Presentación1

Diapositiva 1

Psicosis y Esquizofrenia: GlutamatoDenisse Miqueles Estay

Neurotransmisores y circuitos en esquizofrenia

Receptores de glutamatoPresinpticosPostsinpticosEEATvGlutReceptor metabotrpicoReceptor metabotrpicoNMDAAMPAkainatoIonotrpicos 3

Autorreceptor presinptico m Glu R tipo II/IIIReceptores de glutamato4Receptores de glutamatoReceptores ionotrpicosLocalizacin predominantemente postsinpticaMedian neurotransmisin excitatoria

AMPAKainato

NMDA

Neurotransmisin excitatoria rpidaDetector de coincidenciasGlutamato ocupe lugar de uninGlicina o d-serina ocupe lugar de uninDespolarizacin que libere al Mg del canal de CaPotenciacin a largo plazoExcitotoxicidad5PRINCIPALES VAS GLUTAMATRGICAS

Clave en la regulacin de liberacin de neurotransmisoresFreno de la va dopaminrgica mesolmbica mediante interneuronas inhibitorias gabargicas en ATV Inhibicin tnica6Desde Ns. Piramidales de la lmina 5 hasta:

Vas Corticotroncoenceflicas e Hipofuncin del receptor NMDANcleos del rafeSerotoninrgicaATVSustancia negraDopaminrgicaLocus CoeruleusNoradrenrgicaHiptesis de la hipofuncin del receptor NMDA:NMDA son hipofuncionantes por la accin del antagonista fenilciclidina (PCP) se produce un estado psictico (sntomas + de EQZ, alucinaciones y delirios)Receptores de NMDA en proyecciones crticotroncoenceflicas podran estar hipoactivos en EQZ, no habra inhibicin tnica de la liberacin de dopamina mesolmbica Hiperactividad de dopamina mesolmbica. 7

Regulacin de las vas dopaminergicas por NMDA: Inhibicin tnicaHipofuncin de NMDA : Hiperactividad dopaminrgica mesolmbicaVas Corticotroncoenceflicas e Hipofuncin del receptor NMDA8A diferencia de las anfetaminas, la PCP produce:

Normalmente estas neuronas glutamatrgicas actan como un acelerador de neuronas dopaminrgicas mesocorticales Establecen sinapsis directa con neuronas dopaminrgicas en el ATV, que proyectanal crtex exitacin tnica

Sntomas afectivos aplanamiento afectivoSntomas negativos aislamiento social Sntomas cognitivos disfuncin ejecutivaVas Corticotroncoenceflicas e Hipofuncin del receptor NMDA9Vas Corticotroncoenceflicas e Hipofuncin del receptor NMDA

Regulacin de la va dopaminrgica mesolmbica : excitacin tnicaHipofuncin de NMDA: Hipoactividad en la va dopaminrgica mesocortical10Se proyecta al estriado (corticoestriada, un haz de la CSTC) y al acumbens (corticoacumbes)Se origina en las clulas piramidales de la lmina 5 finalizan sobre neuronas gabargicas en el estriado que a su vez se proyectan al tlamoTlamo previene trfico excesivo de informacinDopamina acta inhibiendo a las neuronas gabargicas reduccin del filtro talmico

Vas glutamatrgicas Corticocoestriadas11

DA reduce el filtro talmicoVa glutmatrgica Corticoestriadas Haz CSTC crea un filtro talmico sensorial12Va ascendente Brazo de vuelta del has CSTCRecoge entradas a travs de todo el crtex (de forma difusa) procedentes de numerosas clulas piramidales y sus haces CSTCFiltro talmico: previene que un exceso de entradas sensoriales atraviesen del tlamo a la cortezaNMDA hipofuncionantes hiperactividad DA mesolmbica sntomas (+), reduccin del filtro talmico, reduccin del impulso excitatorio sobre neuronas gabargicas

Vas glutamatrgicas Talamocorticales13

Vas glutamatrgicas Talamocorticales14

Vas glutamatrgicas Talamocorticales15Va ascendente, proyecta al tlamo desde la lmina 6 Parte de las entradas sensoriales que llegan por medio de las Ns. Glutmatrgicas al tlamoHipofuncin de NMDA disregulacin de la informacin que llega al crtex por sobrecarga y malfuncionamiento de las entradas glutamatrgicas corticales

