Presentacion David

Inmunosupresión y Anticuerpos anti-Donante

David Rush

Buenos Aires, 26 de Junio, 2014

Adapted from Stewart F, Organ Transplantation, 1999

• Radiation• Prednisone• 6-MP

• AZA

•ATGAM

20

40

60

80

Po

rce

nta

je

Rechazo <12 meses

’75 ’80 ’85 ’90 ’95 ’00 ’05 ’10 ’15

Años

0Sobrevida al año

• CsA

• OKT3

• CsA Emulsión Tacrolimus

MMF anti-CD25•

• Timoglobulina Sirolimus/Everolimus

60

45 45

25

15

65

8590 90

96

35

Prednisona

Evitar,MinimizarSuprimir

Inmunosupresión del Trasplantado Renal

IVIG

100

anti-CD52

Pero como constatamos que la inmunosupresión es la adecuada?

Belatacept

100

50

70

80

90

60

40

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12Tiempo (años)

Cúanto debe Sobrevivir un Riñón Trasplantado?

Kasiske et al, Am J Transplant (2005); 5:1405

So

bre

vid

a d

el I

nje

rto

(%

)

1999-20021995-19981990-19941984-1989 2.2 ± 7.22 mL/min/1.73m2/año

1.4 ± 10.9 mL/min/1.73m2/año

Grupo de Estudio DeKAF

Pendiente: -0.90 ± 0.18 mL/min/1.73m2/año (vejez)*

*Rowe et al, J Gerontol (1976); 31:155

Matas, Kasiske, Cosio, Hunsicker, Gaston, Mannon, Cecka, Gourishankar, Halloran, Rush

Caminos hacia la Pérdida del Trasplante Renal

CTLBK

CNI

1. InmunosupresiónInsuficiente

2. InmunosupresiónExcesiva

IF/TA ± i; cg; ptc>0 ± C4d, etc

MøCTL

Mø

Polioma (7%)

Toxicidad(<1%)

Rechazo (TCMR, ABMR) ( 20%)

Glomerulonefritis de novo o recurrente (21%), Glomerulopatía del Trasplante (15%)

Pielonefritis (4.5%), Médico/Quirúrgicas (16%), Desconocidas (4.5%)

Modificado de El-Zoghby et al, Am J Transplant (2009); 9: 527

NK

Diagnósticos Histológicos Locales (n=495)%*

Infiltrado “borderline” 29 7

Rechazo celular agudo 79 19

Rechazo humoral agudo 29 7

Glomerulopatía del trasplante 86 20

Nefropatía crónica del Injerto 204 48

Toxicidad por ICN 125 30

Glomerulonefritis (de novo) 23 5

Glomerulonefritis recurrente 54 13

Poliomavirus (BK) 11 3

Biopsia inadecuada 4 1

Otros 97 23

* Suma >100% porque hay más de 2 diagnósticos por biopsia

53%

18%

78%

Histología en pacientes de Corte Transversal en DeKAF

Sobrevida del Injerto (Estudio Transversal)Nefropatía crónica del Injerto: Sí o No

Igual pronóstico y pendiente (1/Cr )

Gourishankar el al, Am J Transplant (2010), 10: 324-330

Sobrevida del Injerto (Corte Transversal)Toxicidad por anticalcineurínicos: Sí o No

Mejor pronóstico con “toxicidad”!

Histopatología Detallada en DeKAF Análisis de “Clusters”* en Biopsias por Indicación Clínica

Matas et al (2010) Am J Transplant. 10: 315

* Datos conglomerados

El reloj de los “clusters” (“cluster clock”)

Cada “aguja” indica una lesión histológica del esquema de Banff

La longitud de la “aguja” = % de pacientes con esa lesión histológica

Sin “aguja”= Banff 0

= Banff Grado 1 = Banff Grado 2 = Banff Grado 3

Cluster 1

Atrofia tubular: ~90%

Grado 1: 100%

Infiltrado y glomerulitis 0%

Matas et al (2010) Am J Transplant. 10: 315

Biopsias de DeKAF y anticuerpos (DSA)

Cluster 1- Øinflamación; fibrosis leve.

Cluster 2 – inflamación; fibrosis leve

Cluster 6 –inflamación; fibrosis severa; ah, mm,cv

Clusters 2-5 ptc abundante

DSA por Conglomerado (%): 26; 48; 65; 63; 50; 64.

Conglomerado de lesiones histológicas

Sobrevida del Injerto (Corte Transversal)Anticuerpos anti-donante (DSA) y C4d

Glomerulopatía crónica

Gaston et al, Transplantation (2010); 90:68-74

Gaston et al, Am J Transplant (2013) [Supplement meeting ATC]

Limitaciones de la literatura referente a DSA

– Uso de la tecnología de poca sensibildad;

– Distinción poco rigurosa entre DSA de novo versus pre-existente;

– Monitoreo secuencial y seguimiento a largo plazo infrecuente;

– Distinción pobre entre DSA de novo y a-HLA (no DSA) de novo;

– Correlación infrecuente entre serología, clínica, histología y determinación de la causa de pérdida del injerto.

