridinolina (nmol/nmol Cr) en el grupo de
tratamiento con calcio-vitamina D (centro) y alendronato (derecha). Abreviaturas: Ca, Calcio; Vit D,
vitamina D; Bff, bifosfonatos.
F os fatas a alcalina
-2,0
3,0
8,0
13,0
18,0
23,0
28,0
F os fatas a a lcalina
(Norm al)
F os fatas a a lca lina (C a
+ vit D )
F os fatas a a lca lina (C a
+ Vit D + B ff)B as al 12 m es es
Figura 16. Cambios en las concentraciones de fosfatasa alcalina ósea (µg/L) en el grupo de
tratamiento con calcio-vitamina D (centro) y alendronato (derecha). Abreviaturas: Ca, Calcio; Vit D,
vitamina D; Bff, bifosfonatos.
Resultados
138
O s teocalc ina
-3,5
1,5
6,5
11,5
16,5
21,5
Os teoca lcina
(Norm al)
Os teoca lcina (C a +
vit D )
Os teoca lcina (C a +
Vit D + B ff)B as al 12 m es es
Figura 17. Cambios en las concentraciones de osteocalcina (ng/mL) en el grupo de tratamiento con
calcio-vitamina D (centro) y alendronato (derecha). Abreviaturas: Ca, Calcio; Vit D, vitamina D; Bff,
bifosfonatos.
Discusión
140
DISCUSIÓN
La pérdida de densidad mineral ósea (DMO) tiene lugar con frecuencia en el
curso clínico de la enfermedad hepática crónica (EHC), principalmente en forma de
osteopenia y osteoporosis18. Dichas alteraciones de la DMO en el contexto de la EHC
han recibido la denominación genérica de osteodistrofia hepática por parte de algunos
autores, aunque debe señalarse que este término puede resultar impreciso dado que
incluye a la osteomalacia, entidad muy poco frecuente en los pacientes con hepatopatía
crónica. Inicialmente, la osteodistrofia hepática se consideró como una alteración propia
de los pacientes con enfermedad colestásica crónica, principalmente cirrosis biliar
primaria20, 21, 59, pero con posterioridad se ha demostrado que puede aparecer también en
EHC de otras etiologías22, 23, 59, en pacientes con cirrosis de etiología no colestásica24, 25,
59, 303, en individuos en espera de trasplante hepático26, 59, 304, 305 y con posterioridad al
mismo27, 59, 225.
La enfermedad hepática crónica ha sido reconocida como un factor de
riesgo para el desarrollo de osteoporosis en diferentes guías clínicas sobre la materia,
publicadas por múltiples sociedades científicas españolas y europeas59, 116, 306-308. Sin
embargo, los mecanismos patogénicos por los que el paciente con patología crónica del
hígado desarrolla osteopenia son todavía poco conocidos, y la prevalencia de las
alteraciones de la DMO en dichos individuos es variable entre las distintas series. En
España, la mayoría de las evidencias disponibles acerca de las alteraciones de la
densidad ósea en la EHC provienen de los trabajos publicados por los grupos de
Guañabens, Parés y Monegal26, 221, 224, 227, 232, 237, 241-243, 247, 250, 253, 267, 269, 275, 305, 309, 310. En
el presente trabajo se ha desarrollado un estudio observacional para conocer la
prevalencia de osteopenia y osteoporosis en una población de pacientes con EHC de
diferentes etiologías, atendidos en las consultas externas de un hospital de primer nivel
asistencial de la zona centro de la Península Ibérica, ubicado en la localidad de
Tomelloso (Ciudad Real). Posteriormente, en una segunda fase de carácter prospectivo,
se ha evaluado la respuesta de los marcadores de remodelado óseo (MRO), del riesgo de
fractura y de las alteraciones de la DMO al tratamiento antirresortivo y con suplementos
de calcio- vitamina D, de acuerdo a las directrices de las guías clínicas y
Discusión
141
recomendaciones de expertos en osteodistrofia hepática26, 29, 50, 59, 203, 236, 237, 253, 305, 309,
310.
Como objetivos secundarios, hemos comparado la prevalencia de las
alteraciones de la DMO en los diferentes subgrupos etiológicos de EHC, y también
hemos estimado el riesgo de fractura ósea en cada paciente según la escala FRAX®110,
así como la prevalencia de fracturas vertebrales asintomáticas. Además, en este trabajo
también hemos estudiado la magnitud de la asociación entre las alteraciones de distintos
factores endocrinológicos y nutricionales y la presencia de una baja DMO en los
pacientes con EHC.
En la población estudiada, las etiologías más frecuentes de EHC fueron la
hepatitis viral crónica y la enfermedad hepática alcohólica (64%). Los pacientes
incluidos en el estudio fueron mayoritariamente de sexo masculino (59%), sin cirrosis
hepática (78%) y un 58% de las mujeres se encontraban en edad postmenopáusica. Las
alteraciones de la DMO afectaron al 39% de los pacientes, de los que la mayoría
presentaron criterios densitométricos de osteopenia. La prevalencia de osteoporosis fue
superior en las mujeres postmenopáusicas y no se observaron diferencias significativas
en la DMO de los pacientes con y sin cirrosis. En el análisis por subgrupos etiológicos,
los mayores porcentajes de osteopenia se presentaron en los pacientes con colestasis
crónica y EHC alcohólica, y la prevalencia más elevada de osteoporosis se observó en la
colestasis crónica y en la hepatitis autoinmune. El riesgo de fractura fue
significativamente mayor en las mujeres postmenopáusicas, pero no así en los
individuos con cirrosis. Distintos parámetros de DMO mostraron una correlación directa
con el IMC, mientras que tanto el riesgo de fractura osteoporótica global como el de
cadera se correlacionaron negativamente con la clase funcional hepática expresada por
la puntuación MELD. El estado nutricional, evaluado mediante el índice CONUT,
mostró una mayor prevalencia de desnutrición en los pacientes con cirrosis, aunque
dichas alteraciones del estatus nutricional no se asociaron a una mayor frecuencia de
osteopenia u osteoporosis, ni a un incremento del riesgo de fractura. Se observó una
elevada prevalencia de déficit de vitamina 25(OH)D3, menos frecuente en los pacientes
cirróticos y no relacionada con la pérdida de DMO. Otros parámetros hormonales como
IGF-I, PTH o testosterona no mostraron alteraciones significativas de sus
concentraciones en la población estudiada, aunque en el análisis bivariante la PTH se
Discusión
142
correlacionó de forma inversa con la DMO femoral. El riesgo medio de fractura
estimado mediante FRAX® fue globalmente bajo (3,1% de fractura osteoporótica
global y 0,8% de fractura de cadera) y presentó porcentajes significativamente mayores
en las mujeres postmenopáusicas.
La respuesta densitométrica al tratamiento con alendronato produjo una
mejoría no significativa del T-score, así como de la DMO femoral y lumbar del 7,5% y
2,6% respectivamente. Los MRO de resorción y de formación se redujeron de forma no
significativa, sugiriendo un efecto normalizador de los bifosfonatos sobre el turnover
óseo. El riesgo de fractura osteoporótica global y de cadera se redujo significativamente
tras 12 meses de tratamiento antirresortivo con alendronato semanal y calcio/vitamina
D.
6.1.- Análisis de la DMO en la población estudiada
La prevalencia de alteraciones de la DMO en nuestra serie fue del 39,4%,
con un porcentaje de osteopenia del 32,3% y un 7,1% de osteoporosis. Dichas
alteraciones afectaron predominantemente a pacientes de sexo femenino y
postmenopáusicas, sin observarse diferencias significativas de DMO entre los pacientes
cirróticos y aquellos que no lo eran. Al analizar los resultados comunicados por otros
autores que han estudiado las alteraciones de la DMO en pacientes con EHC de
diferentes etiologías, destaca en primer lugar el hecho de que la inmensa mayoría de las
series publicadas incluyen únicamente a individuos con cirrosis hepática, en su mayoría
en los estadios B y C52, 55, 216, 229, 230, 311-315 (Apéndice 1). En nuestro estudio, sólo un
22% de los pacientes eran cirróticos, que en su mayoría se encontraban en un estadio A
de Child-Pugh y con una puntuación MELD de 6, lo cual refleja que el grado de
insuficiencia hepática no era excesivamente avanzado. Ello contrasta con los datos de
otras series publicadas recientemente, como la de Chinnaratha y cols, que incluyó a un
grupo de algo más de 400 pacientes con cirrosis en el que un 53% de los mismos se
encontraba en estadios B y C de Child, y el promedio en la escala MELD era de 11
puntos303. Por otra parte, casi todas las series publicadas, al igual que la nuestra,
incluyen a una mayoría de pacientes varones, con unos porcentajes de osteopenia y
Discusión
143
osteoporosis sensiblemente superiores a los observados en el presente trabajo (Apéndice
1).
Del análisis de los resultados disponibles en la literatura se desprende que la
osteoporosis es una complicación frecuente en el curso clínico de la cirrosis hepática,
aunque en nuestro trabajo no se ha detectado una prevalencia de osteoporosis ni un
riesgo de fractura significativamente superior en los individuos cirróticos con respecto a
los no cirróticos. La prevalencia de osteoporosis oscila entre el 11-12% y el 45-55%,
según lo descrito en las diferentes series sobre las alteraciones del metabolismo óseo en
la cirrosis hepática (Apéndice 1). Algunos investigadores han comunicado prevalencias
de osteopenia55, 313 y osteoporosis55 similares a las de nuestro trabajo, aunque debe
señalarse que en el caso de la osteoporosis, los porcentajes obtenidos en las distintas
series superan siempre el 10%, mientras que en nuestro grupo es del 7%. Entre los
factores asociados al desarrollo de alteraciones de la DMO, algunos autores apuntan a la
insuficiencia hepática y a los estadios avanzados de cirrosis55, 313, 315, y otros relacionan
la aparición de osteopenia con el déficit de vitamina D312, 314. En nuestro estudio,
aunque la prevalencia del déficit de 25-OH-D3 fue muy elevada, no se observó una
correlación significativa de éste con la pérdida de masa ósea en los pacientes incluidos.
Por otra parte, la mayoría de los trabajos suelen incluir grupos de pacientes
de pequeño tamaño y con EHC de distintas etiologías, tal y como sucede en nuestro
caso. Por ello, la heterogeneidad es un factor a tener en cuenta en la interpretación de
estas investigaciones, ya que las diferentes tasas de prevalencia de osteodistrofia
hepática comunicadas pueden ser atribuibles a las diferencias respecto a edad, etiologías
de la EHC, proporción de pacientes postmenopáusicas, estado nutricional,
hipogonadismo y estadio de la enfermedad hepática46. En general, no se advierten
diferencias en la DMO entre las distintas etiologías incluidas en las diferentes
investigaciones, salvo la mayor prevalencia de osteoporosis observada por Carey y cols
en pacientes con VHC respecto a individuos con enfermedad hepática mixta por alcohol
y VHC316.
En los trabajos más antiguos, algunos autores describen una proporción
elevada de osteoporosis, cercana al 50%233. Debe señalarse que los métodos de medida
Discusión
144
de la DMO no siempre han sido los mismos, sobre todo en los trabajos anteriores a
1994, año en el que la OMS publicó sus criterios diagnósticos basados en la
determinación de la densidad ósea mediante DXA y el T-score5. Así, en el año 1990,
Bonkovsky y cols determinaron la densidad ósea mediante absorciometría fotónica dual
y la proporción de afectación ósea fue muy variable en función de la localización,
variando entre el 13% del cuello femoral, el 26% de la columna lumbar y el 39% del
triángulo de Ward22. En otro estudio, Monegal y cols midieron la densidad ósea lumbar
de 58 individuos cirróticos valorados para TOH y cuya etiología de EHC era
mayoritariamente vírica y alcohólica. Considerando el diagnóstico de osteoporosis
como un Z-score menor de 2, la prevalencia de la misma en esta serie fue del 43%, con
una afectación más acusada a nivel lumbar. Los pacientes con EHC enólica y en estadio
C de Child mostraron las menores cifras de DMO femoral. Asimismo, la insuficiencia
hepática avanzada se asoció al déficit de osteocalcina, de calcitriol, de testosterona y de
PTH, lo cual indicaría un deterioro global de la formación ósea en el contexto de la
insuficiencia hepática, que sería mayor en los estadios más avanzados y en
determinadas etiologías como la alcohólica26.
En los trabajos publicados en los últimos años, generalmente con un tamaño
muestral algo superior, existe una mayor homogeneidad en cuanto a los criterios
diagnósticos de la osteopenia y la osteoporosis, ya que adoptan como referencia los
parámetros diagnósticos propuestos por la OMS y basados en el T-score. La
importancia de la pérdida de DMO en el contexto de la cirrosis hepática se ha
demostrado en algunas series como la de Masaki y cols, que incluyó a 184 cirróticos (98
varones) y cuyo objetivo fue el de conocer el estado de la DMO en el paciente con EHC
avanzada. En las mujeres menores de 60 años, las características de la DMO no
difirieron significativamente de las del grupo control. Sin embargo, por encima de dicha
edad, las pacientes cirróticas presentaron una DMO significativamente inferior a las del
grupo control (0,692± 0,100 g/cm2 vs 0,749± 0,101; p<0,01)317. Estos hallazgos estarían
en consonancia con lo observado en nuestra serie, en la que la prevalencia de
alteraciones de la DMO fue significativamente mayor en las mujeres postmenopáusicas
con respecto a las que no lo eran (79% vs 13%, p<0,001). Recientemente, Chinnaratha y
cols han publicado los resultados de un estudio de densidad ósea en 406 pacientes con
cirrosis, la mayoría de ellos en estadio Child A y B, en el que la prevalencia de
Discusión
145
alteraciones de la DMO fue del 56%. Los autores no observan relación alguna entre la
severidad de la insuficiencia hepática y el desarrollo de osteopenia u osteoprosis. En el
análisis multivariante, los factores de riesgo identificados para la pérdida de DMO
fueron la edad, el consumo de alcohol y un bajo IMC. Es destacable que todos ellos son
factores de riesgo para osteoporosis reconocidos en pacientes sin patología hepática y,
al tratarse de un estudio no controlado, no se pudo determinar si la cirrosis pudo
contribuir a la elevada prevalencia de osteodistrofia en esta serie303.
En 2012, Alcalde-Vargas y cols comunicaron una prevalencia de
alteraciones de la DMO en el 72% de los pacientes candidatos a TOH, con una
prevalencia de osteoporosis del 23% en columna lumbar y un 5% en el cuello del fémur.
De los 486 pacientes estudiados, el 60% presentaba EHC de etiología alcohólica, y los
factores de riesgo implicados en la pérdida de DMO fueron el sexo femenino, el bajo
IMC y el tabaquismo. Al analizar la DMO en función de los valores del Z-score, para
evitar el sesgo de la edad, se observaron alteraciones de la masa ósea en un 20% en
cuello femoral y 44% en lumbar, lo cual contrasta con los porcentajes globales
obtenidos con T-score (48% y 63%, respectivamente). La interpretación de este último
resultado refleja, en opinión de los propios autores, que el estudio de la DMO mediante
el T-score podría sobreestimar la magnitud de la osteoporosis al tratarse de un
parámetro referido a la población joven311. Es destacable que en este trabajo, todos los
pacientes con ascitis fueron excluidos del estudio de DMO para evitar interferencias en
la medición de la misma. A este respecto, la influencia de la ascitis en la medición de la
DMO lumbar mediante DXA en pacientes cirróticos ha sido investigada por algunos
autores. Guañabens y cols, en un estudio realizado en pacientes con cirrosis avanzada a
los que se sometió a DXA antes y después de una paracentesis evacuadora, observaron
un aumento del 7% en la DMO lumbar post-evacuación en los casos de drenaje superior
a 4 litros, frente al 1,5% entre los de menor volumen evacuado (p<0,001). Ello se asoció
a un cambio en el diagnóstico previo de osteoporosis u osteopenia en el 12% de los
casos, motivo por el que estos autores apuntan que, en pacientes con ascitis, la DXA
debería realizarse tras paracentesis o bien sobre localizaciones alternativas como el
antebrazo268. Por el contrario, Crawford y cols no encontraron ninguna variación en la
DMO lumbar antes y después de realizar diez paracentesis con un volumen medio de
drenaje de 6 litros312. En nuestro trabajo, sólo dos pacientes presentaron un volumen de
Discusión
146
ascitis significativo (grado 2), por lo que la presencia de líquido debería ser un factor
con escasa influencia en los resultados densitométricos a nivel de columna lumbar.
Al principio de la pasada década se publicaron varias series mixtas de un
tamaño muestral entre 100 y 200 pacientes que comunicaron cifras variables de
osteopenia y osteoporosis. Carey y cols desarrollaron un estudio en 207 pacientes
valorados en una unidad de trasplante hepático, divididos en tres grupos etiológicos
similares: VHC, hepatopatía alcohólica y combinación de VHC y alcohol. De forma
basal, el T-score lumbar de los pacientes con hepatitis C fue significativamente menor
que el del grupo de EHA, y casi un 30% de los pacientes con VHC presentaban
osteoporosis, frente al 13% del grupo de etiología mixta. La prevalencia de osteopenia
no presentó diferencias significativas entre los tres grupos, oscilando entre el 26 y el
41%316, una prevalencia que es superponible a la observada en nuestra serie con una
proporción de cirróticos significativamente menor. Crawford y cols, en su serie de 113
individuos con cirrosis hepática de diversas etiologías y una proporción mayoritaria de
pacientes con hepatitis C, comunicaron una prevalencia de osteoporosis de un 30% en
mujeres, al igual que en alguno de los subgrupos del estudio de Carey y cols, y la de
osteopenia del 40%. En esta cohorte se observó una tendencia al deterioro de la DMO
en los estadios de Child más avanzados, sobre todo a nivel de cadera en mujeres, así
como una sólida correlación entre el déficit de 25-OH-D3 y la osteoporosis de cadera
total y cuello del fémur312. En nuestro trabajo, aunque la frecuencia de déficit de
vitamina D fue muy elevada, no observamos ninguna correlación significativa entre la
hipovitaminosis y las alteraciones densitométricas. En la misma línea, Sokhi y cols
describen una relación entre los estadios avanzados de EHC y la pérdida de masa ósea
en pacientes con cirrosis de etiología mixta, predominantemente por VHC y alcohol. El
estudio de la DMO, mediante absorciometría fotónica dual, arrojó unas cifras de
prevalencia de osteopenia y osteoporosis del 34% y el 11%, respectivamente, con
prevalencias significativamente superiores en el sexo femenino. La osteoporosis se
presentó con más frecuencia en columna lumbar, mientras que la osteopenia lo hizo en
el fémur. Aparte del sexo, la función hepática expresada mediante la escala de Child
también se asoció a un mayor deterioro de la densidad ósea, tal y como se puso de
manifiesto al comparar los T-score de los pacientes en estadios B y C. La mayoría de las
mujeres incluidas en esta serie eran postmenopáusicas pero, a diferencia de lo
Discusión
147
observado en nuestro trabajo, su DMO no presentó diferencias significativas con
respecto a las premenopáusicas55.
Choudhary y cols analizaron en 2011 la densidad ósea de 115 cirróticos en
estadios B y C, mayoritariamente con EHC alcohólica y por hepatitis B, con una media
de edad inferior a la de otras series (49±5 años). Un elevado porcentaje de pacientes
presentó algún grado de afectación ósea, concretamente un 97% de los varones y el 75%
de las mujeres (p 0,038). El estudio de DMO mediante DXA mostró unos índices de
afectación similares en cuello femoral y columna lumbar (80% y 77%,
respectivamente), y una prevalencia global del 38,2% de osteoporosis y un 57,3% de
osteopenia. No obstante, la mayor tasa de osteoporosis se detectó a nivel lumbar
(22,6%), y la de osteopenia en el cuello femoral (59%)229. En este trabajo, la diferencia
más notable respecto a los anteriores es que la severidad de la cirrosis no se asoció a una
mayor incidencia ni gravedad de la pérdida de masa ósea, lo cual coincide con la
observación de nuestra serie, en la que la DMO no mostró diferencias significativas
entre los individuos con y sin cirrosis. También en 2011, Mitchell y cols observaron, en
una serie de pacientes con EHC de etiología mixta e insuficiencia hepática avanzada de
etiología vírica y por colestasis crónica, que el 68% de los pacientes presentaban una
DMO inferior a lo normal, con un 21% de osteoporosis y un grado de afectación similar
tanto a nivel trabecular como cortical. En esta serie, la puntuación MELD se asoció de
forma inversa con la DMO espinal, aunque en el análisis multivariante y tras ajustar
para otros factores de confusión, dicho valor predictivo de MELD no se mantuvo314.
Tras comprobar en el análisis bivariante que la DMO en pacientes cirróticos mantenía
una relación directa con el grado MELD, se exploró mediante un modelo de regresión
lineal la relación entre MELD y T-score de cuello femoral, utilizando como variables
mediadoras el IMC, la edad y el sexo. A diferencia de lo descrito por Mitchell y cols,
nosotros observamos una correlación positiva entre MELD y T-score, sin que la edad ni
el IMC mostrasen un efecto significativo sobre dicha relación. En cambio, se detectó un
cambio de la correlación en función del sexo, de forma que en hombres se mantuvo
positiva y en mujeres fue negativa. Creemos que este cambio de la naturaleza de la
correlación entre MELD y DMO podría tener su fundamento en el metabolismo de las
hormonas sexuales en los varones con cirrosis, cuyos niveles estrogénicos pueden
hallarse por encima de los límites normales. En nuestro trabajo no se estudió la
Discusión
148
existencia de hiperestrogenismo en los cirróticos, por lo que no se puede determinar con
certeza si pudo contribuir a preservar la masa ósea en estos individuos.
En 2013, el grupo de Monegal y cols publicó los resultados de un estudio
comparativo de las alteraciones del metabolismo óseo en pacientes en espera de
trasplante hepático a lo largo de los últimos 20 años. Para ello, tomaron como referencia
a dos grupos de 60 individuos, uno actual (pacientes derivados al programa de
prevención ósea pretrasplante, reclutados prospectivamente entre 2010 y 2011), y otro
histórico (pacientes valorados para TOH entre 1992 y 1993). Se pudo comprobar que la
cohorte actual presentaba una tasa similar de fracturas óseas, una media de edad
superior, una menor masa ósea y un grado de EHC menos severo respecto a la histórica
(79% de pacientes en estadios Child A y B frente al 55% en la cohorte histórica,
p<0,01). La prevalencia de enfermedad ósea fue alta en ambos grupos, con una tasa
global de osteoporosis del 22%, y con la única diferencia destacable del menor T-score
de cuello femoral en la cohorte actual respecto a la histórica (-1,3 ± 1,1 vs -0,75 ± 1,3;
p<0,05). Sólo una quinta parte del grupo actual y el 38% del histórico presentaban una
DMO normal, y las prevalencias de osteopenia u osteoporosis entre los dos grupos no
mostraron diferencias significativas. Es destacable que, en la serie actual, la DMO
femoral fuese peor que en la histórica, y en cambio, los pacientes presentasen un grado
de insuficiencia hepática menos avanzado305. Ello resultaría contradictorio con las
observaciones previas que asocian severidad de la cirrosis y mayor probabilidad de
osteodistrofia, lo cual no hemos podido comprobar en nuestro estudio, tal y como
hemos señalado anteriormente. Los autores de este trabajo destacan que la edad y la
baja masa ósea femoral son factores que confieren un alto riesgo de fractura a los
pacientes candidatos a TOH. En nuestra serie hemos podido comprobar que en las
mujeres postmenopáusicas la prevalencia de alteraciones de la DMO es alta, y la
mayoría de los parámetros de la DXA se correlacionan de forma positiva y significativa
con el IMC. En cambio, no observamos ninguna relación significativa entre la masa
corporal y el riesgo de fractura. Éste sólo se correlacionó con el tiempo de duración de
la menopausia. De esta forma, y según nuestros resultados, el IMC elevado se asocia a
una mejor densidad mineral ósea, sobre todo a nivel lumbar, y el riesgo de fractura es
directamente proporcional a los años transcurridos desde que la paciente sufre
amenorrea. Con respecto a la edad, nuestros resultados coinciden con los de
Discusión
149
investigaciones previas, correlacionándose de forma negativa con el T-score y la DMO
del cuello femoral, y mostrando una evidente relación directa con el riesgo de fractura
osteoporótica total (r 0,478; p 0,0001) y de cadera (r 0,634; p 0,0001).
Al igual que en la serie de Monegal de 2013, son múltiples los estudios
publicados en los últimos años sobre las alteraciones de la densidad ósea en grupos de
pacientes candidatos a trasplante hepático. Muchos de estos autores comparan los
cambios de la DMO pre y postrasplante para determinar los factores de riesgo que
predisponen al paciente trasplantado a la pérdida de masa ósea. También se estudia la
evolución de la densidad ósea postrasplante y la influencia de otros factores como los
agentes inmunosupresores en la DMO de estos individuos. En nuestro caso, resulta
interesante comparar los porcentajes de osteopenia y osteoporosis observados por los
autores de estos trabajos con las cifras obtenidas por nosotros en el subgrupo de
pacientes cirróticos. En nuestra serie, un 22% de los pacientes incluidos presentaban
una EHC en estadio de cirrosis. De los 35 individuos cirróticos que se sometieron a una
DXA, un 68% presentó una DMO normal, el 28,6% osteopenia y sólo el 2,9%
osteoporosis. Al comparar estas tasas de prevalencia con las de otras series se puede
comprobar que el porcentaje de osteoporosis fue mucho menor en nuestros pacientes.
Crosbie y cols realizaron un estudio de DMO y marcadores óseos en un pequeño grupo
de 12 pacientes trasplantados de hígado, mayoritariamente por enfermedad colestásica y
hepatitis autoinmune. Antes del TOH, más de un 40% presentaban osteoporosis y un
33% osteopenia318. Ninkovic y cols, en un grupo de 99 pacientes con enfermedad
colestásica crónica y hepatitis vírica sometidos a TOH, comunicaron una prevalencia de
osteoporosis del 34% antes del trasplante252. También se observa una elevada
prevalencia de osteoporosis pretrasplante en los trabajos de Hussaini y cols, con una
tasa del 23%319, y en el de Guichelaar y cols, con un 38% y 39% de osteoporosis y
osteopenia, respectivamente27. En trabajos que han incluido a pacientes con etiologías
de EHC mayoritariamente alcohólica y viral crónica, la prevalencia de osteoporosis
también es superior a la observada por nosotros. Así, Monegal y cols hallaron una
prevalencia de osteoporosis y osteopenia del 24% y el 51% respectivamente310, mientras
que Floreani y cols observaron prevalencias aún mayores (52% de osteoporosis)320. En
nuestra opinión, las menores tasas de pérdida de DMO que hemos observado en
pacientes cirróticos respecto a las comunicadas en otras series se podrían deber
Discusión
150
principalmente a dos factores. En primer lugar, algunas de las investigaciones
publicadas incluyen a un porcentaje sustancial de pacientes con CBP y CEP27, 252, 318, 321,
entidades en las que la afectación de la DMO presenta una prevalencia notable. Por otra
parte, otras series en las que predomina la etiología enólica y la hepatitis viral crónica,
incluyen a una mayoría de casos de cirrosis en estadios B y C de Child310, 320, 322, lo cual
predispone a un mayor grado de osteopenia en comparación con los pacientes de
nuestro estudio, que en su mayor parte se encontraban en una situación de cirrosis
compensada en estadio A. Por tanto, puede afirmarse que la prevalencia de osteopenia y
osteoporosis en los pacientes con cirrosis avanzada candidatos a TOH es alta, con
porcentajes que varían entre el 33-51% y el 9-52%, respectivamente (Apéndice 2). Los
resultados de distintas investigaciones al respecto apuntan la necesidad de identificar a
los individuos con mayor predisposición a sufrir pérdida de DMO y fracturas
postrasplante, dado que tanto la DMO preTOH como la existencia de fracturas
vertebrales asintomáticas antes de la cirugía son dos factores de riesgo muy importantes
para el posterior desarrollo de osteopenia27, 225.
En un reciente metaanálisis que incluyó seis estudios controlados con un
total de 372 pacientes cirróticos, la prevalencia de osteoporosis fue del 34% frente al
12,8% en controles (OR 2,52; 95% IC 1,11-5,69; p 0,03), observándose una menor
DMO y Z-score lumbar en dichos pacientes323. A nuestro juicio, dichos hallazgos
refuerzan la necesidad de valorar la salud ósea del paciente con cirrosis hepática, así
como de adoptar las actuaciones preventivas y terapéuticas necesarias para mejorar al
máximo la DMO de los candidatos a TOH y evitar fracturas tras la cirugía.
Por tanto, la enfermedad metabólica ósea es una complicación prevalente de
la EHC, con una especial importancia en los pacientes con cirrosis. En los últimos años,
es cada vez mayor la evidencia procedente de estudios en pacientes con múltiples
etiologías de EHC, en los que la enfermedad colestásica crónica no es la causa
predominante de la patología hepática. A diferencia de las series antiguas, los trabajos
más recientes aportan una mayor uniformidad en cuanto a los métodos diagnósticos
utilizados (DXA en su mayoría) y a los criterios diagnósticos de osteopenia y
osteoporosis, de acuerdo a las recomendaciones de la OMS. Sin embargo, creemos que
Discusión
151
siguen existiendo limitaciones en la interpretación y extrapolación de los resultados de
estas investigaciones a la práctica clínica diaria por varios motivos:
- Generalmente, el tamaño muestral es escaso, lo cual no permite una identifiación
de los factores de riesgo implicados. Asimismo, la proporción de etiologías de EHC
incluidas es variable, de forma que en algunas series predominan los individuos con
hepatitis viral y en otras los alcohólicos, a los que se añaden normalmente pequeños
porcentajes de pacientes con CBP. Nuestra serie incluye a 160 pacientes, un número
similar al de otras publicadas anteriormente, con una mayoría de individuos con EHC
viral y alcohólica.
- Existe una clara heterogeneidad respecto a los estadios de insuficiencia hepática,
que se pone de manifiesto al analizar tanto los porcentajes de pacientes en cada uno
de los estadios de Child como el valor medio del score de MELD en cada serie.
Nosotros reclutamos un porcentaje bajo de pacientes con cirrosis hepática, lo cual
limita la comparación de nuestros resultados con el resto de las series mixtas, la
mayoría de las cuales incluyen a un 100% de casos de cirrosis.
- Aunque los lugares de medición de la DMO son habitualmente el cuello femoral
y la columna lumbar, algunos autores incluyen también mediciones en antebrazo,
triángulo de Ward o cadera total, lo cual puede inducir a interpretaciones erróneas ya
que no coinciden con las localizaciones establecidas por la OMS para el diagnóstico
de osteopenia y osteoporosis.
En general, no se observan diferencias de DMO entre las diferentes
etiologías de EHC, y de forma inconstante se detecta una relación entre el grado de
insuficiencia hepática y la presencia de osteodistrofia. También suelen existir resultados
dispares respecto al perfil de MRO en estos pacientes, lo cual indicaría que con series
tan heterogéneas puede ser difícil discernir el mecanismo subyacente que predomina en
la génesis de la osteodistrofia hepática (disfunción osteoblástica o hiperactividad
resortiva), tal y como se discutirá más adelante. Algunos estudios analizan las fracturas
prevalentes, pero es llamativo que otros no valoren este aspecto, que es muy importante
en pacientes con cirrosis en espera de TOH ya que marca el pronóstico en cuanto al
desarrollo de fracturas después de la cirugía.
Discusión
152
Por todo lo expuesto, pensamos que la utilidad del estudio de la DMO en
series de tipo mixto como la que presentamos en este trabajo, radica en que pone de
manifiesto la elevada frecuencia de un problema clínico habitualmente
infradiagnosticado en el seguimiento del paciente con EHC. Las alteraciones de la
DMO en la enfermedad hepática tienen relevancia pronóstica, dado que diagnosticar y
tratar la osteoporosis en estos individuos conlleva una reducción del riesgo de fracturas
óseas y de comorbilidades en el futuro. No obstante, para conocer mejor las bases
fisiopatológicas de la osteodistrofia hepática sería deseable disponer de datos
procedentes de estudios más uniformes en cuanto a etiología y a estadio de la EHC. En
nuestra opinión, las series de etiologías mixtas de EHC agrupan demasiados factores de
confusión como para poder esclarecer los mecanismos y agentes patogénicos
implicados en la pérdida de DMO.
En nuestro estudio se realizó una densitometría ósea a todos los pacientes
incluidos, independientemente de sus factores de riesgo, de su etiología y del estadio de
EHC. Sin embargo, en la práctica clínica habitual, debería determinarse en primer lugar
la probabilidad de que el paciente con EHC presente osteopenia u osteoporosis. Para
ello, se deben considerar los diferentes factores de riesgo predisponentes, tanto en la
población general como en los individuos con enfermedad hepática: edad avanzada,
ingesta crónica de alcohol, IMC menor de 19 kg/m2, tabaquismo, antecedentes
personales de fractura y fracturas en familiares de primer grado, hipogonadismo del
varón, menopausia precoz, amenorrea secundaria de más de 6 meses de duración, y el
tratamiento con glucocorticoides en dosis iguales o superiores a 5 miligramos diarios de
prednisona204. Una vez evaluados los factores de riesgo se debe valorar la realización de
una densitometría mediante DXA, prueba que actualmente se considera el patrón de
referencia para medir la DMO en el contexto clínico de la EHC. Las indicaciones para
la realización de densitometría ósea en el paciente con EHC no están totalmente
establecidas. Las guías clínicas sobre la materia coinciden en recomendar la realización
de DXA en todos aquellos pacientes con antecedentes de fractura por fragilidad, bajo
tratamiento con corticoides, y de forma previa y posterior al trasplante hepático. Por
otro lado, es recomendable un estudio densitométrico en los pacientes con colestasis
crónica, sobre todo si coexiste alguno de los factores descritos anteriormente, y en
aquellos con cirrosis hepática29, 50, 59.
Discusión
153
En la tabla 46 se resumen las indicaciones para la determinación de la DMO
en pacientes con EHC que establecen las dos guías clínicas principales publicadas hasta
el momento.
Tabla 47. Indicaciones para la determinación de DMO mediante densitometría en pacientes con EHC.
INDICACIÓN GUÍA
BSG29
GUÍA
AGA 59
Cirrosis hepática * *
Colestasis crónica* *
Cirrosis biliar primaria, al diagnóstico *
Tratamiento con corticoides * *
Bajo IMC *
Fractura previa * *
Hipogonadismo masculino *
Abuso de alcohol
Postmenopausia y otros factores de riesgo generales para osteoporosis *
Pre- y post-trasplante hepático * *
(Modificado de: Luxon BA. Curr Gastroenterol Rep 2011; 13:40-4818. BSG: British Society of
Gastroenterology. AGA: American Gastroenterological Association. * Bilirrubina tres veces por
encima del límite superior de la normalidad durante al menos 6 meses
La práctica rutinaria de DXA en los pacientes con EHC que no presentan
otros factores de riesgo, como es el caso de las hepatitis víricas sin cirrosis o la
enfermedad colestásica crónica en fases iniciales, ha sido cuestionada por algunos
autores18, 29. En nuestro caso, el objetivo principal del estudio era conocer la prevalencia
de osteopenia y osteoporosis a través de los criterios establecidos por la OMS, y para
ello utilizamos en todos los individuos la densitometría, al ser ésta el método
diagnóstico considerado patrón de referencia1, 112. Por todo lo expuesto creemos que, a
efectos de actuación en la práctica diaria, la valoración de la masa ósea del individuo
con EHC debería atender, por un lado, a los factores de riesgo coexistentes, y por otro,
al riesgo de fractura. En función de los mismos, es cuando debería adoptarse la decisión
de realizar una densitometría, en consonancia con las recomendaciones actuales sobre el
diagnóstico de la osteoporosis1, 307. De esta forma, los pacientes con múltiples factores y
un riesgo de fractura elevado podrían recibir tratamiento sin ser imprescindible una
Discusión
154
medición de DMO, mientras que los individuos con un riesgo de fractura intermedio
serían los que se beneficiarían de la práctica de una DXA1. Esta forma de proceder no
deja de ser una aplicación de las pautas de osteoporosis postmenopáusica al ámbito de
la osteodistrofia hepática, tal y como ocurre en el caso de las directrices de tratamiento.
Sin embargo, ante la escasez de evidencias procedentes de grandes estudios controlados,
pensamos que el manejo de la osteoporosis del paciente con EHC debería
fundamentarse principalmente en las recomendaciones vigentes para la población
general.
El riesgo de fractura osteoporótica ha sido valorado en nuestra población
mediante la escala FRAX®. Tal y como se ha comentado anteriormente, es muy
importante valorar de forma adecuada el riesgo de fractura en el paciente con sospecha
de osteporosis, ya que la DMO estimada mediante DXA es un factor principal, pero no
el único. A este respecto, se ha podido observar que pacientes con baja DMO y T-score
en rango de osteoporosis no presentan fracturas y, en cambio, otros con T-score normal
u osteopenia sí lo hacen324. Esto reflejaría que la DXA no siempre tiene la sensibilidad
suficiente para identificar a los individuos susceptibles de sufrir fracturas, lo cual incide
en la necesidad de identificar al resto de factores de riesgo previamente citados.
Para conseguir una evaluación integral del paciente con sospecha de
osteoporosis, han surgido herramientas objetivas capaces de identificar a aquellos
individuos con elevado riesgo de fractura325. La escala FRAX® se creó en 2008 con el
apoyo de la OMS a partir de los factores de riesgo más relevantes en distintas
poblaciones, y utilizando como fuente múltiples estudios epidemiológicos sobre
osteoporosis de todos los continentes excepto África. A partir de una fórmula
matemática, FRAX® calcula el riesgo de fractura a 10 años, tanto global como de
cadera, y también permite utilizar el dato de DMO de cadera si se dispone de él. Los
factores de riesgo que considera FRAX® son, además de la edad, el sexo y el IMC:
fractura por fragilidad previa, antecedente familiar de fractura de cadera, tratamiento
esteroideo, tabaquismo, consumo excesivo de alcohol, artritis reumatoide110, 120. Las
principales ventajas de FRAX® son su rápida realización y su accesibilidad (disponible
de forma gratuita en: www.shef.ac.uk/FRAX). Sin embargo, cabe destacar algunas
limitaciones, como el no tener en cuenta la DMO de columna, que es una localización
Discusión
155
de osteoporosis más frecuente que la cadera. Esta escala tampoco considera otros
factores de riesgo como la ingesta de calcio, el número de fracturas previas o la dosis y
el tiempo de duración del tratamiento esteroideo. Asimismo, puede presentar algunos
sesgos de población, tal y como se ha observado al aplicar FRAX® en España326, 327.
