Presentación sobre Factores de Riesgo Hereditarios y genéticos en cáncer infantil

Fa c to re s d e rie s g o Fa c to re s d e rie s g o

he re d ita rio s /g e né tic o s he re d ita rio s /g e né tic o s

e n c á nc e r infa ntile n c á nc e r infa ntil

María Angélica Castillo PlataOncohematóloga Pediatra

Clínica Infantil Colsubsidio – Fundación Hospital de la Misericordia

•Ante diagnóstico nuevo de niño con cáncer• Dos preguntas en los padres

• Por qué ocurrió?• Que posibilidades tiene mi otro hijo de tener

cáncer ?

Principles and Practice of Pediatric Oncology, 6th edition. Chapter 2: childhood cancer and heredity

• Etiología del cáncer


Factores ambientales

Radiación ionizanteRadiación no ionizanteInfeccionesAlergiasMedicamentosCigarrilloEdad de los padresPeso al nacerLactancia materna

Cancer Research UK. Childhood Cancer Risk Factors

Factores hereditarios

• Alteración genética que ha sido transmitida a un niño desde sus padres o mutación constitucional que ocurrió en el oocito o espermatozoide antes de la fertilización

• Puede haber predisposición hereditaria pese a historia familiar negativa (ej: trisomía 21)


• El porcentaje de casos explicados por factores hereditarios varía ampliamente según el tipo de tumor


Componente hereditario en cáncer infantil

Tipo de tumor Componente hereditario (%)

Carcinoma adrenocortical 50-80

Glioma óptico 45

Retinoblastoma 40

Feocromocitoma 40

Tumor rabdoide teratoide 25

Tumor de Wilms 3-5

Leucemias 2.5-5

SNC <1-3


Clasificación factores hereditarios

• Según mecanismo molecular:1. Anomalía constitucional cromosómica2. Patrón mendeliano: autosómico dominante,

recesivo o ligado a X3. Herencia no mendeliana: poligénica,

mitocondrial, imprinting


1. Anomalía constitucional cromosómica

• Alteraciones en el número de cromosomas o rearreglos

• La mayoría por errores durante la meiosis en gametos paternos o por padres portadores de translocaciones balanceadas



• Síndrome de Down

• Anomalías de cromosomas sexuales


• SINDROME DE DOWN• Incidencia: 1/1000 RNV

• SINDROME DE DOWN

•Incidencia de leucemia 10-20% superior que la de la población general

• LLA: 20 veces• LMA – megacarioblástica: 500 veces (menores de

4 años

•Desorden mieloproliferativo transitorio: 10% de todos los RN con Sd Down

Oncologist. 2009 February ; 14(2): 164–173. doi:10.1634/theoncologist.2008-0217.

• SINDROME DE DOWN

• Menor incidencia de tumores sólidos• Mayor quimiosensibilidad y mortalidad

relacionada• Mayor porcentaje de recaídas

Oncologist. 2009 February ; 14(2): 164–173. doi:10.1634/theoncologist.2008-0217.

Int. J. Cancer: 118, 1769–1772 (2006)

• RECOMENDACIONES SEGUIMIENTO SÍNDROME DE DOWN

• CH para evaluar mieloproliferativo transitorio/policitemia: durante todo el primer ves de vida

• Hb anualmente o CH completo + ferritina si hay riesgo de deficiencia de hierro o Hb < 11: de 1 a 13 años

• Hb anual: 13-21 años

Pediatrics 2011;128;393; originally published online July 25, 2011


• ALTERACIONES EN CROMOSOMAS SEXUALES• Cromosoma Y

• Cualquier niño de fenotipo femenino que tenga un cromosoma Y o parte de el, está en riesgo de gonadoblastoma o disgerminoma (riesgo del 25%)

• Cirugía profiláctica para resección de gónadas



• ALTERACIONES EN CROMOSOMAS SEXUALES

• Síndrome Klinefelter (47,XXY)

• 1/400 hombres• Hipogonadismo, ginecomastia, hábito eunucoide• Asociación con cáncer, aunque sólo existen

estudios con pequeñas cohortes.


