Perspectiva actual y vías deprogreso terapeútico en el

Cáncer de Próstata

Perspectiva actual y vías deprogreso terapeútico en el

Cáncer de Próstata

IX Reunión Nacional: Cáncer de Próstata, Cáncer Renal yCáncerd e véjiga

Guadalajara 16-17 Junio 2017

IX Reunión Nacional: Cáncer de Próstata, Cáncer Renal yCáncerd e véjiga

Guadalajara 16-17 Junio 2017

David Olmos MD PhDProstate Cancer Clinical Research Group, CNIO

CNIO-IBIMA Genito-Urinary Cancer Unit

David Olmos MD PhDProstate Cancer Clinical Research Group, CNIO

CNIO-IBIMA Genito-Urinary Cancer Unit

Pre2010

Manipulaciones 2rias y3rias clásicas

CRPCSintomáticoo con MTSviscerales

CRPCSintomáticoo con MTSviscerales

CRPCNo o poco

sintomático

CRPCNo o poco

sintomáticoMuerteMuerte

CPrCPost-

docetaxel

CPrCPost-

docetaxel

MTShormono-sensible

MTShormono-sensible

CaPr avanzado: evolución ytratamiento

CaPr avanzado: evolución ytratamiento

Plataforma PR CU EPlataforma PR CU E

Pre2010 LHRHa+/-AA Manipulaciones 2rias y

3rias clásicas Docetaxel (2004) Mitroxantrona

2010 Provenge (sólo US) Cabazitaxel

2011 Abiraterona

2012 Abiraterona Enzalutamida

2013 Radium-223 (pre-/post-docetaxel)No enfermedad visceral

2014 Docetaxel Enzalutamida

2017 Abiraterona…

Los pacientes viven más…Los pacientes viven más…

Omlin a et al. Eur Urol 2013

Manejo cada vez más complejoManejo cada vez más complejo

• Comorbilidades sistémicas pre-existentes e inducidas por eltratamiento o el cáncer:– HTA, DM2, osteopenia/osteoporosis, otras metabólicas,

toxicidades neurológicas, cardiológicas, inmunes– Complicaciones locales del tumor primario no tratado o de la

recidiva local– Complicaciones músculo-esqueléticas, dolor

¿Podemos abordarlo sin trabajar de forma multidisciplinar?

• Comorbilidades sistémicas pre-existentes e inducidas por eltratamiento o el cáncer:– HTA, DM2, osteopenia/osteoporosis, otras metabólicas,

toxicidades neurológicas, cardiológicas, inmunes– Complicaciones locales del tumor primario no tratado o de la

recidiva local– Complicaciones músculo-esqueléticas, dolor

¿Podemos abordarlo sin trabajar de forma multidisciplinar?

OMOM URUR OROR

OMOM

URUR

OROR

Perspectivas terapéuticas defuturo…?

Perspectivas terapéuticas defuturo…?

• ¿Como integrar todas la opciones posibles?– ¿Quién? ¿cómo? ¿cuándo?– Combinaciones vs secuencias– Biomarcadores

• ¿Cuáles son los nuevos nichos terapéuticospara nuevos fármacos?

• … y además que el sistema sea sostenible

• ¿Como integrar todas la opciones posibles?– ¿Quién? ¿cómo? ¿cuándo?– Combinaciones vs secuencias– Biomarcadores

• ¿Cuáles son los nuevos nichos terapéuticospara nuevos fármacos?

• … y además que el sistema sea sostenible

A C D EB

Secuencias: Como? Cuando? A Quién?Secuencias: Como? Cuando? A Quién?

• Objetivo: Maximizar beneficio en SG, controlsintomático, calidad de vida….

• Evidencia prospectiva nivel 1: Poca• Que sabemos con nivel 1 en CRPC?