• Estudio prospectivo de 145 pacientes con biopsias por indicación clínica.

• DSA se determinó en el momento de la biopsia.

• No se pudo establecer el momento en que apareció por primera vez el DSA.

Temas a Tratar acerca del DSA de novo

1. Incidencia

2. Factores de riesgo

3. Consecuencias

4. Fenotipos clίnicos

5. “Endpoints” terapéuticos

6. Monitoreo: Sí o No?

315 pacientes sin DSA pre-trasplante (1999-2008)

Incidencia de DSA de novo con el Tiempo

Wiebe et al AJT 2012; 12: 1157

Wiebe et al, Current Opinion Transplant 2013; 180:470

Variabilidad en el Tiempo de Detección del DSA: Un Problema de Estandardización?


1. Incidencia


3. Consecuencias




Adherentes

20% a los 10 añ os

No Adherentes

60% a los 10 añ os


Incidencia de DSA de novo con el Tiempo

No-Adherencia

Rechazo Clínico (0-6 meses)

Rechazo Subclínico(0-6 meses)

No dnDSA

(n=268)

8%

13%

15%

dn DSA

(n=47)

49%

28% (p<0.05)

29% (p=0.09)

dnDSA Adherente

(n=24)

0%

29%*

30%*

dnDSA No-Adherente

(n=23)

100%

26%

22%

Los pacientes que desarrollan DSA de novo tienen más rechazos celulares previos


* Tratamiento insuficiente?

El rechazo celular (TCMR) previo se asocia al desarrollo de DSA de novo y Rechazo Crónico

Biopsias de Protocolo

6 Mt 2 Y 4 Y 6 Y 8 Y 10 Y 12 Y

Biopsias de Protocolo y por Indicación Clínica

Moreso et al, Transplantation (2012) 93: 41; El Ters et al, Am J Transplant (2013) 13:2334

Inflamacióntubulointersticial

subclínicaRechazo Crónico mediado por anticuerpos

(DSA, TG, ptc>0, C4d, etc.)

Asociación entre TCMR previo y desarrollo de DSA de novo DSA y RCMA Hourmant et al JASN (2005) 16: 2804; Wiebe et al AJT (2012) 12: 1157; Liefeldt et al AJT (2012) 12: 1192

Gibson et al, Am J Transplant 8:819, 2008

PTC grado 2

Los pacientes con DSA de novo tuvieron rechazos celulares precoces (0 a 6 meses) con mayor grado de capilaritis peritubular

TCMR PTC score

DSA de novo Sin DSA de novo

2.0

1.0p <0.05

Wiebe et al AJT 2012; 12: 1157-1167

MHC II

IFN γ

Muczynski et al, J Am Soc Nephro 14:1336, 2003

Th1

DR induction by IFN γ

MHC II

B

IgG

Lymph Node

TFH

Plasma Cell

Expresión

Análisis univariable de factores de riesgo del DSA de novo

Wiebe et al, Current Opinion Transplant, 2013;18:470


1. Incidencia


3. Consecuencias




DSA de novo

Sin DSA

p<0.0001

Años post-trasplante

Sobrevida de Injerto con/sin DSA de novo

n=268 (85%)

n=47 (15%)

Wiebe et al, Am J Transplant (2012), 12: 1157

DSA de novo

Sin anticuerpos

a-HLA pre (no DSA)

a-HLA de novo (no DSA)

p<0.0001

Sobrevida con distintos tipos de anticuerpos



Sobrevida del Injerto y Clase del Anticuerpo



1. Incidencia


3. Consecuencias


Trasplantes Consecutivos

Enero 1999 – Dic. 2008 (n=392)

(n=30)(n=11)(n=14)(n=22)

DSA pre transplanteDisfuncion primariaCambio de localidadFallecidos

Excluídos (n=77)

Pacientes estudiados(n=315)

DSA dn(n=47)

Sin DSA dn(n=268)

DisfunciónSin DSA dn

(n=55)

FunciónEstable

Sin DSA dn(n=213)

Disfunción AgudaDSA dn(n=14)

DisfunciónIndolenteDSA dn(n=15)

Función Estable DSA dn(n=18)


Fenotipo de los Pacientes

con DSA de novo

Correlaciones Histoló gicas y Fenotipos Clínicos al Momento de la Detecció n del DSA de novo

Disfunció nAguda DSA dn

Disfunció n Indolente DSA dn

Funció n Estable DSA dn

Disfunció n Sin DSA dn

Funció nEstable

Sin DSA dn

DSA de novo

Sin DSA

p<0.0001


Sobrevida de Injerto con/sin DSA de novo

n=268 (85%)

n=47 (15%)


Clase II (DR and DQ-DSA)

Sobrevida Mediana a 10 años

de novo DR DSA (n=21) p value OR

No-Adherencia 0.002 5.30DRβ1/3/4/5 MM 0.002 2.14†

Rechazo celular previo 0.002 2.38†

de novo DQ DSA (n=36) p value OR

No-Adherencia <0.0001 9.53DQαβ MM 0.01 1.62†

Edad del receptor 0.03 0.97†

Wiebe et al AJT 2012; 12: 1157† por unidad

Factores de Riesgo del DSA de novo (multivariable)

El factor de riesgo más importante para el desarrollo de los DSA de novo es la “no adherencia” a la medicación inmunosupresora!