Vas glutamatrgicas Corticotalmicas16

Vas glutamatrgicas Corticotalmicas17Comunicacin de las Ns. Piramidales entre s mediante glutamatoSalidad desde lminas 2 y 3 del crtex prefrontalGlutamato es el principal neurotransmisor pero pueden recibir un conjunto muy variado de mensajes de otras neuronas (interneuronas gabargicas y otras entradas de neurotransmisores)Entrada anmala podra contribuir a la produccin de sntomas por un mal procesamiento de la informacin en el crtex prefrontal

Vas glutamatrgicas Corticocorticales18

Vas glutamatrgicas Corticocorticales19Vas glutamatrgicas Corticocorticales

Hipoactivacin de todo el haz CPFDL, CPFVMHipoactivacin parcial COF, CPFDLSobreactivacin del hazCPFVM, COF20Hiptesis del neurodesarrollo de la esquizofreniaExcitotoxicidad y trastornos neurodegenerativos

22Anormalidades funcionales/estructurales en estudios de neuroimagen sugiere que durante el curso de la esquizafrenia puede tener lugar un proceso neurodegenerativo con progresiva prdida de la funcin neuronalPrograma gentico apoptosis anormal degeneracin de neuronas crticasExposicin prenatal a la anoxia, toxinas , infecciones o malnutricinPrdida neuronal por exitotoxicidad excitacin sntomas positivos muerte por proceso txico estado residual sntomaa negativos

Hiptesis neurodegenerativa23

Hiptesis neurodegenerativa24Posible origen neurodegenerativo: naturaleza progresiva de la enfermedadProgresa de un estadio asintomtico anterior a los 10 aos, a un estado prodrmico (rareza) y de inicio de sntomas subclnicos al final de la adolescencia/ inicio de la veintenaFase activa: la enfermedad comienza y contina entre los 20 y 30 aos, con sntomas (+) en picos y valles, sin recuperacin total.Finalmente progresa a una fase de estabilidad pobre funcionamiento social, predominio de los sntomas cognitivos y negativos.Ms esttica, fase de agotamiento, cerca de los 40 aos o ms tarde

Hiptesis neurodegenerativa25

Hiptesis neurodegenerativaPaciente con capacidad plena, a edades tempranas de la vida, virtualmente asintomticoDurante la fase prodrmica pueden haber comportamientos extraos y sntomas negativos imperceptiblesLa fase aguda se desarrolla de forma llamativa y se caracteriza por sntomas positivos, remisiones y recadas, sin recuperacin totalPredominio se sntomas negativos y cognitivos, con altibajos y fase de agotamiento o discapacidad continua, resistencia a tratamiento26Hiptesis neurodegenerativaLa respuesta de un paciente esquizofrnico puede variar, sugiriendo algn proceso degenerativo de algn tipoLos pacientes pueden responder peor al tratamiento antipsictico durante exacerbaciones sntomas residuales contribuyen al detrimento de la capacidad funcional del pacienteTratamiento precoz, continuado y efectivo puede evitar la progresin de la enfermedad o desarrollar menos resistenciasEl desarrollo de la resistencia puede estar mediado por una accin excesiva del nuerotransmisor glutamato excitotoxicidad.Esta hiptesis proporciona una teora para la neurodegeneracin

27Excitotoxicidad y sist. de glutamato en trast. neurodegenerativos como la EQZEl receptor NMDA media neurotransmisin excitadora normal, facilitando funciones vitales: plasticidad neuronal y potenciacin a largo plazo, excitotoxicidad neurodegenerativa (va final de Trast. Neurodegenerativos)La neurotransmisin excitatoria normal se vuelve loca la neurona es excitada hasta la muertePuede acompaarse de sntomas como psicosis, mana o pnico punto de partida que conlleva a la muerte neuronal

28Neurotransmisin excitatoria normal

29La secuencia de neurotransmisin podra iniciarse con la entrada reversible de calcio, en la neurotransmisin excitadora con glutamato, dando lugar a sntomas positivos, pero existiendo an la posibilidad de recuperacinSobreexcitacin apertura de canales de calcio activacin de enzimas intracelulares calciodependientes que producen radicales libres Destruccin de dendritas , dianas postsinpticas de glutamatoAccin txica sobre emmbrana celular y organelasmuerte de la neurona

Excitotoxicidad y sist. de glutamato en trast. neurodegenerativos como la EQZ30Una forma limitada de excitotoxicidad puede ser til para el podado, necesario para la mantencin del rbol dendrticoUna excitotoxicidad excesiva da lugar a un podado fuera de controlDesencadenara neurodegeneracin: Esquizofrenia, Alzheimer, hasta una rpida muerte neuronal como en un accidente cerebro vascular