Algunos autores han descrito incluso una eficacia semejante en la valoración del riesgo
de fractura con la utilización de menos ítems (edad, DMO y fractura previa)328. La
valoración del riesgo de fractura osteoporótica global a 10 años mediante FRAX®
establece tres niveles: bajo (FRAX®<10%), moderado (10-20%) y alto (>20%). En el
caso de la fractura de cadera, se considera un riesgo elevado cuando FRAX® es mayor
del 3%. En nuestro estudio, el riesgo medio de fractura fue bajo: 3,1% para fractura
osteoporótica global y 0,8% para fractura de cadera. Se observaron algunas diferencias
significativas en la tasa de riesgo de fractura, que fue superior en mujeres y en el
subgrupo de pacientes postmenopáusicas. Sin embargo, no hubo diferencias de riesgo
entre los pacientes con y sin cirrosis. En el análisis bivariante, se observó una relación
directa de la edad y del tiempo transcurrido desde la menopausia con los dos tipos de
riesgo de fractura. Por otra parte, algunos parámetros analíticos relacionados con el
estatus nutricional como albúmina, prealbúmina y el recuento linfocitario mostraron
correlaciones negativas con FRAX®, mientras que PTH se correlacionó de forma directa
tanto con el riesgo de fractura global como con el de cadera. Analizando el riesgo de
fractura en los distintos subgrupos etiológicos, no se observaron diferencias
significativas entre ellos, aunque observamos que el mayor riesgo medio de fractura
correspondió a los pacientes con enfermedad colestásica crónica (FRAX® global 6,2 ±
5,9% y FRAX® cadera 2,3 ± 3,5%) y con cirrosis criptogenética (6,1 ± 7,0% y 2,0 ±
2,6%, respectivamente). La mayor tendencia al riesgo de fractura en estos grupos podría
estar relacionada con la elevada proporción de mujeres postmenopáusicas que los
integraban, sobre todo en el caso de la colestasis crónica, en el que el 90% de los
individuos fueron de sexo femenino y el 100% de las mujeres se encontraban en edad
postmenopáusica. Aunque el riesgo global de fractura observado por nosotros es bajo,
creemos que su valoración es recomendable en el seguimiento de los pacientes con
EHC, sobre todo en aquellos con cirrosis y con enfermedad colestásica crónica, que son
los individuos que a priori pueden presentar un mayor riesgo de alteraciones de la
DMO. Las investigaciones sobre DMO en pacientes con EHC de diversas etiologías que
se han publicado en los últimos años no incluyen una estimación sistemática del riesgo
Discusión
156
de fractura. Por este motivo, no ha resultado posible comparar el riesgo de fractura de
nuestra serie con los de otras similares. Ello nos lleva a proponer futuras investigaciones
en las que se evalúe el riesgo de fractura en grupos homogéneos en cuanto a la etiología
de la EHC y al estadio de insuficiencia hepática, con el fin de caracterizar mejor los
factores de riesgo que predisponen a sufrir una fractura ósea al paciente con patología
hepática.
6.2.- Análisis de los parámetros nutricionales, analíticos y hormonales
6.2.1.- IMC y estado nutricional
Entre los diversos factores de riesgo establecidos para el desarrollo de
osteoporosis, las diferentes guías clínicas reconocen de forma unánime al bajo IMC
como uno de los principales, aunque el punto de corte no es el mismo en todas ellas, ya
que varía entre 18,5 y 20 kg/m21, 116, 306, 307, 329. Dicha asociación se ha podido
comprobar en distintas investigaciones realizadas en pacientes con EHC. Así, en una
serie de más de 200 pacientes con CEP, Angulo y cols demostraron que, junto con la
edad y la coexistencia de una enfermedad inflamatoria intestinal de larga evolución, un
IMC igual o inferior a 24 kg/m2 se relacionó de forma independiente con la presencia de
osteoporosis330. Ninkovic y cols, en un grupo de 243 pacientes con cirrosis de origen
alcohólico y viral en espera de TOH (47% mujeres y 73% de ellas postmenopáusicas),
hallaron una prevalencia de osteoporosis de un 36%, y los únicos factores de riesgo
independientes fueron un bajo IMC (OR 0,95. IC 95%:0,91-0,99; p 0.01) y la edad (OR
1,12. IC 95%:1,04-1,21; p 0,004)331. En nuestro estudio, el IMC medio fue de 28,7 ± 5,1
kg/m2, situándose el 93% de los pacientes en el rango de sobrepeso u obesidad. Esta
elevada proporción de pacientes con una masa corporal por encima de lo normal, junto a
una media de edad por debajo de los 60 años, puede haber influido en la baja
prevalencia de osteoporosis observada. En esta serie, el IMC mostró una correlación
positiva con los parámetros densitométricos a nivel femoral y lumbar, que alcanzó la
significación estadística para la DMO, T y Z-score lumbares y para el Z-score cervical.
El efecto protector de la obesidad frente a la pérdida de DMO se ha descrito en otros
estudios llevados a cabo tanto en la población general332-335 como en pacientes con
EHC. Orsini y cols estudiaron las alteraciones de la DMO en un grupo de 60 varones no
cirróticos con hepatitis C crónica en el que el IMC medio fue de 26,1 ± 4,6 kg/m2, y
Discusión
157
pese a obtener una prevalencia de osteoporosis del 36%, muy superior a la observada
por nosotros, apuntan a la posibilidad de que la elevada proporción de sobrepeso
pudiese haber contribuido a atenuar la aparición de alteraciones de la masa ósea336.
La malnutrición calórico-proteica es una alteración muy prevalente entre los
pacientes con EHC, sobre todo en aquellos con estadios más avanzados de insuficiencia
hepática332-335, 337, 338. Los trastornos del estado nutricional, presentes en un porcentaje
significativo de pacientes con cirrosis hepática, tienen un origen complejo y
multifactorial, como las alteraciones en el metabolismo lipídico, proteico e
hidrocarbonado, los fenómenos de malabsorción y maldigestión de nutrientes, el
sobrecrecimiento bacteriano intestinal, las alteraciones de la motilidad o la enteropatía
por hipertensión portal, entre otros238, 339-341.
Este déficit nutricional ha sido propuesto por distintos autores como un
factor de riesgo que puede contribuir al desarrollo de la osteoporosis en el transcurso de
la EHC39, 46, 203. Sin embargo, existen pocos estudios sobre los mecanismos patogénicos
concretos que expliquen la relación entre la alteración del estado nutricional y la pérdida
de masa mineral ósea en estos pacientes. Se ha descrito que el déficit de leptina,
hormona de síntesis adipocitaria que favorece la proliferación osteoblástica, influiría
negativamente sobre la formación de tejido óseo, si bien su implicación definitiva no
está completamente establecida209. La sarcopenia, entidad caracterizada por la pérdida
de masa muscular esquelética, se observa frecuentemente en la EHC en estadios
avanzados, y aunque se ha relacionado con osteoporosis postmenopáusica342 y del
varón343, su relación con las alteraciones de la DMO no ha sido estudiada en individuos
con enfermedad hepática, en los que se produce una disminución de la capacidad de
ejercicio, con el consiguiente riesgo de caídas y de fracturas óseas203.
En nuestro estudio, se ha evaluado el estatus nutricional mediante el índice
CONUT y se ha investigado la posible relación entre malnutrición, pérdida de DMO y
riesgo de fractura ósea. La Sociedad Europea de Nutrición Clínica (ESPEN) recomienda
la valoración del estado nutricional en pacientes con EHC mediante el Subjective
Global Assessment (SGA), cuestionario estandarizado y validado internacionalmente
que combina datos clínicos y de la exploración física para estratificar el grado de
Discusión
158
desnutrición239. Sin embargo, algunos estudios publicados recientemente han utilizado
otros tests de valoración nutricional más sencillos en individuos con EHC. CONUT
(Controlling Nutricional Status) es un sistema de cribado nutricional diseñado en 2005
por de Ulibarri y cols para la detección precoz de desnutrición en el ámbito hospitalario.
Utiliza tres parámetros analíticos (albúmina, colesterol y linfocitos totales) y define tres
grados de malnutrición (leve, moderado y severo). La validación de CONUT se llevó a
cabo tomando como referencia otros métodos de valoración nutricional como
Subjective Global Assessment (SGA) y Full Nutritional Assessment (FNA), mostrando
un buen grado de concordancia con ambos300. Posteriormente, la validez de CONUT ha
sido confirmada por sus propios autores utilizando SGA como método de referencia
(índice kappa CONUT-SGA: 0.680)301. La experiencia acerca de la valoración
nutricional con CONUT en pacientes con EHC es escasa, aunque algunos autores han
descrito la potencial utilidad de este método en la práctica clínica diaria, al
correlacionarse significativamente con la severidad de la EHC y con los datos
antropométricos344. También se ha estudiado la capacidad pronóstica del CONUT en
pequeñas poblaciones de pacientes con insuficiencia hepática avanzada en espera de
trasplante hepático, resultando ser un buen indicador de supervivencia a largo plazo302.
Nuestra valoración nutricional a través de CONUT demostró una
prevalencia de desnutrición en grado leve y moderado del 28%. La prevalencia de
malnutrición fue significativamente mayor en los pacientes cirróticos, los cuales
presentaban desnutrición leve y moderada en el 52% y el 14% de los casos,
respectivamente. Sin embargo, no se detectó ninguna relación significativa entre
CONUT y riesgo de fractura, ni entre los grados de desnutrición de CONUT y las
alteraciones de la DMO o los parámetros densitométricos. Otras series publicadas con
anterioridad también han coincidido en señalar un alto índice de malnutrición en
pacientes con EHC, utilizando otros métodos de valoración. Lautz y cols describieron
un 65% de desnutrición en un estudio sobre 123 cirróticos candidatos a trasplante338.
Esta prevalencia podría ser superior en pacientes hospitalizados, tal y como
demostraron Caregaro y cols en un grupo de 120 cirróticos de etiología
mayoritariamente enólica, en el que se estimó malnutrición proteica en un 81% de los
mismos337. En este mismo trabajo, el grado de desnutrición se correlacionó de forma
positiva con la severidad de la enfermedad hepática. Recientemente, Kawabe y cols
Discusión
159
realizaron un estudio nutricional con distintos métodos de evaluación en 86 pacientes
con cirrosis por VHC, encontrando una incidencia de desnutrición que osciló entre el
25.6% de la valoración mediante SGA y el 76.7% del Maastrich Index345.
Cabe resaltar que en nuestro grupo, ninguno de los pacientes presentaba una
desnutrición en grado severo. Este extremo podría ser debido a que la población
estudiada, incluido el grupo de pacientes cirróticos, estaba constituida íntegramente por
casos de EHC en régimen ambulatorio y en situación de enfermedad hepática
compensada.
En un estudio efectuado con los primeros 126 pacientes de nuestra serie, el
estado nutricional determinado mediante el índice CONUT se correlacionó de forma
significativa con la función hepática expresada por el índice MELD, de forma que
aquellos con mayor grado de desnutrición presentaban un MELD más elevado346. En los
34 cirróticos incluidos en la presente serie se observó también una correlación
significativa entre MELD y CONUT (Rho 0,393; p 0,02). Estos resultados reflejarían
que la malnutrición es más frecuente en los estadios avanzados de insuficiencia hepática
crónica, de acuerdo a lo observado por otros autores203, 344, 347, 348. Por otra parte, es
destacable que no se haya detectado una relación inversa entre el estado nutricional, los
parámetros de densidad ósea y los niveles de vitamina D3. En base a estos hallazgos,
puede parecer paradójico que la malnutrición detectada mediante el índice CONUT no
implique presentar una peor DMO, un mayor riesgo de fractura o una hipovitaminosis
D3. De ello podría deducirse que el estatus nutricional per se no es un factor principal en
la pérdida de densidad mineral en el paciente con EHC, sino que intervendría de forma
conjunta con otros mecanismos patogénicos en el desarrollo de la osteopenia, tal y
como se ha descrito en la mayor parte de la literatura disponible hasta el momento39, 46,
52, 203, 349, 350.
Como se ha expuesto anteriormente, CONUT utiliza tres datos básicos de
laboratorio para su determinación. Al estudiar la relación de cada uno de ellos con los
distintos parámetros de funcionalidad hepática y densidad ósea mediante análisis
bivariante, se pudo observar que los niveles de colesterol total se relacionaron inversa y
significativamente con la DMO, el T y Z-score lumbar y con el Z-score del cuello
Discusión
160
femoral. Esta asociación negativa se estudió mediante un modelo de regresión lineal
múltiple ajustado por edad, sexo y marcadores de remodelado óseo. En dicho modelo, el
colesterol total y su fracción LDL se asociaron de forma inversa y significativa con la
DMO, sobre todo a nivel lumbar, sin que dicha relación estuviese mediada por los
factores de ajuste. La relación entre los niveles de colesterol y la DMO ha sido
investigada por distintos autores, obteniendo resultados dispares que hasta el momento
no han permitido esclarecer completamente los mecanismos patogénicos que relacionan
dislipemia y osteoporosis. La influencia de las fracciones de colesterol sobre la masa
ósea podría estar mediada por las partículas oxidadas de LDL, que pueden inducir la
apoptosis osteoblástica, efecto que a su vez es neutralizado por el colesterol HDL351.
Asimismo, la captación de colesterol osteoclástico por parte de las lipoproteínas de alta
densidad favorecería la apoptosis de estas células, mientras que el aumento del
colesterol LDL aumentaría su supervivencia352, 353. También se han descrito
mecanismos genéticos que influirían tanto en la DMO como en los niveles de
lipoproteínas, a partir de modelos murinos Apo e (-/-) con bajos niveles de colesterol
que presentaban una elevada densidad ósea, aunque esta asociación parece no ser tan
lineal en humanos352, 354-356. Asímismo, la exposición de los linfocitos T a partículas
LDL oxidadas incrementa la producción del ligando RANKL por parte de aquéllos,
activando la función osteoclástica y el proceso de resorción ósea357. En el mismo
sentido se ha demostrado que los linfocitos T de la médula ósea de ratones con una dieta
rica en lípidos producen una cantidad significativamente mayor de RANKL, y que sus
linfocitos esplénicos sobreexpresan el receptor LOX-1 para partículas LDL oxidadas,
produciendo una mayor cantidad de citoquinas prorresortivas como IL-6, TNF-α, IL1-β
e IFN-γ358.
A nivel clínico, la relación entre colesterol y DMO se ha estudiado en
diferentes grupos de mujeres postmenopáusicas. Sarkis y cols comprobaron en un grupo
de 80 mujeres con una media de edad de 51 años que aquellas con mayor DMO
presentaban un perfil de LDL más favorable, aunque sin diferencias significativas frente
a las pacientes con una DMO considerada normal para su edad (T-score de cuello
femoral 0.9 vs -0.2, p<0.001; LDL colesterol 114 vs 124 mg/dL, p 0.18)359. Tarakida y
cols describieron una relación inversa entre los niveles de colesterol y la DMO
determinada mediante sonografía de calcáneo en 99 pacientes postmenopáusicas con
Discusión
161
una media de edad de 61 años, de forma que la pérdida de masa ósea resultó ser
significativamente mayor para los niveles de colesterol plasmático superiores a 240
mg/dL, independientemente de los niveles séricos de citoquinas prorresortivas360. El
efecto de la hipercolesterolemia sobre el turnover óseo expresado a través de las
concentraciones de marcadores de remodelado ha sido estudiado por Majima y cols. en
un grupo de 281 pacientes con hipercolesterolemia cuyos niveles de fosfatasa alcalina
ósea y de telopéptido N-terminal del colágeno tipo I se correlacionaron directamente
con los niveles de colesterol total y de LDL, especialmente en el subgrupo de mujeres
postmenopáusicas. En el mismo trabajo, los niveles de NTX fueron significativamente
mayores tanto en hombres como en mujeres con hipercolesterolemia, en comparación
con el grupo control361. Así pues, la relación entre colesterol total y DMO descrita en
nuestra serie estaría en consonancia con lo expuesto en las investigaciones anteriores,
aunque debe tenerse en cuenta que el efecto de un perfil lipídico desfavorable sobre la
masa mineral ósea no ha sido estudiado de forma específica en poblaciones de pacientes
con EHC de distintas etiologías como la que aquí presentamos.
En contraposición a lo expuesto anteriormente, otros autores no han hallado
una asociación directa entre el perfil lipídico y la DMO. En la cohorte Framingham de
osteoporosis, los niveles de colesterol no se relacionaron con la pérdida de masa ósea,
en un seguimiento prospectivo a más de 30 años en un grupo de 712 mujeres y 450
hombres362. Go y cols no encontraron variaciones significativas en la DMO lumbar y
femoral en respuesta a los cambios en los niveles de colesterol LDL en 958 mujeres
postmenopáusicas, tras un seguimiento de 7 años363. Igualmente, Tanko y cols sugieren
que la débil asociación que se observa entre colesterol plasmático y DMO lumbar en la
postmenopausia puede estar mediada más por el hipoestrogenismo que por un efecto
directo del colesterol sobre la función osteoblástica364, aspecto que debería considerarse
en poblaciones como la nuestra, con una media de edad por encima de los 55 años en el
grupo de sexo femenino.
Además de los parámetros analíticos incluidos en la determinación de
CONUT, en nuestro trabajo también se evaluaron otros indicadores analíticos que se
relacionan con el estado nutricional. La transferrina no mostró ninguna correlación
significativa con la DMO ni con el riesgo de fractura, mientras que la albúmina y la
Discusión
162
prealbúmina se correlacionaron inversamente con el riesgo de fractura osteoporótica
global y de cadera. La cifra absoluta de linfocitos, como expresión de inmunidad celular
y por tanto de estado nutricional, también se correlacionó de forma negativa con FRAX,
y mostró una correlación positiva con T-score y DMO del cuello femoral. Creemos que
todo ello refuerza la necesidad de una adecuada nutrición proteica para mantener una
salud ósea que minimice el riesgo de sufrir fracturas en el paciente con EHC.
Por tanto, de los diferentes factores de riesgo que predisponen a la pérdida
de DMO en el paciente con EHC, existen varios que directa o indirectamente se
relacionan con el estado nutricional. Sin embargo, la relación entre las alteraciones
nutricionales que concurren en la EHC y la pérdida de masa ósea en estos pacientes ha
sido escasamente investigada de forma específica, y se conoce poco acerca de sus
mecanismos patogénicos, tal y como ocurre con el posible efecto patogénico de la
leptina, la sarcopenia o las concentraciones de lípidos plasmáticos. Hasta ahora, sólo el
IMC ha demostrado tener una relación inversa con la DMO y ser un factor de riesgo
definido para el desarrollo de osteoporosis. Nosotros hemos detectado una elevada
prevalencia de malnutrición, determinada mediante el índice CONUT, que no se
correlacionó con las alteraciones de la masa ósea ni con el riesgo de fractura. El
colesterol total, uno de los parámetros utilizados para el cálculo de CONUT, se
correlacionó de forma inversa con distintos parámetros de masa ósea, al igual que su
fracción LDL.
6.2.2.- Vitamina D y PTH
Un resultado destacable de nuestro estudio es la elevada prevalencia de
déficit de vitamina 25-OH-D3, de forma que el 80% de los pacientes incluidos
mostraron algún grado de deficiencia vitamínica, considerando como tal unos niveles
séricos inferiores a 30 ng/mL. El papel de la vitamina D en la génesis de la
osteodistrofia hepática ha sido ampliamente estudiado, ya que los pacientes con EHC
presentan con frecuencia unos niveles insuficientes de dicha vitamina45, 214.
Inicialmente, se sospechó que la osteopenia asociada a la EHC era en realidad una
osteomalacia secundaria a este déficit vitamínico. Esta hipótesis ha pasado hoy en día a
un segundo plano, ante los hallazgos de diferentes estudios histomorfométricos en
pacientes con EHC en los que se ha demostrado una incidencia muy baja de
Discusión
163
osteomalacia. La evidencia científica acumulada actualmente demuestra que la
patogenia de las alteraciones óseas en la EHC es multifactorial18, 50, 203, 237, y que sus
características histológicas guardan una cierta similitud con la osteoporosis
postmenopáusica y del anciano. En este contexto, el déficit de vitamina D es uno de los
múltiples factores que contribuye a la pérdida de masa ósea en el paciente con patología
hepática. Estas alteraciones de la vitamina D son secundarias a mecanismos
etiopatogénicos múltiples y complejos365 y, en algunos casos, los estudios sobre el tema
arrojan resultados dispares o no concluyentes. Asimismo, el propio déficit de vitamina
D ha sido objeto de estudio en lo que respecta a su posible relación con la progresión de
la fibrosis hepática, con algunos resultados que han establecido una relación inversa
entre 25-OH-D3 y grado de fibrosis366, 367 y otros que no han hallado ninguna
correlación entre ambas variables368.
Tal y como se ha detallado en apartados anteriores, la vitamina D es una
vitamina liposoluble que juega un papel determinante en la homeostasis del calcio y en
la regulación del metabolismo mineral óseo. Desempeña una función muy importante
en la osteoclastogénesis, en la mineralización ósea y en la regulación de la función
paratiroidea. El déficit de calcio y vitamina D conlleva un hiperparatiroidismo
secundario, que a su vez tiene como consecuencia un aumento del recambio óseo y una
disminución de la DMO75.
Las causas del déficit de vitamina D en los pacientes con EHC son
múltiples, y entre ellas cabe destacar:
-Déficit de las distintas fuentes de vitamina D: baja exposición solar, insuficiente
aporte dietético.
-Malabsorción intestinal de vitamina D, sobre todo en pacientes con enfermedad
colestásica crónica, ya que la absorción de la vitamina D procedente de la dieta
depende de las sales biliares204.
-Déficit de producción endógena de proteína ligadora de vitamina D y albúmina,
como consecuencia de la insuficiencia hepática en pacientes con cirrosis24, 45, 369.
-Déficit de hidroxilación hepática del colecalciferol370, 371.
-Un aspecto de interés en el que se han centrado algunas investigaciones en los
últimos años son los mecanismos genéticos que vinculan el metabolismo de la
vitamina D con las alteraciones de la DMO en la EHC, sobre todo en la patología
Discusión
164
colestásica crónica. Los polimorfismos genéticos del VDR pueden causar diferencias
en el nivel máximo de masa ósea y en la tasa de pérdida ósea en la población general,
aunque las evidencias disponibles no son suficientes, y por tanto la existencia de esta
correlación es todavía controvertida. Existen cuatro variantes alélicas del receptor (b,
a, T y F), que corresponden a la presencia de los restrictores de la endonucleasa BsmI
o ApaI, y a la ausencia de los sitios Taq I y Fok I. En el metaanálisis de Gong y cols
se analizaron un total de 75 trabajos sobre la asociación de los polimorfismos
genéticos del receptor de vitamina D con la DMO, concluyendo que tal asociación
existe, aunque los efectos de dichos polimorfismos sobre el fenotipo óseo pueden
verse condicionados tanto por factores no genéticos como por la propia
heterogeneidad genética del individuo. Las mayores densidades óseas
corresponderían a los individuos portadores de los alelos bb, aa, TT y FF372. Los
trabajos efectuados en pacientes con EHC son escasos y con resultados discordantes,
de forma que algunos autores han señalado la relación entre el alelo TT y el riesgo de
fractura en pacientes con CBP219, o la asociación entre los genotipos Bb y BB y la
osteopenia lumbar en postrasplantados373. En cambio, Parés y cols no encontraron
ninguna relación entre los distintos genotipos BsmI y la pérdida de masa ósea en
mujeres con CBP221. De todo ello puede concluirse que el papel de los polimorfismos
genéticos del VDR en el desarrollo de las alteraciones óseas en pacientes con EHC
no está totalmente aclarado. Aunque parece que algunos genotipos podrían asociarse
a una menor tasa de pérdida de DMO, es posible que otros factores de riesgo tengan
una mayor influencia en la génesis de la osteodistrofia hepática.
La prevalencia del déficit de vitamina D en la población general adulta es
elevada, oscilando entre un 20 y un 100%, tomando como referencia valores séricos de
25-OH-D3 menores de 20 ng/mL74, 195. En poblaciones con EHC, este déficit es también
muy frecuente y varía entre el 64 y el 92%. En el Apéndice 3 se resumen las series
publicadas en la última década que, con un tamaño muestral superior a 100 casos, han
estudiado el déficit de vitamina D y los factores asociados al mismo en pacientes con
EHC. Es llamativa la heterogeneidad en lo que respecta a las diversas etiologías de
enfermedad hepática, las diferencias en los rangos y puntos de corte establecidos para la
determinación de vitamina 25-OH-D3, así como las diferentes zonas geográficas y
latitudes en las que se llevaron a cabo los estudios. Destaca asimismo una considerable
Discusión
165
heterogeneidad en cuanto a la inclusión y proporción de pacientes con enfermedad
colestásica crónica. Mientras que en algunas series se incluyen pacientes con esta
patología en porcentajes que oscilan entre el 13 y el 27%312, 374, en otras se estudiaron
única y exclusivamente individuos con patología no colestásica45, 367, 375-377. Algunas de
estas investigaciones hacen referencia a la relación existente entre los niveles de
vitamina D y la respuesta al tratamiento antiviral con pautas basadas en interferón en la
hepatitis C crónica. De esta forma, la hipovitaminosis D se asocia a una menor
probabilidad de respuesta viral rápida366 y sostenida367, 376, de manera que su
determinación antes de iniciar el tratamiento podría tener una capacidad predictiva de
éxito del tratamiento, junto con otros factores como el genotipo de la interleucina-
28B366.
Aunque inicialmente se asoció a la enfermedad colestásica crónica por el
déficit de absorción intestinal que acontece en estos pacientes, se ha podido comprobar
con posterioridad que el déficit de vitamina D es común en diversos tipos de EHC,
independientemente de su etiología, tal y como se ha demostrado en distintas
poblaciones de pacientes con EHC de múltiples causas (vírica, colestásica crónica,
alcohólica, etc)24, 45, 214. En nuestra serie se observó un déficit de vitamina D del 80,9%.
Para establecer los intervalos de referencia, adoptamos las cifras utilizadas por otros
autores en trabajos de tamaño muestral similar al nuestro45, 214, 367. Las concentraciones
de 25-OH-D3 menores a 30 ng/mL se consideraron como insuficientes, y dentro de las
mismas distinguimos tres niveles: insuficiencia (20-29 ng/mL), déficit moderado (10-19
ng/mL) y déficit severo (<10 ng/mL). De esta manera, sólo un 19% de los pacientes
presentaron niveles normales y el 54,4% tuvo un déficit moderado o severo de 25-OH-
D3. No observamos diferencias significativas entre hombres y mujeres, ya que ambos
sexos presentaron niveles de vitamina D por debajo de lo normal (83,7% en varones y
77,1% en mujeres, p n.s.). Al analizar los datos de acuerdo a la funcionalidad hepática,
observamos que los pacientes con cirrosis presentaron un prevalencia menor de déficit
vitamínico que los no cirróticos (74,3% vs 82,7%; p 0,04). Por etiologías, los casos de
EHC enólica, hemocromatosis, HGNA y Wilson presentaron valores medios de 25-OH-
D3 significativamente menores. Sin embargo, es destacable que aunque el déficit en
nuestros pacientes fue muy prevalente, no se correlacionó con alteraciones de los
parámetros densitométricos ni con los valores absolutos de DMO, y tampoco lo hizo
Discusión
166
con el riesgo de fractura estimado por FRAX®. Tal y como se ha mencionado
anteriormente, la principal fuente de vitamina D es la síntesis cutánea mediada por la
exposición a la radiación ultravioleta de la luz solar. Es destacable que, en una zona
geográfica con un elevado número de horas de sol como la provincia de Ciudad Real
(año 2014: 3011 horas de sol; mes de enero: 122 horas; mes de julio: 392 horas. Fuente:
Agencia Estatal de Meteorología/Instituto Nacional de Estadística. Boletín Mensual de
Estadística. Septiembre de 2015. Disponible en: www.ine.es/daco), se observe una
prevalencia tan elevada de déficit de vitamina D. Ello quizá pueda deberse a una menor
exposición solar en los pacientes con EHC estudiados en este trabajo, bien sea por sus
hábitos de vida o por la coexistencia de otros factores que también influyen en el
metabolismo del colecalciferol como el sedentarismo, las deficiencias nutricionales, el
consumo de alcohol o la malabsorción intestinal.
Al comparar nuestros resultados con otros estudios que han incluido
pacientes con distintas etiologías de EHC, encontramos que nuestro porcentaje de
déficit de 25-OH-D3 se encuentra dentro del amplio rango comunicado en los mismos.
Fisher y cols incluyeron a 100 pacientes con EHC no colestásica, en su mayoría enólica
y por VHC, de los que la mitad eran cirróticos. Un 91% presentó algún grado de déficit
de vitamina D, con más de dos tercios de los individuos por debajo de 19 ng/mL. Se
observó una diferencia significativa entre cirróticos y no cirróticos respecto al déficit
vitamínico, presente en un 86% de los primeros frente a un 49% de los segundos (p <
0.0001), y por otra parte los niveles de 25-OH-D3 se correlacionaron de forma inversa
con el estadio de Child45, 378. Rode y cols estudiaron a 158 pacientes con una media de
edad de 54 años, con una proporción de cirróticos del 41%. Las etiologías más
frecuentes fueron la EHC viral, alcohólica y HGNA, y un 64% de los pacientes
presentaron niveles subóptimos de vitamina D. En esta serie también se observó una
correlación entre la insuficiencia hepática y la deficiencia vitamínica, de forma que la
cirrosis se asoció en un 75% de los casos a niveles insuficientes de 25-OH-D3369.
Los resultados de estos trabajos coinciden en señalar que el déficit de
vitamina D se correlaciona de forma inversa con el estadio de la EHC, y por tanto con la
progresión de la misma. En este mismo sentido, otras investigaciones como la de Putz-
Bankuti y cols describieron una relación inversa no significativa entre las
Discusión
167
concentraciones de 25-OH-D3 y el score de Child (r -0,21, p 0.08)379. Esta misma
correlación alcanzó la significación estadística en un grupo de 90 pacientes con EHC no
colestásica de los que 51 se encontraban en estadio de cirrosis, predominantemente de
etiología viral. Los estadios Child B y C presentaron un valor medio significativamente
menor que aquellos con un estadio A380. De la misma forma, Chinnaratha y cols
describen en pacientes cirróticos una relación inversa y significativa entre el déficit de
vitamina D y la insuficiencia hepática, expresada tanto por el estadio de Child (rho -
0,38; p<0,001) como por el índice MELD (rho -0,33; p<0,001)303. A diferencia de estas
observaciones, nosotros no hemos detectado correlación alguna entre cirrosis y déficit
de vitamina D. Al analizar la 25-OH-D3 en los pacientes con cirrosis, se observa que la
proporción de bajos niveles de dicha hormona es menor que la de los no cirróticos,
aunque la proporción de individuos con insuficiencia y déficit severo fue superior en
aquéllos (Insuficiencia: 32,3% en cirrosis vs 25% en no cirróticos; déficit severo: 19,4%
vs 8,6%; p 0,046). Nuestros hallazgos están en consonancia con lo publicado por otros
autores que no han hallado una relación inversa entre el déficit de vitamina D y el grado
de insuficiencia hepatocelular. Así, Monegal y cols, en una serie de 58 cirróticos de
etiología vírica y enólica, observaron unas concentraciones significativamente menores
de calcitriol y de 25-OH-D3 en la cirrosis respecto a controles sanos, pero sin presentar
diferencias significativas entre los distintos estadios de Child26.
En la presente serie tampoco hemos observado ninguna correlación
significativa entre las concentraciones de vitamina 25-OH-D3 y la densidad ósea, tanto
en lo que se refiere a sus valores absolutos como a los distintos parámetros
densitométricos. Tampoco hemos podido determinar un mayor riesgo de fractura entre
aquellos individuos con niveles de 25-OH-D3 más bajos. A este respecto, existen
algunos estudios que han evaluado la relación entre los niveles de vitamina D y las
alteraciones de la DMO en pacientes con EHC. Sus resultados no coinciden en señalar
una relación concreta entre ambos factores. Chen y cols describieron una correlación
significativa entre DMO lumbar y niveles de 25-OH-D3 en 74 individuos con cirrosis (r
0.467, p<0.005), la mayoría de los cuales se encontraba en estadio Child B y C24. De la
misma forma, en una serie de 113 pacientes con cirrosis de múltiples etiologías,
Crawford halló una correlación significativa entre la DMO en cadera y los niveles de
25-OH-D3 y 1,25-(OH)2-D3, de forma que tanto las concentraciones de calcidiol como
Discusión
168
las de calcitriol fueron factores predictivos de una baja densidad ósea femoral312. Por el
contrario, Menon y cols no encontraron ninguna asociación significativa entre vitamina
D y la densidad ósea en una serie en la que se realizó un seguimiento densitométrico
durante 7 años en columna lumbar y en cadera a 176 pacientes con CBP, un 59% de los
cuales se encontraban en estadios histológicos 3 y 4. En este trabajo, destaca una baja
prevalencia de hipovitaminosis D (2%), que se corrigió con suplementos de
colecalciferol por vía oral, y una prevalencia de osteoporosis del 20%. En los individuos
osteoporóticos, la concentración media de vitamina D fue de 32,4 ± 4,1 ng/mL, sin
observarse diferencias significativas respecto a los pacientes con un T-score > -2,5
(30,3 ± 1,6 ng/mL; p= 0,9)226.
Con todo lo expuesto anteriormente, se puede afirmar que el déficit de
vitamina D es muy prevalente en el contexto clínico de la EHC. Su origen es
multifactorial, como consecuencia de la propia enfermedad hepática y por otras
circunstancias asociadas a la misma, como las alteraciones nutricionales, una baja
exposición solar o alteraciones de la absorción intestinal. Asimismo, el propio déficit
vitamínico también podría ser causa de una peor evolución de la EHC, tal y como han
apuntado distintas investigaciones que lo relacionan con una mayor progresión de la
fibrosis y la necroinflamación hepática366, 367, 377.
En las series que han agrupado pacientes con distintas etiologías de EHC, el
estatus de la vitamina D no ha mostrado diferencias significativas entre las diferentes
etiologías45, 214, 367. Lo que parece más evidente y se da por establecido por diferentes
autores es la relación inversa entre el estadio de la EHC o grado de la insuficiencia
hepática y los niveles de vitamina 25-OH-D3369, 379, 380, aspecto que nosotros no hemos
podido comprobar en nuestro trabajo. Al igual que lo reflejado en nuestros resultados,
existen otras series en las que dicha correlación negativa no se ha observado26, lo cual
reforzaría la hipótesis de que el déficit de vitamina D tiene un origen multifactorial y no
relacionado exclusivamente con el grado de EHC.
Por último y, pese a que diversos autores han comunicado unos niveles
bajos de vitamina D en la EHC, la asociación directa entre éstos y la severidad de la
osteopenia no ha podido ser demostrada en todos los casos, y en algunas series se han
Discusión
169
obtenido incluso resultados discordantes que no permiten establecer una relación causa-
efecto entre el déficit de 25-OH-D3 y la pérdida de DMO226, 312.
Otro aspecto de interés, dada la elevada prevalencia del déficit de vitamina
D en los pacientes con EHC, es el análisis de las concentraciones de PTH y el estudio
de un posible hiperparatiroidismo secundario como mecanismo implicado en la
osteodistrofia hepática. La concentración media de PTH en nuestra población fue de 47
±18 pg/mL, encontrándose dentro de los valores de referencia normales (15-65 pg/mL).
Asimismo, se observaron niveles de parathormona significativamente mayores en las
mujeres y en los pacientes no cirróticos (p 0,029 y p 0,016, respectivamente), aunque
siempre dentro de los límites de la normalidad, lo cual descarta la existencia de un
hiperparatiroidismo secundario en los cirróticos. En este aspecto, nuestras
observaciones no coinciden con el aumento de PTH en pacientes cirróticos descrito por
otros investigadores, que han descrito un hiperpartiroidismo correlacionado con el grado
de disfunción hepatocelular381. Por etiologías, los subgrupos de pacientes con
hemocromatosis y con enfermedad de Wilson presentaron los valores medios más
elevados de PTH, aunque sin diferencias significativas respecto a los otros grupos.
Es destacable que, pese a la alta prevalencia del déficit de 25-OH-D3, los
niveles de PTH se encontrasen dentro de la normalidad. No obstante es posible que, tal
y como se ha descrito por parte de otros autores y como respuesta a dicho déficit, la 1α-
hidroxilasa se encontrase estimulada por la PTH para favorecer la síntesis de 1,25-
(OH)2-D3, aunque este extremo no se pudo comprobar en nuestro caso al no disponer de
la determinación de calcitriol. A este respecto, Crawford y cols comprobaron que sólo
un tercio de los pacientes con cirrosis y déficit de 25-OH-D3 presentaban altos niveles
de PTH y, en cambio, dicha hormona se correlacionó de forma positiva con la 1,25-
(OH)2-D3312
. En lo que concierne a la relación con las alteraciones de la DMO, pudimos
observar en nuestro estudio una correlación inversa entre las concentraciones de PTH y
el T y Z-score del cuello femoral, y también con la DMO en dicha localización. Ello
sugiere la existencia de una relación de los niveles de PTH con la osteopenia del hueso
cortical, tal y como han señalado otros autores que también han confirmado una
correlación negativa de la PTH con la DMO de cadera total312.
Discusión
170
En nuestro trabajo también observamos una relación directa y significativa
entre las concentraciones de PTH y el riesgo de fractura osteoporótica global y de
cadera. Ello nos hace suponer que, aunque los niveles hormonales sean normales, puede
existir un gradiente positivo dentro del intervalo de la normalidad fundamentado en una
cierta hiperactividad paratiroidea subclínica, lo cual predispondría al paciente a un
mayor deterioro del hueso cortical y a más riesgo de fractura.
