INMUNIDAD antiTUMORAL

Marisol Pocino Gistau; PhSc

Ctedra de Inmunologa

Escuela de Medicina Jos Mara Vargas- UCV

2017

Qu es el cncer?

Es la perdida de la homestasis celular debida a una alteracin estable y heredable en el material gentico de las clulas.

CICLO CELULAR

Los trillones de clulas que forman el cuerpo

mantienen una compleja colaboracin

Regulan mutuamente su proliferacin y

reproduccin solo cuando reciben las seales de

su entorno para hacerlo.

Las clulas cancerosas ignoran este tipo de control

y siguen su propia agenda interna de proliferacin

sin obedecer las seales reguladoras de su entorno

Estas clulas que no estn sujetas a los

mecanismos normales de control del

crecimiento, dan lugar a clones que pueden

alcanzar tamaos considerables, con

produccin de un tumor.

Neoplasia

Tumor Benigno

Es aquel que no es capaz de proliferar

indefinidamente y que no invade los tejidos

sanos circundantes

Tumor Maligno o Cncer

Se define como el proceso de proliferacin

celular incontrolado que invade a los tejidos

normales, y a menudo puede extenderse

(metastatizar) y proliferar en lugares distantes al

tejido de origen.

Crecimiento Tumoral y Metstasis

LAS CLULAS CANCEROSAS PUEDEN EXHIBIR

CAMBIOS DE TODO TIPO Y DE MAGNITUD

VARIABLE

Las alteraciones que pueden presentar las clulas cancerosas incluyen:

Modificaciones en su forma y tamao

Cambios en su apariencia:

Aparecen ms blastoides, menos diferenciadas, frecuentemente con nucleolos.

Alteraciones en la distribucin de la cromatina nuclear:

Esta se condensa y deja de aparecer homognea

Alteraciones en la forma y nmero de cromosomas:

Copias en exceso (poliploidia), prdida de cromosomas (aneuploidia) y cromosomas aberrantes

Cambios bioqumicos ligados a diversas alteraciones metablicas

En algunos casos aparicin de antgenos asociados a clulas cancerosas

ESTOS CAMBIOS TIENEN UNA CAUSA GENTICA

APARECEN CUANDO OCURREN ALTERACIONES EN LOS GENES

QUE NO SON CORREGIDAS POR LOS MECANISMOS DE

REPARACIN DEL MATERIAL GENTICO

CLASIFICACIN DE LOS FACTORES

CANCERGENOS

Fsicos: Radiaciones Ultravioleta; Radiaciones Ionizantes

Qumicos: Alquitrn, metilcolantreno, nicotina, algunos solventes, frmacos y aditivos en algunos alimentos

Mutaciones espontneas: Ocurridas al azar durante el proceso de replicacin del material gentico celular.

Virus oncognicos: Virus de Epstein-Barr (linfoma de Burkitt), VPH, Virus de la Leucemia Humana (HTLV-1), Virus del Herpes-8 (Sarcoma de Kaposi).

- Provocan cambios cancerosos en clulas infectadas ya que portan Oncogenes

- o tienen un promotor fuerte que por azar se integra en alguno de los oncogenes de la clula husped.

Factores Psicosociales:

Al presente, hay evidencias que

demuestran que factores como

El estrs

La depresin

La ansiedad

Influyen en el desarrollo y evolucin del

cncer.

LA TRANSFORMACIN NEOPLSICA OCURRE POR LA

ACUMULACIN PROGRESIVA DE MUTACIONES EN

ALGUNOS GENES QUE FAVORECEN Y PERPETUAN EL

CRECIMIENTO CELULAR

Los genes que participan en el desarrollo del cncer

corresponden a 3 categoras: Proto-oncogenes y oncogenes (genes que promueven el crecimiento)

Genes supresores de tumores o anti-oncogenes (genes que inhiben el crecimiento)

Genes de control o revisin (check-point genes) que supervisan la calidad del ADN en determinadas etapas del ciclo celular y

deciden si la clula se repara o se destruye por apoptosis.

