ACARREADORESFARMACÉUTICOS

CICLODEXTRINAS Y SU USO COMO EXCIPIENTE EN

FARMACIA

Ma. Josefa Bernad Bernad

CICLODEXTRINAS

Son moléculas que están formadas por unidades de glucosa unidas por enlaces α-1 4

PRINCIPALES TIPOS DE CICLODEXTRINAS

Las ciclodextrinas más comunes son la α, β y γ-ciclodextrinas, constituidas por 6,7 y 8 unidades de glucosa respectivamente.

HISTORIA

Las ciclodextrinas fueron descubiertas por Villiers en 1891 cuando observó que ocurría una cristalización dentro de un cultivo bacteriano como producto de la degradación parcial del almidón a causa de Bacillusmacerans. Sin embargo, fue entre 1903 y 1904 cuando Schardinger sugirió la naturaleza cíclica de las ciclodextrinas, siendo hasta 1936 que se confirmó su estructura.

SÍNTESIS DE CICLODEXTRINAS

APLICACIONES

- Modelos enzimáticos - Catalizadores

- Tecnología farmacéutica - Alimentos y cosmética

- Pesticidas - Biotecnología

- Química analítica - Diagnóstico

BENEFICIOS

Estabilidad.Aumento de la solubilidad y velocidad de disolución.Enmascaramiento de sabores desagradables.

FORMACIÓN DE COMPLEJOS DE INCLUSIÓN

ESTRUCTURA DE LAS CICLODEXTRINAS

Los grupos hidroxilo primarios de los carbonos 6 se orientan hacia la parte de menor diámetro, mientras que los hidroxilos secundarios de los carbonos 2 y 3 se orientan por la parte de mayor diámetro.

HO

Hidroxilos primarios

Cavidad apolar

Hidroxilos secundarios

Estas moléculas poseen una disposición molecular que adopta una forma toroidal.El acomodo de los grupos funcionales (hidroxilo, éter y metilenos) de las moléculas de glucosa provoca que se forme una cavidad con carácter hidrofóbico y un exterior con carácter hidrofílico.

En la parte interna de la ciclodextrina los enlaces C-H y el par de electrones libre del oxígeno forman puentes de hidrógeno, los cuales son responsables del comportamiento hidrofóbico en el interior de la ciclodextrina.

El reconocimiento molecular depende de la complementariedad geométrica y electrónica, de esta manera, la formación del complejo de inclusión depende de las moléculas involucradas así como de los parámetros que influyen en la fijación del huésped tales como: conformación, hidratación, propiedades electrónicas y factores estéricos

EQUILIBRIO EN DISOLUCIÓN

PASOS DE LA COMPLEJACIÓN

Salida de las moléculas de agua de la cavidad de las ciclodextrinas

Pérdida de la capa de hidratación del huésped

Entrada del huésped a la cavidad vacía

Liberación de la energía de tensión del anillo

Restauración de la estructura del disolvente

MECANISMO DE MECANISMO DE COMPLEJACIÓNCOMPLEJACIÓN

La complejación es el resultado de :La complejación es el resultado de :

a)a) Sustitución de las interacciones polarSustitución de las interacciones polar--apolar por las apolar por las interacciones hidrofóbicas.interacciones hidrofóbicas.

b)b) Estabilidad del anillo de la CD por la complejación.Estabilidad del anillo de la CD por la complejación.

c)c) Aumento de las fuerzas intermoleculares.Aumento de las fuerzas intermoleculares.

INTERACCIONES CICLODEXTRINAS-HUÉSPEDDesplazamiento de las moléculas de agua desde el interior de las CD

Liberación de la tensión del anillo

Int. van der Waals

Int. electrostáticas

Puentes de hidrógeno

MÉTODOS DE MÉTODOS DE FORMACIÓNFORMACIÓN

Varios métodos han sido propuestos para Varios métodos han sido propuestos para obtener CI, sin embargo, no hay una regla obtener CI, sin embargo, no hay una regla general o un método general, puesto que cada general o un método general, puesto que cada molécula es un caso particular y las condiciones molécula es un caso particular y las condiciones óptimas dependen de la molécula huésped y la óptimas dependen de la molécula huésped y la CD.CD.