Al igual que nosotros, otros autores han publicado recientemente los
resultados de otras series de pacientes con EHC de múltiples etiologías en las que se ha
estudiado el eje PTH-vitamina D. Corey y cols, en un estudio retrospectivo de 158
pacientes en espera de TOH con EHC mayoritariamente no colestásica, observaron un
déficit de 25-OH-D3 del 66,4%, sin existir ninguna correlación entre ésta y la PTH. En
esta investigación, en la que también se describe una relación inversa entre el déficit de
vitamina D y la funcionalidad hepática expresada mediante la puntuación MELD, los
autores destacan que, de forma similar a lo observado por nosotros, no se detecta
hiperparatiroidismo secundario aun en presencia de una notable insuficiencia de 25-OH-
D3. Ello podría deberse a que los niveles de vitamina D libre y biológicamente activa
(no ligada a albúmina ni a proteína ligadora de vitamina D) no se ven afectados hasta
estadios muy avanzados de insuficiencia hepática, ya que no dependen de la síntesis
hepática de proteínas transportadoras304. En este sentido, los autores hacen una
interesante reflexión, que nosotros compartimos, acerca de la necesidad de evaluar los
niveles de 25-OH-D3 libre y de proteína fijadora de vitamina D en las fases avanzadas
de la cirrosis hepática. Con ello se podría valorar de una forma más exhaustiva el déficit
vitamínico, ya que la medición habitual de 25-OH-D3 ligada no siempre refleja el
estatus real de la forma activa.
6.2.3.- IGF-I y su relación con la densidad mineral ósea
En la EHC, el tejido hepático está sometido a fenómenos inflamatorios,
alteraciones microcirculatorias y activación de las células estrelladas, ocasionando todo
ello un déficit de función hepatocelular. La disfunción osteoblástica, descrita por
distintos autores como un factor predominante en la osteopenia asociada a la EHC,
puede ser consecuencia, al menos parcialmente, del déficit de síntesis hepática de
Discusión
171
factores con efecto trófico sobre el hueso como la somatomedina-C o IGF-I (insulin-like
growth factor-I). Los factores de crecimiento insulínico (IGFs) pertenecen a la familia
de los péptidos relacionados con la insulina, que incluyen a la propia insulina, al IGF-I e
IGF-II. Esta familia de polipéptidos desempeña un papel esencial en el crecimiento y
desarrollo de los tejidos. En el torrente circulatorio, los IGF se unen a proteínas
ligadoras (IGFBP), de las cuales existen 6 tipos (IGFBP1-IGFBP6), y a la subunidad
proteica ALS, gracias a las cuales pueden posteriormente difundir al espacio
extravascular382. IGF-I ejerce su acción de crecimiento tisular a través de mecanismos
endocrinos, autocrinos y paracrinos, de forma que diversos tejidos como el riñón, tejido
graso, bazo, músculo y hueso son capaces de producir este polipéptido. Con el fin de
evaluar la existencia de un déficit de IGF-I que pudiese relacionarse con las alteraciones
de la densidad ósea, y que fuese consecuencia de una síntesis hepática deficiente en
pacientes con EHC, determinamos en nuestro estudio las concentraciones séricas de este
polipéptido. Algunas investigaciones desarrolladas en modelos animales han
demostrado la importancia de los niveles circulantes de IGF-I en el mantenimiento de la
densidad ósea. En modelos murinos con una doble delección de IGF-I y de ALS, se
observó una reducción de los niveles séricos de IGF-I a un 10-15% de lo normal. El
estudio con TC cuantitativa femoral demostró una reducción significativa de diferentes
parámetros como la longitud femoral, la densidad ósea y el grosor cortical383. Los
mismos autores demostraron también que el tratamiento con IGF-I durante 4 semanas
revirtió parcialmente las alteraciones del crecimiento longitudinal, observando un
aumento de altura del cartílago de crecimiento por efecto directo de IGF-I sobre los
condrocitos, con un efecto predominante sobre el volumen óseo384. Cemborain y cols
también comprobaron el papel trófico del tratamiento con IGF-I sobre el hueso de ratas
a las que se indujo una cirrosis hepática y que posteriormente fueron tratadas con este
factor. Dichos animales mostraron tasas significativamente inferiores de peso corporal y
densidad ósea total, así como un aumento significativo de los índices de resorción ósea
y de las concentraciones de DPyr. El tratamiento con IGF-I por vía subcutánea durante
tres semanas mejoró significativamente los parámetros señalados respecto al grupo
tratado con placebo385.
Existen también investigaciones clínicas en humanos que han estudiado el
posible nexo entre IGF-I circulante y DMO. En una población de mujeres procedentes
Discusión
172
de la cohorte Framingham, Langlois y cols demostraron una correlación positiva entre
los niveles séricos de IGF-I y la densidad ósea en mujeres de edad superior a los 70
años y en localizaciones como cuello femoral y columna lumbar386. En otro estudio, los
bajos niveles séricos de IGF-I se asociaron a un mayor riesgo de fractura en mujeres
postmenopáusicas, independientemente de su DMO387. En nuestro trabajo, las
concentraciones de IGF-I se correlacionaron de forma inversa con el riesgo de fractura
de cadera (r -0,264; p 0,009), y de forma positiva con la DXA periférica, pero no
mostraron ninguna relación con los parámetros de DXA central ni con los valores
absolutos de DMO determinados mediante dicha técnica. El valor medio de IGF-I en
nuestra población fue de 109,1 ± 62,3 ng/mL, dentro del rango normal de referencia
para adultos utilizado por nuestro laboratorio (55-360 ng/mL). Los niveles de IGF-I en
mujeres fueron significativamente mayores respecto a los varones, pero en cualquier
caso se encontraron dentro de valores normales en ambos sexos. Al analizar los datos
según la existencia de cirrosis, ésta se asoció a unos valores significativamente menores
(71,0 ± 40,6 ng/mL en cirróticos vs 121 ± 63,3 ng/mL en no cirróticos; p<0,001), lo
cual indicaría una menor capacidad de síntesis de IGF-I en estos pacientes. No obstante,
aunque las concentraciones fueron menores en pacientes cirróticos, éstas se encontraban
dentro de la normalidad y probablemente no tuvieron una influencia destacable en la
osteopenia observada en estos individuos. Por etiologías de EHC, fueron los pacientes
con cirrosis criptogenética, hepatopatía alcohólica y HGNA los que presentaron unos
valores medios de IGF-I más bajos, aunque sin diferencias significativas entre los
diferentes subgrupos etiológicos. Otros autores han descrito la existencia de niveles
séricos de IGF-I significativamente menores en pacientes con cirrosis con respecto a
controles sanos, así como una correlación entre el déficit de este polipéptido y la
afectación de la DMO. Gallego-Rojo y cols estudiaron a 32 pacientes con cirrosis vírica,
con una prevalencia de osteoporosis de más del 50%. Los niveles séricos de IGF-I
fueron significativamente menores que en el grupo control (p<0.001) y la DMO de la
columna lumbar se correlacionó con dichos niveles de forma directa25. George y cols
analizaron la DMO de 72 pacientes con cirrosis alcohólica y vírica, en los que la DMO
fue inferior a lo normal en un 68% de los casos. En este grupo, los niveles de IGF-I e
IGFBP-3 estuvieron por debajo del rango de la normalidad en todos los casos, y
aquellos con baja densidad ósea presentaban niveles significativamente menores de
IGF-I216.
Discusión
173
Estos resultados difieren de los nuestros al encontrar una relación directa y
significativa entre IGF-I y densidad ósea, aunque incluyen una proporción de cirróticos
mucho mayor a la de nuestra serie. De la misma manera, Goral y cols hallaron unas
concentraciones de IGF-I significativamente menores en 55 pacientes cirróticos
respecto a controles sin cirrosis (47.7± 26.2 ng/mL vs 143.4 ±53.2 ng/mL, p<0.001)217.
En otra serie de pacientes con múltiples etiologías de EHC en estadio cirrótico, Mitchell
y cols analizaron las alteraciones de IGF-1 y de citoquinas prorresortivas, así como su
relación con las alteraciones de la DMO. Los niveles de IGF-1 fueron inferiores a lo
normal en alrededor de un 90% de los casos, y se comprobó una correlación positiva
entre IGF-1 y DMO, tanto a nivel lumbar como femoral. Al analizar los valores de este
factor en los distintos estadios de densidad ósea (normal, osteopenia y osteoporosis), no
se hallaron diferencias significativas en cuanto a sus concentraciones. En el análisis
multivariante, IGF-I fue un factor predictivo de una baja DMO lumbar (r 0,523;
p<0,01), pero no las citoquinas IL-6 y TNF-α314. Por ello, los autores sugieren que IGF-
I podrían tener un cierto valor predictivo a nivel lumbar, aunque esta hipótesis debería
ser confirmada en estudios controlados de mayor tamaño muestral, y con grupos de
etiología uniforme314.
En nuestro caso, al no tratarse de un estudio controlado, la comparación de
las concentraciones de somatomedina-C se efectuó directamente con casos de EHC sin
cirrosis, lo cual ha podido resultar insuficiente para establecer la magnitud de su déficit
en cirróticos respecto a la población general. No obstante, a diferencia de los trabajos
citados con anterioridad y en el mismo sentido que lo observado por nuestra parte, otros
estudios en pacientes con CBP y otras etiologías de EHC no han observado correlación
alguna entre el estatus de IGF-I y la densidad ósea. Tal es el caso del trabajo de
Ormarsdottir y cols, en el que se determinaron las concentraciones séricas de IGF-I,
IGF-II y las proteínas ligadoras IGFBP-1, 2 y 3. Dichas concentraciones fueron
significativamente menores en los pacientes con EHC respecto al grupo control, excepto
para las proteínas IGFBP, que fueron mayores en el grupo de pacientes con hepatopatía.
Todas salvo la IGFBP-2 se correlacionaron con la función hepática, y en un análisis de
regresión múltiple ajustado por edad no se encontró ninguna correlación con la DMO,
en ninguno de los grupos388.
Discusión
174
Por lo tanto, aunque la relación entre el déficit de IGF-I y la pérdida de
DMO ha sido descrita en modelos in vitro y en animales, todavía no se ha conseguido
establecer un nexo causal definitivo en pacientes con EHC. Aunque muchos autores
describen un déficit de IGF-I con efecto negativo sobre la masa ósea en el contexto de
la enfermedad hepática, los estudios y los tamaños muestrales son escasos, y sus
resultados en algunas ocasiones son discordantes. En el presente trabajo sólo hemos
observado una tendencia no significativa a presentar menores niveles de IGF-I en
mujeres con EHC y en cirróticos, aunque siempre dentro del rango de la normalidad y
sin poder establecer ninguna relación concreta con las alteraciones de la DMO. Tan sólo
se ha identificado una correlación inversa con el riesgo de fractura de cadera, extremo
que debería ser corroborado en estudios controlados de tipo multicéntrico. Tampoco se
conoce el papel exacto que desempeñan en el metabolismo óseo las otras moléculas que
conforman el complejo ternario (IGFBP y ALS) y, por otra parte, su función en la
génesis de la osteopenia del paciente con EHC apenas se ha investigado.
6.2.4.- Hipogonadismo. Niveles de testosterona
Las hormonas sexuales, tanto masculinas como femeninas, tienen una
función muy importante en el mantenimiento de la homeostasis ósea. El hipogonadismo
supone un factor de riesgo contrastado para el desarrollo de osteoporosis con turnover
elevado, tal y como se ha demostrado en la osteoporosis postmenopáusica1, 116, 307. Por
otra parte, se trata de una entidad que con frecuencia puede presentarse en el curso
clínico de la cirrosis hepática, la hemocromatosis y la enfermedad hepática alcohólica,
como consecuencia tanto de una disfunción gonadal primaria como de alteraciones del
eje hipotálamo-hipofisario. Guggenbuhl y cols llevaron a cabo un estudio de la DMO y
del remodelado óseo en 38 varones con hemocromatosis hereditaria, encontrando una
prevalencia de osteopenia y osteoporosis del 78.9% y del 34.2%, respectivamente. El
hipogonadismo afectó a un 13.2% de los pacientes, que presentaron una menor DMO
lumbar que los eugonádicos (0.788± 0.16 vs 0.954± 0.14 g/cm2)389. Una prevalencia
similar de hipogonadismo fue descrita por Kelly y cols en una serie de 64 pacientes
homocigotos con hemocromatosis hereditaria. De los 41 varones incluidos, el 12%
presentó unos niveles de testosterona por debajo de lo normal, la mayoría de ellos en
Discusión
175
relación con un hipogonadismo hipogonadotrófico390. En otro estudio prospectivo
controlado de 22 pacientes con hemocromatosis idiopática, se observó una prevalencia
de osteoporosis del 45%, con hipogonadismo en sólo el 22% de los casos. Sin embargo,
los pacientes hipogonádicos presentaron una masa ósea significativamente menor que
los que tenían una función gonadal normal34. En la EHC enólica, Diamond y cols
también llevaron a cabo un estudio controlado que comparó 3 grupos de individuos: 28
pacientes con enolismo activo, 12 abstinentes durante al menos 6 meses y un grupo de
controles sanos. La DMO en el antebrazo y en la columna espinal, así como el volumen
de hueso trabecular fueron significativamente inferiores en el grupo de alcohólicos
respecto a controles, y no mostró diferencias entre alcohólicos y abstinentes. Mediante
técnicas de histomorfometría se comprobó que los bebedores presentaban una actividad
osteoblástica significativamente menor, y los niveles de osteocalcina fueron
significativamente mayores en los abstemios. Los pacientes consumidores de alcohol
que presentaban una testosterona libre menor que los controles también tuvieron una
mayor excreción urinaria de hidroxiprolina, hallazgos que podrían relacionar
hipogonadismo con hiperresorción ósea391.
En nuestro trabajo se determinaron las concentraciones de testosterona total
para evaluar la función gonadal masculina. Su valor medio fue de 5,1 ± 2,5 ng/dL,
encontrándose dentro del rango de normalidad utilizado por nuestro laboratorio de
referencia (1,8 - 8,92 ng/dL). Se observó una concentración media significativamente
mayor en los pacientes con cirrosis (5,6 ± 3,5 vs 3,9 ± 2,5 en no cirróticos; p 0,01) y fue
significativamente menor en la hemocromatosis hereditaria y en HGNA (3,2 ± 1,9 y 2,9
± 1,6; p<0,05 respecto a otras etiologías). Hubo un solo caso de hipogonadismo
secundario en un varón con hemocromatosis, lo cual supone sólo un 1,05% del total de
la población masculina incluida en esta serie.
Las concentraciones de testosterona de los varones incluidos en nuestro
estudio mostraron unas correlaciones negativas y no significativas con los T y Z-scores
lumbar y femoral, así como con los valores absolutos de DMO. Por el contrario, se
observó una relación directa y significativa con el riesgo de fractura de cuello femoral
(r 0,274; p 0,014). Estos resultados no reflejan el efecto trófico protector de la masa
ósea atribuido a los andrógenos. Creemos que en la interpretación de estos datos
Discusión
176
aparentemente contradictorios debe considerarse que los pacientes con EHC, y sobre
todo aquellos con cirrosis, pueden presentar elevados niveles de SHBG (sexual
hormone binding globuline, globulina fijadora de hormonas sexuales). Ello puede llevar
a una sobreestimación de las concentraciones de testosterona total, cuando en realidad la
testosterona libre y biológicamente activa se encuentra disminuida. Por ese motivo, se
recomienda la determinación de testosterona libre en pacientes con EHC, con el fin de
evitar la posible interferencia de la hipeproducción de SHBG29, 46. Nosotros sólo hemos
tenido acceso a la cuantificación de las concentraciones de la forma total, mientras que
lo ideal hubiese sido disponer de los valores de hormona libre o, al menos, con la
relación testosterona/SHBG para reflejar mejor la función gonadal de los varones. Al
analizar los resultados que hemos obtenido, las correlaciones observadas podrían
deberse a unos niveles de SHBG superiores a lo normal, en base a lo descrito por
algunos autores que han relacionado de forma directa a esta globulina ligadora con el
riesgo de fractura en varones, independientemente de su DMO392.
No obstante, aunque la hipofunción gonadal está presente en porcentajes
apreciables de pacientes con EHC de distintas etiologías, las bajas concentraciones de
hormonas sexuales no siempre se asocian de forma lineal con una pérdida de DMO.
Esto indicaría que el hipogonadismo puede influir de manera conjunta con otros
factores en el desarrollo de la osteopenia hepática. Esta conclusión puede deducirse de
los resultados de algunos trabajos en los que bajos niveles de testosterona no han
mostrado una correlación evidente con la pérdida de DMO, tanto en pacientes con
hepatopatía alcohólica, entidad en la que el hipogonadismo es una alteración
endocrinológica que se presenta con elevada frecuencia393, o en hemocromatosis, donde
una menor incidencia de hipogonadismo respecto a la frecuencia de osteoporosis
sugeriría que otros factores como el depósito de hierro pueden tener más influencia que
la disfunción sexual en la pérdida de DMO389.
También se ha estudiado la prevalencia de hipogonadismo en mujeres con
CBP, con resultados discordantes en cuanto a la influencia del mismo en el desarrollo
de osteodistrofia hepática. Le Gars y cols estudiaron la DMO de 40 pacientes con CBP,
en las que tanto la osteoporosis como la osteopenia sobrepasaron el 30%. El principal
factor de riesgo para la pérdida de DMO fue el estatus hormonal, registrándose T-scores
Discusión
177
más bajos en las pacientes postmenopáusicas no tratadas con terapia sustitutiva, y sin
que la severidad de la CBP fuese un factor predisponente para la pérdida de masa
ósea394. Por el contrario, Guañabens y cols estudiaron a 142 mujeres con CBP, con una
prevalencia de osteoporosis del 32.4% vs 11.1 en controles (RR 3.83; IC 95% 2.59-
5.67, p <0.001). En esta serie, la condición de postmenopáusica, y por tanto de
hipogonadismo, no fue identificada como factor de riesgo independiente para el
desarrollo de osteoporosis267. En nuestro estudio, las mujeres incluidas fueron en su
mayoría postmenopáusicas, constituyendo un 58% del grupo de sexo femenino. Las
pacientes postmenopáusicas presentaron un riesgo de fractura significativamente
superior al de las premenopáusicas, así como unos valores significativamente menores
de T-score lumbar y de DMO lumbar y femoral. Asimismo, pudimos comprobar que
existe una correlación positiva entre el tiempo transcurrido desde la amenorrea y el
incremento del riesgo de fractura osteoporótica global y de cadera. Por todo ello,
creemos que el estatus menopáusico es un factor que influye forma evidente en el
deterioro de la salud ósea de las pacientes con EHC.
6.3.- Prevalencia de osteopenia y osteoporosis en los subgrupos etiológicos.
La población de nuestro estudio incluyó a individuos con EHC de distintas
etiologías. Las causas de EHC más frecuentes fueron la hepatitis viral crónica (48,1%
de los casos), la EHC alcohólica (16,3%) y la hemocromatosis (13,1%). El resto de
etiologías se distribuyeron en 5 grupos que, en conjunto, representaron al 22% de los
pacientes. Se observaron prevalencias significativas de osteopenia en el grupo de
enfermedad alcohólica (50% de los casos), VHC (35,9%) y VHB (26,5%), mientras que
los porcentajes más elevados de osteoporosis correspondieron a los pacientes con
enfermedad colestásica crónica (36,4%). El grupo de hemocromatosis presentó una
DMO normal en el 81% de los casos. La DMO de los diferentes subgrupos etiológicos
mostró algunas diferencias significativas entre los mismos, de forma que los valores
medios de T-score de los pacientes con colestasis crónica fueron significativamente
menores tanto en cuello femoral (-1,1 ± 1,2) como en columna lumbar (-2,3 ± 1,5)
respecto al resto de grupos (p<0,05), al igual que el T-score lumbar del subgrupo de
hepatitis autoinmune (-1,0 ± 1,4). De la misma forma, los valores de DMO en los
Discusión
178
mencionados subgrupos etiológicos fueron significativamente menores en localización
lumbar y cervical.
En general, las características de la masa ósea no difieren entre los distintos
grupos etiológicos incluidos en los estudios de EHC mixta. Algunas series en las que,
de forma análoga a la nuestra, las etiologías predominantes son la hepatitis vírica y la
enfermedad hepática por alcohol, no han demostrado diferencias entre los parámetros
densitométricos de los individuos con distintos tipos de EHC230, 314. En su estudio de
2004, Sokhi y cols describieron una relación inversa entre el estadio de Child y el T-
score, pero no se determinaron diferencias significativas del estatus de la DMO entre
unas y otras etiologías. Por tanto, ninguna etiología supuso un factor de riesgo
independiente para el desarrollo de osteoporosis. En la tabla 48 se resumen los valores
medios del T-score en cada una de las etiologías incluidas en el mencionado trabajo.
Resulta destacable que, aunque el T-score medio de los pacientes con colestasis crónica
se encontraba dentro del rango de osteopenia, ello no supuso ninguna diferencia
significativa con respecto al resto de grupos.
Tabla 48. Características del T-score medio en función de la etiología de la cirrosis
Alcohol Hepatitis C
Colestasis
crónica Otras p
T score (L) -0,36 ± 1,29 0,10± 2,02 -1,31 ± 0,95 0,32 ± 2,08 n.s.
T score (F) -0,42 ± 1,28 -0,44± 1,15 -1,04 ± 1,09 -0,27 ± 1,75 n.s.
(Modificado de: Sokhi RP, et al. Liver Transp. 2004;10(5):648-653)55. Abreviaturas: L=Lumbar;
F=Cuello femoral.
No obstante, debe señalarse que aunque la tendencia apunta a que la
etiología de la EHC no es un factor independiente para el desarrollo de alteraciones de
la DMO, no todos los autores han comunicado una situación uniforme del estatus de la
DMO en las series mixtas. Además, debe tenerse presente que las guías clínicas y las
recomendaciones de algunos expertos consideran a la colestasis crónica severa como
una situación de riesgo para el desarrollo de osteopenia, frente a otras etiologías de
hepatopatía crónica29, 50, 59, 204, 237.
Discusión
179
Carey y cols publicaron los resultados de otro estudio en un grupo de
pacientes con EHC de etiología mixta, a los que dividieron en tres grupos (VHC,
alcohol y VHC + alcohol). Los pacientes con hepatitis C crónica, pese a tener una media
de edad 7 años menor que el grupo de EHA, presentaron unos valores medios de T-
score significativamente inferiores respecto a los otros grupos, lo cual reflejaría la
importancia del VHC en el desarrollo de osteopenia316.
Resultados similares comunicaron Trautwein y cols, en una serie de 123
pacientes en espera de TOH en la que las etiologías de la EHC fueron la colestasis
crónica (53% de los casos) y la hepatitis viral (47%). El estudio densitométrico
pretrasplante demostró una mayor prevalencia de osteoporosis entre los individuos con
colestasis (24% vs 14% en el grupo de hepatitis), de acuerdo a los criterios OMS
basados en el T-score. Sin embargo, la media de edad de los pacientes con CEP, VHB y
coinfección VHB/VHC se encontraba por debajo de los 50 años y, al tomar como
referencia el Z-score basal, no se observó ninguna diferencia significativa entre las
densidades óseas del grupo de colestasis y el de hepatitis (Z-score medio -1,1 en
colestasis crónica vs -0,4 en hepatitis; p n.s.)395.
En otro estudio de casos y controles que incluyó únicamente a pacientes con
CBP y hepatitis crónica por VHB y VHC, Wariaghli y cols también comprobaron que
los primeros presentaban una DMO significativamente menor en columna lumbar y en
cadera total, con respecto a controles y a pacientes con hepatitis viral, sin observarse
ninguna correlación entre la hiperbilirrubinemia y densidad ósea231. A este respecto, en
el análisis bivariante del conjunto de los pacientes incluidos en nuestro estudio, las
concentraciones de bilirrubina sérica y de GGT no presentaron ninguna correlación con
los parámetros densitométricos ni con el riesgo de fractura. Sin embargo, la fosfatasa
alcalina mostró una correlación inversa y significativa con la DMO lumbar y con el T-
score de dicha localización, así como con la DXA periférica. Esta relación apuntaría a la
colestasis crónica como causa de osteopenia, tal y como han señalado otros autores47,
224, y como se ha demostrado en algunos estudios de pacientes con hemocromatosis57,
aunque debe tenerse en cuenta que en esta determinación se incluye la isoforma ósea de
la enzima, que en los pacientes con EHC puede estar aumentada como consecuencia de
un turnover óseo elevado.
Discusión
180
6.3.1.- Enfermedad colestásica crónica. Cirrosis biliar primaria. Colangitis
esclerosante primaria
La osteoporosis se desarrolla con frecuencia en el curso clínico de la CBP,
enfermedad en la que se han basado la gran mayoría de los estudios sobre alteraciones
de la DMO y riesgo de fractura en la EHC. La prevalencia de osteoporosis en CBP se
estima en torno a un 40% en las series más antiguas realizadas con histomorfometría,
siendo las de mayor tamaño y relevancia algunas publicadas a mediados de los años 80
y principios de los 90. Dichos trabajos analizaron la DMO de pequeños grupos de
pacientes con CBP en los que se estudiaron diferentes parámetros histológicos,
observándose prevalencias de osteoporosis entre el 35% y el 46% y unas características
histomorfométricas compatibles con disfunción osteoblástica y un turnover óseo
reducido201, 202, 267. Considerando exclusivamente los datos procedentes de las series de
los últimos 20 años, la prevalencia de osteoporosis en los pacientes con CBP se sitúa
entre el 17 y el 45%. El Apéndice 4 resume los resultados de los principales trabajos
que se han desarrollado a lo largo de dicho periodo de tiempo, detallándose las cifras de
prevalencia de osteopenia y osteoporosis, así como las principales conclusiones
detalladas por los autores.
En nuestro trabajo, los pacientes con enfermedad colestásica crónica
constituyeron un subgrupo etiológico de pequeño tamaño (6,9% de los pacientes
incluidos), con colestasis en estadios no avanzados y un elevado porcentaje de mujeres
en edad postmenopáusica. La prevalencia de alteraciones de la DMO fue elevada, con
un 36,4% de osteoporosis y un 54,5% de osteopenia. Por tanto, se trata de unas cifras de
prevalencia similares a las descritas por otros autores en trabajos que incluyen pacientes
con CBP y CEP, y reflejan la importancia de la osteoporosis en el curso clínico de la
colestasis crónica. Sin embargo, algunos trabajos han sugerido que la osteoporosis no es
una complicación específica de la CBP, al haber encontrado una prevalencia similar a la
de las mujeres postmenopáusicas de la misma edad sin EHC396-398. Así, Solerio y cols
estudiaron a 133 pacientes con CBP (70% postmenopáusicas, 61% con estadio
histológico I-II y un score de Mayo medio de 4,11± 0,59), hallando una prevalencia de
osteoporosis del 41% en postmenopáusicas y del 20% en premenopáusicas. Antes de la
menopausia, la osteoporosis fue más frecuente que en la población general,
Discusión
181
correlacionándose significativamente con el índice de Mayo y por tanto, con la
severidad de la CBP. En cambio, la prevalencia en postmenopáusicas fue superponible a
la de la población general, lo cual podría deberse a que en dicho período se añade a la
osteoporosis propia del mismo398.
No obstante, en la mayoría de las investigaciones sobre la DMO en CBP, la
prevalencia de osteoporosis supera a la de la población general. Además, coinciden en
señalar varios factores de riesgo para osteoporosis comunes en estos pacientes: edad,
estadio histológico y bajo IMC. Guañabens y cols describieron una prevalencia de
osteoporosis significativamente mayor en un grupo de 185 pacientes con CBP respecto
a controles, asociándose a la edad, IMC, estadio histológico, severidad y duración de la
enfermedad hepática. Dichos autores observaron una prevalencia de osteoporosis del
32% frente a un 11% del grupo control de igual edad y sexo224. Otro estudio prospectivo
mostró una prevalencia de osteoporosis del 20%, comprobándose que el estadio
histológico avanzado (3 y 4) determinaba un riesgo de osteoporosis 5 veces superior al
de los estadios iniciales (1 y 2). Además, se identificaron la edad, el IMC y el
antecedente de fractura ósea como factores de riesgo independientes para su
desarrollo226. Los resultados de este trabajo demuestran que la frecuencia de
osteoporosis puede ser variable en función de la severidad de la enfermedad colestásica
crónica, tal y como pudieron comprobar Guichelaar y cols en 320 pacientes con CBP y
CEP candidatos a trasplante hepático, de los que sólo un 20% presentó una DMO
normal27.
Por tanto, nuestros resultados, al igual que los procedentes de otros estudios
controlados y con tamaños muestrales superiores, indican que la osteoporosis es una
complicación frecuente en los pacientes con CBP. En la enfermedad colestásica existen
una serie de factores de riesgo de osteoporosis bien establecidos, como la edad, el IMC,
el tiempo de evolución y la severidad de la colestasis crónica. A nuestro juicio, en la
interpretación de los resultados de estos trabajos debería considerarse el efecto aditivo
de la edad, ya que la mayoría de las series incluyen a pacientes de sexo femenino
mayores de 50 años y frecuentemente postmenopáusicas, así como una proporción
variable de pacientes con tratamiento esteroideo. Todo ello podría suponer un factor de
Discusión
182
confusión por la superposición de la osteoporosis postmenopáusica y esteroidea con la
ocasionada por la colestasis crónica.
6.3.2.- Enfermedad hepática por alcohol
En general, todas las investigaciones sobre alteraciones de la DMO en el
contexto de la enfermedad hepática por alcohol (EHA) coinciden en cuanto a sus
resultados, dado que el consumo excesivo de alcohol supone per se un factor de riesgo
independiente para el desarrollo de osteoporosis399.
Distintos autores han comprobado la relación entre ingesta crónica de
alcohol y pérdida de masa ósea400, 401. Además de la asociación entre alcohol y
osteoporosis, también se conoce el vínculo del etilismo crónico con el riesgo de fractura
en varones, independientemente de la coexistencia de cirrosis y de hipogonadismo29, 391,
402. Asimismo, diferentes estudios han analizado la prevalencia de alteraciones de la
DMO en individuos alcohólicos sin cirrosis, y es destacable que las conclusiones
arrojan una cierta disparidad: mientras que en algunas investigaciones se ha descrito una
menor masa ósea en individuos con enolismo activo403, 404, en otras no se observan
alteraciones relevantes405-407.
En general, las investigaciones sobre la osteodistrofia hepática en
alcohólicos incluyen pacientes con una proporción variable de hepatopatía y porcentajes
de cirrosis que van del 0 al 52%. La prevalencia de osteoporosis varía entre un 11 y un
22%, y la de osteopenia llega a porcentajes del 100%403, 404, 408-410. En nuestro estudio, el
grupo de pacientes con EHC enólica supuso el 16% de la población estudiada, con
predominio del sexo masculino y una media de edad de 53 años. Se observó una
prevalencia de osteopenia del 50%, dato que coincide con las tasas procedentes de otras
series, pero no se diagnosticó ningún caso de osteoporosis. En nuestra opinión, estos
resultados ponen de manifiesto la importancia de un diagnóstico precoz de las
alteraciones de la DMO en estos pacientes, generalmente jóvenes, con el fin de evitar su
progresión a osteoporosis.
Discusión
183
El Apéndice 5 resume los estudios sobre DMO en pacientes alcohólicos con
y sin cirrosis hepática, y en ella se puede apreciar la gran variabilidad de prevalencias de
osteoporosis, así como la disparidad en la proporción de pacientes cirróticos incluidos
en los distintos estudios. En nuestra serie, el grupo de EHC alcohólica incluyó a un
61,5% de casos de cirrosis, porcentaje que es significativamente superior a los de otras
etiologías principales, como la vírica o la hemocromatosis. Esto supone un factor a tener
en cuenta en la práctica clínica diaria, donde la atención al paciente con cirrosis
alcohólica debería contemplar una valoración del metabolismo óseo, con el fin de
prevenir futuras comorbilidades como fracturas y dolor crónico. En España destacan los
resultados de algunas investigaciones que han demostrado una relación inversa y
significativa entre DMO y consumo acumulado de alcohol, con osteopenia en casi una
cuarta parte de los bebedores severos400. En algunos estudios controlados, la DMO
lumbar de varones alcohólicos fue menor que la de los individuos sanos y tras la
abstinencia presentó una recuperación significativa411. Tal y como se ha comentado
anteriormente, algunas series agrupan a pacientes con EHC y cirrosis de diferentes
etiologías, entre las que la hepatopatía alcohólica suele ser una de las más frecuentes.
En estas investigaciones, las prevalencias de osteopenia y osteoporosis son muy
variables216, 229, 230, 311-315. Entre las series que incluyen un mayor porcentaje de pacientes
con EHC alcohólica destaca la de Wibaux y cols, en la que la hepatopatía alcohólica
constituía el 75% de los casos de cirrosis, con una prevalencia de osteoporosis y
osteopenia del 38% y 35% respectivamente315. Por su parte, Alcalde-Vargas y cols
estudiaron a 486 pacientes con cirrosis (59% de etiología enólica), con un 23% de
osteoporosis lumbar y 5% en cuello del fémur311.
Bajo nuestro punto de vista, analizar las alteraciones de la densidad ósea en
el contexto de la hepatopatía alcohólica plantea algunas dificultades:
- En primer lugar, la enfermedad hepática por alcohol abarca un amplio espectro
histopatológico que va desde el hígado graso a la cirrosis con insuficiencia
hepatocelular avanzada. No existen series en las que se hayan estudiado poblaciones
homogéneas en cuanto al estadio de la EHA, y por ello no se puede precisar una
prevalencia exacta de osteoporosis para cada una de sus fases. En trabajos publicados
sobre EHC de otras etiologías, la mayor incidencia de pérdida mineral ósea suele
corresponder a los individuos con cirrosis, y por ello creemos que debería prestarse
Discusión
184
una especial atención al riesgo de osteopenia en la EHA avanzada, máxime teniendo
en cuenta que el propio consumo de alcohol constituye un factor de riesgo
independiente para el desarrollo de osteoporosis.
- En segundo lugar, la literatura publicada sobre este tema comprende series de
pacientes mayoritariamente varones. Este factor podría explicar las elevadas
prevalencias de osteopenia que se observan en varones con EHA, aunque debe
tenerse en cuenta que el alcoholismo es más prevalente en el sexo masculino, y ello
no permite discernir si se trata de una diferencia real con respecto a mujeres.
- Por último, los factores de riesgo implicados en la pérdida de DMO que se han
descrito en los diferentes estudios de pacientes con EHA son muy variables. Éstos
abarcan desde los factores de riesgo clásicos como la edad, el sexo o el IMC, hasta
otros menos contrastados como el déficit de vitamina 25-OH-D3312, la baja
exposición solar216, el déficit de IGF-1216 o los niveles de PTH229.
6.3.3.- Hepatitis viral crónica por VHB y VHC
Hasta hace unos años, la hepatitis viral no era considerada un factor de
riesgo para el desarrollo de osteoporosis. Sin embargo, las investigaciones más recientes
sugieren una posible relación entre la infección crónica por virus hepatitis y la pérdida
de DMO. No obstante, estas posibles asociaciones provienen de estudios de pequeño
tamaño muestral, algunos de ellos no controlados y de carácter no multicéntrico.
Algunas series agrupan a pacientes con hepatitis por virus B y C, la mayoría de ellos en
estadio cirrótico, mientras que otras se centran exclusivamente en hepatitis C. El
Apéndice 6 resume las principales características de los estudios más relevantes
publicados en los últimos años.
En el presente estudio, la hepatitis viral crónica constituyó un 48% de los
casos incluidos, con una proporción similar de pacientes con VHB y VHC. En el caso
de los individuos con hepatitis C, la media de edad fue de 57 años frente a los 50 del
grupo con VHB, y la proporción de mujeres fue del 56%, en su mayoría
postmenopáusicas. El porcentaje de casos de cirrosis fue del 5% en el grupo de VHB y
del 29,3% en el de VHC. La prevalencia de osteoporosis fue baja en los dos grupos de
hepatitis vírica (menos del 6%), pero no así la de osteopenia, con un 26% y un 36% de
Discusión
185
casos en los grupos de VHB y VHC, respectivamente. Con todo ello, la prevalencia
global de alteraciones de la DMO en estos pacientes fue del 41% en VHC y del 32,4%
en VHB. En nuestra opinión, estos datos son llamativos si se considera el porcentaje
relativamente bajo de cirróticos incluidos y la media de edad inferior a los 60 años.
Todo ello podría sugerir un papel activo de la infección crónica sobre el metabolismo
óseo, aunque este extremo debería confirmarse con estudios controlados en poblaciones
de mayor tamaño muestral, así como mediante modelos de regresión logística ajustados
para otros factores de confusión como la edad, el sexo o el estatus postmenopáusico.
Resultados en series mixtas de pacientes con hepatitis crónica por VHB y VHC.
En pacientes sin cirrosis, Schiefke y cols hallaron una prevalencia de
osteoporosis y de osteopenia del 19% y del 58%, respectivamente. En este trabajo se
describe una correlación evidente entre la hepatitis viral crónica en estadio no cirrótico
y la pérdida de DMO en un grupo con una media de edad inferior a los 50 años.
Asimismo, se observó una tendencia no significativa de los pacientes con hepatitis C a
presentar un menor T-score, lo cual se observa también en nuestra población, y un
porcentaje global de osteoporosis femoral superior al de localización lumbar412.
En individuos con cirrosis, algunos estudios controlados han demostrado
una menor masa ósea en pacientes con EHC de origen viral. Así, un estudio efectuado
en 184 pacientes japoneses con cirrosis vírica, mostró que las mujeres mayores de 60
años presentaban una menor DMO, lo cual podría explicarse por la precocidad de la
menopausia favorecida por la propia cirrosis. En el sexo masculino no se detectaron
diferencias significativas de DMO respecto a los controles, lo que podría traducir una
cierta protección ósea por el metabolismo estrogénico propio del paciente cirrótico. En
mujeres, el porcentaje anual de pérdida mineral fue significativamente mayor, con una
tasa cercana al 3%. Por este motivo, los autores sugieren que las pacientes con cirrosis
vírica presentan una mayor predisposición para la pérdida de masa ósea, y por tanto se
deberían emprenderse de forma precoz las medidas terapéuticas necesarias para
evitarla317. De la misma forma, Corazza y cols comprobaron que la masa ósea era
menor en 31 pacientes con cirrosis por VHB o VHC, expresada por el T-score, si bien
Discusión
186
en términos de prevalencia de osteopenia y osteoporosis, las diferencias con el grupo
control sólo alcanzaron la significación estadística para la osteopenia lumbar. En este
trabajo, todos los pacientes en el estadio Child C presentaron algún grado de afectación
tanto a nivel lumbar como femoral, y el T-score medio en ambas localizaciones fue
menor al progresar el estadio de Child. Ello reflejaría que la cirrosis vírica en sus
estadios más avanzados tiene efectos negativos sobre el metabolismo óseo413. En este
mismo sentido, González-Calvin y cols comunicaron una prevalencia de osteoporosis
del 56%, con una mayor frecuencia de afectación de la DMO en el estadio C de Child,
sobre todo a nivel de hueso trabecular41.