CICLO CELULAR

Genes de Control o Revisin

Proto-oncogenes

Oncogenes virales

Oncogenes Celulares

Alterada en calidad

Alterada en cantidad

(amplificacin del gen o

translocacin). Aumento o

disminucin del nivel de

productos

Protenas esenciales para

controlar crecimiento.

Factores de crecimiento o sus

receptores.

Transductores de seal.

Reguladores de muerte celular

programada

Expresin Expresin

Transduccin

Retroviral

Clulas Transformadas Clulas Normales

CONVERSIN DE PROTO-ONCOGENES EN ONCOGENES

Mutgenos, virus,

predisposicin gentica

CL

AS

IFIC

AC

IN

FU

NC

ION

AL

DE

LO

S O

NC

OG

EN

ES

CARCINOMAS CLULAS EPITELIALES

SARCOMAS TEJIDOS MESENQUIMATOSOS

LINFOMAS TEJIDO LINFOIDE

LEUCEMIAS MDULA Y SANGRE

MELANOMAS CLULAS PRODUCTORAS DE

MELANINA

Los tumores malignos se clasifican de

acuerdo con el origen embrionario del

tejido del que deriva la masa tumoral

LA INMUNOLOGA TUMORAL ESTUDIA:

LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS DEL HUESPED CONTRA ESTAS CLULAS TUMORALES.

LAS PROPIEDADES ANTIGNICAS DE LAS CLULAS TRANSFORMADAS.

LOS MECANISMOS DE EVASIN DE LAS CLULAS TUMORALES.

LOS MEDIOS PARA MODULAR EL SISTEMA INMUNITARIO DE MANERA DE ERRADICAR EL TUMOR (INMUNOTERAPIA)

Existe una respuesta inmune anti-tumoral?????

Aunque esto se ha puesto en duda, existen

numerosas evidencias sobre su existencia:

Los datos post-mortem sugieren el desarrollo de un mayor

nmero de tumores que los aparentes clnicamente.

Muchos tumores tienen infiltrados de linfocitos y otras

clulas mononucleares y en algunos tumores es indicador de

buena prognosis.

Los tumores ocurren ms frecuentemente en perodo

neonatal y en el envejecimiento, cuando el sistema inmunitario

funciona menos eficientemente.

La regresin espontnea ocurre.

Existe una respuesta inmune anti-tumoral????? Cont....

Los tumores son ms frecuentes en individuos inmuno- deficientes o inmunosuprimidos

El desarrollo de RI, es demostrable en pruebas de piel o in

vitro, contra numerosos tipos de cncer.

Las alteraciones de la inmunidad observadas en pacientes

con tumores.

La posibilidad de transferir de un animal a otro, de manera

adoptiva, clulas linfoides con actividad anti-tumoral.

La demostracin de la existencia de numerosos antgenos

tumorales.

LA POSIBILIDAD DE TRANSFERIR CLULAS LINFOIDES

CON ACTIVIDAD ANTI-TUMORAL, DE UN ANIMAL A OTRO, DE

MANERA ADOPTIVA.

A menudo las clulas inmunitarias no

pueden evitar el crecimiento de los tumores

Similitud entre clulas normales y tumorales

Capacidad inmunognica de clulas transformadas suele ser escasa

Rpido crecimiento y propagacin de clulas tumorales

Desarrollo de mecanismos inmunosupresores

Mecanismos especializados de los tumores para evadir respuestas inmunitarias

RESPUESTAS INMUNITARIAS FRENTE A

LOS TUMORES

EFECTORES INMUNITARIOS QUE PARTICIPAN

EN LA RESPUESTA ANTITUMORAL

Estos efectores involucran:

Clulas como:

Linfocitos T citotxicos

Clulas NK

Macrfagos

Clulas Dendrticas

Citocinas como:

TNF

IFN-

IL-2

Teora de la Vigilancia Inmunolgica

Postulada por Burnet y Thomas (1959)

Propone: Las clulas cancerosas surgen con frecuencia en el cuerpo pero son

reconocidas y eliminadas por la rama

celular del SI.