– Cabacitaxel mejora OS después de docetaxel– ABI/ENZA pueden beneficiar pre- y post-Docetaxel– Radium-223 beneficia OS pre- y post-docetaxel

• En CPHS metastatico:– Docetaxel o abiraterona más ADT mejoran la OS

• Objetivo: Maximizar beneficio en SG, controlsintomático, calidad de vida….

• Evidencia prospectiva nivel 1: Poca• Que sabemos con nivel 1 en CRPC?

– Cabacitaxel mejora OS después de docetaxel– ABI/ENZA pueden beneficiar pre- y post-Docetaxel– Radium-223 beneficia OS pre- y post-docetaxel

• En CPHS metastatico:– Docetaxel o abiraterona más ADT mejoran la OS

Secuencias sólo en CPRC 120 posibles!!Secuencias sólo en CPRC 120 posibles!!

OSPFSResponseRatePSA50No. ptsReffAuthor

8.5 mo3.6 moNR12.5%8ASCO GU 2014Tian Zhang

NRNANR36%28ASCO GU 2014Heather H. Cheng

NR43 days017.3%23ASCO GU 2014GS SandhuFrancisco EmilioVera-Badillo

prequimioterapia

ENZALUTAMIDAABIRATERONA

NR4.9 moNR27%26ASCO GU 2014Francisco EmilioVera-Badillo

10.6 mo4.6 moNR22%47Eur Urology 2015Arun A. Azad

NR4.7 moNR33.3%30The Prostate 2014Daniel L. Suzman

NR2.8 moNR30%33ASCO GU 2014Matthew R. Smith

8.5 mo3.6 mo011%9Clin Genitourinary

Cancer 2015Tian Zhang

32.4 moNot

reached59%78%1717

New Engl J ofMedicine 2014

Tomasz M. Beer

PREVAIL

¿Es posible contestar todo a travésde ensayos clínicos?

¿Es posible contestar todo a travésde ensayos clínicos?

• ¿Como integrar todas la opciones posibles?– ¿Quién? ¿cómo? ¿cuándo?– Evidencia clínica prospectiva, experiencias de

uso en vida real… esfuerzo de todos– Biomarcadores

• ¿Cuáles son los nuevos nichos terapéuticospara nuevos fármacos?

• … y además que el sistema sea sostenible

• ¿Como integrar todas la opciones posibles?– ¿Quién? ¿cómo? ¿cuándo?– Evidencia clínica prospectiva, experiencias de

uso en vida real… esfuerzo de todos– Biomarcadores

• ¿Cuáles son los nuevos nichos terapéuticospara nuevos fármacos?

• … y además que el sistema sea sostenible

AdvancedAdvancedCRPCCRPC

1º1º--2º2º--3º3º linelineDocetaxelDocetaxel

1º1º--2º2º--3º3º linelineAbirateroneAbiraterone

2º2º--3º3º linelineCabazitaxelCabazitaxel

1º1º--2º2º--3º3º linelineRadiumRadium--223223

1º1º--2º2º--3º3º linelineEnzalutamideEnzalutamide

EVIDENCIA PROSPECTIVA EN VIDA REALEVIDENCIA PROSPECTIVA EN VIDA REALPROCURE:PROCURE:

Academic, NonAcademic, Non--profit, collaborative studiesprofit, collaborative studies

9

1º1º--2º2º--3º3º linelineDocetaxelDocetaxel

1º1º--2º2º--3º3º linelineAbirateroneAbiraterone

OverallOverall survivalsurvivalTreatmentTreatment responseresponse

2º2º--3º3º linelineCabazitaxelCabazitaxel

1º1º--2º2º--3º3º linelineRadiumRadium--223223

1º1º--2º2º--3º3º linelineEnzalutamideEnzalutamide

Plataforma PR CU EPlataforma PR CU E

Nuestra modesta contribución a la evidencia……Pero se necesitan más iniciativas

N=910N=910

PR CU E NetworkPR CU E Network

Titulo diapositivaTitulo diapositiva

PROCURE SITESMay 2017

Actively recruiting

Active, not recruiting

Regulatory

Actively recruiting

Active, not recruiting

Regulatory

55 of 63 approvedcentres actively

recruiting

SEP2012

APR2013

5 sitesNOV2013

11 sitesMAY2014

25 sitesMAY2015

38 sitesAPR2016

52 sites

¿Biomarcadores… eterna promesao realidad?