Los resultados de otras investigaciones realizadas en grupos de pacientes
con hepatitis viral no cirrótica por VHB y VHC deberían ser interpretados con cautela,
dado que han utilizado determinaciones de DMO periférica414, o bien se trata de series
mixtas que han incluido proporciones significativas de pacientes con CBP en edad
postmenopáusica, lo cual puede sobreestimar la prevalencia de alteraciones de la
DMO231.
Resultados en series de pacientes con VHC
Algunos autores se han centrado exclusivamente en las alteraciones de la
DMO en el contexto de la infección crónica por VHC. Algunas investigaciones
desarrolladas en grupos de mujeres postmenopáusicas con hepatitis C no han descrito
diferencias significativas en su DMO respecto a controles sanas de la misma edad415,
habiéndose propuesto que el hiperestrogenismo y las concentraciones
significativamente superiores de osteoprotegerina observadas en las pacientes cirróticas
podrían ejercer un efecto protector frente a la osteopenia53.
Los resultados de otras series recientes también muestran una escasa
relación del VHC con las alteraciones de la masa ósea en pacientes no cirróticos, con
prevalencias de osteoporosis por debajo del 10%336. Pelazas y cols, en un grupo de
infectados por VHC con función hepatocelular y estado nutricional normales, no
observaron diferencias significativas entre la DMO de los pacientes y la del grupo
control. Pese a ello, se detectaron diversas alteraciones analíticas en parámetros
Discusión
187
relacionados con la DMO. Entre ellas destacan, al igual que lo observado por nosotros,
un déficit significativo de vitamina 25-OH-D3, pero también unos bajos niveles de
testosterona y de IGF-1, así como un aumento de los crosslaps y unas concentraciones
de osteoprotegerina ligeramente superiores a las del grupo control. Todo ello reflejaría
la existencia de una incipiente alteración del metabolismo óseo, probablemente por
afectación de la osteogénesis, pero sin llegar a tener una repercusión significativa sobre
la densidad mineral416.
En un sentido opuesto a las conclusiones anteriores, otros autores han
descrito una prevalencia significativa de alteraciones de la masa ósea, que además
podría relacionarse con el grado histológico de la afectación hepática por VHC. Así, Lin
y cols estudiaron a un grupo de pacientes de etnia china con hepatitis C crónica en el
que la prevalencia de osteopenia en varones, mujeres premenopáusicas y
postmenopáusicas fue del 32%, 33% y 47% respectivamente, porcentajes
significativamente superiores a los del grupo control en todos los casos y similares a los
descritos en nuestra serie. Estos autores describieron una relación negativa entre la
DMO y el estadio de fibrosis hepática determinado mediante el índice FIB-41417. Luchi
y cols comunicaron una prevalencia del 45% de osteopenia y del 11% de osteoporosis,
relacionadas con la fibrosis hepática de acuerdo al score de Ishak2, de forma que la
incidencia de las mismas era significativamente superior en pacientes con una
puntuación igual o mayor de 3. La dependencia de la severidad histológica podría tener
su sustrato fisiopatológico en un aumento de la actividad resortiva de los osteoclastos,
dadas las altas concentraciones de crosslaps identificadas en los pacientes con fibrosis
más avanzada418. Una prevalencia similar de osteoporosis fue publicada por Duarte y
cols, en 51 pacientes con cirrosis mayoritariamente en los estadios A y B de Child, en la
que la osteopenia se presentó en un 40% y un 25% a nivel de cuello femoral y lumbar, 1 FIB-4 es un índice no invasivo de fibrosis hepática que utiliza los siguientes parámetros: edad, AST y ALT. Sus valores de referencia para la cuantificación de fibrosis en este estudio son: <1,45=Fibrosis de bajo grado; 1,45-3,25=Fibrosis de grado intermedio; >3,25=Fibrosis de grado avanzado. 2 La escala de Ishak estadifica la fibrosis hepática de acuerdo a 7 categorías, según las características histológicas observadas en la biopsia hepática: 0=Sin fibrosis (normal); 1=Expansión fibrosa de algunas áreas portales con o sin septos fibrosos cortos; 2=Expansión fibrosa de la mayoría de las áreas portales con o sin septos fibrosos cortos; 3=Expansión fibrosa de la mayoría de las áreas portales con puentes fibrosos porto-portales ocasionales; 4=Expansión fibrosa de las áreas portales con puentes porto-portales marcados, y algunos porto-centrales; 5=Puentes porto-portales y porto-centrales marcados, con presencia ocasional de nódulos regenerativos (cirrosis incompleta); 6=Cirrosis hepática.
Discusión
188
respectivamente, y la osteoporosis en un 2,4% y un 16%. Los autores de este trabajo
también apuntan a la posibilidad de un aumento relativo de la resorción ósea por los
elevados niveles de telopéptido urinario detectados en más de la mitad de los
individuos, aunque también podría contribuir un hiperparatiroidismo secundario ya que
la PTH presentó concentraciones superiores a lo normal en el 42% de los casos. En este
sentido, las concentraciones medias de vitamina D fueron normales, por lo que los
investigadores creen que el sustrato del hiperparatiroidismo secundario puede radicar en
la baja ingesta de calcio de la cohorte estudiada419.
Por otra parte, existen también algunos trabajos que agrupan pacientes con
EHC de distintas etiologías, y en los que la prevalencia de osteoporosis en los
subgrupos de pacientes infectados por VHC oscila entre un 14%395 y un 28%316,
porcentajes muy superiores a los observados en nuestro estudio. Recientemente se han
publicado los resultados de un estudio poblacional realizado en una cohorte taiwanesa
de más de 10000 pacientes con antecedente de exposición al virus hepatitis C
(entendiendo como tal la positividad de anticuerpos anti-VHC), el 13% de los cuales
presentaba una cirrosis hepática. En esta serie se observa un riesgo de osteoporosis 1,38
veces superior en los individuos con hepatitis C respecto al grupo no expuesto al virus,
tras realizar un análisis multivariante ajustado para otras variables como la edad,
existencia de factores de riesgo cardiovascular y presencia de cirrosis. Por el contrario,
la prevalencia de fracturas osteoporóticas no mostró diferencias significativas entre el
grupo control y el de hepatitis C. La incidencia global de osteoporosis en la cohorte
estudiada se vio incrementada con la edad y fue mayor en las mujeres y en los
individuos con comorbilidades asociadas (diabetes, hipertensión, dislipemia,
insuficiencia cardíaca, ictus, obesidad o cirrosis)420.
En definitiva, aunque la relación causal entre hepatitis vírica y alteraciones
de la DMO no está establecida de forma tan evidente como en la colestasis crónica o en
la hepatopatía alcohólica, algunas series han mostrado una notable prevalencia de
osteopenia y osteoporosis en estos individuos. El efecto de los virus hepatitis B y C
sobre la homeostasis ósea está todavía por determinar, dado que la infección no siempre
se ha asociado a osteopenia en los estudios clínicos, e incluso se ha descrito una
osteosclerosis asociada al VHC421, 422. Pensamos que una gran limitación en el
Discusión
189
conocimiento de los mecanismos fisiopatológicos que expliquen la pérdida de masa
ósea es la ausencia de estudios in vitro acerca de la interacción del virus B y C con el
tejido óseo, lo cual debería ser objeto de futuras investigaciones en el campo de la
osteodistrofia hepática.
Al revisar la bibliografía disponible, cabe destacar la variedad de
poblaciones con hepatitis viral que se han estudiado, así como la heterogeneidad de las
series publicadas, en las que la afectación de la DMO no es un hallazgo constante. Así,
existen trabajos efectuados tanto en grupos mixtos de pacientes con VHB y VHC317, 412,
413, como en pacientes sin cirrosis415, 416, 418, 419, 423, grupos compuestos por individuos
con y sin cirrosis419, 424, y estudios con pacientes que presentan una insuficiencia
hepática avanzada en espera de TOH316, 395. Esta heterogeneidad limita la comparación
de los trabajos publicados entre sí, por las diferentes características de los pacientes
incluidos. A este respecto, es probable que el metabolismo óseo de un paciente con
cirrosis en estadio C de Child, hipogonadismo y alteraciones del estado nutricional no
sea comparable con el de un individuo con una hepatitis viral crónica estable con baja
carga viral y escasa alteración hepatocelular. Por ello, sería deseable contar con estudios
multicéntricos en poblaciones homogéneas respecto a su EHC, función hepática y
estadios de fibrosis. En el caso de la hepatitis C, sería positivo disponer de mayores
evidencias sobre si la infección per se, en ausencia de cirrosis o de tratamiento antiviral,
supone realmente un factor de riesgo para sufrir una pérdida de DMO. Debería
considerarse también el hecho de que, con los nuevos fármacos antivirales para el
tratamiento del VHC, y teniendo en cuenta su elevada eficacia en comparación con las
pautas basadas en interferón pegilado y ribavirina, es previsible un descenso importante
de los casos de cirrosis por esta causa en los próximos años. Con ello, la prevalencia de
insuficiencia hepatocelular y de las alteraciones óseas secundarias a la misma podría
verse reducida de forma significativa.
6.3.4.- Hemocromatosis hereditaria
La osteoporosis se asocia frecuentemente a la hemocromatosis, sobre todo
en aquellos pacientes que presentan hipogonadismo, con una prevalencia estimada que
oscila entre el 23 y el 34% de los casos. El efecto de la sobrecarga de hierro en el tejido
Discusión
190
óseo ha sido objeto de estudio por parte de distintos autores. En modelos animales se ha
podido demostrar el efecto negativo de la sobrecarga de hierro sobre el tejido óseo425,
426, con un aumento de la resorción inducido por el depósito férrico389 y de las
citoquinas prorresortivas427.
Mediante técnicas histomorfométricas en biopsias óseas de pacientes con
EHC, también se ha demostrado que el acúmulo de hierro en el hueso, secundario a la
propia patología hepática, ocasiona un déficit de osteoformación en más del 50% de los
casos211. Existen distintos estudios clínicos sobre metabolismo óseo en pacientes con
hemocromatosis, que suelen tener como característica común sus reducidos tamaños
muestrales, así como una considerable heterogeneidad en cuanto al número de
pacientes con cirrosis e hipogonadismo incluidos en cada una de ellos. Los más
antiguos, publicados a finales de los años 80, muestran que los pacientes con
hemocromatosis en fase cirrótica presentan una DMO significativamente inferior
respecto a individuos con cirrosis enólica y a controles sanos428, y describen una
prevalencia de osteoporosis densitométrica a nivel de antebrazo y columna lumbar del
45%, sobre todo en los casos con hipogonadismo asociado34. En nuestra serie, la
proporción de alteraciones de la DMO en los pacientes con hemocromatosis fue baja.
De los 21 individuos incluidos, el 81% presentó una DMO normal y la prevalencia de
osteoporosis y osteopenia fue del 4,8 y 14,3%, respectivamente. Esta baja prevalencia
puede deberse a determinadas características de este subgrupo, como la ausencia de
casos de cirrosis, una media de edad de 53 años y el sexo predominantemente
masculino. Por otra parte, se trata de un grupo de pacientes con una sobrecarga de hierro
controlada, al encontrarse parte de ellos en tratamiento periódico con flebotomías.
Los estudios más recientes han contribuido a conocer mejor las alteraciones
de la DMO en la hemocromatosis, tanto en localización lumbar como en el cuello
femoral, al utilizar unos criterios densitométricos uniformes. Richette y cols llevaron a
cabo un estudio de casos y controles para investigar las complicaciones reumatológicas
asociadas a la hemocromatosis. La prevalencia de osteoporosis fue del 23%,
significativamente superior a la del grupo control y asociada con la sobrecarga severa de
hierro (ferritina > 1000 µg/L)429. En 2005, Guggenbuhl y cols publicaron un estudio de
DMO en 38 varones, homocigotos C282Y en su mayoría y con hipogonadismo en el
Discusión
191
13% de los casos, con una prevalencia de osteopenia y osteoporosis del 79% y 34,2%,
respectivamente. Los individuos hipogonádicos presentaron una DMO y un T-score
lumbar significativamente menores, así como una tendencia no significativa a presentar
unas concentraciones de ferritina más elevadas, sin existir antecedente de tratamiento
con flebotomías en ninguno de los casos. Es llamativo, sin embargo, que la mayoría de
los casos de osteoporosis de este grupo correspondiesen a los pacientes eugonádicos.
Por esta razón, y en consonancia con lo observado en otras series, la hipofunción
gonadal no sería el único factor determinante de osteopenia en el curso clínico de la
hemocromatosis56.
En la serie de Valenti y cols, la prevalencia global de osteoporosis y
osteopenia fue del 25% y del 41% respectivamente y, por localizaciones, la osteoporosis
fue más frecuente en la columna lumbar. Aunque ni la cirrosis ni el hipogonadismo
fueron factores de riesgo independientes para osteoporosis, es destacable que, en los 34
pacientes con hipogonadismo o menopausia, la osteoporosis se diagnosticó en el 67%
de aquellos que también eran cirróticos, frente al 23% de los que no lo eran (p 0,02).
Ello indica que la conjunción de hipogonadismo y cirrosis podría tener una cierta
influencia sobre el metabolismo óseo. Asimismo, un 69% de los individuos eugonádicos
sin cirrosis y con sobrecarga férrica presentaban osteopenia u osteoporosis, dato que en
nuestra opinión refleja la repercusión del exceso de hierro sobre la DMO. En nuestro
trabajo, el subgrupo de hemocromatosis presentó una concentración media de fosfatasa
alcalina inferior a la de la mayoría de los grupos restantes, aunque sin diferencias
significativas entre ellas. En el análisis bivariante, hemos podido comprobar que dicha
enzima tiene una relación inversa con el T-score y la DMO lumbares. Al igual que
nosotros, los autores de esta serie describen una asociación inversa entre
concentraciones de fosfatasa alcalina y DMO, y también una relación directa entre
aquélla y la ferritinemia. Por tanto, los elevados niveles de esta enzima se presentarían
en el contexto de una sobrecarga de hierro, la cual a su vez favorecería la disfunción
osteoblástica y una pérdida de DMO con turnover óseo elevado57. La relación entre la
elevación de la fosfatasa alcalina y el deterioro de la DMO como reflejo de un mayor
turnover también se ha descrito en otros estudios prospectivos de DMO en varones
mayores de 50 años56.
Discusión
192
Teniendo en cuenta la evidencia disponible en la literatura, se puede afirmar
que la osteoporosis es frecuente en los pacientes con hemocromatosis, sobre todo en los
casos en los que hay un hipogonadismo concomitante, y no siempre con una cirrosis
hepática como condición necesaria. La sobrecarga de hierro parece tener un papel
destacado en su etiopatogenia, pero la dimensión de su efecto real, así como los
mecanismos patogénicos concretos por los que favorece la osteopenia, no están
completamente identificados. Aunque el depósito de hierro puede tener un efecto
negativo sobre la densidad ósea, serían necesarias más investigaciones que
profundizasen en el efecto real sobre el metabolismo osteoblástico y sobre la
proliferación de los osteoclastos. Asimismo, debe destacarse que no todos los estudios
comparten características homogéneas en cuanto a lugar de medición de la DMO,
estadio de hemocromatosis, grado de concentración hepática de hierro y características
genéticas. Algunos también incluyen proporciones variables de mujeres en edad
postmenopáusica, lo cual podría suponer un factor de confusión en la pérdida de masa
ósea.
6.3.5.- Hígado graso no alcohólico (HGNA)
El término “hígado graso no alcohólico” hace referencia a cualquier tipo de
infiltración grasa del hígado que no esté causada por un consumo excesivo de
alcohol430. Se considera que el HGNA es la manifestación hepática del síndrome
metabólico431, caracterizado por la asociación de obesidad abdominal, intolerancia a la
glucosa, hipertensión arterial y dislipemia432. Distintos estudios han demostrado que la
densidad ósea puede verse disminuida en pacientes de ambos sexos con síndrome
metabólico433-435. También se ha descrito un mayor riesgo de fracturas osteoporóticas436,
cuya incidencia se ve incrementada en mujeres postmenopáusicas437. La afectación de la
DMO en el contexto de la obesidad, el síndrome metabólico y el HGNA se ha descrito
tanto en poblaciones pediátricas438 como en adultos439. Sin embargo, los mecanismos
fisiopatológicos a través de los cuales un paciente con HGNA desarrolla alteraciones
del metabolismo óseo no son totalmente conocidos, y no todos los estudios al respecto
han descrito una afectación de la densidad ósea en el contexto de dicha entidad. Se cree
que el origen de esta pérdida de masa ósea es multifactorial, e incluye diferentes
factores que influyen de forma negativa sobre el proceso de mineralización ósea, como
Discusión
193
la liberación de citoquinas por parte del tejido hepático inflamado, el déficit de vitamina
D o el sedentarismo. A nivel molecular, existen algunos nexos patogénicos comunes
entre HGNA y osteopenia. En este sentido, se han descrito concentraciones elevadas de
TNF-α218, 440, osteopontina435, 441-443 o fetuína A444-446, así como un déficit de
osteoprotegerina447 y de osteocalcina448, alteraciones que pueden contribuir a la pérdida
de DMO en estos pacientes.
En nuestra serie, los pacientes con HGNA presentaron en su mayoría una
DMO normal (87% de los casos), lo cual podría explicarse por la elevada proporción de
pacientes varones, con una media de edad de 56 años, sin cirrosis y con una baja
prevalencia de otros factores de riesgo clásicos para osteoporosis como el tabaquismo o
el consumo de alcohol. Asimismo, es destacable que todos los pacientes con HGNA
presentaban un IMC en rango de sobrepeso (57,1%) u obesidad (42,9%), lo cual pudo
actuar como factor preventivo frente a la osteopenia, tal y como se ha descrito por parte
de otros autores332, 336.
Existen diferentes estudios sobre las alteraciones de la densidad ósea en
pacientes con hígado graso no alcohólico. En líneas generales, se trata de series
retrospectivas y no controladas que describen una prevalencia de osteoporosis en torno
al 10-15% y que, salvo algunas excepciones, tienen un tamaño muestral escaso. Moon y
cols, en una cohorte retrospectiva de más de 400 mujeres, observaron una correlación
entre HGNA y DMO lumbar tras ajustar para otros factores como edad, IMC, niveles de
GPT, tabaquismo o consumo de alcohol439. Purnak y cols analizaron la masa ósea de
102 pacientes con HGNA, en los que la esteatosis simple no se relacionó con
alteraciones significativas del metabolismo óseo. En cambio, se observó afectación ósea
en los casos más evolucionados de HGNA que presentaban esteatohepatitis y una
actividad inflamatoria hepática significativa449. No obstante, establecer una relación
causal entre hígado graso y osteoporosis es complejo, dado que las alteraciones
proinflamatorias asociadas al HGNA podrían favorecer una pérdida de DMO, mientras
que la obesidad y la resistencia insulínica que frecuentemente se asocian a esta entidad
podrían contrarrestar parcialmente el efecto negativo sobre la masa ósea. Otros autores
no han hallado relación alguna entre HGNA y osteopenia, tal y como demostraron Kaya
y cols en 38 pacientes que presentaron un T y Z-score medios significativamente
Discusión
194
mayores a nivel lumbar respecto al grupo control, lo cual reflejaría un posible efecto
protector de la esteatosis sobre la DMO, mediado en este grupo por unos elevados
niveles de vitamina 25-OH-D3450.
Considerando las conclusiones de los escasos estudios clínicos disponibles
al respecto, los mecanismos fisiopatológicos que vinculan HGNA con osteoporosis son
todavía poco conocidos. El hígado graso no alcohólico se caracteriza por un excesivo
depósito hepático de lípidos y con frecuencia se presenta en pacientes con síndrome
metabólico u otros factores de riesgo cardiovascular como diabetes, obesidad o
dislipemia451, 452. Respecto a estas patologías y su posible relación con las alteraciones
de la DMO, cabe señalar algunos aspectos de interés:
- La obesidad puede constituir un factor protector frente a la pérdida de masa
ósea, según lo descrito por algunos autores332, 336. En nuestro estudio, el IMC medio
fue de 28,7 kg/m2, con más de dos terceras partes de los pacientes en rango de
sobrepeso (39,5%) u obesidad (34,2%). La prevalencia global de osteoporosis en
nuestra serie se encuentra por debajo de lo descrito en la mayoría de las series sobre
alteraciones de la DMO en EHC de múltiples etiologías. Este hallazgo podría
justificarse, al menos en parte, por el efecto protector del sobrepeso en los pacientes
incluidos en el presente trabajo. De la misma forma, la frecuencia de osteopenia y
osteoporosis en el subgrupo de pacientes con HGNA fue muy baja, sin haberse
diagnosticado ningún caso de osteoporosis y con una baja prevalencia de osteopenia
(12,5%). Ello supone una prevalencia de alteraciones de la DMO inferior a la
comunicada previamente por otros autores.
- Los pacientes con obesidad y síndrome metabólico asocian con frecuencia
hiperlipemia, patología que, sobre todo en forma de hipercolesterolemia LDL, se ha
asociado a pérdida de DMO360, 361. De la misma forma, en un estudio previo
realizado en los primeros 126 pacientes incluidos en esta tesis, también se observó
una relación inversa entre la DMO y el colesterol total346. En otra serie prospectiva
de más de 1300 pacientes, Trimpou y cols también han observado que el colesterol
total puede suponer un factor de riesgo independiente de fractura osteoporótica453. En
este mismo sentido, los resultados del presente estudio muestran, en el análisis
bivariante, una correlación inversa y significativa entre el colesterol total y LDL, y
los valores de T, Z-score y DMO en localización lumbar. Esta asociación del perfil
Discusión
195
lipídico con la DMO se mantuvo tras efectuar un análisis de regresión lineal
múltiple, tanto a nivel lumbar como en el cuello femoral y sin asociarse a edad, sexo
o niveles de MRO. Por ello, creemos que en los casos de HGNA y osteoporosis
pueden coexistir dos factores con efecto antagónico sobre el metabolismo óseo,
como la obesidad y la dislipemia.
Por tanto, en nuestro trabajo, el elevado IMC ha podido constituir un
mecanismo protector frente a la pérdida de masa ósea, aunque debe tenerse presente que
por otra parte, la obesidad y la resistencia insulínica tienen un efecto proinflamatorio
que favorece la acción resortiva454, 455. Por ello, tal vez sea el porcentaje de grasa
corporal, más que el peso o el IMC, lo que determine la liberación de citoquinas con
efecto negativo sobre el metabolismo óseo456 y el consiguiente desarrollo de
osteoporosis457. Por otra parte, el hígado esteatósico y su actividad inflamatoria podrían
ejercer un efecto prooxidativo que también podría afectar negativamente a la masa ósea
e incrementaría el riesgo de fracturas. Por consiguiente, pensamos que serían precisos
más estudios clínicos prospectivos con un tamaño muestral suficiente como para
establecer la relación entre HGNA y osteopenia. Para ello, sería preciso disponer de
subgrupos homogéneos en cuanto al estadio de afectación hepática, ya que creemos que
uno de los mayores problemas es el amplio espectro de enfermedad hepática que abarca
el HGNA. La ultrasonografía muestra unos buenos índices de sensibilidad y
especificidad respecto a la biopsia hepática (89 y 93%, respectivamente)295, y para el
desarrollo de estas investigaciones deberían utilizarse criterios ecográficos de HGNA
bien definidos que atenuasen el efecto observador-dependiente. Asimismo, a nivel
molecular, estudiar la influencia de las citoquinas liberadas por la inflamación hepática
sobre el metabolismo óseo sería de gran utilidad para conocer mejor la fisiopatología de
la osteodistrofia que se desarrolla en el contexto del hígado graso.
6.4.- Situación basal de los marcadores de remodelado óseo. Efectos del
tratamiento sobre los MRO y la DMO
6.4.1.- Situación basal de los marcadores de remodelado óseo
Discusión
196
En los últimos años, los estudios publicados sobre el comportamiento de los
MRO en pacientes con EHC y alteraciones de la DMO han mostrado diferentes
resultados. Mientras que en algunas series de pacientes con EHC de múltiples etiologías
se ha descrito un predominio de los MRO de resorción, expresado por una elevada
excreción de DPyr urinaria216, 312, otros autores no han encontrado cambios destacables
en las concentraciones de estos marcadores217.
Dada la ausencia de grandes estudios prospectivos que avalen su utilidad, el
papel de los MRO en el contexto de la EHC no está bien definido. La experiencia se
limita a series de pequeño tamaño en las que se han medido diferentes marcadores y en
las que los resultados sobre las concentraciones de estas moléculas son discordantes.
Las recomendaciones de las guías clínicas sobre alteraciones del
metabolismo óseo en la EHC son de hace más de 10 años29, 59, cuando existía una menor
evidencia con los marcadores de uso más reciente, que han mejorado su sensibilidad y
especificidad respecto a los clásicos como la ALP y la hidroxiprolina. Por este motivo,
no se dispone de guías clínicas con recomendaciones actualizadas sobre el uso de MRO
en el paciente con hepatopatía crónica.
Las guías británicas de osteodistrofia hepática publicadas en 2002 no
incluyen a los MRO entre los estudios complementarios habituales. Entre los MRO de
formación, se cita a los propéptidos del colágeno tipo I, la osteocalcina y la fosfatasa
alcalina ósea. La utilidad de esta última en el paciente con EHC puede ser escasa al ser
difícil determinar sus niveles exactos en presencia de una fosfatasa alcalina hepática
elevada. Entre los MRO de resorción, estas guías reconocen a la excreción urinaria de
desoxipiridinolina, piridinolina y telopéptido N-terminal del colágeno tipo I, cuyas
concentraciones se expresan habitualmente en relación a la creatinina urinaria. Para los
autores de este consenso, los MRO podrían ser útiles en el seguimiento de la respuesta
al tratamiento antiosteoporótico, pero con la limitación de que sus niveles pueden verse
afectados por el grado de fibrosis hepática. Además, en el momento de la publicación de
esta guía apenas se disponía de trabajos sobre su comportamiento en la enfermedad
hepática. Por ello, los autores no recomiendan la determinación de MRO como método
Discusión
197
de valoración de las alteraciones de la masa ósea y del riesgo de fractura en pacientes
con EHC, sean cirróticos o no29.
Las guías AGA de 2003 señalan que las concentraciones de MRO son un
reflejo de la actividad de las células óseas y por tanto del turnover, pero no de las
alteraciones de la DMO. La correlación entre MRO elevados y pérdida de DMO es
inconstante, y ello limita su uso de forma rutinaria59. Los expertos que elaboraron esta
guía señalan que el papel de estas moléculas en la práctica clínica es incierto, ya que en
algunos trabajos la densidad mineral ósea ha mostrado una correlación inversa con las
concentraciones de MRO de resorción25, 413, 458, mientras que otros autores no han
podido comprobar dicha correlación22, 459. No obstante, en este documento se apunta
que los MRO pueden tener cierta capacidad predictiva de fracturas óseas, al reflejar sus
concentraciones un elevado turnover óseo independientemente de la DMO. Por otra
parte, también podrían ser útiles para valorar la respuesta a los tratamientos
antirresortivos, observándose un descenso significativo de sus concentraciones al cabo
de 2-3 meses, lo que constituiría una respuesta mucho más precoz que los cambios
densitométricos460, 461.
En nuestro trabajo se determinaron las concentraciones de osteocalcina y de
FAO como MRO de osteoformación, y la excreción urinaria de piridinolina,
desoxipiridinolina, telopéptido N-terminal y calciuria de 24 horas como MRO de
resorción. Las concentraciones basales medias de osteocalcina fueron normales en todos
los subgrupos etiológicos, mientras que FAO presentó unos niveles discretamente
elevados en los pacientes con EHC alcohólica, hepatitis C y enfermedad colestásica
crónica. Entre los marcadores de resorción, destaca que NTX presentó unas
concentraciones basales elevadas en todas las etiologías de EHC, sin observarse
alteraciones destacables en la excreción de Pyr y DPyr, ni en la calciuria. En el análisis
bivariante, NTX presentó una correlación inversa y significativa con todos los
parámetros densitométricos, y una relación directa con el índice FRAX®. En nuestra
opinión, ello podría sugerir una cierta capacidad de este biomarcador para predecir el
riesgo de fractura en el paciente con EHC. En cambio, determinar si sus altas
concentraciones corresponden a una situación de elevado turnover por un aumento de la
resorción resulta mucho más complejo, dada su naturaleza colágeno-dependiente y la
Discusión
198
posibilidad de presentar resultados falsamente positivos por el metabolismo del
colágeno intrahepático en la EHC46, 59. En nuestro trabajo, este factor ha podido influir
en menor medida respecto a otras series que han incluido una proporción mucho mayor
de pacientes con cirrosis hepática312, 314, 315. Un dato que podría indicar una situación de
elevado turnover en la población estudiada es la correlación negativa de los niveles de
osteocalcina y FAO con los diferentes parámetros de la DXA, lo cual podría
corresponder a un mecanismo compensador de un estatus hiperresortivo.
Existen diversos trabajos que han evaluado el perfil de MRO en poblaciones
de pacientes con EHC de etiología mixta, de forma análoga a lo realizado en nuestro
estudio. En la serie de George y cols, en pacientes con cirrosis de distintas etiologías, se
demostró un incremento de los MRO de resorción (DPyr urinaria) en casi un 80% de los
casos, así como un descenso de las concentraciones de OC en el 70%, lo cual apunta a
un desacoplamiento del remodelado óseo con una elevada resorción y una
osteoformación disminuida216. Crawford y cols, en un grupo cirróticos
mayoritariamente por VHC en el que la prevalencia de osteoporosis fue de un 30%,
encontraron una elevación del 56% en los niveles de DPyr, con una excreción
significativamente superior en los estadios Child más avanzados. Estos hallazgos
pondrían de manifiesto un turnover óseo exacerbado en las fases más avanzadas de
insuficiencia hepática, sobre todo teniendo en cuenta que en este estudio se asoció una
elevada excreción de DPyr con una mayor prevalencia de osteoporosis312. Piridinolina y
desoxipiridinolina son dos MRO de resorción con una osteoespecificidad algo mayor
que los telopéptidos. En nuestro estudio, la excreción de DPyr mostró una relación
inversa, aunque no significativa, con los parámetros densitométricos. Por el contrario,
Pyr se correlacionó directamente con el FRAX® global y de cadera, indicando que unos
niveles más altos implican un mayor riesgo de fractura. Asimismo, este marcador
presentó una correlación negativa con la DMO del cuello femoral (Rho -0,193; p 0,02),
lo cual estaría en cierta consonancia con los resultados de las series anteriormente
citadas.
El metaanálisis de Lupoli y cols analizó las concentraciones de MRO en un
total de 372 pacientes cirróticos incluidos en 6 estudios controlados. Las
concentraciones medias de fosfatasa alcalina y de excreción urinaria de
Discusión
199
desoxipiridinolina fueron significativamente mayores que en los controles sanos,
sugiriendo la existencia de un incremento del turnover óseo como mecanismo
etiopatogénico de la osteodistrofia hepática323. En pacientes valorados para trasplante,
Wibaux y cols describieron una elevación significativa de los marcadores de resorción
CTX e ICTP, lo cual podría traducir una situación hiperresortiva asociada a una pérdida
significativa de masa mineral ósea, tal y como se observa en los valores medios de
DXA en el mismo estudio, con una prevalencia de osteoporosis del 38%315. Mitchell y
cols analizaron las concentraciones de NTX urinario en cirróticos, observando una
correlación negativa entre el T-score lumbar y los valores de dicho marcador (r -0.346,
p <0.001), y en el caso de los individuos con osteoporosis sus concentraciones fueron
significativamente mayores que las de aquellos con osteopenia o con DMO normal314.
Por el contrario, Goral y cols no hallaron diferencias entre las concentraciones de MRO
de resorción (Pyr, DPyr y excreción de calcio urinario) en cirróticos respecto a controles
sanos, aunque los valores medios de Pyr mostaron una tendencia no significativa a ser
mayores en el grupo de EHC217.
Otros trabajos realizados en grupos de pacientes con una etiología uniforme
de EHC también han analizado las alteraciones de los MRO y su correlación con la
densidad ósea. La osteocalcina es una proteína de síntesis osteoblástica cuyos niveles
séricos se consideran indicativos de la actividad de dichas células. El déficit de esta
proteína ha sido objeto de estudio por parte de algunos autores para explicar la
alteración osteoformativa que contribuiría al desarrollo de la osteodistrofia hepática en
la CBP. Así, Guañabens y cols estudiaron el perfil de MRO en 34 mujeres con CBP,
determinando marcadores de osteoformación (osteocalcina y propéptidos del colágeno
tipo I –PICP y PINP-) y de resorción (fosfatasa ácida tartrato-resistente, telopéptido C-
terminal del colágeno I, hidroxiprolina urinaria, Pyr, DPD, NTX y CTX). Se observaron
unos niveles de osteocalcina significativamente inferiores a lo normal, así como un
aumento de PICP y PINP. Gran parte de los MRO se correlacionaron con el estadio
histológico de la CBP y con el propéptido amino-terminal del colágeno tipo III, el cual
es un indicador de fibrogénesis hepática. Sin embargo, no se observó correlación alguna
de los MRO con las alteraciones densitométricas. Por ello, y pese a que el déficit
generalizado de osteocalcina podría indicar una baja actividad osteoblástica, los MRO
en esta serie se relacionaron con el metabolismo hepático y no con la intensidad de la
Discusión
200
afectación ósea269. Estos resultados reflejarían la limitación de estas moléculas para
reflejar el remodelado óseo, dada la baja especificidad de algunas de ellas. Por otra
parte, Mounach y cols, en un estudio de casos y controles que incluyó a 33 mujeres
diagnosticadas de CBP, no encontraron diferencias significativas entre las pacientes con
osteoporosis y aquellas con DMO normal en cuanto a los niveles medios de OC y de
CTX462. Nuestra serie incluyó a un escaso número de pacientes con enfermedad
colestásica crónica, que presentaron una elevada prevalencia de alteraciones de la
DMO. El perfil basal de MRO en este subgrupo mostró un discreto aumento de la FAO
con una importante elevación de la excreción de NTX, lo cual es más compatible con un
turnover elevado que con la osteoporosis por bajo remodelado descrita en otros estudios
que han incluido a pacientes con CBP395 y en series de pacientes con hemocromatosis y
cirrosis que presentaban bajos niveles de osteocalcina y de excreción urinaria de CTX56.
En la cirrosis alcohólica, Díez-Ruiz y cols describieron una correlación
positiva entre los niveles séricos de citoquinas prorresortivas, expresadas por las
concentraciones de los receptores solubles del TNF y de IL2, y la excreción urinaria de
DPyr, sugestivo todo ello de una elevada resorción ósea40. También se ha descrito un
déficit de osteoformación en alcohólicos sin cirrosis, con niveles de osteocalcina
disminuidos400, 404. En la misma dirección apuntan los resultados del estudio de Kim y
cols, realizado en una población de varones con un consumo activo diario de más de 40
gramos de alcohol. Se observaron unas concentraciones menores de osteocalcina y unos
valores medios más altos de DPyr en bebedores respecto a controles sanos, aunque las
diferencias no fueron significativas (OC: 4.2 ± 2.6 vs 6.1 ± 4.2 ng/mL, p=ns; DPyr: 18.4
± 14.1 vs 13.7 ± 11.8 nM/L, p=ns)403. De la misma forma, Alvisa-Negrín y cols
describieron unos niveles basales de OC significativamente menores en pacientes con
un consumo elevado de alcohol, así como un aumento del ICTP. Los autores
comprobaron que tanto los niveles de OC como la masa ósea se incrementaron con la
abstinencia alcohólica, lo cual sugeriría una mejoría de la disfunción osteoblástica
secundaria al etanol al suspender su consumo. Sin embargo, el telopéptido no mostró
tendencia alguna a la normalización, sino que aumentó ligeramente durante el periodo
de abstinencia, motivo por el que los autores apuntan a la existencia de otros factores
prorresortivos añadidos, además del propio alcohol408. En nuestro trabajo se incluyeron
a 26 pacientes (16%) con enfermedad hepática de origen enólico, de los que un 61% se
Discusión
201
encontraban en estadio de cirrosis. El perfil basal de MRO en estos individuos mostró
los niveles medios más elevados de excreción de NTX, aunque sin diferencias
significativas respecto al resto de etiologías, así como un discreto aumento de la FAO
con niveles normales de osteocalcina. Por tanto, en nuestro grupo no se ha identificado
un déficit de osteocalcina en la EHC alcohólica, la cual presenta un perfil de MRO más
sugestivo de una hiperresorción ósea que de una disfunción osteoblástica.
En series de pacientes con hepatitis crónica por virus, algunos autores han
analizado el perfil de los MRO y su relación con las alteraciones de la DMO y con las
concentraciones de algunos marcadores de inflamación sistémica. Así, Lai y cols
pudieron observar que, en un grupo de 60 pacientes con hepatitis C crónica sin cirrosis,
la prevalencia de alteraciones de la DMO era del 42% (30% de osteopenia y 12% de
osteoporosis). Los marcadores de inflamación sistémica (TNFα, IL-6 y proteína c
reactiva) no mostraron diferencias significativas entre los pacientes con y sin
alteraciones de la DMO, mientras que los niveles de PINP resultaron ser
significativamente mayores en los individuos con baja DMO (73,1 vs 47,5 ng/mL;
p<0,05). Por ello, la determinación de PINP podría ser útil para identificar a los
pacientes con hepatitis C en riesgo de padecer osteopenia463. Por otra parte, Schiefke y
cols no encontraron una correlación inversa entre MRO de resorción y DMO, ni
aumentos significativos de los marcadores piridinolínicos (Pyr y Dyr) en pacientes con
hepatitis crónica por virus, aunque se observó una tendencia de los mismos a situarse en
el límite superior de la normalidad412. En otra serie mixta que agrupaba casos de
hepatitis B y C, los niveles de NTX urinario en mujeres postmenopáusicas con hepatitis
B crónica fueron significativamente mayores que los del grupo control de
postmenopaúsicas sanas, sin observarse aumentos significativos de este marcador en
pacientes con VHC. Pese a ello, no se detectó una mayor prevalencia de osteopenia u
osteoporosis, y por lo tanto el aumento de la resorción no se asoció a ningún descenso
de la DMO414. También se ha descrito un aumento de marcadores de resorción en la
serie de Luchi y cols, que estudió a 60 pacientes con hepatitis C crónica, con aumentos
de OC y CTX en el 28 y el 88% de los casos, respectivamente. En este trabajo destaca
que el 73% de los pacientes con DMO normal presentasen un aumento de crosslaps, lo
que podría reflejar una hiperactivación osteoclástica aun en ausencia de alteraciones
densitométricas significativas418. En nuestro estudio, el grupo etiológico más importante
Discusión
202
fue el de hepatitis crónica por VHB y VHC, que supuso el 48% de los pacientes
incluidos, presentando una prevalencia de alteraciones de la DMO entre el 30 y el 40%.