Excitotoxicidad y sist. de glutamato en trast. neurodegenerativos como la EQZ31Espectro de excitacin de receptores glutamatrgicos

32Acontecimientos intracelulares durante excitotoxicidad





37Hiptesis del neurodesarrollo y gentica de la esquizofreniaHiptesis del neurodesarrollo: Tr. heredado o adquirido?La Esquizofrenia se podra originar a partir de un desarrollo cerebral anormalProblema adquirido en el entorno cerebral fetal, iniciando como un proceso neurodegenerativo que interfiere durante el neurodesarrolloFrecuencia de esquizofrenia es mayor en casos de historia prenatal de complicaciones obsttricas en la madre (infecciones virales, inanicin, procesos inmunolgicos y otros problemas)Estos factores de riesgo pueden tener una va final comn de reduccin en la produccin de factores de crecimiento nervioso y estimular ciertos procesos nocivos (citocinas, infeciones virales, hipoxia, traumas, inanicin o el estrs) puede estar mediado por apoptosis o necrosis

39El dao podra estar mediado por excitotoxicidadSi esta ocurriera en el hipocampo ventral antes de completarse las conexiones del cerebro en desarrollo, podra afectar el desarrollo del crtex prefrontal y producir un estado de disconectividadEste podra ser el sustrato biolgico para los sntomas de la esquizofrenia.El proceso de disconectividad podra estar genticamente programado o provocado ambientalmente

Hiptesis del neurodesarrollo: Tr. heredado o adquirido?40Disconectividad provocada por excitotoxicidad en el desarrollo

41Genes que afectan la conectividad, sinaptognesis y a los receptores de NMDAUna conectividad anormal puede ser ocasionada de muchas formas a travs de la influencia ambientalSe cree que los procesos del neurodesarrollo que subyacen en la esquizofrenia estn mediados por genes (> concordancia en gemelos monocigotos que dicigotos)La esquizofrenia o sus sntomas no estn causados por simples genes genes de suceptibilidadCombinacin apropiada de suceptibilidad gentica, en asociacin a eventos estresante

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Mecanismos patognicosGenes que afectan la conectividad, sinaptognesis y a los receptores de NMDA43

Afectacin temprana de la neurognesisMigracin neuronalOrganizacin dendrticaAfectacin de la migracin neuronal (gabargica)Incorrecta mielinizacin post migracinGenes que afectan la conectividad, sinaptognesis y a los receptores de NMDA44Anomalas genticas sutiles en DISC-1 o Neuregulina provocan disconectividad

Neurognesis inadecuadaPobre migracin neuronal45

Seleccin sinptica inadecuadaSobrecrecimiento axonalrbol dendrtico pobremente inervadoDesarrollo anormal de la glaMielinizacin anormalAnomalas genticas sutiles en DISC-1 o Neuregulina provocan disconectividad46Sinaptognesis anormalEs posible que el neurodesarrollo anormal contine en el cerebro esquizofrnico a lo largo de la vida El proceso de neurognesis contina durante toda la vida en determinadas reas cerebralesSinaptognesis: consolidacin de las sinapsis, eliminacin y reorganizacin contina a lo largo de toda la vidaLos genes de la suceptibilidad tendran el potencial de afectar la funcin cerebral durante toda la vida

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DisbindinaDISC-1NeuregulinaPrograma gentico anormalAfecta citoarquitectura sinpticaMorfologa dendrticaSinapsis estructuralmente anormalesSinaptognesis anormal48Genes clave que causan una sinaptognesis anmala

Seleccin sinptica inadecuadaSobrecrecimiento axonal

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Genes clave que causan una sinaptognesis anmala50Receptores NMDA, AMPA y sinaptognesisVarios de los genes de suceptibilidad estn relacionados con el receptor NMDADisbindina, DISC-1, neuregulina fortalecimiento de la sinapsis glutamatrgicasNMDA desencadena la potenciacin a largo plazo (PLP)Con la ayuda de estas, la PLP da lugar a cambios estructurales y funcionales en la sinapsis, incluyendo un aumento de los receptores AMPA

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genes defectuososFortalecimiento sinptico normalFortalecimiento sinptico anormalReceptores NMDA, AMPA y sinaptognesis52Los receptores AMPA son importantes mediadores de la neurotransmisin excitatoria y despolarizacin.Un > nmero de receptores AMPA= sinapsis fortalecidaUn inadecuado funcionamiento de los genes que regulan el fortalecimiento sinptico ocasiona hipoactividad en los receptores NMDA, dando lugar a una PLP inefectiva y menos receptores AMPAUna sinapsis as sera dbil y procesara de una manera ineficiente la informacin, y de esta manera producira los sntomas de la ezquizofrenia