• Registro danés

• 696 hombres• 39 neoplasias (RR 1,1). Sin diferencia con

población general• 9 en pulmón, 7 en tracto digestivo, 5 de piel y 4

en mediastino• No cáncer de mama• No se requiere screening para neoplasias

British Journal Cancer(15)71,416-420

• Registro británico

• 3518 hombres / 1959-2002• 95 neoplasias (sin incluir ca de piel, no

melanoma)• 33 ca de pulmón, 12 colon y recto, 8 linfoma no

Hodgkin, 4 mama, 4 melanoma

Journal of the National Cancer Institute, Vol. 97, No. 16, August 17, 2005

• Síndrome de Klinefelter• Cáncer de mama:

• Quinta década• No hay programa establecido de screening• Evaluación de ginecomastia: imagen y biopsia

• Germinales mediastinales:• 4-30 años• Tos, dificultad respiratoria y dolor torácico:

imágenes y marcadores tumorales

Oncopedia Guidelines

• Síndrome de Klinefelter

• Cáncer de pulmón:• Evitar fumar, ser fumador pasivo, exposiciones

ocupacionales y radiación innecesaria

Oncopedia Guidelines

2. Patrón herencia mendeliana

• Autosómico dominante

• Retinoblastoma familiar• Li Fraumeni• Neoplasia endocrina múltiple• Tumor rabdoide teratoide atípico y síndrome de

predisposición



• Autosómico dominante

• Poliposis adenomatosa familiar• Poliposis familiar juvenil• Cáncer de colon hereditario no polipósico• Síndrome de Turcot• Facomatosis• Paraganglioma familiar



• Autosómico recesivo

• Xeroderma pigmentosum• Alteraciones en la helicasa: síndromes de

Bloom, Werner y Rothmund – Thomson• Ataxia telangiectasia


• LI FRAUMENI

• Síndrome de predisposición familiar a cáncer• Mutación P53• Tres características

• Tipo de tumores• Curso• Multiplicidad

Grupo de Trabajo en Cancer Hereditario de la Sociedad Espanola de Oncologia Medica (S.E.O.M.)

Curso:-Niños: sarcomas-jóvenes: tumores cerebrales-adultos: mama

Multiplicidad:-15%: Dos tumores-4%: tres tumores-2%: cuatro tumores


Síndrome Li Fraumeni Li Fraumeni like

3 familiares

-Un probandus con sarcoma dx antes de los 45 anos -Un familiar de primer grado con cualquier cancer antes de los 45 anos -Un familiar de primer o segundo grado con cancer antes de los 45 anos o sarcoma a cualquier edad.

3 familiares:

-Un probandus con cualquier cancer infantil o un sarcoma, tumor cerebral o tumor adrenocortical dx antes de los 45 anos -Un familiar de primer o segundo grado con cualquier cancer “tipico de Li-Fraumeni” a cualquier edad -Un familiar de primer o segundo grado con cualquier cancer antes de los 60 anos de edad.


• Estrategias sugeridas:• En todo nino con sarcoma, determinar si hay

antecedentes de cancer en sus familiares de 1° o 2° grado que reunan las caracteristicas para establecer este sindrome.

• Hacer anual: EF completo, CH, uroanálisis, ecografía abdominal, considerar rx

• Cada 6 meses: exploración mamas• Mamografía anual desde los 20-25 años

(controversial)

Acta Ortopedica Mexicana 2007; 21(2): Mar.-Abr: 99-104

• NEOPLASIAS ENDOCRINAS MULTIPLES (NEM)

• Presencia de tumores que involucran dos o más glándulas endocrinas en un mismo paciente.

• Prevalencia: 20 - 200 por 1 millón de habitantes

Rev. méd. Chile v.128 n.7 Santiago jul. 2000

NEM 1 NEM 2

-Paratiroides, hipófisis y páncreas. -Además de esta triada, se ha descrito la asociación de tumores corticales adrenales, carcinoides, angiofibromas faciales, colagenomas y lipomas

-NEM 2A: Cáncer medular de tiroides, feocromocitoma, adenomas de paratiroides-NEM 2B: cáncer medular de tiroides, feocromocitoma, neuromas mucosos, hábito marfanoide, ganglioneuromatosis-Carcinoma medular de tiroides familiar


NEM 1 NEM 2

-Pérdida heterocigocidad gen NEM 1 MENIN, supresor de tumor-Se indica test genético en familiares de primer grado, durante la primera década de la vida-En portadores asintomáticos se indica:

-control bioquímico anual: PTH, calcemia-imágenes cada 5-10 años

-Mutaciones protooncogen RET-Se indica test genético en:

- Pacientes con CMT esporadico - Miembros de familias con CMTF - Pacientes diagnosticados de feocromocitoma - Ninos con enfermedad de Hirschprung

-Hacer evaluación basa y periódica de niveles de calcitonina, catecolaminas, calcio y PTH-Se recomienda tiroidectomía total en torno de los 5 años


• POLIPOSIS ADENOMATOSA FAMILIAR

• Síndrome polipósico hereditario más frecuente• Prevalencia 1/10.000• Mutación gen APC, supresor de tumor

J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2009 April ; 48(Suppl 2): S75–S78. doi:10.1097/MPG.0b013e3181a15ae8.

• POLIPOSIS ADENOMATOSA FAMILIAR

•Pólipos adenomatosos en colon (100%), duodeno (90%) y/o estómago (50%) en número de 100 hasta más de 5000•Riesgo de Ca colorrectal del 100% / ca dudoenal 5% y ca gástrico 0,6%


Manifestaciones extraintestinales

Tumores extraintestinales

-Osteoma-Quiste epidermoide-Tumor desmoide-Hipertrofia congénita del epitelio pigmentoso retininano

-Hepatoblastoma-Meduloblastoma-Ca de tiroides(incidencia 1-2%)


• POLIPOSIS ADENOMATOSA FAMILIAR• Presentación

• Familiar en primer grado• Sangrado gastrointestinal• Edad promedio aparición pólipos adenomatosos

es a los 16 años• Edad promedio cáncer colorrectal: 39 años


• POLIPOSIS ADENOMATOSA FAMILIAR• Test genético antes de 10-12 años negativo

no descarta la enfermedad hacer endoscopias

• Screening colonoscópico bianual desde los 10-12 años una vez se identifiquen adenomas colectomía

• Screening EVDA iniciar una vez se identifiquen adenomas colónicos o a los 20-25 años. Cada 1-5 años, según el número de lesiones


• POLIPOSIS JUVENIL FAMILIAR• Incidencia 1/100.000• Mutación inactivante en factor de crecimiento

transformate Beta o vía de la proteína morfogenética ósea

• Dx• Más de 5 pólipos juveniles en colo-recto o• Múltiples pólipos juveniles en TGI o • Uno o más pólipos juveniles + hx fliar

Deutsches Arzteblatt International | Dtsch Arztebl Int 2010; 107(10): 163–73

• POLIPOSIS JUVENIL FAMILIAR• Riesgo cáncer colorrectal 50%, muy infrecuente

en la niñez• No se ha probado predisposición a otras

neoplasias• Dx genético: solo permite identificar la mitad de

los pacientes• Endoscopia alta y baja: desde los 15 años, cada 2-

3 años• NO COLECTOMÍA PROFILACTICA

Deutsches Arzteblatt International | Dtsch Arztebl Int 2010; 107(10): 163–73

3. Herencia no mendeliana

• Síndromes de sobrecrecimiento y errores por imprinting• Beckwith Wiedemann


• SINDROME BECKWITH WIEDEMANN• Sobrecrecimiento asociado a macrosomía,

macroglosia, visceromegalias, onfalocele, hipoglicemia neonatal, anomalías renales y riesgo de tumores embrionarios (7,5-10%)

Eur J Pediatr. 2011 March ; 170(3): 285–294. doi:10.1007/s00431-010-1377-2.

• SINDROME BECKWITH WIEDEMANN

• locus 11p15.5 • Gen IGF2 (insulin-like growth factor 2) y el

supresor de tumor CDKN1C (cyclin- dependent kinase inhibitor 1C)


Condición Tumor asociado Edad de aparición

Recomendaciones

Sd Beckwith wiedemann

Tumor de Wilms 0-8 años *0-4 años: eco abdominal cada 3 meses*4-8 años: eco renal cada 3 mese

Hepatoblastoma 0-4 años *0-4 años: eco renal cada 3 meses. AFP cada 6-12 semanas

Neuroblastoma, carcinoma adrenocortical, rabdomiosarcoma

*Ninguna recomendación específica


GRACIAS

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