La alteración basal de MRO más destacable en los pacientes con hepatitis vírica fue el
aumento de NTX, en consonancia con lo observado en el resto de subgrupos y sin
diferencias significativas respecto a los mismos. El resto de MRO estudiados
presentaron unas concentraciones prácticamente normales, por lo que no se puede intuir
una alteración evidente del turnover óseo en estos pacientes.
También se ha descrito una osteoporosis con elevado turnover en el trabajo
de Lin y cols, en el que los pacientes con hepatitis C crónica con una baja DMO
presentaban unos niveles más elevados de FAO y de CTX417. El aumento del turnover
óseo puede corregirse con el tratamiento antiviral, tal y como describieron Hofmann y
cols en una serie de 30 pacientes con hepatitis C genotipo 1 tratados con interferón
pegilado y ribavirina. Durante el período de tratamiento, tanto las concentraciones de
propéptido C-terminal del colágeno tipo I como las de osteocalcina se redujeron, y de
forma paralela se produjo un aumento de la DMO y el T-score lumbar y femoral423. El
aumento de los MRO de resorción puede observarse incluso en ausencia de alteraciones
significativas de la densidad ósea, tal y como se ha demostrado recientemente en la serie
de Pelazas-González y cols sobre el metabolismo óseo en pacientes con hepatitis C y
función hepatocelular normal. En esta serie, los niveles de CTX fueron
significativamente mayores que los del grupo control416. Por el contrario, existe mucha
menos evidencia procedente de estudios que hayan evaluado el perfil de MRO en
pacientes con EHC vírica y cirrosis, en algunos de los cuales no se han detectado
diferencias significativas de la DPyr urinaria entre cirróticos y controles sanos53.
En cualquier caso, creemos que no existen criterios definidos ni evidencias
sólidas acerca de la utilidad de los MRO en los pacientes con EHC. Este problema es
superponible a la falta de evidencias sobre los MRO que se refleja en las
recomendaciones de manejo de la osteoporosis postmenopáusica o del varón1, 123. Por
ello, serían necesarios más estudios prospectivos que evalúen de forma paralela las
concentraciones de MRO y el comportamiento densitométrico de la DMO durante el
curso clínico de la EHC, con el fin de establecer el papel diagnóstico de estos
marcadores en las alteraciones de la masa ósea. Por su baja especificidad, creemos que
Discusión
203
los MRO tienen escasa utilidad en el estudio de la etiopatogenia de la osteodistrofia
hepática. A lo sumo, con resultados como los obtenidos por nosotros se podría intuir la
existencia de un desequilibrio del turnover favorable a la resorción, pero para
confirmarlo serían precisos estudios controlados de mayor tamaño muestral que
incluyesen la determinación de citoquinas prorresortivas, o bien disponer de datos
histomorfométricos. También sería recomendable contar con evidencias procedentes de
cohortes de pacientes con EHC de una sola etiología, con el fin de determinar la utilidad
de los MRO tanto en lo que respecta al riesgo de fractura como para medir la eficacia
del tratamiento de forma más precoz que la densitometría, evitando el sesgo que la
heterogeneidad confiere a los grupos de etiologías múltiples.
Asimismo, existen importantes limitaciones de las moléculas colágeno-
dependientes, que pueden presentar concentraciones elevadas en pacientes con cirrosis
sin que ello implique necesariamente una peor DMO, además de la gran variabilidad
interindividual debido a su ritmo circadiano, a los cambios estacionales y a las
diferencias entre los periodos de ayuno y postprandiales464, 465.
6.4.2.- Evolución de la DMO y MRO en los pacientes con osteopenia
En el diseño de nuestro trabajo se planteó una primera fase de estudio
transversal, y posteriormente una segunda de tipo longitudinal, consistente en un
período de seguimiento de 12 meses a todos aquellos pacientes diagnosticados de
osteopenia u osteoporosis. Tras un año de tratamiento farmacológico de acuerdo a las
recomendaciones de las guías de práctica clínica sobre osteodistrofia hepática29, 47, 59, 204,
237, 277, se volvieron a determinar las concentraciones de MRO y los parámetros de
DMO mediante densitometría, y se analizaron los cambios en función del tipo de
tratamiento administrado: calcio y vitamina D en los pacientes con osteopenia, o calcio-
vitamina D junto con alendronato semanal en los pacientes con osteoporosis. Existen
pocos estudios que hayan efectuado un seguimiento de la densidad ósea en la EHC, de
forma análoga a lo realizado por nosotros. En su mayor parte se trata de series de
pacientes receptores de TOH en los que se han estudiado los cambios en la DMO en
períodos de duración variable tras la cirugía. Por ello, al tratarse de poblaciones de
Discusión
204
características tan diferentes a la nuestra, creemos que la comparación de nuestros
resultados con los procedentes de dichas investigaciones debe ser muy cautelosa.
Existen algunas investigaciones sobre la evolución de la densidad ósea en la
EHC. En pacientes con cirrosis hepática no trasplantados, Masaki y cols investigaron la
evolución espontánea de la DMO lumbar a lo largo de un período de seguimiento que
osciló entre 10 y 72 meses. La media de variación anual de la DMO para los varones
fue del -0,4%, frente al -0,2% del grupo control. En las mujeres cirróticas, dicha
variación fue del -2,8%, frente al -1,1% de las mujeres sanas (p<0,05). Estos resultados
reflejan una predisposición para la pérdida de DMO en las pacientes con cirrosis, que en
consecuencia precisarían un tratamiento específico precoz frente a la osteopenia317.
El análisis de los estudios sobre DMO en pacientes sometidos a TOH
demuestra que la masa ósea sufre una variación de tipo bifásico. En la fase inicial, el
paciente cirrótico se halla en una situación de bajo turnover óseo. En los primeros 3-6
meses posteriores al TOH el turnover se acentúa, produciéndose un exceso de resorción
ósea y un desacoplamiento entre ésta y la osteoformación. La localización predominante
de la pérdida de DMO varía de unas series a otras, habiéndose comunicado descensos
entre el 5% y el 8% en el cuello femoral466, 467 y entre el 3,5 y el 5,7% en la columna
lumbar309, 468. Crosbie y cols observaron un descenso significativo de la DMO en los
primeros 3-6 meses postrasplante, período en el que el balance entre MRO de formación
(osteocalcina) y de resorción (DPyr) fue negativo, lo cual sería indicativo de una
hiperresorción como principal mecanismo de la pérdida de DMO en dicho intervalo de
tiempo318. A este respecto, cabe destacar que la patogenia de las alteraciones de la DMO
después del TOH es compleja y multifactorial. Como ejemplo de ello, pueden
mencionarse los resultados de algunos trabajos que han aplicado pautas
inmunosupresoras libres de esteroides o bien una retirada precoz de los mismos, sin que
ello conllevase una menor incidencia de osteoporosis postrasplante. Estos resultados
reflejarían que, además del tratamiento esteroideo, también existen otros factores que
favorecen la osteopenia postrasplante469. La normalización de la función hepática
después del TOH, junto con otros factores como la recuperación de la función gonadal,
del estado nutricional, de los niveles de vitamina D, y probablemente también las
modificaciones en el tratamiento esteroideo e inmunosupresor, conducen a una segunda
fase en la evolución del metabolismo óseo, que se inicia aproximadamente a partir del
Discusión
205
sexto mes post-cirugía257, 310, 321, 322. Dicho período se caracteriza por una mejoría de los
parámetros histológicos y de los marcadores de osteoformación, aunque el ritmo de
recuperación de la densidad ósea no es constante en todas las localizaciones, y no en
todos los casos se produce un retorno a los niveles basales de masa ósea319.
Los estudios sobre las alteraciones de la DMO en trasplantados se han
efectuado generalmente en series de pacientes con enfermedad colestásica crónica,
mientras que la evidencia con otras etiologías de EHC es menor. Las pautas de
tratamiento inmunosupresor utilizadas en estos trabajos no son totalmente homogéneas
de unos a otros27, 318, lo cual dificulta la interpretación y la comparación de sus
resultados por la heterogeneidad que ello supone. Por otra parte, los factores de riesgo
que predisponen al desarrollo de fracturas postrasplante son también dispares entre las
distintas investigaciones sobre este tema, aunque parece que la DMO pretrasplante y la
existencia de fracturas vertebrales asintomáticas antes de la cirugía son dos elementos a
tener presentes para identificar a los individuos que a priori tienen un riesgo mayor225.
En cualquier caso, y teniendo en cuenta la repercusión del TOH sobre la masa mineral
ósea, deberían emprenderse siempre las actuaciones preventivas y terapéuticas
necesarias para mejorar al máximo la masa ósea de los candidatos al mismo, así como
para minimizar la pérdida de DMO una vez realizado. Además, y con el fin de conocer
mejor la evolución de la DMO en el paciente postrasplantado, sería deseable disponer
de estudios multicéntricos en los que se utilicen protocolos de inmunosupresión
similares, y con grupos homogéneos en cuanto a las etiologías de la EHC.
Por las características del diseño de nuestro trabajo, creemos que tiene
especial interés analizar los resultados de otras series que han estudiado los efectos del
tratamiento con suplementos de calcio/vitamina D y bifosfonatos sobre el metabolismo
óseo de pacientes con EHC.
La eficacia de estos suplementos para la prevención de las fracturas y la
osteoporosis en pacientes con EHC no está confirmada. En el Apéndice 7 se ofrece un
resumen de los principales estudios publicados sobre dicho tratamiento en el contexto
de la enfermedad hepática. Generalmente se recomienda la administración de
suplementos de calcio (1000-1500 mg/día) y de vitamina D (400-800 UI/día o 266 µg
Discusión
206
de calcifediol cada 2 semanas), con el objetivo de mantener unos valores normales de
25-OH-D350. En los pacientes trasplantados, se recomienda un aporte suplementario de
1500 mg/día de calcio, dado el elevado riesgo de pérdida de masa ósea en la fase
inmediatamente posterior al procedimiento236. En el presente estudio se administró una
dosis diaria combinada de 1000 mg de calcio y 800 UI de vitamina D, de acuerdo a las
recomendaciones de las guías clínicas sobre osteodistrofia hepática29, 59. Nuestros
resultados muestran que el efecto del tratamiento con calcio y vitamina D sobre la
densidad ósea de los pacientes con osteopenia es muy limitado. El T-score a los 12
meses no presentó variaciones relevantes en ninguna de las localizaciones estudiadas y
la DMO del cuello femoral mostró un incremento no significativo del 1,3%, con una
ligera tendencia a la pérdida de masa ósea lumbar tras el periodo de tratamiento. La
evolución de las concentraciones de MRO en los individuos osteopénicos fue también
neutra, con la única excepción de una reducción media del 69% de la excreción de
telopéptido N-terminal. Este efecto sobre dicho marcador de resorción no es explicable
por un mecanismo antirresortivo directo del tratamiento, y para esclarecerlo sería
preciso estudiar su potencial para normalizar los niveles de 25-OH-D3 y contrarrestar de
esta forma la acción prorresortiva de la PTH.
Existen pocos estudios sobre la eficacia de la vitamina D, sola o asociada
con calcio, en la prevención de la osteopenia y de fracturas en pacientes con EHC. En
los primeros trabajos publicados sobre este tema, algunos autores describieron un efecto
beneficioso del calcio y la vitamina D sobre el grosor cortical de individuos con
colestasis crónica263 y en pacientes con cirrosis enólica470. Estos resultados contrastan
con otros realizados en pequeños grupos de pacientes con CBP en los que no se observó
ningún efecto positivo sobre la densidad ósea tras periodos de 12 meses de tratamiento
con 25-OH-D3471, 472. Posteriormente, otros autores también comunicaron una falta de
respuesta al tratamiento con vitamina D en la colestasis crónica473. Así, Guañabens y
cols desarrollaron un ensayo controlado con dos grupos de tratamiento, uno de ellos con
fluoruro de sodio y otro con placebo. Todos los pacientes recibieron suplementos de
calcio y vitamina D, observándose a los 24 meses un descenso de la DMO en el grupo
de placebo y suplementos, lo cual no ocurrió en el grupo de fluoruros, por lo que estas
observaciones indicarían una falta de eficacia de la suplementación por sí sola en la
prevención de la osteopenia asociada a la CBP271.
Discusión
207
En la población general, la suplementación con calcio y vitamina D ha
demostrado sus beneficios sobre la DMO. En un estudio realizado en 3600 mujeres
postmenopáusicas aleatorizadas a tratamiento con placebo o con la combinación de
1000 mg y 400 UI diarias de calcio y vitamina D3, se analizó el comportamiento de la
DMO y el riesgo de fractura de cadera. La DMO femoral fue un 1,06% superior en el
grupo de tratamiento respecto a placebo. Sin embargo, este efecto beneficioso no se
acompañó de un descenso del riesgo de fracturas y, por el contrario, conllevó un
discreto aumento del riesgo de nefrolitiasis en las pacientes que recibieron calcio474.
Otras investigaciones publicadas en los últimos 20 años han mostrado también un efecto
beneficioso de la suplementación con calcio y vitamina D en EHC de diferentes
etiologías. En un estudio no aleatorizado en pacientes con cirrosis alcohólica y bajos
niveles séricos de vitamina D, la administración de 25-OH-D3 aumentó la DMO
respecto a los valores basales475. Por otra parte, el grupo de Shiomi y cols desarrolló dos
trabajos sobre el tratamiento con calcitriol en la cirrosis hepática y en la CBP. En la
primera investigación, los pacientes cirróticos experimentaron un ligero aumento de la
DMO lumbar, sin especificarse el efecto sobre la incidencia de fracturas óseas264. En el
segundo estudio, 34 mujeres con CBP tratadas con calcitriol presentaron un incremento
medio anual de DMO del 0,1%, frente al -3,1% del grupo control, lo cual sugeriría la
utilidad de la vitamina D para prevenir la pérdida de densidad ósea y la aparición de
osteoporosis en estos pacientes240.
Por tanto, los resultados obtenidos en nuestro estudio están en consonancia
con aquellos que proceden de otras series y que han comunicado un beneficio escaso o
nulo de la administración de calcio y vitamina D sobre la densidad ósea en la EHC271,
471-473.
6.4.3.- Evolución de la DMO y MRO en los pacientes con osteoporosis
En nuestro trabajo, los pacientes diagnosticados de osteoporosis recibieron
tratamiento con un suplemento diario de calcio y vitamina D, junto con una dosis
semanal de alendronato. La eficacia del tratamiento con bifosfonatos en pacientes con
EHC y osteoporosis es todavía poco conocida. Ello se debe principalmente al escaso
número de estudios disponibles, que en su mayor parte se han centrado en el tratamiento
Discusión
208
de las alteraciones de la DMO en pacientes con colestasis crónica y en receptores de
trasplante hepático. Tal y como se ha comentado anteriormente, al tratarse de
poblaciones de unas características diferentes a la nuestra, la comparación de sus
resultados con los obtenidos en este trabajo se limita de forma notable. El Apéndice 8
recoge los ensayos llevados a cabo con pamidronato y zoledronato en el período
postrasplante. En los Apéndices 9 y 10 se resumen los estudios realizados con
etidronato, alendronato e ibandronato, y los efectos de dichos tratamientos sobre la
DMO y los marcadores de remodelado óseo.
La IOF (Internacional Osteoporosis Foundation) considera como criterios
de fracaso terapéutico en osteoporosis, tras un período mínimo de tratamiento de un
año:
a) 2 o más fracturas incidentes durante el período de tratamiento
antiosteoporótico.
b) Una fractura incidente junto con al menos uno de los siguientes: MRO (CTX
o PINP) aumentados al inicio del tratamiento y sin descenso significativo durante el
mismo y/o pérdida significativa de DMO.
c) Ausencia de una disminución significativa de los MRO (CTX y PINP), y
disminución significativa de la DMO.
El comité de expertos de la IOF considera significativa una reducción de la
DMO igual o superior al 5% en columna lumbar y del 4% en fémur, determinado en dos
densitometrías consecutivas. Respecto a los MRO, se considera significativa una
reducción del 25% en sus valores basales para tratamientos antirresortivos, y un
incremento del 25% para los osteoformadores a los 6 meses de tratamiento476. Estos
criterios se han incorporado a distintos algoritmos de decisión sobre el fracaso
terapéutico, con el fin de uniformizar la indicación de cambio de tratamiento en
pacientes con osteoporosis477.
Dentro de lo controvertido que es determinar los cambios óptimos que un
MRO debe mostrar como respuesta al tratamiento antirresortivo, la SEIOMM considera
que deberían ser superiores al valor del mínimo cambio significativo del marcador
utilizado, alcanzando los valores de la población sana (mujeres premenopáusicas). El
Discusión
209
cambio porcentual que deberían experimentar estos marcadores se ha definido en
distintos estudios, estableciéndose como significativos cambios del 20%-25% para
PINP, 27%-30% para CTX, y entre el 37%-54% para NTX123.
Los efectos del tratamiento con bifosfonatos sobre la masa ósea de los
pacientes con CBP son en general positivos, tal y como demuestran distintas series en
las que se ha utilizado etidronato242, alendronato243, 249 e ibandronato mensual250.
Recientemente, una revisión Cochrane analizó la eficacia de los bifosfonatos en la CBP,
incluyendo un total de seis estudios randomizados con algo más de 100 pacientes. Del
análisis de estos estudios, los autores concluyen que todavía no existe una evidencia
suficiente para apoyar o rechazar el uso de bifosfonatos en la enfermedad colestásica
crónica, aunque se observa una tendencia positiva en la reducción de los marcadores de
resorción ósea en comparación con placebo, lo cual reflejaría su potencial
antirresortivo478.
En general, nuestros resultados muestran una tendencia no significativa a la
mejoría de los parámetros densitométricos en localización femoral, con una
recuperación media de 0,5 puntos del T-score y de algo más de un 7% de la DMO del
cuello del fémur. Por otra parte, también hemos podido observar un efecto
predominante del tratamiento con bifosfonatos sobre los MRO de resorción, mientras
que la magnitud del efecto sobre los de osteoformación fue menor. De esta forma, se
observó una reducción de más del 80% en la excreción de NTX y DPyr, y del 33% de
Pyr. Nuestro laboratorio de referencia establece que, en pacientes con osteoporosis y
tras 3 meses de tratamiento, el valor de NTX debe ser igual o inferior a 35 nM/mM Cr,
o bien presentar una reducción igual o superior al 40%. La magnitud de la respuesta de
NTX en nuestro estudio coincide también con los valores de referencia que propone la
SEIOMM, y por tanto pueden considerarse como significativos si se observan las
recomendaciones de la mencionada Sociedad123.
Por otra parte, osteocalcina y fosfatasa alcalina ósea experimentaron
descensos comprendidos entre el 8% y el 41% respectivamente. Para comparar nuestras
observaciones con los resultados de otros autores, citaremos algunos de los principales
trabajos al respecto, distinguiendo entre aquellos que han analizado el efecto de los
Discusión
210
bifosfonatos parenterales y los que han estudiado a estos agentes por vía oral,
especialmente el alendronato.
Por vía parenteral, los bifosfonatos se han mostrado seguros y eficaces para
prevenir la pérdida de masa ósea en pacientes con CBP, con un aceptable perfil de
tolerancia479, un efecto predominante en la columna lumbar y una tendencia a la
normalización del balance entre los MRO de formación y resorción. No obstante, los
resultados de algunos estudios con pamidronato intravenoso en pacientes sometidos a
TOH han mostrado resultados discordantes, ya que en algunas series no se ha observado
un efecto significativo sobre la masa ósea al cabo de 12 meses252, mientras que otros
autores han demostrado ganancias de DMO lumbar y femoral a los 12 y 24 meses de
tratamiento251. Dodidou y cols analizaron el efecto de pamidronato sobre los MRO,
observando que tanto osteocalcina como DPyr presentaban concentraciones basales
superiores a lo normal en la mitad de los pacientes. Las concentraciones de osteocalcina
disminuyeron durante los primeros seis meses de tratamiento, y posteriormente se
mantuvieron estables sin alcanzar una diferencia significativa al final del período de 2
años de seguimiento, mientras que DPyr no presentó cambios significativos251. Por su
parte, Monegal y cols desarrollaron en España un estudio multicéntrico y controlado
con placebo en 79 pacientes receptores de TOH tratados con pamidronato intravenoso.
Al cabo de un año, se observó un aumento significativo de la DMO lumbar en un 2,9%
de los casos, mientras que en el cuello femoral disminuyó en un porcentaje similar y no
se observó ningún efecto sobre la incidencia de fracturas253. Otros autores han
demostrado la capacidad del ácido zoledrónico por vía parenteral para prevenir la
pérdida de masa ósea durante el primer año post-TOH254, y en algunos casos se ha
descrito también que puede disminuir la incidencia de fracturas óseas postrasplante en
los 12-24 meses posteriores al mismo255, 480. Misof y cols estudiaron los cambios en las
concentraciones de MRO en pacientes postrasplantados y tratados con zoledrónico,
observándose un aumento de las concentraciones de osteocalcina y una disminución de
CTX a los 6 meses del mismo. En las conclusiones de este trabajo, los autores señalan
que el TOH produce un incremento de los parámetros de osteoformación, y que el
tratamiento con zoledrónico produce una disminución del turnover óseo e induce una
cierta normalización del proceso de mineralización, tal y como se demostró con el
análisis histomorfométrico efectuado durante el periodo de seguimiento255. En otro
Discusión
211
estudio del mismo grupo, el tratamiento profiláctico con zoledronato intravenoso en
receptores de TOH produjo un discreto incremento de osteocalcina, sin diferencias en
las concentraciones de otros marcadores como CTX o fosfatasa alcalina ósea, lo cual
reflejaría una cierta capacidad de este agente para estabilizar el desequilibrio del
turnover óseo característico del período postrasplante480. En la población de nuestro
estudio, la evolución global de las concentraciones de MRO después de 12 meses de
tratamiento con bifosfonatos también podría sugerir una tendencia a la normalización
del turnover, aunque no de forma concluyente. Al analizar las concentraciones de MRO
tras el periodo de tratamiento destaca que:
- De forma global, algunos MRO de resorción como NTX o Pyr mostraron
descensos importantes, aunque no significativos, de sus concentraciones.
- En pacientes con un estatus basal de vitamina D normal existe una tendencia no
significativa al incremento de las concentraciones de los MRO de
osteoformación (FAO, OC), y lo mismo ocurre con los de resorción.
- Los cambios en las concentraciones de MRO en los individuos con déficit de
vitamina D son mucho más variables, sin poder determinarse una tendencia
definida ni el papel de la vitamina D (quizá el mayor componente prorresortivo
cuando existe déficit de vitamina D haga que el descenso de marcadores
resortivos sea más importante).
Estos hallazgos reflejan que la evolución de los MRO no es tan coherente
como la del riesgo de fractura o la de la DMO, factores con mayor relevancia en la
práctica clínica. Así, en el grupo de pacientes con vitamina D normal, todos los
parámetros densitométricos tras 12 meses de tratamiento mostraron una tendencia no
significativa a la normalización. En cambio, la interpretación de las variaciones de
MRO no permite concluir de forma definitiva que exista una normalización del turnover
óseo, ya que no existen cambios significativos ni tendencias definidas en el incremento
de los MRO de osteoformación o en el descenso de los MRO de resorción.
El efecto de los bifosfonatos sobre los MRO de formación parece más
discreto, lo cual apoyaría la teoría de que la osteodistrofia hepática tiene su fundamento
fisiopatológico en un desequilibrio del turnover favorable a la resorción. Por ello, la
marcada disminución de los MRO de resorción en nuestro trabajo reflejaría el potente
Discusión
212
efecto antirresortivo que posee este tipo de fármacos para el tratamiento de la
osteoporosis asociada a la EHC. No obstante, la interpretación de estos resultados debe
realizarse con suma cautela por tratarse de un estudio no controlado, así como por la
escasa especificidad de los MRO, su marcada variabilidad interindividual y el carácter
colágeno-dependiente de algunos de ellos, lo que les confiere un papel bastante limitado
en el contexto de la enfermedad hepática. El desarrollo de más estudios clínicos y el uso
de MRO más específicos puede facilitar en el futuro la integración de los MRO en los
algoritmos de decisión para el tratamiento de la osteoporosis asociada a la EHC.
Resultados de otros estudios con alendronato en CBP y en TOH
La eficacia del tratamiento con alendronato para mejorar la masa ósea de
pacientes con CBP y osteopenia ha sido objeto de estudio por parte de distintos autores.
Guañabens y cols publicaron los resultados de un estudio en 32 mujeres con CBP que
fueron aleatorizadas a tratamiento con 10 mg diarios de alendronato o a 400 mg de
etidronato. Alendronato produjo una mejoría de un 6% en la DMO lumbar (frente a 2%
con etidronato), y del 4% en cuello de fémur, porcentajes de mejoría similares a los
descritos en osteoporosis postmenopáusica y del varón. En este trabajo se analizaron
también los niveles de MRO basales y a los 24 meses de tratamiento. Ambos
bifosfonatos produjeron reducciones significativas de los marcadores estudiados (PINP,
osteocalcina y NTX), más evidentes en el grupo de alendronato y apreciables ya al sexto
mes de tratamiento. Por ello, resultan más precoces que los cambios densitométricos,
que fueron significativos a partir de los 12 meses. Este descenso más pronunciado de los
MRO tiene un especial interés, a juicio de los autores, por mostrar una capacidad nula
del etidronato para reducir los niveles del telopéptido, hallazgo que es totalmente
diferente del observado por nosotros con el uso de un antirresortivo más potente como
alendronato y que, en consonancia con lo descrito por estos autores, es un bifosfonato
eficaz en el tratamiento de la osteopenia asociada a la CBP243. La precocidad del cambio
en las concentraciones de los MRO podría constituir una ventaja de estos biomarcadores
para efectuar un seguimiento de la respuesta al tratamiento con bifosfonatos123, aunque
su determinación sistemática no se recomienda de forma rutinaria en el manejo de la
osteoporosis1. En nuestro estudio no fue posible determinar la precocidad de la
Discusión
213
respuesta de los MRO con respecto a la densitometría, ya que el control analítico y la
DXA se efectuaron de forma simultánea al cabo de 12 meses de tratamiento.
Zein y cols, en un estudio aleatorizado a doble ciego y controlado con
placebo, evaluaron también la eficacia del alendronato en pacientes con CBP. Así, tras
12 meses de tratamiento, se produjo una significativa mejoría de la DMO femoral y
lumbar, siendo en esta última localización donde se observaron los mayores beneficios,
con un incremento medio del 10,4% frente al 1,4% del fémur proximal. El mayor efecto
sobre la columna lumbar reflejaría una acción predominante de los bifosfonatos sobre el
hueso trabecular. En esta serie, el tratamiento con alendronato produjo un descenso de
osteocalcina y NTX de una magnitud inferior a la descrita por Guañabens y cols en la
serie anteriormente citada. El descenso medio de osteocalcina con alendronato fue del
21,3% durante el primer año, y del 6,5% para NTX. Tal y como destacan los autores de
este estudio, la importante fibrosis hepática del grupo de alendronato (un 47% de los
pacientes presentaban fibrosis avanzada) podría afectar al metabolismo del colágeno, y
éste influye a su vez en las concentraciones de MRO colágeno-dependientes como el
telopéptido. Así, los niveles de este marcador podrían haberse visto influidos por el
grado de fibrosis más que por el propio turnover óseo249. Debe señalarse que en este
trabajo, el tratamiento con bifosfonatos se instauró a partir de T-scores por debajo de -
1,5, mientras que nosotros instauramos tratamiento antirresortivo a partir de valores
inferiores a -2,5. Tal y como se ha comentado en apartados anteriores, la proporción de
cirróticos incluidos en nuestro estudio es mucho menor a la de otras series de EHC de
múltiples etiologías. La prevalencia de osteoporosis en estos individuos fue inferior a la
de los no cirróticos, y por tanto fueron más numerosos los pacientes sin cirrosis tratados
con bifosfonatos. Por este motivo, creemos que la influencia de la fibrosis hepática en la
respuesta de nuestros pacientes al tratamiento puede haber sido menor que la descrita
por otros autores. Asimismo, el descenso porcentual de NTX en nuestros pacientes con
osteoporosis al cabo de 12 meses se puede considerar significativo, de acuerdo a lo
descrito en las guías clínicas de osteoporosis123 y a los valores de referencia establecidos
por nuestro laboratorio. Ello podría indicar un origen predominantemente óseo de este
biomarcador, que tendría su origen en el proceso de resorción.
El grupo de Guañabens y cols comparó la eficacia de ibandronato mensual
con la de alendronato semanal en un estudio randomizado efectuado en mujeres
Discusión
214
postmenopáusicas con CBP y osteoporosis. Ambos regímenes mostraron un aumento de
la DMO lumbar del 5,7% con ibandronato y del 4,5% con alendronato, mientras que la
ganancia de masa ósea en cuello femoral fue del 1,2% y 2,7%, respectivamente250. Los
autores comprobaron que la ganancia de masa ósea lumbar con alendronato e
ibandronato fue similar a la observada en otros trabajos de osteoporosis
postmenopáusica a 12 meses (4,2% - 5,1%) y a 24 meses (6,6%)481. Sin embargo, otros
estudios sobre eficacia de alendronato en CBP han comunicado un porcentaje de
ganancia ósea en columna lumbar de aproximadamente un 10%249, aunque debe tenerse
en cuenta que el efecto positivo del bifosfonato pudo verse magnificado por la elevada
proporción de pacientes que se encontraban bajo tratamiento estrogénico. Los mismos
autores, en otro estudio comparativo de alendronato frente a etidronato en pacientes con
CBP, describieron un aumento de la DMO lumbar del 5,8%, resultado que es
ligeramente superior al 4,5% descrito en la serie anteriormente citada243. Respecto a la
respuesta de los MRO en dicha serie, no se observaron diferencias significativas en el
efecto de ambos tratamientos sobre el descenso de sus concentraciones. Todos los
marcadores mostraron cambios significativos a los 6 meses, excepto NTX en el grupo
de ibandronato, con unas reducciones que tendieron a ser algo menores en dicho
grupo250. En esta serie, destaca el hallazgo de que la mejoría de DMO en cadera total
con el alendronato fuese más evidente en los pacientes que presentaban unos niveles de
25-OH-D3 por encima de 30 ng/mL, por lo que el beneficio del alendronato sobre la
masa ósea sería superior si la vitamina D es normal al iniciar dicho tratamiento. Esta
observación también se ha descrito en otras investigaciones sobre osteoporosis
postmenopáusica. En ellas, unos niveles adecuados de vitamina D se correlacionaron
con una respuesta positiva a los bifosfonatos, mientras que una insuficiencia de 25-OH-
D3 se asoció a una mayor incidencia de fracturas por fragilidad y a menores DMO en
cadera total y en columna lumbar482. En nuestra opinión, este fenómeno de eficacia
asociada al estatus de vitamina D cobra especial importancia en la EHC de etiología
colestásica crónica y en los pacientes con cirrosis avanzada, situaciones en las que es
aconsejable conocer los niveles de vitamina D y asegurar su corrección en caso de que
sean inferiores a lo normal46, 47, 59, 204. Los datos obtenidos en nuestro estudio también
muestran una respuesta al tratamiento con bifosfonatos que está ligada al estatus basal
de vitamina D, aunque dicha relación no llega a alcanzar la significación estadística. La
respuesta de los MRO de osteoformación mostró una tendencia a ser superior en los
Discusión
215
pacientes con niveles normales de calcifediol en el momento de iniciar el tratamiento.
Este hecho, junto con la mejoría observada en la DMO de los pacientes sin déficit de
vitamina D, reforzaría la necesidad de evitar la hipovitaminosis en el curso de la EHC,
previendo la hipotética necesidad de un tratamiento antirresortivo en su evolución.
La eficacia del alendronato en la prevención de la osteoporosis post-TOH
también ha sido estudiada por distintos autores. Millonig y cols llevaron a cabo un
estudio no aleatorizado en 136 pacientes trasplantados cuya DMO se determinó de
forma basal, y posteriormente entre los 4 y los 48 meses del TOH. La prevalencia de
osteoporosis y osteopenia pretrasplante fue del 23,5% y 48,5%, respectivamente. Los
resultados en cuanto al balance de DMO en este estudio muestran que alendronato
previno de forma constante la pérdida de masa ósea después del TOH en el 75% de los
casos, mientras que un 19% experimentó una ganancia de DMO, tanto en pacientes que
de forma basal presentaban osteopenia como osteoporosis. El aumento de DMO se
produjo entre los 12 y los 24 meses postrasplante en los pacientes con osteoporosis
basal, y entre los 24 y los 36 meses en los que presentaban osteopenia. En este trabajo
destaca que, aunque el tratamiento con bifosfonatos previno la pérdida de masa ósea, la
respuesta a los mismos fue incompleta, ya que se produjo una mejoría de la DMO y un
descenso del riesgo de fractura, pero sin llegar a normalizar los valores de densidad
ósea. Este patrón se asemeja al descrito tras el trasplante, con una pérdida inicial de
DMO y una ganancia posterior que no alcanza los niveles de masa ósea previos a la
cirugía248.
En otro estudio randomizado de tratamiento con alendronato semanal en
pacientes trasplantados, Atamaz y cols demostraron un aumento significativo de DMO,
preferentemente a nivel lumbar. El grupo control, tratado sólo con calcio y vitamina D,
sufrió un descenso del 1% en la DMO femoral, por lo que los autores subrayan la idea
de que los antirresortivos deberían administrarse en combinación con los suplementos
de calcio y vitamina D dado que éstos por sí solos no evitan la pérdida de masa ósea.
Por otra parte, el alendronato redujo las concentraciones de osteocalcina y DPyr
respecto a las basales en un 35,6 y un 63%, respectivamente. Este efecto fue más
evidente en los primeros 6 meses, lo cual refleja la precocidad de la respuesta de los
MRO, ya descrita en otros estudios243, y que pone de manifiesto el potente efecto
Discusión
216
antirresortivo de estos agentes al normalizar la hiperactividad del turnover óseo en el
período postrasplante245.
El análisis de los resultados expuestos hasta ahora indica que el tratamiento
con alendronato en pacientes con EHC produce una mejoría predominante de la DMO
en la columna lumbar. Por el contrario, nosotros hemos detectado en nuestro estudio un
beneficio mayor a nivel del cuello femoral, con un aumento medio del 7,5% en dicha
localización frente al 2,6% en L2-L4. Ello indicaría que en nuestra población los
bifosfonatos han ejercido un mayor efecto antirresortivo en el hueso cortical, lo cual
podría explicarse por la menor DMO media basal observada a dicho nivel en el
momento de la inclusión de los pacientes.
La respuesta del riesgo de fractura global en nuestro trabajo fue evidente en
los pacientes tratados con bifosfonatos, mientras que se mantuvo prácticamente igual en
los tratados sólo con calcio y vitamina D. Para la interpretación de nuestros resultados a
este respecto, debe considerarse la limitación que supone usar la escala FRAX® en una
población en la que se dispone de pocas evidencias con la misma (pacientes varones,
con enfermedad hepática, etc). Además, FRAX® no tiene en cuenta otros factores de
riesgo, y por ello puede infraestimar el riesgo de fractura en las mujeres de mayor edad
al no tener presente las caídas o los déficits visuales. La mejoría más significativa del
riesgo de fractura global se produjo en los pacientes con vitamina D basal normal, lo
cual supone una tendencia que se observa también en la respuesta de DMO y MRO, tal
y como se ha comentado anteriormente. Creemos que esta respuesta del riesgo de
fractura ligada a los niveles de vitamina D constituye otro factor importante para
considerar el uso de suplementos de calcio y vitamina D en pacientes con EHC y riesgo
de fractura, especialmente en caso de que vayan a ser tratados con un bifosfonato.
Estudios con otros bifosfonatos (ibandronato, pamidronato). Estudios con bifosfonatos
en la osteoporosis asociada a otras etiologías de EHC
Otros autores han investigado el efecto del tratamiento con ibandronato
sobre la masa ósea en pacientes trasplantados, observándose incrementos de DMO a los
Discusión
217
24 meses de tratamiento del 19% y el 8% en columna lumbar y cuello de fémur,
respectivamente, junto con una baja incidencia de fracturas483. Con el uso de este
bifosfonato, algunos autores han descrito incluso una recuperación de la DMO en el
período postrasplante que puede llegar a situarse por encima de los niveles basales en
ambas localizaciones484. En algunos de estos trabajos, es destacable la evolución de la
DMO en el grupo control, tratado sólo con calcio y vitamina D. En ellos, aunque el T-
score disminuyó, la DMO se mantuvo relativamente estable, lo cual podría indicar una
cierta eficacia de la suplementación para mantener la DMO en el período
postrasplante484. El efecto predominante de los bifosfonatos sobre la DMO de columna
en receptores de TOH también se ha demostrado en otras investigaciones, con una
recuperación de la masa ósea hasta niveles basales tras 24 meses de tratamiento310 y una
reducción del riesgo de fractura vertebral en pacientes tratados con pamidronato485.