EJEMPLOSEJEMPLOS

METODOSMETODOS

FÁRMACOSFÁRMACOSMEZCLA MEZCLA FíSICAFíSICA

AMASADOAMASADO LIOFILIZALIOFILIZA--CIÓNCIÓN

LECHO LECHO FLUIDOFLUIDO

DISOLUCIÓNDISOLUCIÓN

TolbutamidaTolbutamida

ketoprofenoketoprofeno N.DN.D..

AlbendazolAlbendazol N.DN.D.. N.DN.D..

nicardipinanicardipina N.DN.D..

TIPOS DE MÉTODOSTIPOS DE MÉTODOS

MÉTODOS EN ESTADO MÉTODOS EN ESTADO LÍQUIDOLÍQUIDO

•• SoluciónSolución•• Preparación en suspensión Preparación en suspensión

((coprecipitacióncoprecipitación). ). •• Neutralización. Neutralización.

MÉTODOS EN ESTADO MÉTODOS EN ESTADO SÓLIDOSÓLIDO

•• Mezcla físicaMezcla física•• Amasado.Amasado.•• Fusión del huésped.Fusión del huésped.•• MoliendaMolienda

Técnicas en disoluciónTécnicas en disolución

•• Mezcla de disolventesMezcla de disolventes. Esta técnica consiste en disolver . Esta técnica consiste en disolver la la ciclodextrinaciclodextrina en agua y el fármaco en un en agua y el fármaco en un disolvente que sea miscible con el agua para disolvente que sea miscible con el agua para después mezclarlos y evaporarlos.después mezclarlos y evaporarlos.

•• Adición del huésped sobre una solución de anfitriónAdición del huésped sobre una solución de anfitrión. Aquí . Aquí se disuelve la se disuelve la ciclodextrinaciclodextrina en el disolvente en el disolvente escogido y se va agregando poco a poco el fármaco escogido y se va agregando poco a poco el fármaco hasta su disolución total sin llegar a la saturación.hasta su disolución total sin llegar a la saturación.

•• Preparación en suspensión (Preparación en suspensión (coprecipitacióncoprecipitación),), se utiliza la misma se utiliza la misma técnica que en el método anterior solo que aquí sí se técnica que en el método anterior solo que aquí sí se controla la cantidad de fármaco agregado. En este caso controla la cantidad de fármaco agregado. En este caso las ciclodextrinas no son disueltas, sino que se las ciclodextrinas no son disueltas, sino que se suspenden finamente en agua a temperatura ambiente suspenden finamente en agua a temperatura ambiente con agitación vigorosa. con agitación vigorosa.

•• NeutralizaciónNeutralización. Se coloca la . Se coloca la ciclodextrinaciclodextrina en su disolvente en su disolvente y se adiciona una solución alcalina, se le agrega el y se adiciona una solución alcalina, se le agrega el fármaco, se mezcla y se adiciona ácido hasta la fármaco, se mezcla y se adiciona ácido hasta la formación de un precipitado que indica que el complejo formación de un precipitado que indica que el complejo de inclusión se ha formado y se filtra.de inclusión se ha formado y se filtra.

ComplejaciónComplejación en secoen seco

•• Mezcla físicaMezcla física. En este caso únicamente se coloca . En este caso únicamente se coloca la la ciclodextrinaciclodextrina y el fármaco dentro de una y el fármaco dentro de una mezcladora durante un tiempo determinado.mezcladora durante un tiempo determinado.

•• AmasadoAmasado. En está técnica se colocan la . En está técnica se colocan la ciclodextrinaciclodextrina y el fármaco dentro de un mortero, y el fármaco dentro de un mortero, se humedece la mezcla con el disolvente se humedece la mezcla con el disolvente apropiado y se amasa hasta incorporación total apropiado y se amasa hasta incorporación total dejando evaporar el disolvente.dejando evaporar el disolvente.