El tumor surgir solo si las clulas

cancerosas son capaces de escapar a esa

vigilancia.

La vigilancia inmunolgica requiere:

Que las clulas tumorales sean antignicas para el

hospedador

La antigenicidad debe provocar la estimulacin del sistema inmunolgico

Las clulas tumorales deben ser sensibles al ataque inmunolgico

El hospedador debe ser inmunocompetente

La interaccin hospedadortumor no debe dar lugar a fenmenos de tolerancia

MECANISMOS INMUNITARIOS DE

DEFENSA ANTITUMORAL

Antgenos tumorales

Respuestas celulares y humorales:

ESPECFICAS Clulas T citotxicas y clulas B productoras de anticuerpos

NO ESPECFICAS Otros tipos celulares: linfocitos NK

y macrfagos

Respuesta inmune celular:

mayor importancia.

Inmunidad especfica contra tumores

Requiere que el tumor tenga:

un antgeno propio capaz de

inducir una respuesta inmunitaria

que exprese moleculas del MHC

As las clulas inmunes

sern ms capaces de

reconocerlas y matarlas

Inmunidad celular mediada por

linfocitos T

Importante en rechazo de tumores slidos (inducidos por virus)

Las clulas T citotxicas (CTL)

son crticas en el rechazo de tumores (reconocen

antgenos unidos a MHC-I). Lisan a la clula diana.

Las CTL inhiben diseminacin de clulas cancerosas: reconocen antgenos

tumorales y lisan clulas tumorales en

sitios metstasicos.

Citocinas

Induccin de respuestas de Linfocitos T citotxicos

frente a tumores

Inmunidad humoral mediada por

anticuerpos

La unin especfica de anticuerpos puede

afectar a la clula cancerosa por varios

mecanismos:

Lsis celular mediada por

anticuerpos y C

ADCC Citotoxicidad celular

dependiente de anticuerpos

La inmunidad humoral en muchos casos no es beneficiosa

Inmunidad no especfica contra tumores

Mediada por clulas Citotxicas Naturales (NK)

macrfagos y granulocitos mediante lsis no

especfica.

NK: Activas en vigilancia inmunolgica, sin restriccin

por MHC. Citotoxicidad directa. ADCC. Actividad NK

reducida relacionada con progresin tumor.

Macrfagos: Sin restriccin por

MHC. ADCC. Se agrupan alrededor

del tumor, su presencia correlaciona

con regresin

Tolerancia

En la generacin de la respuesta inmunitaria contra el

tumor se generan tambin mecanismos supresores,

que conducen a tolerancia al tumor y favorecen el

crecimiento del mismo.

Se han identificado clulas reguladoras/supresoras

involucradas:

T CD4+CD25+

Expresin de CTLA-4

Antgenos Tumorales

SE HAN DESCRITO NUMEROSOS ANTGENOS TUMORALES

TIPOS DE ANTGENOS TUMORALES

Las primeras clasificaciones se basaron en patrones de

expresin:

TSA (Tumor-specific antigens): Antgenos que se expresan en clulas tumorales pero no en clulas

normales. Ej. HbsAg (carcinoma hepatocelular)

TAA (Tumor-associated antigens): Antgenos tumorales que tambin se expresan en clulas normales.

En la mayora de los casos son componentes normales de

la clula pero su expresin es aberrante. Ej: MUC 1

(mamario, ovrico), Her 2/Neu (mamario, melanoma)

La clasificacin moderna de los antgenos tumorales se basa

en la estructura molecular y en la fuente de los antgenos

Productos de oncogenes, genes supresores de tumores:

Her-2/Neu (Cncer de mama), mutaciones del Ras (10% CA)

Productos de genes silentes en tejidos normales : MAGE

Protenas celulares normales sobre-expresadas

Antgenos glucolipdicos y glucoproticos alterados:

ganglisidos, grupos sanguneos y mucinas

Productos de otros genes mutados

TSTA (tumor-specific transplantation antigens).