¿Biomarcadores… eterna promesao realidad?

• ¿Como integrar todas la opciones posibles?– ¿Quién? ¿cómo? ¿cuándo?– Evidencia prospectiva de uso en vida real– Biomarcadores

• ¿Cuáles son los nuevos nichos terapéuticospara nuevos fármacos?

• … y además que el sistema sea sostenible

• ¿Como integrar todas la opciones posibles?– ¿Quién? ¿cómo? ¿cuándo?– Evidencia prospectiva de uso en vida real– Biomarcadores

• ¿Cuáles son los nuevos nichos terapéuticospara nuevos fármacos?

• … y además que el sistema sea sostenible

Medicina de precisión

BeneficioBeneficioTratamientoTratamiento

PronósticosPronósticos

El mejor tratamiento en el momento correcto enel paciente adecuado…

CostesCostesTratamientoTratamiento

PREDICTIVOSPREDICTIVOS

TMPRSS2-ERG PTENAbiraterona Abiraterona

Marcadores clonales

Attard et al, Clin Can Res, 2015; Ferraldeschi et al, Eu Urol, 2015; Reia Eur Urol 2016

OTROS POSIBLES:• Rb,• DDR,• MYC,• TP53

Docetaxel Cabazitaxel

AR amplificación/Mutación AR splicing (AR-V7)Adquiridos

Abiraterona /Enzalutamida

Abiraterona /Enzalutamida

Attard et al, Clin Can Res, 2015; Ferraldeschi et al, Eu Urol, 2015; Antonarakis et al. NEJM 2014 371(11):1028-38; Nakazawa M, et al.Annals of Oncol 2015, Antonarakis et al. JAMA Oncol 2015 (5):582-91. Antonarakis et al. JCO 2017; PREMIERE study…

TaxanosAbiraterona /Enzalutamida

Otros no ligados a vía AR: Transformación a fenotipos mixtos, NEPC o SC

Problemas de incorporación de losbiomarcadores

Problemas de incorporación de losbiomarcadores

• Material: Biopsias vs CTCs vs ctDNa, vs RNA…. O Todo?

• Barreras tecnológicas… trabajar en red, centros de referencia

• Reproducibilidad analítica y clínica……. Generalmente obviada en la mayoria de los estudios

• Accesibilidad y eficiencia (coste beneficio)… cada estudio un método

• Validación clínica en varios escenarios…… No hay randomización, al menos prospectivo y multi-cohortema seasostenible

• Material: Biopsias vs CTCs vs ctDNa, vs RNA…. O Todo?

• Barreras tecnológicas… trabajar en red, centros de referencia

• Reproducibilidad analítica y clínica……. Generalmente obviada en la mayoria de los estudios

• Accesibilidad y eficiencia (coste beneficio)… cada estudio un método

• Validación clínica en varios escenarios…… No hay randomización, al menos prospectivo y multi-cohortema seasostenible

Galeterone2550mg/day

Primary Endpoint:− Radiographic

Progression FreeSurvival (rPFS)

Key Inclusion:− Progressive metastatic (M1)

disease on androgendeprivation therapy based onPCWG2

− Detectable AR-V7 from CTCs− ECOG 0 or 1Key Exclusion:− Prior treatment with second

generation anti-androgens(e.g. Zytiga, Xtandi)

− Prior treatment withchemotherapy for CRPC

• Unique trial design finalized; FDA and EMA meetings complete

ARMOURARMOUR--33 TrialTrialARMOURARMOUR--33 TrialTrial

16

Randomize

Primary Endpoint:− Radiographic

Progression FreeSurvival (rPFS)