•• MoliendaMolienda. Se colocan la . Se colocan la ciclodextrinaciclodextrina y el fármaco dentro y el fármaco dentro de un molino y se deja moler durante el tiempo que se de un molino y se deja moler durante el tiempo que se desee.desee.

•• Fusión del huéspedFusión del huésped. Aquí la técnica consiste en fundir el . Aquí la técnica consiste en fundir el fármaco y después adicionarle la fármaco y después adicionarle la ciclodextrinaciclodextrinacorrespondiente. Los complejos de inclusión pueden correspondiente. Los complejos de inclusión pueden ser preparados por fusión del huésped y posterior ser preparados por fusión del huésped y posterior mezclado con polvo fino de CD. En cada caso el mezclado con polvo fino de CD. En cada caso el huésped puede ser tomado en largos excesos y después huésped puede ser tomado en largos excesos y después remover este exceso con mucho cuidado lavando con remover este exceso con mucho cuidado lavando con un solvente.un solvente.

Métodos de secadoMétodos de secado

•• Lecho estáticoLecho estático

•• Secado por aspersiónSecado por aspersión

•• EvaporaciónEvaporación

•• FiltraciónFiltración--evaporaciónevaporación

FORMACIÓN DE COMPLEJOS DE INCLUSIÓN

CARACTERIZACIÓNCARACTERIZACIÓN

Espectroscopía de infrarrojo.Espectroscopía de infrarrojo.Difracción de rayos X.Difracción de rayos X.Calorimetría diferencial de barrido Calorimetría diferencial de barrido (DSC).(DSC).Resonancia magnética nuclear.Resonancia magnética nuclear.Curvas de solubilidad.Curvas de solubilidad.

INFRARROJOINFRARROJO

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500

TRA

NSM

ITA

NC

IA

Número de onda (cm-1)

PZQ

ACD

MF

CI

CALORIMETRÍA DIFERENCIAL CALORIMETRÍA DIFERENCIAL DE BARRIDO (DSC)DE BARRIDO (DSC)

0 50 100 150 200 250 300 350

FLU

JO D

E EN

ERG

IA

TºC

PZQ

BCD

MF

CI

DIFRACCIÓN DE RAYOS XDIFRACCIÓN DE RAYOS X

0 10 20 30 40 50

INTE

NSI

DA

D

2 θ

PZQ

BCD

MF

CI

Propiedades espectrales del huésped

7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0

Violeta de genciana + β -CD

Violeta de genciana

δ p.p.m.

1H NMR

Técnicas utilizadas para estudiar el equilibrio de asociación

Geometría

NMRR-X

O

O1

23

4

5

CH26HO

HO

H

H

OH

H

HHNOESY

(CH3)2N N(CH3)2

N(CH3)2

+

Técnicas utilizadas para estudiar el equilibrio de asociación

NOE

Técnicas utilizadas para estudiar el equilibrio de asociación

Constante de estabilidad- M. Higuchi y Connors- M. espectroscopía directa- M. cinético- M. competencia

Métodos

- Espectrofotometría- Potenciometría y conductimetría- Calorimetría- Cromatografía

Técnicas

Técnicas utilizadas para estudiar el equilibrio de asociación

Constante de estabilidad

- M. Solubilidad

Abs

orba

ncia

0.000 0.002 0.004 0.006 0.008 0.010

0.00

0.05

0.10

0.15

γ-CDβ-CD

hp-β-CD

α-CD∆

[Ciclodextrina]

- M. Espestroscopía directa

∆S CD]1 [ CD]

t =+ −

K K

εα

[Alb

enda

zol]

0.000 0.002 0.004 0.006 0.008 0.010

0.00000

0.00001

0.00002

0.00003

0.00004

0.00005

0.00006

0.00007

hpβ-cd

γ-cd

β-cd

α-cd

[Ciclodextrina]