Receptores NMDA, AMPA y sinaptognesis53La fuerza de una sinapsis determinar si es eliminada o mantenida:Sinapsis fuertes Neurotransmisin NMDA eficiente y abundantes receptores AMPA sobrevivenSinapsis dbiles pocos receptores AMPA son objetos de procesos de eliminacinLas sinapsis crticas no solo son fortalecidas, adems se les posibilita la supervivencia De no ocurrir esto, se da lugar a su eliminacin, interrumpiendo el flujo de informacin

Receptores NMDA, AMPA y sinaptognesis54Genes clave que causan una sinaptognesis anmala

Genes defectuososNo eliminadas en la adolescenciaFortalecimiento de sinapsis-supervivencia (normal)55La eliminacinn competitiva de sinapsis dbiles pero crticas, durante la adolescencia, podra explicar por qu la esquizofrenia tiene su inicio en esa etapa de la vidaSi las anomalas para los genes disbindina, neuregulina y/o DISC-1dan lugar a un fallo en el fortalecimiento de sinapsis crticas que pueden ser eliminadas por error en la adolescenciaLa reestructuracin de las sinapsis anormales (por eliminacin de las adecuadas no fortalecidas), podra desenmascarar errores en el neurodesarrollo.El dao se incrementa con los sucesivos problemas de fortalecimiento sinptico durante la edad adulta

Receptores NMDA, AMPA y sinaptognesis56Cuatro genes clave que regulan los receptores de NMDA

Codifica una protena que activa a la enzima DAO (que degrada al cotransmisor d-serina, que acta en el receptor NMDA). Anormalidades en el gen DAOA alteraran su metabolismo y a la vez la neurotransmisin57Papel de mltiples genes de suceptibilidad

58Convergencia de los genes de susceptibilidad sobre sinapsis de glutamatoLa disbindina regula la actividad de vGlutDISC-1 afecta el transporte de vesculas sinpticas y la sealizacin mediante cAMP, lo que afectara a las funciones de neurotransmisin glutamatrgicaRGS4 (otro gen de suceptibilidad), su producto inside en la sealizacin del receptor metabotrpico acoplado a protena GDisbindina, neuregulina y DISC-1 afectan el numero de receptores de NMDA, ya que alteran el recambio de estos receptores, su fijacin y endocitosis

59Papel de mltiples genes de suceptibilidad

60Disbindina y neuregulina afectan la formacin y funcin de la densidad sinptica, un conjunto de protenas que interactan con la membrana para proporcionar elementos reguladores para la neurotransmisin y los receptores NMDALa neuregulina activa un sistema de sealizacin ERB (junto al receptor NMDA), que es parte del sistema de transduccin de seales tirocincinasa y sistema de transduccin de seales de neurotrofinasERB interacta con la densidad presinptica y est involucrado en los fenmenos de neuroplasticidad desencadenados por los receptores NMDA

Convergencia de los genes de susceptibilidad sobre sinapsis de glutamato61Papel de mltiples genes de suceptibilidad

62Papel de mltiples genes de suceptibilidad

63Estas observaciones sustentan la hiptesis de la hipofuncin del receptor NMDA como una teora plausible para la esquizofreniaLos genes que codifican cualquier anomala sutil vinculada con el receptor NMDA, crean un procesamiento de informacin ineficiente en sinapsis de glutamatoUn nmero suficiente de estas anomalas en conjunto podran hacer que el sndrome de las esquizofrenia se presente

Convergencia de los genes de susceptibilidad sobre sinapsis de glutamato64Estas observaciones sustentan la hiptesis de la hipofuncin del receptor NMDA como una teora plausible para la esquizofreniaLos genes que codifican cualquier anomala sutil vinculada con el receptor NMDA, crean un procesamiento de informacin ineficiente en sinapsis de glutamatoUn nmero suficiente de estas anomalas en conjunto podran hacer que el sndrome de las esquizofrenia se presenteNumerosos genes pueden afectar directamente al glutamato y su cotransmisor d-serinaOtros neurotransmisores como DA, 5HT, GABA y acetilcolina pueden afectar el receptor NMDA, no slo mediante interaccin directa con las neuronas glutamatrgicas , sino del hecho de que variosgenes que afectan al glutamato pueden afectar a otros neurotransmisores