Xtandi160mg/day

N = 148 Secondary Endpoints:− Time to cytotoxic

therapy− Overall Survival (OS)− PSA Changes− Safety

Key Inclusion:− Progressive metastatic (M1)

disease on androgendeprivation therapy based onPCWG2

− Detectable AR-V7 from CTCs− ECOG 0 or 1Key Exclusion:− Prior treatment with second

generation anti-androgens(e.g. Zytiga, Xtandi)

− Prior treatment withchemotherapy for CRPC

Sponsored by TOKAI

PRIMARY AIM: INCREASE IN rPFS

PROSTAC: Docetaxel

PROSTAC: Cabazitaxel

B

C

PROSPECTIVE PREDICTIVE BIOMAKERS STUDIESPROSPECTIVE PREDICTIVE BIOMAKERS STUDIES

2T 3T 4T1T 4T

2014

1T 2T 3T 4T 1T 2T 3T 4T 1T 2T

2015 2016 2017

2T 3T1T 4T

2013

4T

2012

225 of 242225 of 242

PROREPAIR Study

PROSTAC: Cabazitaxel

PROSABI: Acetato de abiraterona

C

PRORADIUM: Radium-223E

PROSENZA: EnzalutamidaF

Plataforma PR CU EPlataforma PR CU E

D 191 of 220191 of 220

AdvancedAdvancedCRPCCRPC

1º1º--2º2º--3º3º linelineDocetaxelDocetaxel

1º1º--2º2º--3º3º linelineAbirateroneAbiraterone

2º2º--3º3º linelineCabazitaxelCabazitaxel

1º1º--2º2º--3º3º linelineRadiumRadium--223223

1º1º--2º2º--3º3º linelineEnzalutamideEnzalutamide

Same samples same biomarkers

Specific 1ry aim for each studycommon secondary aims

PR CU E NetworkPR CU E Network

18

1º1º--2º2º--3º3º linelineDocetaxelDocetaxel

1º1º--2º2º--3º3º linelineAbirateroneAbiraterone

OverallOverall survivalsurvivalTreatmentTreatment responseresponse

2º2º--3º3º linelineCabazitaxelCabazitaxel

WholeWholebloodblood RNARNA

CTCsCTCsRNA*RNA* ctDNActDNA SerumSerum

PeptidesPeptides

1º1º--2º2º--3º3º linelineRadiumRadium--223223

1º1º--2º2º--3º3º linelineEnzalutamideEnzalutamide

T &T &DHTDHT

TumorTumorsamplessamples

*includes Exosomes

¿Hay que tratar a pacientes connuevas dianas igual o diferente?¿Hay que tratar a pacientes connuevas dianas igual o diferente?

• ¿Como integrar todas la opciones posibles?– ¿Quién? ¿cómo? ¿cuándo?– Evidencia prospectiva de uso en vida real– Biomarcadores

• ¿Nuevas dianas nuevos tratamientos…?

• … y además que el sistema sea sostenible

• ¿Como integrar todas la opciones posibles?– ¿Quién? ¿cómo? ¿cuándo?– Evidencia prospectiva de uso en vida real– Biomarcadores

• ¿Nuevas dianas nuevos tratamientos…?

• … y además que el sistema sea sostenible

Figure 6 CDKiAurora Ki

BETi

CDKiAurora Ki

BETi

VaccinesPD-1/PD-L1

CXCR4i

VaccinesPD-1/PD-L1

CXCR4i

TRF1i

ARiARi

MDM2MDM2

Hanahan & Weinberg, 2011, Cell

TRF1iTRF1i

CXCR4iCSF1RiCXCR4iCSF1Ri

MDM2MDM2

DNA repair defects in PCaTreatment opportunities

DNA repair defects in PCaTreatment opportunities

Platinum-based chemotherapy

Deficient HR-FA pathway:• PARPi• DNA-Pki

Deficient DNA damage response• ATRi• CHEK1/2i

Deficient MMR• Hypermutator phenotype• Novel neoantigens• Inmune-Chekpoints inhibitors