St=So+2Kd2+1+ΚbS

KbSLt

∆A[α-

Método de Método de espectroscopíaespectroscopía directadirectaSí el complejo presenta estequiometría 1:1

([Huésped ⊂ CD]), la ecuación 5 define este

comportamiento:

[ ][ ][ ]

∆∆

AS CD

CDt=

+

KK

int

int

ε1

Ecuación 5

Mientras que si lo que encontramos es un complejo

1:2 ([Huésped ⊂ CD2]):

[ ][ ][ ]

∆∆

AK S CD

K CDt=

+1 2

2

1 221

:

:

ε

Ecuación 6

o un complejo 2:1 ([Huésped2 ⊂ CD]):

( ) [ ][ ] [ ][ ]( )[ ]

∆ACD CV CD CV

CD

CI H=

− + − − + −

−

+ +ε ε γ γ

γ

2 1 4 1 8

8

2 1 2 1

2 1

K K

K

: :

:

Ecuación 7

El desarrollo matemático para llegar a la Ecuación 7 es el

siguiente:

A partir del Esquema VII, sabemos los siguientes datos

En (b) se sustituye el complejo de inclusión por el valor

obtenido a partir de (a) y

(c) [ ] [ ] [ ][ ]CV CV CD CVt

+ + += + 2 2 1

2K :

y resolviendo esta ecuación cuadrática para el violeta de

genciana libre, [CV+], se obtiene

(d) [ ] [ ][ ][ ]

CVCD CV

CDt+

+

=− ± +1 1 8

42 1

2 1

K

K:

:

[ ][ ] [ ]

K2 12

2

2: =⊂ −

−

+

+

CV CD

CV CD

γ

γ

(a)

[ ] [ ] [ ]CV CV CV CDt

+ + += + ⊂ −2 22γ

(b)

Por otro lado, la absorbancia para el CV+t, en ausencia de ciclodextrina es

(e) Absi = εH[CV+]t

y la absorbancia para el violeta de genciana en presencia de ciclodextrina

es

(f) Absf = εH[CV+] + εCI[CV2 ⊂ γ-CD]2+

donde εCI es la absortividad molar del complejo de inclusión

sustituyendo en (f) el valor de [CV+] por su expresión en (d) y [CV2 ⊂ γ-

CD]2+ por su expresión en (a), se obtiene

(g) [ ][ ][ ] [ ][ ]Abs

CD CV

CDCD CVf H

tCI=

− ± +⎛

⎝

⎜⎜⎜

⎞

⎠

⎟⎟⎟+

+

+ε ε1 1 8

42 1

2 12 1

2K

KK

:

::

y reemplazando de nuevo el valor de [CV+], se obtiene

(h)

[ ][ ][ ] [ ]

[ ][ ][ ]

AbsCD CV

CDCD

CD CV

CDf Ht

CIt=

− ± +⎛

⎝

⎜⎜⎜

⎞

⎠

⎟⎟⎟+

− ± +⎛

⎝

⎜⎜⎜

⎞

⎠

⎟⎟⎟

+ +

ε ε1 1 8

4

1 1 8

42 1

2 12 1

2 1

2 1

2

K

KK

K

K:

::

:

:

(i) ∆A = Absf - Absi

desarrollando completamente (h) y restándole la expresión en (e), se

obtiene la Ecuación 7.

Tecnología FarmacéuticaFormulación de fármacos

- Compuestos líquidos se pueden formular como sólidos- Malos olores y sabores pueden ser evitados- Compuestos incompatibles pueden ser mezclados- Desintegración fácil de los comprimidos- Además los complejos de inclusión no son higroscópicos

Forma de dosificación sólida

Forma de dosificación líquida-No es necesario usar disolventes orgánicos-Previene la oxidación-Irritación local, hemólisis, son evitados

EJEMPLOSEJEMPLOS

OPTIMIZACIÓN DE LA BIODISPONIBILIDAD- Aumento de la solubilidad y velocidad de disolución- Disminuye la hidrofobicidad del fármaco

F. absorbido

disoluciónrápida

F-CDdisociación(muy rápida)

F+

CD

F-CD

absorciónF

CDCD

Complejaciónde digoxinacon γ-CD

USOS EN FARMACIAUSOS EN FARMACIA

La viabilidad comercial de una formulación La viabilidad comercial de una formulación basada en ciclodextrinas ha sido basada en ciclodextrinas ha sido establecida con la mercadotecnia de establecida con la mercadotecnia de productos en EUA, Europa y Japón. productos en EUA, Europa y Japón.