• Motivación

• Barreras

• Soportes sociales

• Estrategias

• Consecuencias

Qué podemos hacer mejor?

Matching the antígenos DR y DQ y de Epletos de DR y DQ

AA within a 3Å radius (Eplet)HLA-DR AA

• Los anticuerpos anti-HLA son especifícos para epítopes y no antígenos.

• Los antígenos HLA tienen muchos epítopes (definidos por secuencias de aminoácidos (AA).

• HLAMatchmakerR considera un antígeno HLA como una cadena de AA que genera anticuerpos.

• Un “epleto” es un área de AA con mismatches en un radio de 3Å.

• (AA: amarillo, péptidos:marrón, cadena beta:azul, cadena alpha: rosado).

Aloimunidad Humoral: Relevancia de los Epletos

Mismatches de Epletos de HLA DR (0-57) y HLA DQ (0-69) el Cohorte de Manitoba

Wiebe et al, Am J Transplant 2013; 13:3114

El panel A muestra la relación entre cuartilos de mismatches de epletos DR y riesgo de desarrollo de anticuerpos DSA anti-DR. El panel B muestra la relación entre cuartilos de mismatches de epletos DQ y el riesgo de desarrollo de anticuerpos DSA anti-DQ. El panel C muestra el riesgo de desarrollo de anticuerpos DSA anti-DR utilizando el número discriminatorio “óptimo” de mismatches (10). El panel D muestra el riesgo de desarrollo de anticuerpos DSA

anti-DQ utilizando el número “óptimo” de mismatches (17).

de novo DR DSA (n=21) p value OR

No-Adherencia 0.002 5.30DRβ1/3/4/5 MM 0.002 2.14†

Rechazo celular previo 0.002 2.38†

de novo DQ DSA (n=36) p value OR

No-Adherencia <0.0001 9.53DQαβ MM 0.01 1.62†

Edad del receptor 0.03 0.97†

Wiebe et al AJT 2012; 12: 1157† por unidad

Factores de Riesgo del DSA de novo (multivariable)

Quimioquinas Urinarias y TCMR

mRNA de CXCL-10 (IP-10) en células urinarias: En combinación con mRNA ribosómico 18S y mRNA para CD3ε discriminó entre TCMR y no-TCMR: AUC 0.85 [CI 0.78-0.91]. Suthanthiran et al NEJM (2013) 369: 20.

CXCL-9 (MIG) urinario: PPV 67%; NPV 92% para el diagnóstico de TCMR. Los niveles bajos de CXCL-9 a los 6 meses estaban correlacionados con la estabilidad del injerto entre los meses 6 y 24 Hricik et al AJT (2013) 13: 2634 (Fig.).

CCL-2 (MCP-1) urinario: A los 6 meses el cociente CCL2: Cr estaba correlacionadoindependientemente con IF+ i at los 24 meses [OR 2.78, 95% CI 1.38-6.12, AUC 0.695, p=0.003]. Ho et al Transplantation (2013) [In Press].

El diagnóstico no-invasivo de la inflamación del injerto renal es factible, lo cual podría facilitar los protocolos de minimización.

Estrategias Para mejorar la Sobrevida en Trasplante Renal– Evitar trasplantar el paciente con DSA pre-trasplante:

• Trasplante cruzado; lista nacional de pacientes con PRA>95%

– Evitar mismatch Clase II (DR and DQ y epletos)

• Relación entre rechazo celular y humoral

– Diagnóstico precoz de no-adherencia

– Evitar la minimización en pacientes de riesgo

– Esquemas inmunosupresores simples

• Advagraf/MMF una vez al día (?), Belatacept o análogo (?)

Acknowledgements

Transplant Manitoba Adult and Pediatric Kidney Programs

Peter NickersonChris Wiebe

Julie HoMartin Karpinski

Leroy Storsley

Patricia BirkTom Blydt-Hansen

Aviva Goldberg

This work is supported by grants from the CIHR, CFI and the Flynn Family Chair in Renal Transplantation

Transplant Immunology Laboratory (DSM)

Denise PochincoDawn Kelm

Kendra HackingIga DembinskiWilly Laidlaw

Cathy KrasnianskiBrenda Schultz

Manitoba Centre for Proteomics & Systems Biology

John WilkinsAng Gao

Oleg Krokhin

Department of Pathology

Ian Gibson

Department of Immunology

Kent HayGlass

Universität BaselStefan Schaub

Patricia Hirt-MinkowskiGideon Hönger

Jürg Steiger

Muchas gracias!

Presentacion David

Art & Photos

Transcript of Presentacion David