Inducen activacin de la respuesta inmunitaria anti-

tumoral especfica y de memoria de linfocitos T citotxicos.

Tumores inducidos por carcingenos qumicos expresan

TSTA :

-son antgenos nicos,

-corresponden a pptidos derivados de protenas

celulares alteradas

-presentados por MHC-I

Los tumores espontneos no expresan TSTA

Tumores inducidos por oncovirus expresan TSTA que

son de orgen viral

Tomado del Roitt

Antgenos tumorales codificados por genomas de

virus oncognicos

Productos de virus oncgenos actan como antgenos tumorales y provocan respuestas de clulas T especficas

que pueden servir para erradicar los tumores.

Los tumores inducidos por virus tienen genomas provirales

integrados en sus genomas y a menudo expresan protenas

codificadas por el genoma viral.

Microorganismos y tumores en humanos

TUMOR Organismo

Leucemia de clulas T Virus de la Leucemia T

humana (HTLV-1)

Sarcoma de Kaposi Citomegalovirus

Linfoma de Burkitt y Linfoma

en inmunodeprimidos

Virus Epstein Barr (VEB)

Cncer de Cuello Uterino Virus del Papiloma Humano

(VPH)

Cncer Nasofarngeo VEB

Cncer de Piel Probablemente VPH

Cncer Heptico Virus de la Hepatitis B y C

Cncer de Estmago Helicobacter pylori

Antgenos Oncofetales

Son protenas que se expresan en niveles elevados en las

clulas cancergenas y en tejidos normales en desarrollo o

fetales, pero no en tejidos adultos.

No hay pruebas que indiquen que sean buenos inductores

de la inmunidad anti-tumoral

Los dos antgenos mejor caracterizados:

Antgeno Carcinoembrinico (CEA) aumentado en muchos carcinomas de colon, pncreas,estmago y mama.

Alfafetoprotena (AFP) aumentada en pacientes con carcinoma hepatocelular, tumores de clulas germinales y

algunos cnceres gstricos y pancreticos

TIPOS DE

ANTGENOS

TUMORALES

RECONOCIDOS

POR LAS

CLULAS T

Todos los antgenos especficos de tumor, definidos por

inmunizacin, pertenecen a la familia de las Protenas de

choque trmico (hsp: del ingls Heat Shock Proteins)

Al fraccionar por mtodos bioqumicos los tumores inducidos en modelos experimentales y probar la capacidad de las fracciones proteicas de inducir inmunidad protectora, se identificaron diferentes antgenos tumorales protectores en diferentes tipos de tumores (sarcomas, melanomas, hepatomas y carcinomas de colon y pulmn).

Independientemente del tipo de tumor utilizado, todos

los pptidos antignicos pertenecan a la familia de las hsp, las cuales:

- Pueden producir inmunidad protectora

- Y eran miembros de las familias hsp70, hsp90

y hsp117

Las hsp se deben aislar directamente de los

tumores para ser activas inmunologicamente

Hay dos aspectos de la inmunidad antitumoral inducida

por las hsp que son destacables:

- Las hsp tambin estn presentes en tejido normal

y las hsp derivadas de estos tejidos no inducen rechazo

del tumor. Las hsp deben ser aisladas del tumor para

poder ser inmunolgicamente activas.

- Las hsp inducen inmunidad especficamente

contra el tumor individual del cual ellas fueron aisladas.

Estas dos observaciones sugieren que:

- Las hsp presentes en los tumores difieren de

aquellas de los tejidos normales

- Las hsp en cada tumor difieren de la misma

molcula en otro tumor.