Platinum-based chemotherapy

Deficient HR-FA pathway:• PARPi• DNA-Pki

Deficient DNA damage response• ATRi• CHEK1/2i

Deficient MMR• Hypermutator phenotype• Novel neoantigens• Inmune-Chekpoints inhibitors

DNA repair defects and platine-basedchemotherapy

DNA repair defects and platine-basedchemotherapy

21 Germline and/or somatic BRCA2, PALB2, ATM

Cheng, Eur Urol, 2016Kumar, Nat Medicine, 2016

Mateo et al, NEJM, 2015

Responses to Immune Checkpointinhibitors in MMR

Responses to Immune Checkpointinhibitors in MMR

• 3 mCRPC patients were found to respond to pembrolizumab1

• Genomic mutations were analyzed in the tumors from 2 of thesepatients, 1 was found to harbor MMR mutations2

1. Graff et al. ESMO 2016; 2. Pritchard. Prostate Cancer Foundation Annual retreat 2016.

Germline BRCA1 & BRCA2 mutant PrCaGermline BRCA1 & BRCA2 mutant PrCa

2165 patients studiedRestrospectively collected outcomesAll commers (mostly localised)All Europe (Mostly UK based)

Castro et al. Eur Urol 2015Castro et al. J Clin Oncol 2015

PROREPAIR-A N=77Known mutation carriersAmbispectiveTumour characterization

Clinical and molecular characteristation ofDDR deficient PrCa

Clinical and molecular characteristation ofDDR deficient PrCa

A

2T 3T 4T1T 4T

2014

1T 2T 3T 4T 1T 2T 3T 4T 1T 2T

2015 2016 2017

2T 3T1T 4T

2013

PROREPAIR Study

4T

2012

PROREPAIR-B

PROREPAIR-C

N=77Known mutation carriersAmbispectiveTumour characterization

N=419Not Known carriers, Sporadic mCRPCProspective: germline and somaticCSS & Response to treatments

N=850Sporadic localized PrCa: RT or RPRetrospective, bPFS, CSSGermline and somatic,

Molecular characteristics of BRCA2 deficient PCaMolecular characteristics of BRCA2 deficient PCa

High CNV burden Structral rearrangements c-Myc Amplification

Castro et al. Ann Oncol 2015; Romero-Laorden. Ann Oncol 2017

High CNV burden Structral rearrangements

BRCA2 LOHRb1 loss

c-Myc Amplification

• Primary aim: impact of BRCA1,BRCA2, ATM, PALB2 germlinemutations on CSS from mCRPC

• Enrollment :January 2013 to April 2016419 elegible

• Follow-up176 deaths by May 1st, 2017

Gene N=408* %

ATM 8 2.0%

Primary endpoint analyses:* No differences in survivaloutcomes from mCRPC

• Primary aim: impact of BRCA1,BRCA2, ATM, PALB2 germlinemutations on CSS from mCRPC

• Enrollment :January 2013 to April 2016419 elegible

• Follow-up176 deaths by May 1st, 2017

ATM 8 2.0%

BRCA1 4 1.0%

BRCA2 14 3.4%

CHEK2 4 1.0%

MRE11A 2 0.5%

MSH2 1 0.2%

MSH6 1 0.2%

TOTAL 34 8.3%11 cases ongoing BROCA validation

Castro et al. LBA submitted to ESMO 2017; Romero-Laorden et al. Submitted to ESMO 2017Manuscripts under preparation

Primary endpoint analyses:* No differences in survivaloutcomes from mCRPC

Molecular characteristics of BRCA2 deficient PCaMolecular characteristics of BRCA2 deficient PCa

High CNV burden Structral rearrangements c-Myc Amplification

Castro et al. Ann Oncol 2015; Romero-Laorden. Ann Oncol 2017

High CNV burden Structral rearrangements

BRCA2 LOHRb1 loss

c-Myc Amplification

Acknowledgments