Convergencia de los genes de susceptibilidad sobre sinapsis de glutamato65DA, 5HT, GABA y acetilcolina pueden afectar el receptor NMDA, no slo mediante interaccin directa con las neuronas glutamatrgicas , sino del hecho de que varios genes que afectan al glutamato pueden afectar a otros neurotransmisoresGenes de susceptibilidad adicionales pueden modular estos otros sistemas de neurotransmisin, dando lugar a una modulacin aberrante de la plasticidad mediada por NMDAAlgunos de stos regulan receptores, enzimas, molculas de seal y sinapsis

Convergencia de los genes de susceptibilidad sobre sinapsis de glutamato66Moduladores clave de los neurotransmisores y los genes de susceptibilidad convergen en el receptor NMDA

PLP anormalPlasticidad sinptica y conectividad anormalFortalecimiento inadecuado de la sinapsisDesregulacin del receptor AMPA67Una combinacin suficiente podra:Hacer que NMDA no funcioneSe haga hipofuncionante Causar cambios en la actividad neuronal Anomalas en la potenciacin a largo plazo, plasticidad sinptica y disconectividadDisregulacin de los reeptores AMPAInadecuado funcionamiento sinptico

Convergencia de los genes de susceptibilidad sobre sinapsis de glutamato68Lnea de fondoSe han identificado numerosos genes de suceptibikidad que incrementan el riesgo para la esquizofrenia pero que no la producenLa esquizofrenia estara causada por diferentes combinacionesposibles de mltiples genes y distintos estresoresLa evidencia apunta a una neurotransmisin anmala en las sinapsis glutamatrgicas, posiblemente involucrando una hipofuncin de los receptores NMDA

69NeuroimagenLa neuroimagen sugiere que el procesamiento de informacin es anmalo en reas clave vinculadas a los sntomas especficosPor ej. los sntomas cognitivos vinculados al procesamiento de la informacin mediante circuitos que involucran al CPFDLEn algunos estudio la activacin del crtex prefrontal es menor en esquizofrenia, y en otros es mayorDisfuncin cortical podra describirse como una prdida de la sincronaDemasiada como escasa actividad en CPF es subptima y puede ser sintomtica

70Neuroimagen

71NeuroimagenLos pacientes parecen utilizar ms recursos prefrontales en la realizacin de tareas cognitivas, obteniendo resultados menos precisos porque tienen dificultades cognitivasPara acercarse a la normalidad reclutan grandes recursos neuronales e hiperactividad en la CPFDLLlega un momento en el que el funcionamiento es pobre ya que no usan de manera apropiada y sostenida la CPFDLHermanos no afectados pueden tener un procesamiento de informacin en CPFDL igual de ineficiente, con un grado leve de disfuncin, comparten el endofenotipo biolgico

72Neuroimagen

73NeuroimagenPueden compartir algunos genes de susceptibilidad, pero no el suficiente riesgo gentico para desarrollar el sndrome completoLa neuroimagen funcional puede desenmascarar endofenotipos biolgicos silentes en pacientes presintomticos destinados a desarrollar el sndrome de la esquizofrenia por completo

74Neuroimagen

Sntomas afectivos y negativosCrtex prefrontalOrbitalMedialN. accumbensSistema ventralIdentificacin y valoracin de estmulos emocionales y para la generacin de una respuesta emocional apropiadaCPFDLHipocampoSistema dorsalRene recursos cognitivos cognitivos necesarios para mantener la respuesta emocional del sistema ventral.Selecciona un comportamiento apropiado y coherente a los objetivos internos del individuoVentralAmgdalaModula75Neuroimagen

Regulacin del estado afectivoGeneracin del estado afectivoevaluacin76NeuroimagenSe han reconocido dificultades para identificar e interpretar emociones a partir de recursos manifiestos, como expresiones faciales.Esto debido a el procesamiento ineficiente de la informacin que es posible medir en pruebas de imagen de respuesta de la amgdalaLa amgdala se activa ante la percepcin de caras de medo, amenaza, o valoracin de cun feliz o triste es una expresinLos pacientes con esquizofrenia no pueden activar la amgdala en respuesta a caras de miedo o terror

77Neuroimagen

Distorsin de la realidad , dificultad en el reconocimiento de emociones negativas y decodificacin de stas.Puede manifestarse en la incapacidad para interpretar las normas sociales, llevando a una distorsin del juicio y razonamiento78Neuroimagen

Una sobrerreaccin en un paciente esquizofrnico puede hacerlo juzgar errneamente a oras personas o concluir que otros tienen una impresin desfavorable de ellos o incluso sentirse amenazados ParanoiaDificultades en el funcionamiento interpersonal79

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