A qu se debe esto????

Las hsp actan como chaperonas de pptidos

tumorales, mediante un bolsillo que une pptidos,

similar al de las molculas MHC (pero que difieren

estructuralmente).

La especificidad de la inmunidad deriva de los

pptidos ms que de la hsp misma.

Si se disocia el pptido asociado a la hsp, se elimina

la actividad antitumoral.

Las hsp se unen a las CPA y les ceden el

pptido tumoral

Las hsp tiene otras funciones importantes adems de

ser chaperonas:

Se unen a macrfagos y clulas dendrticas y a

travs de receptores que las reconocen (ej: CD91) y

penetran a estas clulas con pptido unido.

Una vez introducido en la CPA,

el pptido va a seguir las rutas

endgenas y exgenas de

procesamiento antignico y

ser presentado por las

molculas de MHC I y MHC II

de estas clulas.

MECANISMOS DE EVASION TUMORAL DE

LA RESPUESTA INMUNE

Evasin del tumor a los

mecanismos anti-tumorales

Modulacin de antgenos propios del tumor

Falta de seales coestimuladoras

Pobre inmunogenicidad

Reduccin en la expresin de molculas MHC-I

FasL

Como se potenciara una buena

respuesta inmunitaria en estos

casos???

Aumentando la expresin de MHC I (Ej: tratamiento con IFN)

Estimulando la Inmunogenicidad (Generando seales de peligro)

Aumentando la expresin de coestimuladores

Aumentando los Coestimuladores

Tomado del Abbas

Estimulando la Inmunogenicidad

Tomado del Roitt

Evolucin del tumor

http://artist4hire.com

Mecanismos

anti-tumorales

Mecanismos de

evasin del tumor

Factores

genticos

Inmunidad Natural

Inmunidad

adaptativa

Productos del tumor

Factores genticos

Tolerancia

Enmascaramiento

antgenos

Alteracin inmune

Va a depender del equilibrio que exista entre los mecanismos anti-

tumorales y los mecanismos de evasin del mismo

Inmunoterapia en Cncer

Inmunoterapia contra el cncer

Inmunoterapia Activa: Destinada a estimular una fuerte RI antitumoral en el paciente.

Clulas tumorales alognicas (Resultados variables

en el melanoma)

Mezcla de clulas tumorales autlogas en

adyuvantes.

Inyeccin de extractos de clulas tumorales o de

polisacridos derivados de clulas cancerosas de

los pacientes.

........Inmunoterapia contra el cncer

Inmunoterapia Pasiva: Se utilizan efectores de la respuesta inmune especfica como:

Anticuerpos policlonales o monoclonales contra antgenos

tumorales.

Inyeccin de citocinas, como la IL-2 (resultados controversiales).

Combinacin de linfocitos cultivados in vitro con IL-2 y luego inyectados a pacientes (resultados benficos en pacientes con melanoma y otras formas graves de cncer).

Uso de linfocitos especficos contra un tumor, estimulados con IFN o IL-2 antes de ser inyectados directamente dentro del tumor o en cavidades invadidas por el cncer como pleura o peritoneo.

........Inmunoterapia contra el cncer

Inmunoterapia Inespecfica: Destinada a estimular una fuerte RI no especfica en el

paciente.

Inyeccin de la vacuna BCG, tal como se aplica en la

vacunacin contra tuberculosis (reduccin del tumor,

efectos molestos como inflamacin, dolor, fiebre).

Aplicacin de la vacuna intratumor (lo que disminuye los

efectos sistmicos). Ej: Instilacin de BCG en vejiga de

pacientes con carcinoma vesical

Anticuerpos Conjugados

Inmunizaciones

Tarea

Estudiar en los libros de texto la

Inmunoterapia Antitumoral

Profundizar en los libros de texto las

nuevas propuestas para aumentar la

inmunogenicidad contra las clulas

tumorales.

GRACIAS !!!!!!!