La evidencia disponible sobre el beneficio de los bifosfonatos en la
osteoporosis asociada a otras etiologías de EHC es mucho menor. En una cohorte
retrospectiva de mujeres con hepatitis viral crónica tratadas con etidronato, se observó
una menor incidencia de fracturas con respecto a controles que no recibieron
tratamiento. Este resultado es destacable, teniendo en cuenta que se utilizó un
bifosfonato de potencia antirresortiva menor que otros como alendronato486. Por otra
parte, Yurci y cols efectuaron un estudio comparativo de diferentes pautas de
tratamiento frente a la osteoporosis en un grupo de pacientes con hepatitis vírica, el 38%
de los cuales eran cirróticos. Los pacientes fueron randomizados a diferentes pautas de
tratamiento antiosteoporótico, observándose que aquellos individuos tratados con 70 mg
de alendronato incrementaron significativamente la DMO en todas las localizaciones,
mientras que el tratamiento con 10 mg de alendronato lo hizo sólo en radio distal y
columna lumbar262. Por tanto, los bifosfonatos orales podrían ser eficaces en la
prevención de pérdida de hueso cortical y trabecular en el paciente con EHC no
colestásica. No obstante, los resultados de este estudio provienen de grupos de
tratamiento muy reducidos, por lo que se requerirían ensayos clínicos con tamaños
muestrales mayores y períodos de seguimiento más prolongados.
Discusión sobre la seguridad del tratamiento con bifosfonatos en EHC
Discusión
218
Al igual que en la osteoporosis postmenopáusica, los bifosfonatos
constituyen el pilar principal del tratamiento antirresortivo específico en la osteoporosis
asociada a la enfermedad hepática crónica29, 47, 50, 59, 203. Sin embargo, su utilización en
pacientes con EHC debe venir precedida de un balance riesgo-beneficio, dado su
potencial efecto lesivo sobre el tracto gastrointestinal superior. A este respecto, es
interesante analizar la tolerancia gastrointestinal de estos tratamientos en las diferentes
series de pacientes con EHC que se han publicado en los últimos años.
En población general sin enfermedad hepática, algunos autores han
comunicado casos de ulceración y estenosis esofágica, lo que ha alertado sobre el riesgo
derivado del uso de bifosfonatos en pacientes con EHC y varices por hipertensión
portal487-489. Sin embargo, otros estudios que han evaluado la toxicidad esofagogástrica
del alendronato mediante endoscopia no han demostrado una mayor incidencia de
alteraciones relevantes a dicho nivel490, 491. En este mismo sentido, los resultados del
estudio Fracture Intervention Trial, realizado en más de 6000 mujeres postmenopáusicas
con alteraciones de la DMO y tratadas con alendronato, demostraron la seguridad de
dicho tratamiento al observarse una incidencia de efectos adversos gastrointestinales
similar a la del placebo. La incidencia de eventos graves como perforación
gastroduodenal, úlceras y sangrados con alendronato y placebo fueron del 1,6% y el
1,9%, respectivamente492, 493. Estos datos son superponibles a los procedentes de otros
estudios multicéntricos y controlados con placebo que han confirmado la eficacia y
seguridad del alendronato en el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica157, 494.
En las distintas investigaciones sobre la eficacia y seguridad del tratamiento
con bifosfonatos en pacientes con EHC, la frecuencia de efectos secundarios por dichos
agentes es generalmente baja y se sitúa en torno a un 5%, con una proporción de
eventos adversos gastrointestinales graves muy baja243, 249. En nuestro estudio, la
incidencia de reacciones adversas digestivas fue muy baja, correspondiendo en su
mayoría a molestias epigástricas leves que no obligaron a retirar el alendronato. Durante
el período de seguimiento se registró un caso de hemorragia digestiva alta en una
paciente con cirrosis por VHC y varices esofágicas, lo cual constituye una incidencia de
efectos adversos graves del 5,8% en el grupo de pacientes tratados con alendronato
semanal. Arase y cols, en su trabajo sobre el efecto del etidronato oral sobre la DMO de
Discusión
219
mujeres postmenopáusicas con hepatitis viral crónica, describen una incidencia de
efectos gastrointestinales del 3,75%, todos ellos de intensidad leve486. Sin embargo,
cabe señalar que los resultados procedentes de algunas series de tratamiento con
bifosfonatos en pacientes sometidos a TOH han comunicado incidencias dispares de
efectos adversos digestivos, oscilando éstos entre menos del 2%248 y el 29%245. Por este
motivo, creemos que serían precisos estudios clínicos diseñados específicamente para
evaluar la seguridad de los bifosfonatos en los pacientes con enfermedad hepática. En
nuestra opinión, y aunque los efectos secundarios de los bifosfonatos suelen ser leves y
tienen una incidencia baja, la evidencia disponible refuerza la recomendación de tener
presentes los potenciales efectos gastrointestinales durante el tratamiento de la
osteoporosis asociada a la EHC. Así, en el seguimiento del paciente con osteodistrofia
hepática tratado con dichos fármacos se debería valorar siempre la tolerancia a los
mismos. En caso de que ésta sea inadecuada o se hayan efectuado recientemente
procedimientos como escleroterapia o ligadura de varices esofágicas, deberían
considerarse otras alternativas como los bifosfonatos parenterales. La administración
parenteral no ocasiona efectos gastrointestinales, aunque por el contrario puede producir
otras reacciones adversas como infecciones, dolor osteomuscular, artralgias,
hipocalcemia, astenia o síndrome febril251, 253, 480.
Otro aspecto a considerar son los efectos secundarios de los bifosfonatos a
nivel esquelético, lo cual entronca con el debate acerca de la duración más adecuada del
tratamiento con estos fármacos. Su uso a largo plazo se ha asociado de forma
infrecuente a fracturas femorales atípicas, generalmente subtrocantéreas, por
traumatismos de bajo impacto a causa de una excesiva inhibición del turnover y la
consiguiente fragilidad ósea168. La osteonecrosis mandibular es otro efecto secundario
poco frecuente de los bifosfonatos, descrito sobre todo en pacientes oncológicos y
postrasplantados tratados con altas dosis parenterales495. Como consecuencia de los
efectos adversos de los bifosfonatos a largo plazo, ha surgido en los últimos años un
debate acerca de la rotación de tratamientos antirresortivos y la necesidad de establecer
períodos de “vacaciones terapéuticas”168. Dicha estrategia consiste en una retirada
supervisada de los bifosfonatos durante periodos de tiempo predeterminados, y siempre
en casos muy seleccionados. El fundamento fisiopatológico de las vacaciones
terapéuticas se basa en el acúmulo del bifosfonato en el tejido óseo, lo cual aporta un
Discusión
220
efecto antifracturario residual tras su retirada. Debe destacarse que se trata de un aspecto
controvertido en el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica, que no está
fundamentado en grandes ensayos clínicos y cuyas evidencias son muy limitadas, e
inexistentes en el ámbito de la osteodistrofia hepática1, 149, 496. Por tanto, ésta es una
actitud clínica que debería adoptarse de forma muy cautelosa, y sólo en casos en los que
la respuesta al tratamiento de la DMO y el riesgo de fractura del paciente lo permitan.
La rotación de tratamientos antiosteoporóticos presenta también muchas incertidumbres
en el caso de la osteopenia asociada a la EHC, ya que otras alternativas como el ranelato
de estroncio, los moduladores selectivos de los receptores estrogénicos (SERMs) o
denosumab prácticamente no cuentan con evidencias en pacientes con enfermedad
hepática.
En suma, la escasez de estudios clínicos constituye una limitación
importante para extraer conclusiones sobre el tratamiento farmacológico de la
osteodistrofia hepática. En la literatura disponible, los tamaños muestrales son pequeños
y los estudios no son multicéntricos. Por ello, sería deseable disponer de estudios más
amplios y homogéneos, de tipo longitudinal, controlado y prospectivo, con periodos de
seguimiento lo suficientemente prolongados como para determinar los efectos y la
seguridad a largo plazo de fármacos como los bifosfonatos. Aunque estos fármacos son
considerados por distintos autores como el tratamiento fundamental para la osteoporosis
asociada a la EHC18, 47, 50, 204, 237, la mayoría de los datos sobre su utilización en la
osteodistrofia hepática se limitan a estudios de pequeño tamaño muestral, desarrollados
en su mayoría en grupos de pacientes con enfermedad colestásica crónica y
postrasplantados. Los bifosfonatos han mostrado eficacia, seguridad y una aceptable
tolerancia, sobre todo en lo que respecta a la ganancia de masa ósea en la colestasis
crónica con alendronato e ibandronato. En los pacientes receptores de TOH la evidencia
no es tan sólida, aunque alendronato y ácido zoledrónico parecen eficaces para prevenir
la pérdida de DMO que se produce con posterioridad al citado procedimiento.
Las recomendaciones de tratamiento se basan mayoritariamente en la
adopción de las directrices terapéuticas de las distintas guías clínicas y de los grandes
estudios efectuados en osteoporosis postmenopáusica. Bajo nuestro punto de vista, es
posible que a medida que se disponga de más estudios aleatorizados y homogéneos en
Discusión
221
cuanto a la etiología y estadios de EHC, los resultados a favor de los bifosfonatos sean
más evidentes, tanto en lo que respecta a la mejoría de la DMO como a la reducción del
riesgo de fracturas en los individuos con patología hepática crónica.
6.5.- Fracturas óseas en la población estudiada
Existen distintas investigaciones acerca de la incidencia de fracturas óseas
en pacientes con EHC, generalmente en el contexto de los distintos trabajos publicados
sobre la prevalencia de osteoporosis en dichos individuos. Por ello, la prevalencia de
fracturas se ha estudiado principalmente en la enfermedad colestásica y en individuos
postrasplantados, mientras que son menos numerosas las investigaciones en otras
etiologías de EHC. Por este motivo, exponemos de forma resumida los datos de
incidencia en el Apéndice 11, que muestra los estudios de fracturas en pacientes con
cirrosis de distintas etiologías y CBP, y en el Apéndice 12, que recoge los estudios
realizados en pacientes sometidos a TOH.
Es muy imposrtante conocer los factores de riesgo que predisponen a la
aparición de fracturas en la EHC, de forma que se puedan emprender las medidas
oportunas para su prevención y tratamiento. Dichos factores se han estudiado
mayoritariamente en CBP, entidad en la que se ha comprobado que la osteoporosis, el
estatus postmenopáusico y la edad son predictores independientes de fractura. La
duración y la severidad de la enfermedad colestásica no constituyen factores de riesgo
directos, aunque al estar relacionados ambos con una baja masa ósea, también estarían
relacionados indirectamente con el riesgo de fractura47, 50, 232.
Los factores de riesgo de fractura ósea también se han estudiado en
receptores de TOH. La pérdida de masa ósea que tiene lugar en los primeros 3-6 meses
tras el mismo conlleva una elevada incidencia de fracturas en los trasplantados con
CBP, que se sitúa entre un 30-40%225. La osteopenia y el antecedente de fracturas
previas al TOH aumentan el riesgo de fractura postquirúrgica, tal y como se ha podido
comprobar en distintos estudios que han analizado la incidencia de fracturas después del
trasplante47, 54, 235, 310. Los fármacos inmunosupresores pueden favorecer la osteopenia
postrasplante204. Así, las altas dosis de corticoides contribuyen a la pérdida de masa
Discusión
222
ósea acelerada que se observa en los meses inmediatamente posteriores al TOH252, 497,
aunque no se ha podido determinar la relación exacta entre la dosis acumulada de
dichos fármacos y el desarrollo de fracturas postrasplante204.
En nuestro estudio se investigó la presencia de fracturas vertebrales
mediante la realización de una radiografía lateral de columna dorsolumbar. La
prevalencia de fractura vertebral asintomática fue del 10,6% y su localización más
frecuente fue entre D11 y L2. La severidad según la escala de Genant fue de grado II en
un 66% de los 18 casos que presentaron una fractura con una reducción de cuerpo
vertebral igual o superior al 20%. La localización observada en nuestros pacientes es la
habitual en las fracturas vertebrales por fragilidad de origen osteoporótico, y la tasa de
prevalencia es similar a la comunicada en EHC por otros autores (Apéndice 11). La
valoración mediante la escala de Genant permite estandarizar la interpretación de la
radiología de columna en lo que se refiere a la severidad de los aplastamientos. Se trata
de un método semicuantitativo que mide la altura del cuerpo vertebral anterior, medio y
posterior, y según la magnitud de la pérdida de altura establece tres niveles de gravedad.
La reducción de entre el 20% y el 25% define un aplastamiento leve, moderado entre el
25% y el 40%, y grave si es mayor del 40%. Sin embargo, otros métodos automatizados
de tipo morfométrico son más precisos, al cuantificar la pérdida de altura en
desviaciones estándar respecto a la altura normal establecida para cada vértebra. Hasta
el momento, no existen investigaciones sobre la prevalencia de fracturas vertebrales
cuantificadas mediante morfometría en pacientes con EHC.
Gran parte de los datos de prevalencia de fracturas en EHC proceden de
series de pacientes con CBP, por la circunstancia ya mencionada de que es esta
enfermedad la que cuenta con un mayor número de estudios sobre alteraciones de la
DMO. La prevalencia global de fracturas en la CBP se sitúa entre el 10% y el 20%, y la
de fracturas vertebrales entre un 10-11%. Los porcentajes de fractura más elevados
corresponden a aquellos pacientes con enfermedad colestásica más avanzada o en
espera de trasplante, ya que la severidad de la colestasis constituye un factor de riesgo
tanto para osteoporosis como para fracturas en pacientes con CBP27. En estas series, las
fracturas vertebrales se han asociado con la presencia de osteoporosis lumbar y femoral,
y la mayoría de los individuos que presentaron una fractura tuvieron un bajo T-score en
Discusión
223
dichas localizaciones224, 232. No obstante, algunos estudios de casos y controles
efectuados en estadios avanzados de CBP han mostrado una prevalencia global de
fracturas del 9%, que es inferior a la descrita en las series anteriormente citadas462 y que
reflejaría que la asociación entre fracturas y severidad de la patología hepática podría no
ser constante.
Otras investigaciones en EHC de etiología no colestásica han comunicado
una prevalencia global de fractura del 2,7% en HGNA436, y del 7% de fractura vertebral
en hemocromatosis429. En hepatitis viral crónica, Nanda y cols evaluaron el estatus óseo
de 20 pacientes postmenopáusicas con infección crónica por VHC, describiendo una
frecuencia de fracturas del 30%, significativamente mayor que la de los individuos con
infección pasada415. El índice semicuantitativo de Genant, método utilizado por
nosotros en el presente estudio, también fue utilizado por Orsini y cols para evaluar las
deformidades vertebrales en 60 varones con hepatitis C crónica sin cirrosis. Se observó
una baja prevalencia de fracturas vertebrales (5% en el grupo control y 1,6% en los
pacientes con hepatitis), aunque los autores sólo consideraron indicativos de fractura los
grados de deformidad 2 y 3336. En cambio, Arase y cols, en una cohorte retrospectiva de
mujeres postmenopáusicas con infección por VHC, sugirieron la existencia de un nexo
entre la actividad de la infección y el desarrollo de fracturas, ya que los casos que no
alcanzaron una respuesta viral sostenida en monoterapia con interferón presentaron un
mayor riesgo de fractura. El estadio histológico avanzado y los bajos niveles de
albúmina sérica también se asociaron a un riesgo significativamente mayor de fracturas
en las pacientes incluidas en el estudio498.
En pacientes con HGNA, destaca por su tamaño muestral la serie de Li y
cols, cuyo objetivo principal era determinar la relación entre HGNA, diagnosticado
mediante ecografía hepática, y fracturas osteoporóticas. De un total de 7797 individuos
sin antecedentes de EHC o cirrosis, se diagnosticó HGNA mediante ecografía en 748
hombres (30,6%) y 1604 mujeres (29,9%). Sólo los varones con hígado graso mostraron
una una prevalencia significativamente mayor de fracturas, con una odds ratio de 2,53
(IC 95%: 1,26-5,07; p 0,009). Estos datos sugieren la existencia de una asociación de
HGNA con un mayor riesgo de fractura osteoporótica en varones de mediana y
avanzada edad, y reforzarían la necesidad de descartar la presencia de alteraciones de la
Discusión
224
DMO en dicha patología. Sin embargo, existen varias limitaciones que conviene
destacar para la interpretación de estos resultados. En primer lugar, no es un estudio de
densidad mineral, dado que ésta no se determinó y por tanto no se conoce la prevalencia
exacta de osteoporosis. Además, la aplicabilidad de los resultados de una serie de
pacientes asiáticos a la población caucásica es dudosa y, por su carácter transversal, no
permite inferir una relación causal entre HGNA y fracturas. En segundo lugar, no se
identificaron las fracturas asintomáticas mediante radiología simple, sino mediante
anamnesis. Ello podría infraestimar la prevalencia real de fracturas vertebrales.
Asimismo, y al igual que en otros estudios efectuados en HGNA, aunque la sensibilidad
y la especificidad de la ultrasonografía son elevadas, dicha técnica puede
infradiagnosticar casos leves de esteatosis hepática. Por último, no se consideraron otros
factores que podrían influir en la DMO, como la ingesta cálcica diaria o la vitamina 25-
OH-D3436.
Existen diferentes trabajos que han evaluado la prevalencia de fracturas
óseas en series de pacientes que incluyen EHC de diferentes etiologías, de forma
análoga a la nuestra. Al tratarse de estudios transversales de escaso tamaño muestral,
con una proporción heterogénea de etiologías y de estadios de insuficiencia hepática
crónica, no permiten establecer correlaciones entre la EHC y las fracturas vertebrales. A
lo sumo, sus resultados sirven para reforzar la recomendación de efectuar un
diagnóstico precoz de osteoporosis en pacientes con EHC para evitar el desarrollo de
fracturas, lo cual es especialmente importante teniendo en cuenta que éstas constituyen
uno de los principales factores de riesgo para nuevas fracturas en el periodo post-
TOH225.
Al igual que en el presente trabajo, distintos autores han evaluado las
fracturas vertebrales en series mixtas de EHC a través del método semicuantitativo de
Genant. Wariaghli y cols, en un trabajo de casos y controles que incluyó pacientes con
CBP y hepatitis crónica por virus B y C, describieron una prevalencia de fractura
vertebral del 5.3%, considerando como tal una reducción igual o superior al 20% en
alguna de las alturas del cuerpo vertebral231. Las prevalencias de fractura son superiores
cuando se evalúan en pacientes con cirrosis. Así, Monegal y cols publicaron los
resultados de un estudio prospectivo en una cohorte de pacientes en espera de
Discusión
225
trasplante, cuyos datos se compararon con los de un grupo histórico de similares
características de los años 1992-1993. La prevalencia de fracturas fue del 33% en la
serie actual y del 36% en la histórica, lo cual supone que hasta una tercera parte de los
pacientes valorados para TOH presentan alguna fractura vertebral. La invariabilidad de
este dato con respecto a lo observado en la serie histórica estaría justificada por el hecho
de que entonces era un problema menos conocido y estudiado, y actualmente los
pacientes derivados a TOH tienen una edad mayor y valores inferiores de DMO, sobre
todo a nivel femoral, aunque globalmente no exista una mayor prevalencia de
osteopenia u osteoporosis305. Una prevalencia similar fue descrita por Wibaux y cols en
pacientes con cirrosis alcohólica y con carcinoma hepatocelular en espera de TOH, de
los que el 36.4% presentó una fractura vertebral en el estudio radiológico. La mayoría
de las fracturas detectadas en esta serie fueron de grado 1, según la clasificación de
Genant. En este trabajo se observó una asociación entre la densidad ósea y la presencia
de fracturas, ya que aquellos individuos con fractura radiológica tuvieron un T-score y
una DMO lumbar y de cadera significativamente menores que aquellos que no la
presentaban315.
Carey y cols compararon la prevalencia de osteoporosis y fracturas antes y
después del TOH en pacientes con EHC por VHC, alcohol y por ambas
simultáneamente. De forma previa al TOH, la prevalencia de fracturas osteopénicas fue
del 23%, predominantemente en el hueso trabecular (columna 57% y costillas 33%). En
esta serie, la prevalencia de fracturas pretrasplante fue significativamente menor en los
pacientes con hepatitis C crónica y en las mujeres. En el período post-TOH, la densidad
ósea fue el único parámetro que se correlacionó con con el riesgo de fractura, de forma
que los pacientes con un T-score pretrasplante menor de -1 fueron más susceptibles a
las fracturas que aquellos con una DMO normal, tanto para cualquier tipo de fractura
como para las de localización vertebral316.
Por tanto, dadas las características de los estudios que agrupan pacientes con
distintas etiologías de EHC, no se puede establecer una relación inequívoca entre EHC
y fractura ósea. Por este motivo, sería deseable el desarrollo de más estudios
multicéntricos, con periodos prolongados de seguimiento y con homogeneidad de
etiologías, con el fin de evaluar la relación existente entre ambos factores.
Discusión
226
6.6.- Puntos fuertes y limitaciones del estudio. Futuras líneas de investigación.
Las alteraciones del metabolismo óseo constituyen un problema clínico
frecuente en la enfermedad hepática crónica, especialmente en los casos de cirrosis y
colestasis crónica. Nuestra investigación pone de manifiesto una entidad frecuentemente
infradiagnosticada en la práctica clínica diaria de los médicos que tratan a pacientes con
patología hepática. El presente estudio se ha desarrollado en un hospital de primer nivel
asistencial, sin unidades específicas de Hepatología ni de trasplante, sobre una
población de pacientes no seleccionados con EHC que procedían en su mayor parte de
la consulta de Aparato Digestivo. Este aspecto es importante, ya que la población
estudiada representa mejor la actividad asistencial habitual con respecto a series más
seleccionadas que estudian únicamente pacientes con CBP o a unidades de trasplante
hepático. Las alteraciones de la DMO en nuestro entorno constituyen una patología que
frecuentemente debe ser abordada por distintas especialidades (Reumatología, Medicina
Interna, Traumatología, Nefrología, Rehabilitación, etc), lo cual hace que se trate de un
tema de interés para un gran número de profesionales sanitarios. Por otra parte, nuestra
serie determina sistemáticamente el riesgo de fractura por fragilidad en estos pacientes a
través de una escala objetiva y estandarizada como FRAX®.
En este trabajo se ha estimado la prevalencia de osteopenia y osteoporosis
en pacientes con distintas etiologías de EHC. Posteriormente, y en un seguimiento
longitudinal de 12 meses, se ha valorado la eficacia del tratamiento antiosteoporótico y
la evolución del riesgo de fractura en dichos individuos. A diferencia de lo publicado
por otros autores, los antirresortivos produjeron una ganancia de densidad ósea mayor
en fémur que en columna lumbar. En nuestra opinión, investigar las características y la
evolución de la DMO tras instaurar un tratamiento antirresortivo en pacientes con EHC
mayoritariamente no cirróticos tiene especial interés, ya que un gran número de estudios
previos se ha centrado en receptores de TOH y en individuos con CBP. Por ello, y dado
que la evidencia en poblaciones de pacientes con otras etiologías de EHC es mucho
menor, nuestro trabajo puede contribuir a un mejor conocimiento de la osteopenia y la
osteoporosis en el contexto de la enfermedad hepática.
Discusión
227
Además de investigar la densidad ósea y la respuesta al tratamiento
antiosteoporótico, también hemos valorado otras alteraciones que, de forma directa o
indirecta, pueden influir sobre el metabolismo óseo. Tal es el caso del déficit de
vitamina D, muy frecuente en pacientes con EHC, o las alteraciones del estado
nutricional. La asociación observada entre el perfil lipídico y las alteraciones de la masa
ósea se ha descrito en la población general pero no en individuos con EHC, lo cual
puede suponer una nueva vía en la investigación de la osteodistrofia hepática. Por otra
parte, se ha podido comprobar la existencia de un perfil de marcadores de remodelado
óseo compatible con un desequilibrio del turnover favorable a la resorción, aunque en la
interpretación de estos resultados se pone de manifiesto la necesidad de contar con
biomarcadores más específicos que posean una relación más sólida con el metabolismo
óseo y puedan dar una mejor información sobre la respuesta al tratamiento y el riesgo de
fractura.
En España existen otros grupos de trabajo que investigan en el campo de la
osteoporosis asociada a la EHC. El mayor número de publicaciones proceden del grupo
de Guañabens, Parés y Monegal (Barcelona)26, 50, 204, 221, 224, 227, 232, 237, 241-243, 247, 250, 253,
267-272, 274, 276-278, 305, 309, 310, 499 y, en menor medida, de González-Calvin y cols
(Granada)25, 41, 53, 400. El grupo de González-Reimers y cols (Tenerife)399, 408, 416, 500, 501 409ha centrado sus investigaciones en los trastornos del metabolismo óseo asociados al
alcoholismo, y algunas de sus series incluyen a pacientes con enfermedad hepática de
origen enólico. Por tanto, nuestra serie constituye el primer estudio sobre la materia
realizado en Castilla-La Mancha y refleja la situación de las alteraciones del
metabolismo óseo en individuos con EHC de una zona rural del centro de España.
Entre las limitaciones de este estudio cabe señalar el pequeño tamaño
muestral del mismo, así como la heterogeneidad de la población en cuanto a las
etiologías de EHC y a la severidad de la disfunción hepática. Su carácter no controlado
supone una limitación para extrapolar nuestros resultados a otras cohortes de pacientes
con enfermedad hepática. En el diseño se incluye un seguimiento de tipo longitudinal de
12 meses de duración, período que quizá resulte insuficiente para valorar la eficacia real
del tratamiento con bifosfonatos sobre la densidad ósea, sobre todo teniendo en cuenta
que la respuesta densitométrica puede ser más tardía que la de los MRO. En general,
Discusión
228
tanto las guías clínicas de osteoporosis postmenopáusica116, 502 como las de manejo de la
osteodistrofia hepática29, 59 recogen la recomendación de no repetir la densitometría
antes de 2 ó 3 años. Ello se debe a que las variaciones que presenta la DXA en
intervalos de tiempo menores no permiten demostrar cambios significativos de la DMO,
lo cual supone una limitación importante para evaluar un potencial fracaso terapéutico.
En el caso de nuestro estudio, hemos establecido un período de seguimiento de un año.
Somos conscientes de la limitación que ello supone para emitir conclusiones sobre la
eficacia terapéutica de los antirresortivos utilizados. Sin embargo, creemos que la
respuesta densitométrica observada pone de manifiesto la precocidad de la tendencia a
la normalización de los MRO en comparación con aquélla.
Por las características de la población estudiada, existen distintos factores de
confusión que han podido influir en los resultados obtenidos. Un ejemplo de ello puede
ser la edad o la proporción significativa de mujeres postmenopáusicas incluidas en el
estudio, que pueden determinar una prevalencia de osteopenia y osteoporosis superior a
la atribuible a la propia enfermedad hepática.
El riesgo de fractura se ha cuantificado mediante la escala FRAX®. Al
utilizarla, deben tenerse en cuenta algunas limitaciones de la misma como el uso en
pacientes de sexo masculino o en individuos previamente tratados con un bifosfonatos
durante 12 meses. También debe considerarse que es el primer estudio en el que se
utiliza FRAX® de forma sistemática en una población de pacientes con EHC, por lo que
la experiencia previa con la que contrastar nuestros resultados es inexistente. Por otra
parte, la ausencia de guías clínicas actualizadas con pautas de actuación específicas en
osteodistrofia hepática supone una limitación habitual en el desarrollo de estudios sobre
este tema. A este respecto, se adoptan las recomendaciones para osteoporosis
postmenopáusica sin considerar las particularidades de los individuos con una
enfermedad hepática crónica.
La severidad de las fracturas vertebrales se determinó mediante el método
semicuantitativo de Genant. Este método permite estandarizar la interpretación de la
radiología de columna para el diagnóstico de fractura en función de la reducción de
Discusión
229
alguna de las alturas vertebrales. Sin embargo, puede presentar sesgos del observador,
lo cual hace que resulte impreciso frente a otras determinaciones de tipo morfométrico
como las de Eastell y McCloskey1, 162. El uso de métodos morfométricos en estudios
clínicos controlados podría aportar datos más exactos sobre la prevalencia real de
fracturas vertebrales en EHC.
En nuestro trabajo se analizó la posible relación entre las alteraciones del
estado nutricional y la osteopenia. Para determinar el estatus nutricional se utilizó el
índice CONUT, validado para la estimación del riesgo nutricional en pacientes
hospitalizados. Su uso en pacientes ambulatorios puede constituir una limitación, ya que
en dicho contexto existe mucha menos experiencia con CONUT302, 346. No obstante, los
parámetros analíticos que utiliza este índice (albúmina, colesterol total y linfocitos)
podrían resultar más estables en este tipo de pacientes que en los hospitalizados por
enfermedad aguda o con una patología hepática descompensada.
Bajo nuestro punto de vista, el hecho de que la patogenia de la osteodistrofia
hepática sea compleja y no totalmente conocida, unido a que su manejo clínico presenta
todavía numerosas incertidumbres, hace que se puedan proponer futuras líneas de
investigación en este campo:
- En primer lugar, serían deseables estudios de tipo prospectivo y controlado
sobre la evolución de la DMO, con tamaños muestrales amplios y un tiempo de
seguimiento prolongado. Los grupos a estudio deberían ser homogéneos en cuanto a
la etiología de la enfermedad y respecto a la severidad de la insuficiencia hepática.
Sería también deseable contar con estudios controlados para determinar si las
mujeres premenopáusicas con EHC en estadio no cirrótico presentan una mayor
prevalencia de osteopenia y osteoporosis respecto a la población general.
- Nuestro estudio, al igual que algunos otros publicados hasta la fecha, se ha
centrado en la prevalencia de fracturas vertebrales y no en las fractura incidentes a lo
largo del período de seguimiento. Se ha valorado el riesgo de fractura mediante la
escala FRAX®, y en este sentido creemos necesario comparar la tasa de fractura
predicha por este índice con la tasa observada tras períodos prolongados de
seguimiento prospectivo (5-10 años). Debe tenerse en cuenta que FRAX® es una
Discusión
230
herramienta de reciente introducción, lo cual hace que se disponga de poca
información sobre su valor para predecir el riesgo de fractura a medio plazo.
- Las escasas guías clínicas disponibles sobre osteodistrofia hepática se publicaron
hace más de 10 años y no incorporan la evidencia procedente de los estudios más
recientes. Se debería promover la actualización de las citadas guías, con algoritmos
que incorporen de forma sistemática la valoración del riesgo de fractura. Ello
permitiría, junto con la DXA, una valoración global de la salud ósea que facilitaría la
toma de decisiones en el tratamiento y seguimiento del paciente con EHC y
osteoporosis.
- Por último, creemos que la investigación sobre la fisiopatología de la
osteodistrofia hepática debería focalizarse en el efecto negativo que algunas
moléculas sintetizadas por el hígado patológico pueden ejercer sobre la
mineralización ósea, como las metaloproteasas de matriz (MMP), y la interacción de
éstas con sus inhibidores (TIMP) en el contexto de la EHC. A nuestro juicio, tiene
también especial interés el estudio con líneas celulares osteoblásticas para evaluar el
efecto directo que los virus hepatitis B y C ejercen sobre la síntesis ósea, y de esta
manera poder definir con mayor exactitud el riesgo de osteopenia en los pacientes
con hepatitis viral crónica. Por otra parte, hemos podido observar la asociación
inversa del colesterol total y LDL con algunos parámetros de DMO en los pacientes
con EHC. Creemos que sería conveniente profundizar en este aspecto mediante
estudios efectuados sobre pacientes con etiologías uniformes de EHC, máxime
teniendo en cuenta la elevada prevalencia que el síndrome metabólico y su expresión
a nivel hepático (HGNA) tienen en la población general.
Conclusiones
232
CONCLUSIONES
Estimar la prevalencia de osteoporosis y osteopenia en una población de pacientes
con enfermedad hepática crónica de diferentes etiologías.
La prevalencia global de alteraciones de la DMO fue del 39,4%,
correspondiendo un 32,3% de los casos a osteopenia y un 7,1% a osteoporosis. Nuestro
estudio incluyó a un 40% de pacientes de sexo femenino y a un 24% de casos de
cirrosis. La prevalencia de osteoporosis fue superior en las mujeres postmenopáusicas, y
no hubo diferencias entre pacientes con y sin cirrosis. La severidad de la disfunción
hepática en los pacientes cirróticos, determinada mediante la puntuación MELD, se
asoció a una mayor pérdida de densidad ósea femoral sólo en mujeres.
Analizar la respuesta de las alteraciones de la DMO al tratamiento establecido en
las guías de práctica clínica sobre osteoporosis en la enfermedad hepática crónica.
Los pacientes con osteopenia, tratados con un suplemento diario de calcio y
vitamina D, experimentaron una leve mejoría de la DMO cervical (1,3%) a los 12
meses, mientras que el resto de parámetros densitométricos permanecieron
prácticamente invariables.
Los pacientes con osteoporosis fueron tratados con suplementación de
calcio/vitamina D y 70 mg de alendronato semanal. El tratamiento con bifosfonatos
produjo una mejoría media no significativa de 0,5 puntos en el T-score de cuello
femoral, así como un aumento del 7,5% de la DMO en dicha localización y del 2,6%
en columna lumbar. Se observó una tendencia a una mejor respuesta a los
bifosfonatos en aquellos pacientes con niveles basales normales de vitamina 25-OH-
D3.
Comparar la prevalencia de osteoporosis y osteopenia en estos pacientes, según la
etiología de la hepatopatía crónica.
Por grupos etiológicos, la mayor prevalencia de osteopenia correspondió a
los pacientes con enfermedad colestásica crónica (54,5%), EHC alcohólica (50%) y
hepatitis C crónica (35,9%). Los pacientes con colestasis crónica y hepatitis autoinmune
Conclusiones
233
presentaron una prevalenica significativamente mayor de osteoporosis (36,4% y 28,6%,
respectivamente) que el resto de grupos.
Estimar el riesgo de fractura ósea según el método FRAX® validado por la
Organización Mundial de la Salud.
El riesgo global de fractura ósea en la población estudiada fue bajo, con
índices FRAX® del 3,1% para fractura osteoporótica global y del 0,8% para fractura de
cadera. Las mujeres con EHC presentaron un riesgo de fractura significativamente
mayor, así como las postmenopáusicas con respecto a las premenopáusicas. El riesgo de
fractura en pacientes cirróticos no presentó diferencias significativas con el de los no
cirróticos.
Identificar y estimar la magnitud de la asociación de diferentes factores de riesgo
de origen endocrinológico y nutricional que pueden estar implicados en la pérdida
de masa ósea.
El estado nutricional, valorado mediante el índice CONUT, mostró una
prevalencia de desnutrición leve y moderada del 27,9%. El porcentaje de pacientes con
malnutrición fue significativamente mayor en los pacientes cirróticos (67,6%), aunque
las alteraciones nutricionales no se correlacionaron con la DMO en ningún caso. El
colesterol total y su fracción LDL presentaron una relación inversa con los parámetros
densitométricos y la DMO a nivel lumbar.
El déficit de vitamina 25-OH-D3 afectó al 80,9% de los pacientes incluidos, sin
asociarse a una mayor prevalencia de osteopenia u osteoporosis. La DMO mostró una
relación inversa con los niveles de PTH, la cual se asoció de forma significativa con el
riesgo de fractura, tanto global como de cadera.
Estudiar las modificaciones de los marcadores de remodelado óseo y del riesgo de
fractura tras la intervención con las medidas de tratamiento específico frente a la
osteopenia y la osteoporosis, en los casos en los que esté indicado.
Los MRO de resorción (piridinolina, desoxipiridinolina y telopéptido N-
terminal) presentaron una reducción de sus niveles entre un 33% y un 86% en los
pacientes tratados con bifosfonatos. También se redujo la excreción de telopéptido en el
69% de los casos de osteopenia tratados con calcio/vitamina D. Los MRO de formación
Conclusiones
234
(osteocalcina y fosfatasa alcalina ósea) redujeron sus niveles entre un 8% y un 41% tras
12 meses de tratamiento con alendronato. La evolución de los MRO con el tratamiento
antirresortivo sugiere una normalización del turnover óseo, aunque los cambios en sus
concentraciones no alcanzaron la significación estadística.
El riesgo de fractura ósea estimado mediante FRAX® se redujo de forma significativa
en los pacientes tratados con alendronato (2,2% de reducción del riesgo de fractura
osteoporótica global y 1,5% en fractura de cadera).
Estimación de la prevalencia de fracturas vertebrales asintomáticas en dicha
población de pacientes, según el índice de deformidad vertebral de Genant.
La prevalencia de fractura-aplastamiento vertebral fue del 10,6%. De las 18
fracturas con una pérdida de altura del cuerpo vertebral superior al 20%, el 66%
presentó un grado II de deformidad y el 33,4% restante correspondió por igual a los
grados I y III. La localización más frecuente de las fracturas fue D12 (33,3%) y L1
(20,8%).
Resumen
236
RESUMEN
La osteoporosis es la enfermedad metabólica ósea más prevalente y se
caracteriza por el deterioro de la microarquitectura y una baja masa ósea. Ello conlleva
una disminución de la resistencia del tejido óseo y un aumento del riesgo de fracturas,
con la consiguiente repercusión sobre la morbimortalidad del paciente y sobre el gasto
sanitario. El concepto de resistencia del hueso engloba a la densidad y la calidad del
mismo. A su vez, la densidad mineral ósea (DMO) viene determinada por el pico de
masa ósea y la magnitud de la pérdida de ésta. La calidad ósea hace referencia a la
arquitectura tisular, el recambio óseo, la acumulación de lesiones o microfracturas y la
mineralización.
El paciente con osteoporosis presenta, por tanto, una menor cantidad de
hueso, pero con una mineralización normal. El origen de esta enfermedad es
multifactorial y se relaciona con la edad, factores ambientales, hereditarios e higiénico-
dietéticos, así como con otras enfermedades y tratamientos farmacológicos. Para su
diagnóstico se utilizan los criterios densitométricos establecidos por la OMS en 1994,
basados en la medida del T-score: por debajo de -2,5 se define como osteoporosis, entre
-1 y -2,5 como osteopenia y por encima de -1 como densidad ósea normal.
La importancia de la osteoporosis viene dada por el desarrollo de fracturas
por fragilidad. Se ha estimado que un 20% de las mujeres mayores de 50 años tiene al
menos una fractura vertebral osteoporótica. En España, la prevalencia de fracturas de
cadera por fragilidad es de un 7%, con mayor prevalencia en mujeres y con una
incidencia que aumenta exponencialmente con la edad.