COMPRIMIDOSCOMPRIMIDOS

Disminución de incompatibilidadDisminución de incompatibilidadPreviene la formación de polimorfosPreviene la formación de polimorfosAcarreador para liberación Acarreador para liberación controladacontroladaMejoramiento de las propiedades Mejoramiento de las propiedades físicas de fármacosfísicas de fármacosUtilidad como excipiente para Utilidad como excipiente para compresión directacompresión directa

Por ejemplo, S. Por ejemplo, S. IsmailIsmail realizó la realizó la caracterización de la caracterización de la ββ−−ciclodextrina ciclodextrina cuyos resultados indican que esta cuyos resultados indican que esta ciclodextrina posee los requisitos ciclodextrina posee los requisitos necesarios como agente de compresión necesarios como agente de compresión directa.directa.

ShangrawShangraw y Pande reportan que la y Pande reportan que la compactibilidad que presenta la compactibilidad que presenta la ββ--CD es CD es mayor que aquella que presentan los mayor que aquella que presentan los excipientes más comúnmente usados.excipientes más comúnmente usados.

En este estudio se encontró que la En este estudio se encontró que la compactibilidad de la ciclodextrina es compactibilidad de la ciclodextrina es ligeramente menor que la de la celulosa ligeramente menor que la de la celulosa microcristalina, uno de los principales microcristalina, uno de los principales agentes de compresión directa.agentes de compresión directa.

Así mismo, se ha reportado el uso de Así mismo, se ha reportado el uso de dispersiones CMC:dispersiones CMC:ββ--CD, en cuyo caso los CD, en cuyo caso los resultados muestran una mejora en la resultados muestran una mejora en la fluidez, compactibilidad y tiempos de fluidez, compactibilidad y tiempos de desintegración, comparados a aquellos desintegración, comparados a aquellos obtenidos con diferentes grados de obtenidos con diferentes grados de AvicelAvicel..

CaracteristicasCaracteristicas del fármacodel fármacoSolubilidad en agua menor de 10 mg/mLSolubilidad en agua menor de 10 mg/mLPunto de fusión menor de 250ºCPunto de fusión menor de 250ºCPeso molecular entre 100 y 400 mg.Peso molecular entre 100 y 400 mg.

Limitaciones de las ciclodextrinasLimitaciones de las ciclodextrinasLa molécula empleada debe formar La molécula empleada debe formar complejos con una adecuada estabilidadcomplejos con una adecuada estabilidadPrecioPrecio

CORRELACIÓN DE LA DOSIS POR TABLETA CORRELACIÓN DE LA DOSIS POR TABLETA Y LA CANTIDAD EQUIVALENTE DEL Y LA CANTIDAD EQUIVALENTE DEL

COMPLEJOCOMPLEJO

20 40 60 80 100

20 40 60 80 100

100

200

300

400

mg

CI/T

ab

mg fco/Tab

PM=400

PM=100

CONCLUSIÓNCONCLUSIÓNLa capacidad de las ciclodextrinas de La capacidad de las ciclodextrinas de formar complejos de inclusión provoca formar complejos de inclusión provoca modificaciones de la molécula huésped modificaciones de la molécula huésped dignas de tenerse en consideración al dignas de tenerse en consideración al momento de llevar a cabo el diseño momento de llevar a cabo el diseño racional de nuevas formas farmacéuticas.racional de nuevas formas farmacéuticas.