Existen dos tipos de osteoporosis: la primaria o involutiva es la más
frecuente e incluye a la osteoporosis postmenopáusica. La secundaria se desarrolla
como consecuencia de distintas enfermedades endocrinológicas, hematológicas,
gastrointestinales y conectivopatías, así como la infección por VIH, la osteoporosis
postrasplante y la secundaria a tratamiento con glucocorticoides u otros fármacos como
heparina, anticomiciales, tiroxina o algunos quimioterápicos y antirretrovirales.
Resumen
237
La osteoporosis es una complicación frecuente en el curso clínico de la
enfermedad hepática crónica (EHC), sobre todo en los casos de cirrosis y enfermedad
colestásica crónica. El término osteodistrofia hepática se ha utilizado para designar de
forma genérica a todas las alteraciones de la DMO que pueden presentarse en la EHC,
incluyendo bajo dicha denominación a la osteopenia, la osteoporosis y la osteomalacia.
Sin embargo, ésta última es muy poco frecuente en el contexto de la EHC, y es por ello
que el citado término puede resultar inexacto.
La prevalencia de osteoporosis en pacientes con EHC oscila entre el 11% y
el 45%, y la de osteopenia entre el 11% y el 57%. La patogenia de la osteoporosis en el
contexto de la EHC es compleja y multifactorial, y ha sido estudiada mayoritariamente
en pacientes con colestasis crónica y en receptores de trasplante hepático. En general, la
osteopenia asociada a la enfermedad hepática se desarrolla como consecuencia de un
desacoplamiento entre la formación y la resorción ósea. Se cree que el mecanismo
predominante es una disfunción osteoblástica como consecuencia de alteraciones como
el déficit de osteocalcina y de IGF-1, del efecto negativo de la bilirrubina y los ácidos
biliares sobre la diferenciación osteoblástica o del efecto tóxico del alcohol sobre dichas
células. No obstante, también pueden coexistir algunos factores patogénicos que
favorecen la resorción, como el déficit de vitamina D, las alteraciones del sistema
OPG/RANKL o la secreción de citoquinas proinflamatorias como TNF. El déficit
estrogénico, el tratamiento con corticoides, el bajo IMC o el sedentarismo son otros
factores que contribuyen a la pérdida de DMO en el paciente con EHC.
El tratamiento de la osteoporosis asociada a la EHC incluye varias medidas
terapéuticas: modificación de hábitos higiénico-dietéticos (abandono del consumo de
tabaco y alcohol, ejercicio físico moderado), suplementación de calcio y vitamina D, y
tratamiento farmacológico. Respecto a este último, los bifosfonatos como alendronato e
ibandronato han mostrado resultados positivos sobre la DMO de pacientes con
colestasis crónica, mientras que alendronato y ácido zoledrónico previenen la pérdida de
masa ósea en receptores de trasplante hepático. Otros agentes farmacológicos como
calcitonina o raloxifeno cuentan con una evidencia muy escasa en lo que respecta al
tratamiento de la osteodistrofia hepática.
Resumen
238
El objetivo prinicipal del presente estudio es conocer la prevalencia de las
alteraciones de la DMO en una población de pacientes con EHC de distintas etiologías,
así como analizar la respuesta de las alteraciones de la densidad ósea al tratamiento
establecido por las guías clínicas sobre la materia. Los objetivos secundarios del estudio
son: a) comparar la prevalencia de osteoporosis y osteopenia entre los diferentes grupos
etiológicos; b) estimar el riesgo de fractura mediante la escala FRAX® de la OMS; c)
identificar la asociación de distintos factores endocrinológico-nutricionales con la
pérdida de DMO en la población estudiada; d) analizar los cambios en las
concentraciones de marcadores de remodelado óseo (MRO) y en el riesgo de fractura
tras 12 meses de tratamiento frente a la osteopenia y osteoporosis; e) estimar la
prevalencia de fracturas vertebrales asintomáticas.
Para ello, se planteó un estudio con dos fases. En la primera, de tipo
descriptivo y transversal, se efectuó un estudio clínico, analítico y densitométrico de
cada paciente en el momento de su inclusión. Posteriormente, en una segunda fase
longitudinal y prospectiva se llevó a cabo un seguimiento de los pacientes
diagnosticados de osteopenia y osteoporosis, y al cabo de 12 meses de tratamiento se
determinó de nuevo la DMO y las concentraciones de MRO.
Se reclutaron 160 pacientes durante un periodo de estudio de 5 años. Las
etiologías más frecuentes de EHC fueron la hepatitis C crónica (25,6%), la hepatitis B
(22,5%) y la enfermedad hepática alcohólica (16,3%). Los pacientes incluidos fueron
mayoritariamente de sexo masculino (59%), sin cirrosis hepática (78%) y un 58% de las
mujeres se encontraban en edad postmenopáusica. Las alteraciones de la DMO
afectaron al 39% de los pacientes (32% con osteopenia y 7% con osteoporosis). La
prevalencia de osteoporosis fue mayor en las mujeres postmenopáusicas y no se
observaron diferencias significativas en la DMO de los pacientes con y sin cirrosis. En
el análisis por subgrupos etiológicos, los mayores porcentajes de osteopenia se
presentaron en los pacientes con colestasis crónica y EHC alcohólica, y la prevalencia
más elevada de osteoporosis se observó en la colestasis crónica y hepatitis autoinmune.
El riesgo de fractura fue significativamente mayor en las mujeres postmenopáusicas,
pero no en los individuos con cirrosis. Distintos parámetros de DMO mostraron una
correlación directa con el IMC, mientras que tanto el riesgo de fractura osteoporótica
Resumen
239
global como el de cadera se correlacionaron negativamente con la clase funcional
hepática expresada por la puntuación MELD. El estado nutricional, evaluado mediante
el índice CONUT, mostró una mayor prevalencia de desnutrición en los pacientes con
cirrosis, aunque dichas alteraciones del estatus nutricional no se asociaron a una mayor
frecuencia de osteopenia u osteoporosis, ni a un incremento del riesgo de fractura. Se
observó una elevada prevalencia de déficit de vitamina 25(OH)D3, menos frecuente en
los pacientes cirróticos y no relacionada con la pérdida de DMO. Otros parámetros
hormonales como IGF-I, PTH o testosterona no mostraron alteraciones significativas de
sus concentraciones, aunque en el análisis bivariante la PTH se correlacionó de forma
inversa con la DMO femoral. El riesgo medio de fractura estimado mediante FRAX®
fue globalmente bajo (3,1% de fractura osteoporótica global y 0,8% de fractura de
cadera) y significativamente mayor en las mujeres postmenopáusicas.
La respuesta densitométrica al tratamiento con alendronato produjo una
mejoría no significativa del T-score, así como de la DMO femoral y lumbar del 7,5% y
2,6% respectivamente. Los MRO de resorción y de formación se redujeron de forma no
significativa, con una respuesta analítica más evidente en los pacientes con niveles
basales de vitamina D normales, lo cual podría sugerir un efecto normalizador de los
bifosfonatos sobre el turnover óseo. El riesgo de fractura osteoporótica global y de
cadera se redujo significativamente tras 12 meses de tratamiento antirresortivo con
alendronato semanal y calcio/vitamina D. Asimismo, la respuesta al tratamiento con
bifosfonatos en nuestro estudio fue mejor en aquellos pacientes con niveles basales de
vitamina D normales, lo cual resalta la importancia de prevenir la hipovitaminosis D en
el manejo clínico de la osteodistrofia hepática.
Así pues, la tasa global de alteraciones de la DMO en la población estudiada
fue similar a la descrita en otras series de pacientes con EHC de etiología mixta. Sin
embargo, debe tenerse en cuenta que la proporción de pacientes con cirrosis fue menor
que la de dichas series. La prevalencia de osteoporosis (7%) es inferior a la descrita por
otros autores, siendo especialmente baja en el subgrupo de individuos cirróticos (2,9%).
El perfil de MRO observado en esta población sugiere que las alteraciones de la DMO
podrían tener su origen en un desequilibrio del turnover óseo con predominio de la
resorción.
Resumen
240
El déficit de vitamina D fue del 80%, superponible al descrito por otros
autores, aunque esta deficiencia vitamínica no se correlacionó con las alteraciones de la
DMO ni con el riesgo de fractura. Los bajos niveles de vitamina D tampoco se
relacionaron con los estadios más avanzados de insuficiencia hepática.
Algunos factores relacionados con el estado nutricional, como los niveles de
colesterol total, mostraron una relación inversa con la densidad ósea. Sin embargo, el
riesgo global de desnutrición, que nosotros estimamos a través del índice CONUT, no
se correlacionó con la presencia de osteopenia ni de osteoporosis, ni con el riesgo de
fractura.
Los resultados de este estudio deben ser interpretados de forma cautelosa,
teniendo en cuenta las limitaciones propias de un trabajo no controlado de pequeño
tamaño muestral y con presencia de algunos factores de confusión, como la proporción
de mujeres postmenopáusicas incluidas.
En definitiva, este trabajo pone de manifiesto que las alteraciones del
metabolismo óseo deberían ser consideradas siempre dentro del abordaje integral del
paciente con enfermedad hepática crónica. A menudo, la osteopenia y la osteoporosis
son entidades infradiagnosticadas en el seguimiento clínico de los individuos con
patología hepática. Ello conduce a un mayor riesgo de fracturas, ocasionando un
significativo deterioro de la calidad de vida y un incremento de la morbimortalidad en
estos pacientes. Con el fin de evitar la aparición de dichas complicaciones, debería
valorarse la necesidad de un estudio de densidad mineral ósea en los pacientes con
cirrosis, en la enfermedad colestásica crónica y en aquellos individuos con EHC y
múltiples factores de riesgo de osteoporosis.
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Referencias
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and predictors of osteoporotic fractures after cardiac or liver transplantation: a follow-up study. Lancet 2001;357:342-347.
Anexos
285
ANEXOS
Anexo 1. Relación de tablas y figuras incluidas en el texto.
Tabla 1. Factores de riesgo de fractura osteoporótica.
Tabla 2. Causas de osteoporosis secundaria.
Tabla 3. Cálculo del consumo diario de alcohol.
Tabla 4. Cálculo de la clasificación de Child-Turcotte-Pugh.
Tabla 5. Grados de cirrosis según la clasificación de Child-Turcotte-Pugh.
Tabla 6. Índice CONUT.
Tabla 7. Características generales de la población estudiada.
Tabla 8. Etiologías de la EHC en la población estudiada.
Tabla 9. Estadio de Child de los pacientes con cirrosis.
Tabla 10. Puntuación MELD de los pacientes con cirrosis.
Tabla 11. Valores medios del estudio analítico básico.
Tabla 12. Valores medios del estudio analítico por sexos.
Tabla 13. Valores medios del estudio analítico en cirróticos y no cirróticos.
Tabla 14. Valores medios del estudio hormonal y MRO.
Tabla 15. Valores medios del estudio hromonal y MRO por sexos.
Tabla 16. Valores medios del estudio hromonal y MRO en cirróticos y no cirróticos.
Tabla 17. Estratificación de las concentraciones de vitamina 25-OH-D3.
Tabla 18. Estratificación de las concentraciones de vitamina 25-OH-D3 en pacientes
con y sin cirrosis.
Tabla 19. Parámetros analíticos relacionados con el estatus nutricional en la
población estudiada.
Tabla 20. Estado nutricional según CONUT en la población estudiada.
Tabla 21. Parámetros analíticos relacionados con el estado nutricional en cirróticos y
no cirróticos.
Tabla 22. Estado nutricional según CONUT en los pacientes con y sin cirrosis.
Tabla 23. Resultados del estudio DXA y riesgo de fractura en la población
estudiada.
Tabla 24. Resultados del estudio DXA y riesgo de fractura por sexos.
Tabla 25. Resultados del estudio DXA y riesgo de fractura según el estatus pre o
postmenopáusico.
Anexos
286
Tabla 26. Resultados del estudio DXA y riesgo de fractura en los pacientes con y sin
cirrosis.
Tabla 27. Prevalencia de osteopenia y osteoporosis según los criterios
densitométricos de la OMS.
Tabla 28. Correlaciones del tiempo transcurrido desde la menopausia, IMC, MELD
y edad con los parámetros densitométricos y el riesgo de fractura.
Tabla 29. Correlaciones del perfil analítico nutricional con los parámetros
densitométricos y riesgo de fractura.
Tabla 30. Correlaciones entre colesterol total, sus fracciones y parámetros
densitométricos.
Tabla 31. Asociación entre colesterol y DMO en la columna lumbar.
Tabla 32. Asociación entre colesterol y DMO en el cuello femoral.
Tabla 33. Correlación entre los parámetros analíticos de colestasis y los parámetros
densitométricos.
Tabla 34. Correlación de parámetros hormonales con el estudio densitométrico y el
riesgo de fractura.
Tabla 35. Correlación de los MRO con el estudio densitométrico y el riesgo de
fractura.
Tabla 36. Características generales de los subgrupos etiológicos.
Tabla 37. Parámetros analíticos en los subgrupos etiológicos.
Tabla 38. Prevalencia de osteopenia y osteoporosis en los subgrupos etiológicos.
Tabla 39. Parámetros de DMO y riesgo de fractura en los subgrupos etiológicos.
Tabla 40. Parámetros hormonales y MRO en los subgrupos etiológicos.
Tabla 41. Evolución de la DMO según el tratamiento efectuado.
Tabla 42. Evolución del riesgo de fractura global y de cadera según el tratamiento.
Tabla 43. Evolución de los MRO según el tratamiento efectuado.
Tabla 44. Modelo de covarianza para estimar el cambio en el riesgo de fractura.
Tabla 45. Modelo de covarianza para estimar el cambio en los parámetros
densitométricos a los 12 meses.
Tabla 46. Modelo de covarianza para estimar el cambio en los MRO a los 12 meses
asociado al tratamiento con bifosfonatos.
Tabla 47. Indicaciones para la determinación de DMO mediante densitometría en
pacientes con EHC.
Anexos
287
Tabla 48. T-score medio según la etiología de la cirrosis (Modificado de: Sokhi et al.
Liver Transp 2004;10(5):648-653).
Diagrama 1. Algoritmo diagnóstico-terapéutico del estudio.
Figura 1. Representación gráfica del remodelado óseo.
Figura 2. Metabolismo de la vitamina D.
Figura 3. Efectos del déficit estrogénico sobre el metabolismo óseo.
Figura 4. Mecanismos patogénicos implicados en las alteraciones del turnover óseo
en pacientes con enfermedad hepática crónica.
Figura 5. Escala visual semicuantitativa de Genant (I).
Figura 6. Escala visual semicuantitativa de Genant (II).
Figura 7. Distribución de los valores de IMC.
Figura 8. Asociación entre colesterol total y sus fracciones con la DMO lumbar.
Figura 9. Prevalencia de osteoporosis y osteopenia en los subgrupos etiológicos.
Figura 10. Evolución de la DMO del cuello femoral en los grupos de tratamiento
con calcio-vitamina D y alendronato.
Figura 11. Evolución de la DMO de la columna lumbar en los grupos de tratamiento
con calcio-vitamina D y alendronato.
Figura 12. Variación del T-score del cuello femoral en los grupos de tratamiento con
calcio-vitamina D y alendronato.
Figura 13. Variación del T-score de la columna lumbar en los grupos de tratamiento
con calcio-vitamina D y alendronato.
Figura 14. Cambios en las concentraciones de telopéptido N-terminal en los grupos
de tratamiento con calcio-vitamina D y alendronato.
Figura 15. Cambios en las concentraciones de desoxipiridinolina en los grupos de
tratamiento con calcio-vitamina D y alendronato.
Figura 16. Cambios en las concentraciones de fosfatasa alcalina ósea en los grupos
de tratamiento con calcio-vitamina D y alendronato.
Figura 17. Cambios en las concentraciones de osteocalcina en los grupos de
tratamiento con calcio-vitamina D y alendronato.
Anexos
288
Anexo 2: Publicaciones del autor y el grupo de investigación sobre la temática
de esta tesis. Comunicaciones a congresos del autor y del grupo de investigación
sobre la temática de esta tesis.
a) Artículos originales, revisiones y capítulos de libro:
López-Larramona G, Lucendo AJ, Tenías JM. Association between nutritional
screening via the Controlling Nutritional Status index and bone mineral density in
chronic liver disease of various etiologies. Hepatol Res 2015;45(6):618-628.
López-Larramona G, Lucendo AJ, González-Delgado L. Alcoholic liver disease
and changes in bone mineral density. Rev Esp Enferm Dig 2014;105:544-552.
López-Larramona G, Lucendo AJ. Bone Metabolism Disorders in Chronic
Hepatitis C Virus Infection. In: Pérez-Gonzales A, Alonso Verracruz A, editors.
Hepatitis C Virus: Epidemiology, Pathogenesis and Treatment. Hauppauge NY:
Nova Science Publishers, Inc. 2012. ISBN 978-1-61942-674-0.
López-Larramona G, Lucendo AJ, González-Castillo S, Tenías JM. Hepatic
osteodystrophy: an important matter for consideration in chronic liver disease. World
J Hepatol. 2011 Dec 27;3(12):300-7.
b) Comunicaciones a congresos:
Comunicación Oral: Niveles de vitamina D y prevalencia de osteopenia y
osteoporosis en una población de pacientes con enfermedad hepática crónica de
múltiples etiologías. Autores: López Larramona G, Muñoz López C, Mata Vázquez
E, Rodríguez Martín MJ, Elices Calzón MI, González Delgado L, Tenías JM,
Anexos
289
Lucendo AJ. 37º Congreso de la Sociedad Española de Medicina Interna. Zaragoza
(España). Noviembre de 2016.
Póster: Riesgo Nutricional y Alteraciones del Metabolismo Óseo en pacientes con
Enfermedad Hepática Crónica”. Autores: López Larramona G, Ruiz Chicote A,
Maestre Muñiz M, Gómez Soto F, Elices Calzón MI, González Delgado L, Tenías
Burillo JM, Lucendo Villarín AJ. 37º Congreso de la Sociedad Española de Medicina
Interna. Zaragoza (España). Noviembre de 2016.
Comunicación Oral: Nutritional Assessment with CONUT-Index and its
Relationship with Bone Mineral Density Disorders in Chronic Liver Disease of
Mixed Etiology. Autores: López-Larramona G, Tenías-Burillo JM, Lucendo-Villarín
AJ, Angueira-Lapeña MT, González-Castillo S, González-Delgado L, Jiménez-
Pradillos MC, Muñoz-López C, Jiménez-Álvarez V, Elices-Calzón MI. 12th
Congress of the European Federation of Internal Medicine. Praga (República Checa).
2013.
Póster: Nutritional Parameters Assessment in a Population with Chronic Liver
Disease. Autores: López-Larramona G, Lucendo-Villarín AJ, Angueira-Lapeña MT,
Gonzélez-Castillo S, Casero-Cano MJ, Rodríguez-Delgado J. 33º Congreso de la
Sociedad Española de Medicina Interna / 11th Congress of the European Federation
of Internal Medicine. Madrid (España). 2012.
Comunicación Oral: Prevalence of Bone Mineral Density Disorders in a Population
with Chronic Liver Disease. Autor: López-Larramona G. 3rd Clinical Research
Seminar. European Federation of Internal Medicine. Paris (Francia). 2011.
Apéndices
291
APÉNDICES
Apéndice 1. Resumen de las principales series publicadas sobre alteraciones de la
DMO en pacientes con EHC de etiología mixta.
Apéndice 2. Resumen de las principales series publicadas sobre alteraciones de la
DMO en pacientes con cirrosis sometidos a TOH.
Apéndice 3. Resumen de las principales series publicadas sobre el estatus de la
vitamina D en pacientes con EHC.
Apéndice 4. Resumen de las principales series publicadas sobre alteraciones de la
DMO en pacientes con enfermedad colestásica crónica (cirrosis biliar primaria y
colangitis esclerosante primaria).
Apéndice 5. Resumen de las principales series publicadas sobre alteraciones de la
DMO en pacientes alcohólicos con y sin cirrosis hepática.
Apéndice 6. Resumen de las principales series publicadas sobre alteraciones de la
DMO en pacientes con hepatitis crónica por virus.
Apéndice 7. Resumen de los principales estudios de tratamiento con calcio y
vitamina D en pacientes con EHC.
Apéndice 8. Resumen de los principales estudios sobre tratamiento con pamidronato
y ácido zoledrónico en las alteraciones de la DMO asociadas al TOH.
Apéndice 9. Resumen de los principales estudios sobre tratamiento con alendronato,
ibandronato y etidronato en las alteraciones de la DMO asociadas a EHC y TOH.
Apéndice 10 (Complementario al Apéndice 9). Resumen de los principales
estudios sobre tratamiento con alendronato, ibandronato y etidronato en las
alteraciones de la DMO asociadas a EHC y TOH. Efectos del tratamiento con
bifosfonatos sobre la DMO y los marcadores de remodelado óseo.
Apéndice 11. Resumen de los principales estudios sobre la prevalencia de fracturas
óseas en EHC.
Apéndice 12. Resumen de los principales estudios sobre la prevalencia de fracturas
óseas en el período postrasplante hepático.
Apéndice 13. Características basales de los pacientes incluidos en los grupos de
hepatitis vírica, colestasis crónica, hepatitis autoinmune y hemocromatosis.
Apéndices
292
Autor y año Etiología (% alcohólica)
N (nº de varones)
Cirrosis (% Child A/B/C)
Tipo de estudio DMO Diferencias entre
etiologias Factpres de riesgo implicados
Crawford 312 2003 Viral EHA (16,8%) Colestasis crónica Otrasa
113 (81) 100% (25,6/43,3/30,9)
Descriptivo no controlado
Osteopenia: 40% Osteoporosis: 31% H, 22% M
No Edad (M). Niveles testosterona (H). Bajos niveles 25OHD3-Pérdida DMO CF.
Carey316 2003 VHC EHA (31,8%) VHC + EHA (35.2%)
207 (131) 100% Descriptivo no controlado
Osteopenia: 26,7% Osteoporosis 18,3% T-score L: -0,87+1,61*
28,1% osteoporosis en VHC vs 13,8% en VHC + EHA (p= 0.02)
T-score asociado a riesgo de fractura.
Sokhi55 2004 VHC EHA (16,3%) Colestásica Otrasb
104 (54) 100% (-
/49,1/50,9)
Descriptivo no controlado
Osteopenia 34,6% Osteoporosis 11,5%
No Sexo femenino. T-score inferior en Child C vs Child B (p<0,0001).
George216 2009 Viral EHA (51,3%)
72 (63) 100%
(31,9/54,1/13,8)
Descriptivo no controlado
Baja DMO (Z-score < 2,0): 68% global; 56,7% EHA
N.E. Baja actividad física. Baja exposición solar. Baja masa magra corporal. Baja DMO asociada a bajos niveles de IGF-1 (p<0,05).
Loria 313 2010 Viral EHA (28%) Viral + EHA (11%)
35 (27) 100 (20/37/43) Descriptivo no controlado
Osteopenia 26% Osteoporosis 14%
No Cirrosis.
Mitchell 2011314 Viral EHA (17%) Colestasis crónica Otrasc
117 (74) 100% Descriptivo no controlado
Osteopenia 47% Osteoporosis 21,4% T-score L -1,51+1,35*
No Bajo IMC y bajos niveles de IGF-1 asociados a baja DMO en CF y L. Bajos niveles 25OHD3 asociados a baja DMO en CF.
Mahmoudi230 2011 Viral EHA (28,4%)
109 (72) 100% (100/-/-) Descriptivo no controlado
Osteopenia 44% Osteoporosis 14,6%
No Sexo femenino.
Wibaux315 2011 Viral EHA (75,7%) Otrasd
99 (70) 100% Descriptivo no controlado
Osteopenia 35% Osteoporosis 38%
No Baja DMO asociada a riesgo de fractura vertebral. Correlación negativa marcadores de resorción con DMO lumbar y cadera. Correlación negativa MELD y DMO cadera.
Choudhary229 2011 Viral EHA (58,2%)
115 (107) 100% Descriptivo no controlado
Baja DMO 97% de cirrosis alcohólica. Osteopenia 55,2%* Osteoporosis 41,7%*
No Correlación negativa de niveles de PTH y
DMO.
Apéndice 1. Resumen de las series publicadas sobre alteraciones de la DMO en pacientes con enfermedad hepática crónica de etiología mixta. L: columna lumbar;
CF: cuello femoral; M. mujeres; H: hombres; VHC: virus hepatitis C; EHA: enfermedad hepática alcohólica; 25OHD3: 25-hidroxivitamina D3; MELD: Model for
End-Stage Liver Disease; N.E.: No especificado.
Apéndices
293
a Criptogénica, hepatitis autoinmune. b Criptogénica, hemocromatosis hereditaria, esteatohepatitis no alcohólica, autoinmune. c Hemocromatosis hereditaria, enfermedad de Wilson, déficit de alfa1-antitripsina. d Hepatitis autoinmune, enfermedad colestásica crónica. e Cirrosis biliar primaria y secundaria, otras causas no especificadas.
Alcalde-Vargas311
2012
Viral EHA (59%) Colestásica crónica Otrase
486 (384)
100% (22/51/27)
Descriptivo no controlado
Osteopenia: L 40%, CF 43% Osteoporosis: L 23%, CF 5%
No
Sexo femenino. Bajo IMC. Consumo de tabaco.
Chinnaratha303 2015 EHA (41%) VHC + EHA (16,5%) VHC (16%) Esteatohepatitis no alcohólica (10%)
406 (270) 100% (46/37/16)
Descriptivo no controlado
Osteodistrofia hepática: 55,9%
Pacientes > 50 años y mujeres postmenopáusicas: osteoporosis más frecuente en etiología colestásica crónica (53,8% vs 19,2%; p 0,01)
Edad. Consumo de alcohol. Bajo IMC.
Apéndices
294
Apéndice 2. Resumen de las principales series publicadas sobre alteraciones de la DMO en pacientes con cirrosis sometidos a trasplante hepático.
Autor, año
N nº de
varones (%)
Tipo de estudio
Etiologías Child DMO Pre-TOH DMO Post-TOH
Crosbie318 1999 12 5 (41,6%) Longitudinal 4 CBP 2 CEP 3 HAI
1 Hemocromatosis 1 Déficit α1-antitripsina
n.e. Osteoporosis 42% Osteopenia 33%
T-score L: -1,97± 1,28 T-score CF: -1,80± 1,1
Seguimiento: 12 meses (R 6-24). Correlación entre aumento de DMO y balance de MRO. DMO significativamente menor en L a los 3 meses y en CF a los 6. Incremento posterior.
Hamburg321 2000 66 47 (71%) Longitudinal 37 Colestasis crónica (CBP y
CEP)
n.e. n.e. Seguimiento: 3 grupos. 5-9, 10-14 y > 15 años. Aumento de DMO-L y reducción de DMO-FP en el 2º año. Seguimiento a 5 años (45 pacientes):
- DMO -L 0,869 g/cm2, cambio anual 0,2% (n.s), Z-score -1,20.
- DMO-FP 0,789 g/cm2, cambio anual 0,3% (n.s), Z-score -1,10 Seguimiento a 10 años (17 pacientes):
- DMO-L 0,869 g/cm2, cambio anual 0,1% (n.s), Z-score -1,04.
- DMO-FP 0,712 g/cm2, cambio anual 0% (n.s), Z-score -1,78
Hommann466
2002
36 n.e. Longitudinal n.e. n.e. n.e. Seguimiento: 12 meses Pérdida del 5% de la DMO L y CF a los 3 y 6 meses. Reducción de la DMO del radio distal a los 6 y 12 meses.
Ninkovic252 2002 99 50 (50,5%)
Longitudinal aleatorizado
Colestasis crónica 30
Hepatitis viral 30 Enólica 18 Otras 31
n.e. DMO-L basal: 0,89± 0,178 DMO-CF basal: 0,74±
0,147
Seguimiento: 12 meses Sin pérdida de DMO-L a los 12 meses. Pérdida de DMO femoral a los 3, 6 y 12 meses.
Apéndices
295
Hussaini319 1999 56 Longitudinal Osteoporosis (Z-score < 2): 23%
DMO-L basal: 1,04± 0,03 DMO-CF basal:0,96±0,06
Seguimiento: 24 meses Descenso DMO-L: 1,02± 0,03 (p<0,04), entre el 1º y el 12º mes post-TOH. Descenso DMO-CF: 0,83± 0,04 (p<0,03), entre 6º y 9º mes, sin recuperar niveles basales.
Keogh467 1999 41 22 (53,6%)
Longitudinal Z-score L: -0,76± 0,13 Z-score CF: -0,47± 0,21
Seguimiento: media 19 meses (rango 3-44). Descenso DMO-L: 2% Descenso DMO-CF: 8%
Guichelaar27 2006
360 142 (39,4%)
Longitudinal CBP: 156 CEP: 204
8,7± 1,8 Osteeoporosis L: 38% Osteopenia L: 39%
T-score L: -2,51± 0,18
Seguimiento: 8 años. Osteoporosis: 51%. Pérdida de DMO-L en los 4 primeros meses post-TOH. Recuperación de T-score hasta 12 meses. Recuperación de Z-score a los 4 y 8 años. Mayor recuperación de DMO en pacientes con basales inferiores.
Monegal310 2001 45 29 (64,4%)
Longitudinal Vírica: 30 (66%) Enólica: 10 (22%)
CBP: 5 (11%)
B: 22 (48%) C: 18 (40%)
Osteoporosis: 24% Osteopenia: 51%
DMO-L: 1,06± 0,16 DMO-CF: 0,87± 0,15
Correlación inversa entre Z-score y estadio de Child
(p 0,005)
Seguimiento: 3 años Descenso DMO-L: 5,7% (3 meses) Descenso DMO-CF: 4% (3 meses) Recuperación de DMO femoral más tardía y sin alcanzar el nivel basal.
Floreani320 2001 23 23
(100%) Longitudinal Vírica: 14 (60,8%)
Enólica: 6 (26%) Otros: 3 (13%)
B (8-9): 3 (13%) C (10-12): 20 (86%)
Osteoporosis: 52% DMO-L: 0,806± 0,11 PTH basal: 26,6± 3,1
pg/mL 25-OH-D3 basal: 8,7± 1,54
ng/mL
Seguimiento: 2 años Descenso del 2,6% en DMo a los 3 meses: 0,785 0,14 (p n.s) Incrementos significativos de DMO a los 12 (3,9%, p<0,05) y 24 meses (9,8%, p<0,01) respecto a la basal. 25% presentaron un aumento de la DMO, del 7 al 61% respecto al “valle” de los 3 primeros meses post-TOH. Incrementos significativos de PTH post-TOH a los 6, 12 y 24 meses (24 meses:
Apéndices
296
61,2± 10,1 pg/mL; p<0,05). Incrementos significativos de 25OH-D3 post-TOH a los 6, 12 y 24 meses (24 meses: 17,67± 3,1 ng/mL; p<0,05).
Valero258 1995 120 78 Longitudinal Seguimiento: 1 año
Osteoporosis (Z-score <2):35,8% DMO significativamente menor en trasplantados respecto a controles (p<0,05).
Guardiola373 1999
55 55(100%) Longitudinal Seguimiento: 2 años Pérdida de DMO a los 3 meses post-TOH en pacientes con genotipo Bb ó BB (cambio de DMO del 3,7%).
Krol 322 2014 201 (71%) Longitudinal Vírica: 27% Enólica: 25%
Osteoporosis: 18% L y 9% CF.
Osteopenia: 36% L y 42% CF.
Seguimiento: 5 años Descenso de T-score en las 2 localizaciones durante los primeros 6 meses. Aumento en L a partir de los 6 meses hasta los 2 años, alcanzando valores basales. CF: T-score persiste por debajo de los valores pre-TOH, sin recuperación. Los cambios en DMO pre-TOH no predicen la fractura post-TOH.
Apéndices
297
Apéndice 3. Resumen de las principales series publicadas sobre el estatus de la vitamina D en pacientes con EHC. ¶ Concentraciones de 25(OH)D3
expresadas en ng/mL.
Autor Año, pais N % mujeres edad Etiología EHC
(% cirrosis)
Intervalos establecidos 25(OH)D3¶
Prevalencia del déficit Resultados y correlaciones
Crawford 312 2003 Australia
113 28% 50,3 ± 0,9 VHC=30 VHB=20 Alcohol=19 Colestásica=15 Otras=29 (100%)
Normal: 16-48 66% en Child B y C Relación inversa 25(OH)D3 - Severidad de cirrosis (r -0,38; p<0.001) Correlación directa 25(OH)D3 -DMO en cuello femoral (r 0,37 en mujeres, p 0.01; r 0,45 en hombres, p0.003) Correlación inversa 1,25(OH)2D3-DMO en cuello femoral (r -0,35 en hombres, p 0.02)
Targher377 2007 Italia 120 60 controles
sanos Transversal controlado
33% 47 ± 3 60 HGNA (0%) Hipovitaminosis: < 15
48,3% (HGNA) vs. 28,3 (controles); p<0.001
Niveles 25(OH)D3 predicen de forma independiente la severidad histológica de HGNA (esteatosis, necroinflamación y fibrosis) (OR 2,3. IC 95%: 1,4-5,1; p<0.001)
Fisher45 2007 Australia
100 Transversal no
controlado
37% 49 ± 12,1 Alcohol=40 VHC=38 VHB=12 Otras=10 (51%)
Normal: >32 Insuficiencia: 20-32 Deficiencia: 10-19 Déficit severo: <10
91% Déficit de vitamina D significativamente mayor en cirróticos vs. no-cirróticos (86,3% vs 49%, p 0.0001). Niveles de vitamina D significativamente menores en Child C respecto a Child A (9± 4 vs. 18,3± 6,7; p<0,001). 25(OH)D3 < 10 asociado a coagulopatía, hiperbilirrubinemia e hipoalbuminemia.
Petta367 2010 Italia 197 49 controles
sanos Transversal
47% 52 ±12 VHC* (n.e.) Normal: >30 73% 25(OH)D3 significativamente menor en pacientes vs. controles (25,07± 9,9 vs 43,06± 10,19; p<0.0001)
Apéndices
298
controlado Niveles de 25(OH)D3 asociados de forma independiente a la fibrosis severa (F3-F4) (OR 0,942. IC 95%:0,89-0,99; p 0,02).
Rode369 2010 Australia
158 Prospectivo no controlado
48% 54 ±15,6 Viral=60 HGNA=23 Alcohol=22 Otras=52 (41,1%)
Normal: >22 Deficiencia:10-22 Déficit severo: <10
64% (niveles subóptimos)
Cirrosis asociada a déficit de 25(OH)D3 (75%, p 0,028)
Arteh214 2010 EE. UU.
118 Transversal no controlado
50% 53 ± 9 VHC=100 Otras=18
(51,6%)
Normal: >32 Insuficiencia: 20-32 Deficiencia: 7-19 Déficit severo: <7
92% (niveles <32)
Factores de riesgo para déficit severo de vitamina D: • Sexo femenino (OR 3,8. IC
95%:1,23-11,7; p=0.002) • Raza afroamericana (OR
8,43. IC 95%:2,5-27,8; p=0.0001)
• Cirrosis hepática (OR 0,47. IC 95%:1,5-15,53;p=0.01)
Malham374 2011 Dinamarca
123 Transversal no controlado
n.e. n.e. Cirrosis alcohólica=89 CBP=34 (72,3%)
Normal: >20 Insuficiencia: 10-20 Deficiência: 5-10 Déficit severo: <5
25(OH)D3<10: 55% cirrosis OH vs. 16% CBP (p<0.001)
Relación inversa entre score de Child y déficit de vitamina D (coeficiente de contingencia C=0,29; p<0.05, Chi2).
Lange376 2011
Alemania 468 Grupo control: 6000 Transversal controlado
48% 45 (rango 22-72)
VHC Normal: >20 Deficiencia: 10-20 Déficit severo: <10
25(OH)D3 <20: 66% Déficit severo: 25%
Déficit severo de vitamina D 25% en pacientes VHC vs. 12% en controles (p<0.00001)
Bitetto366 2011 Italia 211 Transversal no controlado
48% 47 (rango 17-77)
VHC** (n.e.)
Normal: >20 Deficiencia: 10-20 Déficit severo: <10
25(OH)D3 <20: 46% Déficit severo: 16,1%
Análisis multivariable: edad >50, grado de Ishak y extracción analítica en invierno/primavera se asociaron de forma independiente a valores de vitamina D<10 ng/mL (p<0.001, p<0,001 y p 0,003, respectivamente)
Barchetta375 2011 Italia 262 Transversal controlado
45% 52± 8 HGNA=162 Otros=100 (pacientes sin HGNA tomados como
Normal: >20 25(OH)D3 14,8±9,2 ng/mL en el grupo de HGNA
25(OH)D3<20 se asoció con HGNA (OR 0,95. IC 95%:0,92-0,98; p<0,001).
Apéndices
299
grupo control) Cuartil inferior de 25(OH)D3 presentó una OR 4,71 (IC 95%:2,15-10,3;p<0.001) para HGNA, en comparación con el cuartil superior.
Corey304 2014 EE.UU.
158 Transversal no controlado
46% 54±9 Colestásica=17,1% No colestásica=82,9%
Deficiencia: <25 25(OH)D3<25:66,4% 25(OH)D3 11-20:
Niveles de 25(OH)D3 correlacionados con puntuación MELD, y por tanto con la insuficiencia hepática: MELD 13,3± 3 en pacientes con 25(OH)D3 <10 vs 11,9± 3,4 en pacientes con 25(OH)D3>20 (p 0,004)
Apéndices
300
Apéndice 4. Resumen de las principales series publicadas sobre las alteraciones de la DMO en pacientes con enfermedad colestásica crónica (cirrosis
biliar primaria y colangitis esclerosante primaria).
.
Autor y año
N (% Mujeres)
Tipo de
estudio Estadio
Edad (años)
(media±DE)
Prevalencia de osteopenia
y osteoporosis (%) Resultados y conclusiones
Pereira 1999 36 (100%) Controlado Osteopenia L: 42% Osteopenia CF: 47% Osteoporosis L: 16% Osteoporosis CF: 14%
Severidad (score de Mayo y estadio histológico) correlacionada negativamente con la DMO. Correlación directa entre excreción urinaria de PICP y PIIINP (r=0,65; p<0,001), y ambos marcadores se correlacionaron con el score de Mayo y el estadio histológico. Ratios Pyr/Cr urinaria y DPyr/Cr urinaria elevados. Sugestivo de estatus prorresortivo.
Springer219 2000 72 (100%) Controlado Osteoporosis CF: 32% Osteoporosis L: 24%
Afectación severa de DMO (Z-score <-2,0): 4 veces más frecuente en CBP respecto a controles. Peso y estatus postmenopáusico se correlacionaron independientemente con la DMO (p 0,003 y p 0,0012). Genotipo del receptor de vitamina D se correlacionó con una baja DMO lumbar (p 0,01).
Menon226 2001 176 Controlado Osteoporosis (global): 20% Osteoporosis 32 veces más prevalente en pacientes con CBP. Edad, IMC, estadio 3 o 4 y antecedente de fractura:indicadores independientes de osteoporosis. Bilirrubina sérica: única variable asociada de forma independiente a la tasa de pérdida de DMO a lo largo del seguimiento
Newton397 2001 272 (94%) No controlado 54% estadios
56 ± 11 años Osteoporosis (global): 31,2%
No se detectaron factores asociados al desarrollo de osteoporosis en pacientes con
Apéndices
301
Scheuer 3 y 4
6,6% de los pacientes con Z-score<-2,0 en el momento de si inclusión
CBP. No se presentaron nuevos casos de osteoporosis durante el seguimiento (10,5± 5,3 años). Los pacientes en tratamiento para CBP y/o antiosteoporóticos no presentaron una menor tasa de pérdida de DMO que los no tratados. Los sometidos a TOH mejoraron su DMO. Por ello consideran que la osteoporosis no constituye una complicación específica de la CBP.
LeGars394 2002 40 (100%) Controlado Osteopenia L: 32,5% Osteoporosis L: 32,5%
Sin relación entre DMO y características histológicas de la CBP. El estatus hormonal fue el principal factor de riesgo para pérdida de DMO (T-score -1,0 en mujeres premenopáusicas; -1,1 en postmenopáusicas con THS; -2,7 en postmenopáusicas no tratadas).
Guichelaar503 2002 50 No controlado T-score medio -1,9 Reducción de los parámetros estáticos y dinámicos de la DMO sin anomalías en la mineralización. Sin diferencias entre la histología ósea de CBP y CEP. Combinación de hiperresorción (elevado nº de osteoclastos y de superficies de resorción) y de déficit de osteoformación (en varones, menores niveles de marcadores de formación de osteoide). El volumen trabecular y osteoide se correlacionó con la DMO, pero no hubo correlación entre histomorfometría y marcadores bioquímicos de remodelado.
Solerio398 2003 133 (100%) 70%
Postmenopáusicas
No controlado Scheuer 1-2: 61%
Scheuer 3-4: 39%
53 ± 10 años Osteoporosis: 41% en mujeres postmenopáusicas y 20% en premenopáusicas.
DMO-L (media): 0,861 ±0,160 g/cm2. T-score L (medio): -1,87 1,45 Z-score L (medio): -0,78 2,63 Correlaciones en premenopáusicas:
Apéndices
302
Score Mayo 4,11
± 0,59
osteoporosis correlacionada con albúmina sérica (p<0,05) y score de Mayo (p<0,005). Sin correlaciones en postmenopáusicas. Conclusiones: en premenopausia la osteoporosis es más frecuente respecto a población general; en postmenopausia su prevalencia es equiparable a la de la población general.
Pereira504 2004 42 (100%) Pacientes
postmenopáusicas
Aleatorizado 21 pacientes tratados con Ca-Vit D +
THS y 21 sólo con Ca-Vit D
40% osteopenia L o CF 21% osteoporosis L o CF
THS redujo significativamente la excreción urinaria de DPyr y la calciuria tras 12 meses. THS produjo un incremento del 2,25% de la DMO (p 0,02), frente a un descenso no significativo del 0,87% en las pacientes tratadas sólo con Ca-VitD. THS aumentó la DMO vertebral y la excreción de MRO de resorción.
Guañabens224 2005 142 (100%) Controlado 54,3 ± 0,8 Osteoporosis 32,4% pacientes vs 11,1% controles RR de osteoporosis: 3,83 (IC 95%: 2,59-5,67; p<0,001)
Factores de riesgo independientes para osteoporosis: edad, score de Mayo, IMC bajo y estadio histológico avanzado. El estatus postmenopáusico no resultó ser factor de riesgo. La osteoporosis es más prevalente en mujeres con CBP que en la población general. La edad y la severidad de la enfermedad colestásica son los principales factores de riesgo.
Guichelaar27 2006 360 (60,5%)
43,3% CBP 56,6% CEP
No controlado Child medio 8,7±1,8 MELD medio:
17,3±8,8
49,5 ± 10,5 Osteopenia 39% Osteoporosis: 38%
El estatus postmenopáusico se correlacionó con una DMO baja sólo en el análisis univariante. El análisis multivariante identificó como factores de riesgo independientes para una baja DMO pretrasplante a: bajo IMC, sexo femenino, edad avanzada, fosfatasa alcalina, hipoalbuminemia.
Mounach462 2008 33 (100%) Controlado Scheuer 1 y 2: 36,4%
47,3 ± 10,4 Osteoporosis (lumbar y cadera total):: 51,5% en
La osteopenia fue más frecuente en cadera total y CF; la osteoporosis en columna
Apéndices
303
Scheuer 3 y 4: 63,6%
CBP vs 22,7% en controles (p 0,004)
lumbar. Análisis bivariante: - DMO se correlacionó de forma directa
con IMC y 25(OH)D3. - DMO se correlacionó inversamente con el
estatus postmenopáusico, duración de la CBP y niveles de PTH.
Guañabens232 2010 185 (100%) No controlado* Scheuer 1 y 2: 76,8% Scheuer 3 y 4: 23,2%
55,7 ± 0,7 Osteoporosis L: 30,6% Osteoporosis CF: 12,9%
La osteoporosis se relaciona con edad, peso, estatura, estadio histológico, severidad y duración de la CBP. Fracturas asociadas a: osteoporosis, menopausia, edad y estatura. La osteoporosis fue un factor de riesgo para Fx vertebral: OR 8,48 (IC 95%: 2,67-26,95) T-score L<1,5 fue un factor de riesgo para Fx vertebral: OR 8,27 (IC 95%: 1,87-37,08) T-score CF<-1,5 fue un factor de riesgo para Fx vertebral: OR 6,83 (IC 95%: 1,48-31,63)
Angulo228 2011 237 (100% CEP) (42%)
No controlado* Scheuer 1 y 2: 46% Scheuer 3 y 4: 54%
45,5 ± 0,8 Osteoporosis: 15% (OR 23,8; IC 95%: 4,6-122,8 respecto a la población de referencia)
Edad > 54 años, IMC < 24 kg/m2 y duración prolongada de la enfermedad inflamatoria (>19 años) se asocian al desarrollo de osteoporosis en pacientes con CEP.
Apéndices
304
Apéndice 5. Resumen de las principales series publicadas sobre alteraciones de la DMO en pacientes alcohólicos con y sin cirrosis hepática.
Autor y año Consumo de alcohol
(g/día)
N (nº de varones)
Cirrosis N / % Child
(A/B/C)
Diseño del estudio
Alteraciones en DMO (%) T-Score
Principales resultados
Kim 403 2003 97,7 (rango
43-430) 18 (18) 0
Descriptivo controlado
Osteopenia 50% Osteoporosis 22%
L: 1,040+ 0,14 CF: 0,844+0,12
Relación cantidad acumulada de alcohol
ingerido-DMO lumbar.
Malik 404 2009
Varones: 259,2+133,2
Mujeres: 210+103,2
57 (37) 0 Descriptivo no
controlado
Baja DMO ( Z-score < 2,0):
24,3% Varones 5% Mujeres
- Factores nutricionales.
Exposición solar.
González-Reimers505 2011
208 + 78 124 (124) 52
(11,5/28,8/59,6)
Descriptivo prospectivo controlado
Osteopenia 100% Osteoporosis:
L: 13,4% CF: 8,9%
L: -1,17+ 1,22 CF: -1,24+1,38
Factores nutricionales, malnutrición.
Cirrosis.
Alvisa-Negrín408 2009
204 + 82 77 (68) 41 Descriptivo controlado
Osteopenia 100% Osteoporosis 11,7%
L: -1,20+1,16 CF: -1,10+1,28
Cantidad acumulada de alcohol ingerido.
Deterioro del estado nutricional
González-Reimers409 2011
212 + 79 90 (90) 40
(5,0/32,5/62,5) Descriptivo controlado
Osteoporosis 15,5% (L:64,2%)
L: -1,15+1,18 CF: -1,05
+1,16
Cirrosis: menor T-score lumbar.
Cirrosis y fracturas múltiples: menores DMO y
T-score lumbar.
Malik 410 2012 - 53 (53) 0 Descriptivo Baja DMO ( Z-score <
2,0):L 15,1% CF 5,7%
-
Aumento significativo niveles OC tras 8 semanas
de abstinencia. Correlación positiva
actividad física/Z-score L, CF y cadera total.
Apéndices
305
Apéndice 6. Resumen de las principales series publicadas sobre alteraciones de la DMO en pacientes con hepatitis crónica por virus.
Autor y año Diseño del
estudio Etiología (N)
Cirrosis
(%) Estadio Child
Osteoporosis (%) Osteopenia
(%) Resultados y conclusiones
Gallego-Rojo25 1998
Controlado 32 varones
8 VHB; 24 VHC 58 años (R 38-74)
100%
A 16 B 10 C 6
53% Osteoporosis* Afectación predominante a nivel
lumbar (hueso trabecular)
- Cirrosis vírica es una causa de osteoporosis en varones - Bajos niveles de IGF-1 se correlacionan con la pérdida de DMO lumbar - DPyr se correlaciona con la pérdida de DMO lumbar (posible mecanismo por elevado turnover óseo)
Corazza413 2000
Controlado
31 pacientes (22 varones)
16 VHB; 15 VHC 58 años
100% A 8 B 11 C 12
Osteoporosis L: 20,6% pacientes vs 8,1% controles (p n.s.)
Osteoporosis F: 9,6% pacientes vs 2,7% controles (n.s.)
Osteopenia L: 44,8% pacientes vs 21,6% controles (p<0,05)
Osteopenia F: 48,3% pacientes vs 37,8% controles (p n.s.)
- La cirrosis predispone a la pérdida de DMO - Existe un aumento de resorción en todos los estadios (excreción de telopéptido) - La severidad de la afectación ósea se correlaciona de forma directa con el estadio de cirrosis
Duarte419 2001
Controlado 100 pacientes con
VHC 51%
A 29 B 16 C 6
Osteoporosis: 16,7 L; 2,4% F Osteopenia: 25% L; 40,5% F Comparando los datos con Z-
score de la población de referencia: 25% de los pacientes
presentaron baja DMO-L y 15,5% baja DMO-F.
- Sin diferencias de DMO entre cirróticos y no cirróticos - No se observó déficit de vitamina D. PTH (elevada en el 42% de los pacientes) podría contribuir al elevado turnover óseo
Apéndices
306
González-Calvin41 2004
Controlado 40 varones
9 VHB; 31 VHC 59 años
100% A 16 B 14 C 10
Osteoporosis en el 56% de los pacientes*: • 39,5% L
• 35,3% CF • 18,8% 2 localizaciones
- Z-score significativamente menor en cirróticos, tanto en L como en CF - Intensidad de pérdida ósea ayor en columna (hueso trabecular) - Intensidad de pérdida ósea mayor en Child B y C
Schiefke412 2005
No controlado
43 pacientes (28% varones)
13 VHB; 30 VHC 49 años
0% Fibrosis cuantificada
mediante índice Knodell
19% osteoporosis CF y 7% L 51% osteopenia
- Menor DMO en estadios histológicos más avanzados - DMO y T-score: tendencia no significativa a ser menores en VHC - Se describe una correlación entre hepatitis en estadio no cirrótico y osteoporosis
Luchi 418 2005 Controlado 60 varones con VHC
47 años N.E.
11% osteoporosis 45% osteopenia
- Hepatitis C crónica se asocia a riesgo de pérdida de DMO - La incidencia de osteopenia y osteoporosis se asocia al grado histológico: Ishak > 3 (osteoporosis 30% vs 2,5% en pacientes con Ishak<3) - Posible mecanismo: aumento de resorción (88% de los pacientes con eumento de crosslaps o MRO de resorción)
Hofmann423 2008
No controlado
30 pacientes (9 varones), tratados con
PEG-IF y RBV. 51 ± 9,6 años
0% Ishak F0-
F3: 24 pacientes
13% Osteoporosis 43% Osteopenia
- Efecto beneficioso del tratamiento antiviral sobre la DMO: mejoría de DMO en el 75% de los casos en cadera y del 83% en columna - Las recaídas a las 24 semanas del fin de tratamiento presentaron pérdida de DMO
Apéndices
307
- La mejoría de la DMO podría estar mediada por la mejoría de fibrosis e inflamación
González Calvin53 2009
Controlado
84 mujeres con VHC (100%
postmenopáusicas) 65 años (R 55-80)
100% A 54
B y C 30
Osteoporosis L: 43,1% pacientes vs 41,2% controles (p n.s.)
Osteoporosis CF: 32,2% pacientes vs 29,4% controles (p n.s.)
- Sin diferencias en la tasa de osteoporosis de postmenopáusicas con y sin cirrosis por VHC - Los elevados niveles de estradiol y OPG podrían ser factores protectores frente a la pérdida de DMO
Lin 417 2013 No
controlado
69 pacientes con VHC (41% varones)
53,6 ± 12,7 años
0%
Grado de fibrosis determinado mediante
FIB-4: bajo, 22 pacientes; intermedio,
26; alto, 21.
Osteoporosis: 0% en varones y premenopáusicas; 16% en
postmenopáusicas. Osteopenia: 32% en varones; 33%
premenopáusicas; 47% postmenopáusicas.
- Correlación negativa entre DMO y grado de fibrosis hepática - Tendencia no significativa a menor Z-score en premenopáusicas, VHC podría constituir un factor de riesgo para osteoporosis en este grupo
Pelazas-González416
2013 Controlado
40 pacientes con VHC (14 mujeres)
41,8 ± 10,4 años 0%
Osteoporosis L: 7,5% Osteoporosis F: 0%
- Sin diferencias entre T-score medio L y CF de pacientes y controles sanos - La osteoporosis tiene escasa prevalencia en la hepatitis C con función hepatocelular y estatus nutricional normal - Edad, sexo y masa muscular se correlacionan con la DMO
Orsini 336 2013
Controlado 60 varones con VHC 0%
Mayores de 50 años: osteoporosis 36% vs 4% en controles;
osteopenia 33% pacientes y controles
Menores de 50 años (Z-score): baja incidencia de alteraciones de
la DMO (3% pacientes y 5% controles)
- El riesgo global de osteoporosis es bajo, aunque la pérdida de DMO en trocánter y cadera total es mayor en pacientes con hepatitis C
Apéndices
308
Apéndice 7. Resumen de los principales estudios de tratamiento con calcio y vitamina D en pacientes con EHC. Medida de DMO a través del grosor
cortical del metacarpo mediante radiología ósea. DPA=Absorciometría fotónica. HMO=Histomorfometría ósea. Tto=tratamiento.
Autor y año
EHC Titpo de tratramiento Tiempo
Nº pacientes
(% mujeres)
Diseño del
estudio
Histomor
fometría Resultados Conclusiones
Shiomi264 1999 Cirrosis Calcitriol (1,25(OH)2-D3)
0,5 mg/12 horas 12-57 meses
76 (65% ♀) Aleatorizado No
Hombres: cambio medio anual 1,1% en la DMO
lumbar vs -0,4% en grupo control. Mediana de cambio anual del 2,1% en el grupo de tto vs 1,6% en controles
(p 0,013) Mujeres: cambio medio anual -0,5% vs -2,3% en
grupo control. Mediana de cambio anual 1,3% en
grupo de tto vs -0,7% en controles (p 0,011)
Calcitriol puede prevenir la pérdida de masa ósea en el tratamiento de la osteopenia de los
pacientes con cirrosis hepática
Shiomi240 1999 CBP Calcitriol (1,25(OH)2-D3)
0,5 mg/12 horas 12-43 meses
34 (100% ♀) 25 pacientes em estadios I y II de
CBP
Aleatorizado No
Cambio medio anual de la DMO lumbar del 0,1% en el
grupo de tto y -3,1% en controles.
Mediana de cambio anual 1,9% en grupo de tto vs -
2,1% en controles (p 0,0007)
Calcitriol puede prevenir la pérdida
de DMO en el tratamiento de la
osteopenia asociada a la CBP
Epstein263 1982 CBP Vitamina D2 parenteral, 100000 UI mensuales
14 meses 64 (100%♀)
100% postmenopáusicas
Aleatorizado a 3 grupos de tto: -VitD2: grupo
control -Vit D2 +
Hidroxiapatita -VitD2 + gluconato
cálcico
No
Tto con VitD2: pérdida de hueso cortical (p<0,01)
Tto vitD2 + Hidroxiapatita : ganancia de hueso cortical (p<0,01) Tto vitD2 + Gluconato
cálcico: sin cambios
VitD2 no evita la pérdida de hueso
cortical carpiano en CBP. La adición de gluconato cálcico lo previene, y la hidroxiapatita + vitD2 mejora la densidad ósea a
dicho nivel Herlong471 1982 CBP (grado 25-OH-D3 (100 µg/día) 12 meses 15 (100% ♀) Longitudinal Sí. Basal y Normalización de 25-OH- En CBP moderada-
Apéndices
309
moderado-severo)
no aleatorizado 12 meses después de tto, en
cresta ilíaca. No se detectó osteomala
cia.
D3 en todos los pacientes a los 3 meses de tto.
HMO a los 12 meses: disminución del volumen
óseo (p<0,001). Sin cambios en la superficie
osteoide ni en la aposición ósea.
DPA en radio a los 12 meses: pérdida de densidad
trabecular (p<0,03).
severa existe un déficit
generalizado de 25-OH-D3 reversible
con el tratamiento. El tratamiento con
vitamina D no influye en la
progresión de la osteoporosis de estos pacientes.
Matloff 472 1982 CBP 25-OH-D3 12 meses 10 Longitudinal
no aleatorizado
Sí. Basal y 12 meses después
de tto. No se detectó osteomala
cia.
HMO : 90% de osteoporosis antes del tto.
Pérdida de hueso trabecular en el 50% de los pacientes. Pérdida de masa ósea en 8
pacientes rebiopsiados. DPA patológica en el 60%
de los pacientes (localización no especificada).
Fracturas óseas: se mantuvo la incidencia.
El tratamiento con 25-OH-D3 es ineficaz en
prevención de la osteopenia en la mayoría de los casos de CBP.
Mobarhan470 1984
Cirrosis alcohólica
VitD2 50000 UI, 2-3 dosis cada 7 días.
25-OH-D3 (20-50 µg/día) 10 meses 18
Aleatorizado a tres grupos:
-Sin tto (control) -VitD2
-25-OH-D3
Sí (50% de los
pacientes)
Alteraciones de la DMO en el 32% de los pacientes.
En los grupos de tto: aumento de los niveles de
25OH-D3 y de la DMO (sin diferencias entre vitD2 y
25OH-D3) HMO : mejoría de los
parámetros de remodelado en los grupos de tto
La osteoporosis es la forma habitual de enfermedad
ósea en la cirrosis enólica, se sugiere
que existe una respuesta al tto con
vitD2 y con 25-OH-D3
Guañabens271 1992 CBP
Fluoruro de sodio 50 mg/día
Suplementación de calcio y vitamina
D
24 meses 22 (100%♀)
Aleatorizado 2 grupos: -Tto con
fluoruro y Ca-vitD
-Tto con placebo y Ca-
No
Grupo placebo: descenso significativo de un 6% en la DMO (1,0± 0,07 � 0,93±
0,06 g/cm2; p 0,03) Grupo de tto: aumento no
significativo del 2,9% (1,05± 0,07 � 1,07± 0,06)
El tto con fluoruros produjo un aumento no
significativo de la DMO en pacientes
con CBP. El tto con calcio y
Apéndices
310
vitD vitamina D no previno la pérdida de DMO. No se
observaron nuevas fracturas
vertebrales o no vertebrales.
Crippin 473 1994 CBP Estrógenos, calcio y
vitamina D 203 (100%♀) Retrospectivo No
El tratamiento con calcio y vitamina
D, aun en presencia de un déficit de vitamina D, no
tuvo efectos apreciables sobre la
DMO lumbar de pacientes con CBP.
Apéndices
311
Apéndice 8. Resumen de los principales estudios sobre tratamiento con pamidronato y ácido zoledrónico en las alteraciones de la DMO asociadas al
TOH. Ca-VitD= estudios en los que se especifica suplementación con calcio y vitamina D, generalmente con 1000 mg de carbonato de calcio y 800 UI
de vitamina D diarias; Fx= fracturas; iv= intravenoso; n.s.= no significativo; ref: valores de referencia; tto= tratamiento; L= columna lumbar; CF=
cuello femoral; PAM= pamidronato; ZOL= ácido zoledrónico
Autor y año
Tratamiento y dosis
Fracturas
Pacientes sin tratamiento
Pacientes control MRO Resultados / Conclusiones
Ninkovic252 2002
Pamidronato 60 mg iv pre-TOH 60 mg iv a las 4, 8 y 12 semanas del TOH
8% Fx post-TOH (n.s. respecto al grupo control)
45 54 Sin efecto de pamidronato sobre la DMO L : sin modificaciones de DMO (sólo un aumento de 1,9% en el grupo placebo a los 12 meses respecto a su DMO basal; p 0,007) CF: pérdida significativa de DMO respecto a la basal, a los 3 meses post-TOH (4,3% PAM vs 3,5% controles; p<0,001 y p 0,007), 6 meses (4,4% vs 3,3%; p<0,001) y 12 meses (5,2% vs 2,3%; p 0,002 y p 0,02)
Dodidou251 2003
Pamidronato 30 mg iv/ 3 meses Ca-VitD
6% Fx post-TOH (2 casos de Fx vertebral)
34 58 Osteocalcina basal: 10,61±7,71 ng/mL (ref: 4-12) DPyr basal: 7,31±3,12 nM/Mrc. (ref: 3-7)
Incremento de DMO-L: 8,6± 4,0% (12 meses). 10,4± 6,1% (24 meses), p<0,001 Incremento de DMO-CF: 3,2± 6,15 (12 meses; p 0,003). 7,0± 6,1% (24 meses; p 0,001) Grupo control (DMO-L) : 0,26± 4,0% (12 meses). 1,8± 6,0% (24 meses) Grupo control (DMO-CF) : -1,6± 6,1%. -1,1± 6,1% (24 meses)
Monegal253 2009
Pamidronato 90 mg iv, a las 2 semanas y 3 meses post-TOH
12% Fx post-TOH 7 Fx en grupo de PAMI; 3 Fx en grupo placebo
38 41 Estabilidad de DMO-L a los 12 meses: incremento de 2,9% PAMI vs 1% placebo (p<0,05). Descenso de DMO-CF a los 6 y 12 meses (p n.s.):
• PAM: -3,1% y -3,2%
• Placebo: -2,9% y -3,1%
Apéndices
312
Crawford 254 2006
Zoledrónico 5 dosis de 4 mg en la primera semana y a 1, 3,6 y 9 meses Ca-VitD
Sin efectos sobre el riesgo de Fx
32 30 Mejoría de DMO a los 3 meses: 4% L; 4,7% CF Mejoría DMO a los 12 meses: 1,1% L; 2,7% CF
Misof 255 2008 Zoledrónico 6 dosis mensuales de 4 mg Ca-VitD
21 18 Datos histomorfométricos a los 6 meses de tto • Hueso trabecular: -32% de áreas de
hipomineralización
• Hueso cortical: +4,2% de concentración media de calcio (p 0,009); +3,3% en concentración “pico” de calcio (p 0,04); -55,7% de áreas de hipomineralización (p 0,038); +1,9% concentración media de calcio respecto a basal (p 0,032)
Bodingbauer480 2007
Zoledrónico 8 dosis de 4 mg en los primeros 12 meses Ca-VitD
8,5% grupo ZOL 22,5% grupo control (p 0,05)
47 49 L : sin diferencias a los 6 y 12 meses post-TOH CF: 0,80± 0,19 (ZOL) vs 0,73± 0,14 g/cm2 (Control); p 0,036
Apéndices
313
Apéndice 9. Resumen de los principales estudios sobre tratamiento con alendronato, ibandronato y etidronato en las alteraciones de la DMO asociadas a
EHC y TOH. (** ): estudios que incluyeron suplementación de calcio y vitamina D; (*): resultados expresados como ganancia porcentual de densidad
mineral ósea; ALE: alendronato; ETI: etidronato; IBA: ibandronato; n.e.: no especificado; n.s.: no significativo; Fx: fracturas; CONT: control; iv:
intravenoso; vo: vía oral; L: columna lumbar; CF: cuello femoral.
Autor (año) Etiología de EHC
Tratamioento y dosis
Fracturas
Nº de paciente en
tratamiento
Nº paciente control
DMO lumbar (*) DMO femoral (*) Conclusiones
Guañabens243 (2003) CBP
ALE 10 mg/día ETI 400 mg/día Seguimiento: 24
meses
Sin Fx vertebrales
15,3% Fx no vertebrales en
grupo ETI
13 ALE 13 ETI
- ALE: +5,8± 1,4% ETI: +1,9± 1,1%
ALE: +3,5± 0,9% ETI: +0,4± 1,3%
Mejoría significativa de la DMO con ALE respecto a ETI,
predominantemente en L
Zein249 (2005) CBP ALE 70
mg/semanal (** )
7,1% en grupo ALE
15 ALE 13
ALE: 10,4% CONTROL: -0,1%
ALE: 1,4% CONTROL: -
2,1%
ALE aumentó la DMO en osteopenia asociada a CBP, con mayor efecto sobre
L
Millonig 248 (2005) Post-TOH
ALE (dosis n.e.) (** )
Seguimiento: 36 meses
Tasa global de Fx: 5,8%
75% de Fx : localización
vertebral
136 ALE -
ALE fue eficaz en la prevención de pérdida de DMO post-TOH, aunque con una receuperación incompleta de DMO. 75% mantuvieron DMO estable. 19,1%
presentaron aumento de DMO. 5,8% presentaron pérdida de DMO
Atamaz245 (2006) Post TOH
ALE 70 mg/semanal (** ) Seguimiento: 24
meses
No vertebrales: 4,2% control vs
0% ALE. Vertebrales:
14,6 control vs 6,8% ALE
(p n.s.)
44 ALE 48
12 meses: 5,1±3,9% ALE vs 0,4± 4,2% CONT
(p<0,05) 24 meses:
8,9±5,7% ALE vs 1,4± 4,9% CONT
(p<0,05)
12 meses: 4,3±3,8% ALE vs -1,1± 3,1%
CONT (p<0,05) 24 meses: 8,7±4,8% ALE vs 0,6± 4,5% CONT (p<0,05)
ALE produjo un aumento de la DMO, ligeramente superior en L
Apéndices
314
Guañabens250 (2013)
CBP
ALE 70
mg/semanal IBA 150
mg/mensual Seguimiento: 24
meses
Fx vertebral: 5,26% grupo
ALE
14 IBA 19 ALE
-
+5,7% IBA +4,5% ALE
+1,2% IBA +2,7% ALE
(p n.s.)
Resultados similares respecto al aumento de DMO con ambos
bifosfonatos. Mejor adherencia a IBA mensual
Kaemmerer483(2012) Post-TOH
IBA 150 mg vo/mensual (** ) Seguimiento: 24
meses
Tasa global de Fx: 5,4%
75% de Fx : localización
vertebral
74 IBA - +19,38% IBA +8,63% IBA IBA mensual produjo una mejoría
significativa de DMO, más evidente a nivel L
Kaemmerer484(2010) Post-TOH
IBA 2 mg iv/ 3 meses (** )
Seguimiento: 12 meses
Tasa global de Fx: 17,2%
(7,4% IBA vs 25,8% CONT;
p<0,04)
34 IBA 40 +4,42% IBA vs -1,80 CONT (p
0,13)
+0,60 IBA vs -3,89% CONT (p 0,47)
IBA redujo significativamente la pérdida de DMO, predominantemente en L, además de las Fx osteoporóticas
en pacientes sometidos a TOH
Apéndices
315
Apéndice 10 (Complementario al Apéndice 9). Resumen de los principales estudios sobre tratamiento con alendronato, ibandronato y etidronato en las
alteraciones de la DMO asociadas a EHC y TOH. Efectos del tratamiento con bifosfonatos sobre la DMO y los marcadores de remodelado óseo. CF:
cuello Femoral; F: fémur proximal; L: columna lumbar; ALE: alendronato; ETI: etidornato; IBA: ibandronato; NTX: telopéptido N-terminal; OC:
osteocalcina; DPyr: desoxipiridinolina; FAO: fosfatasa alcalina ósea; PTH: hormona paratiroidea.
Autor (año) Densidad mineral ósea Marcadores de osteoformación Marcadores de resorción
Guañabens243 (2003)
T-score basal (L): ALE -2,76±0,19/ETI -2,64±0,18 T-score basal (CF): ALE -1,79±0,16/ETI -1,89±0,17 T-score post-Tto (L): ALE -2,58±0,22/ETI -2,52±0,19 T-score post-Tto (CF): ALE -1,72±0,18/ETI -1,77±0,18
OC basal: ALE 15,8±1,9/ETI 17,6±1,4 OC 24 m: ALE 16,2±1,9/ETI 18,7±1,4
NTX basal: ALE 52,4±9,0/ETI 45,6±7,4 NTX 24 m: ALE 36,3±1,9/ETI 39,7±4,2
Zein249 (2005)
DMO Basal: L: ALE 0,92±0,15 vs CONT 0,94±0,11 (p n.s.) F: ALE 0,77±0,07 vs CONT 0,80±0,09 (p n.s.) DMO 12 meses: L: ALE 1,0±0,14 vs CONT 0,93±0,1 (p n.s.) F: ALE 0,79±0,09 vs CONT 0,79±0,08 (p n.s.)
OC basal: ALE 17,8±7,4/CONT 23,7±10,6 (ns) OC 6 m: ALE 12,5±3,0/CONT 23,8±9,6 (p 0.002) OC 12 m: ALE 15,0±4,9/CONT 24,3±8,7 (p 0.004) Cambio medio de OC en 12 meses: -21,3% ALE vs -3% CONT
NTX basal: ALE 23,7±11,3/CONT 27,7±10,5 (ns) NTX 6 m: ALE 20,1±11,5/CONT 27,9±10,1 (p n.s.) NTX 12 m: ALE 18,5±8,6/CONT 34,6±13,8 (p 0.003) Cambio medio de NYX en 12 meses: -6,5% ALE vs +21,1% CONT
Millonig 248 (2005)
DMO alterada (T-score <-1): 72% Osteoporosis: 23,5% Osteopenia: 48,5%
Apéndices
316
Atamaz245 (2006)
DMO Basal: L: ALE 0,822±0,1 vs CONT 0,845±0,1 (n.s.) F: ALE 0,754±0,2 vs CONT 0,776±0,4 (p n.s.) T-score basal: L: ALE -1,6±0,9 vs CONT -1,5±0,8 (p n.s.) F: ALE -1,3±0,8 vs CONT -1,2±0,7 (p n.s.)
OC basal: ALE 4,9±2,7/CONT 5,3±2,8 Descenso del 35,6% con ALE Aumento del 30% en CONT
DPyr basal: ALE 7,2±2,2/CONT 6,6±2,5 Descenso del 63% con ALE Aumento del 15% en CONT
Guañabens250 (2013)
DMO (L)-IBA: DMO basal 0,899±0,02 DMO post-Tto 0,949±0,03 (p<0,001) DMO (L)-ALE: DMO basal 0,875±0,02 DMO post-Tto 0,913±0,03 (p<0,001) DMO (CF)-ALE: DMO basal 0,805±0,02 DMO post-Tto 0,822±0,02 (p<0,04)
OC Basal: IBA 21,2±1,8/ALE 19,3±2,1 OC (6 m): IBA 14,4±1,2/ALE 13,3±1,4 OC (24 m): IBA 14,1±1,7/ALE 11,9±1,2 (p 0,002 para IBA; p 0,009 para ALE)
FAO Basal: IBA 24,3±2,3/ALE 18,1±1,4 FAO (6 m): IBA 17,0±2,2/ALE 14,9±1,2 FAO (24 m): IBA 14,4±1,6/ALE 13,6±1,3 (p 0,019 para IBA; p 0,004 para ALE)
NTX Basal: IBA 57,1±7,6/ALE 54,6±5,0 NTX (6 m): IBA 40,4±4,0/ALE 33,8±3,4 NTX (24 m): IBA 28,3±3,7/ALE 27,8±2,4 (p 0,002 para IBA; p<0,001 para ALE)
Kaemmerer483 (2012)
T-score basal (L): -1,39±1,40 T-score basal (CF): -1,12±0,94 T-score (L) 24 meses: -0,79±1,46 T-score (CF) 24 meses: -1,17±0,83 DMO (L) Basal 0,98±0,19 vs 1,11±0,19 (24 meses) (p 0,001) DMO (CF) Basal 0,86±0,14 vs 0,90±0,15 (24 meses) (p 0,001)
FAO basal: 25,7 µg/L; FAO 24 meses: 13,9 µg/L (p<0,005)
DPyr basal: 234 µg/g Cr; DPyr 24 meses: 211 µg/g Cr (p n.s.)
Kaemmerer484 (2010)
Grupo IBA: T-score (L) basal -1,75; 24 meses: -1,82 T-score (CF) basal -2,01; 24 meses: -2,23 Grupo CONT: T-score (L) basal -1,46; 24 meses: -2,61 T-score (CF) basal -1,54; 24 meses: -2,66
FAO basal (IBA): 0,73±0,42; FAO 24 meses: 1,27±0,27 FAO basal (CONT): 1,02±0,55; FAO 24 meses: 1,56±0,70
PTH basal (IBA): 68,86±164,4; PTH 12 meses: 90,35±102,6 PTH basal (CONT): 42,33±31,2; PTH 12 meses: 44,14±24,70
Apéndices
317
Apéndice 11. Resumen de los principales estudios sobre la prevalencia de fracturas óseas en la EHC. CBP: cirrosis biliar primaria. CEP: colangitis
esclerosante primaria. HGNA: hígado graso no alcohólico. (*): si no se específica localización, dato referido a fractura vertebral.
Autor y año Nº de pacientes Etiología EHC % Fractura % Fracturas vertebrales /otras (*)
Guañabens, 1994272 38 CBP 13 13
Angulo, 1998330 81 CEP 3
Lindor, 2000244 30 CBP 10 10
Guichelaar, 2002503 50 CBP + CEP 26 14
Guañabens, 2005506 142 CBP 21 14
Guichelaar, 2006507 156 CBP 22
Guañabens, 2010232 185 CBP 20.8 11.2 Vertebrales
12.2 No vertebrales
Solaymani-Dodaran, 2006234 930 CBP 16.2 2.7 Cadera
4.8 Muñeca
Mounach, 2008462 33 CBP 9
Boone, 2006508 31 CBP 12.9
Carey, 2003316 207 Mixta 23 14 Vertebral
10 Periférica
Monegal, 199726 56 Mixta 22 22
Chen, 199624 74 Mixta 6.7 7
Ninkovic, 2001331 37 Mixta 35 35
Diamond, 1990233 115 Mixta 28 16 Vertebral
17 Periférica
Li, 2012436 2300 HGNA 2.7
Apéndices
318
Richette, 2010429
Hemocromatosis
2.6 Cadera
12.4 Muñeca
7.2 Vertebral
Nanda, 2009415 20 Viral 30
Lin, 2013417 69 Viral 3
Orsini, 2013336 60 Viral 1.6
Wariaghli, 2010231 64 Mixta 5.3
Monegal, 2013305 60 Mixta (pre-TOH) 33
Wibaux, 2011315 99 Mixta (pre-TOH) 36.4
Apéndices
319
Apéndice 12. Resumen de los principales estudios sobre la prevalencia de fracturas óseas en el período postrasplante hepático. CBP: cirrosis biliar
primaria. (*): si no se específica localización, dato referido a fractura vertebral.
Autor y año Nº de pacientes Etiología de la EHC % Fracturas % Fracturas vertebrales / otras (*)
Reeves, 1998485 90 Mixta 15
Ninkovic, 2000509 130 Mixta 27
Leidig-Bruckner, 2001510 130 Mixta 21
Carey, 2003316 207 Mixta 17
Guichelaar, 2007225 360 CBP 34
Apéndices
320
Apéndice 13. Características basales de los pacientes incluidos en los grupos de hepatitis vírica, colestasis crónica, hepatitis autoinmune y
hemocromatosis.
Hepatitis C: carga viral alta si >800.000 UI/mL o >2.000.000 copias; carga viral baja si <800.000 UI/mL o <2.000.000 copias.
Hepatitis B: carga viral alta si >2.000 UI/mL; carga viral baja si <2.000 UI/mL.
Nota: no todos los individuos de cada grupo disponían de todos los estudios citados en la tabla (carga viral, biopsia, estudio genético, etc)
HEPATITIS C (N=41)
Genotipo 1: 31 (75,6%) 2: 1 (2,4%) 3: 5 (12,1%) 4: 1 (2,4%)
Carga viral Baja: 24 (58,5%) Alta: 14 (34,1%)
Biopsia hepática 13 casos (31,7%)
Grado de fibrosis F0: 4 (9,7%) F1: 7 (17%) F2: 1 (2,4%) F3: 1 (2,4%)
HEPATITIS B (N=36)
Tratamiento antiviral Sí: 7 (19,4%) No: 29 (80,5%)
Carga viral Baja: 28 (77,7%) Alta: 8 (22,2%)
COLESTASIS CRÓNICA AUTOINMUNE/OVERLAP
(N=18)
Biopsia hepática 1(CEP) + 1 (CBP)= 2 casos (11,1%)
Tratamiento Ursodesoxicólico: 13 (72,2%) Prednisona (5 mg/día): 2 (11%)
HEMOCROMATOSIS (N=21)
Biopsia hepática 8 casos (38%)
Ferritina >1000 ng/mL: 5 (23,8%) <1000 ng/mL: 13 (61,9%)
Estudio genético Casos asociados a gen HFE: 15 (71,4%) Casos no asociados a gen HFE: 5 (23,8%)
Tratamiento Flebotomías: 14 (66,6%) Quelantes de hierro: 1 (4,7%)