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ESTUDIO DE HOMODÍMEROS DE TACRINA Y SUS ANÁLOGOS COMO NUEVOS FÁRMACOS MULTIDIANA EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Clara Luz Fernandez Laguna Facultad de Farmacia Tutor: Juan Francisco González Matilla Universidad Complutense de Madrid INTRODUCCIÓN SÍNTOMAS ❖ Pérdida de memoria ❖ Demencia ❖ Disfunción cognitiva ❖ Disfunción psiquiátrica ❖ Cambios de comportamiento ❖ Confusión ❖ Depresión El Alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa progresiva e irreversible, siendo una de las principales causas de muerte además de una causa de discapacidad y morbilidad. Es un desorden neurológico multifactorial causado por factores genéticos, ambientales y de estilos de vida. ETIOLOGÍA MULTIFACTORIAL ❖ Edad ❖ Apoliproteína E ❖ Proteína precursora amiloide APP ❖ Proteína Tau ❖ Estrés oxidativo ❖ Hipótesis colinérgica N N NH NH Homodímero indenoquinolínico Derivado de Tacrina FÁRMACOS MULTIDIANA VENTAJAS INCONVENIENTES • Sencillez estudio • De toxicología • De Seguridad • Farmacocinética • Ensayos clínicos • Ausencia de interacciones • Mejor cumplimiento • Fácil formulación farmacéutica • Complejidad de investigación • Pérdida de extensión de la patente 1. Exponer la utilidad de los fármacos multidiana en la enfermedad de Alzheimer. 2. Revisar las posibles dianas terapéuticas combinadas descritas en la literatura, en el desarrollo de fármacos multidiana. 3. Describir la síntesis del homodímero indenoquinolínico de Tacrina como ejemplo de compuestos multidiana descritas en la literatura. OBJETIVOS MATERIAL Y MÉTODOS Este trabajo es una revisión bibliográfica de datos existentes sobre la enfermedad de Alzheimer y fármacos multidiana. También se describe la síntesis del homodímero indenoquinolínico de Tacrina realizada por el grupo de la profesora Rampa, así como la molécula de la que se parte realizada por el grupo del profesor Proctor. RESULTADOS Y DISCUSIÓN Los homodímeros de Tacrina están en estudio por su actividad como inhibidores de acetilcolinesterasa en la enfermedad de Alzheimer. Actúan de manera conjunta sobre: Inhibición Acetilcolinesterasa Butirilcolinesterasa Agregación β-amiloide Β-Secretasa SITIO ACTIVO CANTALICIO (CAS) SITIO ANIÓNICO PERIFÉRICO (PAS) RESPONSABLE DE LA ACCIÓN DEGRADADORA DE ACETILCOLINA RESPONSABLE DE LA ACTIVIDAD PROMOTORA DE AGREGACIÓN β-AMILOIDE ACCIÓN MULTIDINA BIBLIOGRAFÍA Los inhibidores de acetilcolinesterasas son el tratamiento más efectivo frente a la enfermedad de Alzheimer, ya que incrementa la neurotransmisión de la sinapsis colinérgica y reducen de manera temporal el déficit cognitivo INHIBIDORES DE COLINESTERASAS TACRINA Inhibidor no selectivo de colinesterasas Aumenta los niveles de ACh por estimulación de los receptores muscarínicos DONEPEZILO Acetilcolinesterasa selectivo RIVASTIGMINA Inhibidor no selectivo. GALACTAMINA Acetilcolinesterasa selectivo CONJUGACIÓN FUSIÓN HIBRIDACIÓN El homodímero de indenoquinolina ha mostrado mayor actividad que la bis-(7)- Tacrina, inhibiendo la actividad enzimática en un 93% N N NH NH Bis - (7) - Tacrina La bis-(7)-Tacrina puede reducir la generación de placas β-amiloides por la inhibición de la β-secretasa y la activación simultanea de la α-secretasa, enzima responsable de la rotura fisiológica de la proteína precursora amiloide, por la activación de la proteína Kinasa C. Ambas moléculas mostraron actividad del orden nanomolar frente a la acetilcolinesterasa. El homodímero de indenoquinolina además fue capaz de inhibir la función no enzimática de esta misma enzima y frente a la β- secretasa de mayor potencia que la bis-(7)-Tacrina. CONCLUSIONES Los fármacos multidiana son una herramienta útil en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, ya que son capaces de actuar sobre varias dianas terapéuticas de una misma enfermedad, mostrando mayor eficacia y resultados. La utilidad de estos fármacos en la enfermedad de Alzheimer reside en su carácter multifactorial. Las posibles dianas terapéuticas combinadas según la bibliografía incluyen un inhibidor de colinesterasa asociado a otras moléculas tales como antioxidantes, inhibidores del receptor NMDA, IMAO y homodímeros de los mismos. El homodímero indenoquinolínico puede servir como un posible compuestos del que partir en futuros estudios en la búsqueda de fármacos multidiana para la enfermedad de Alzheimer. La síntesis del compuesto homodímero indenoquinolínico se recoge en el código QR
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ESTUDIO DE HOMODÍMEROS DE TACRINA Y SUS ANÁLOGOS COMO NUEVOS FÁRMACOS MULTIDIANA EN
LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMERClara Luz Fernandez Laguna Facultad de Farmacia Tutor: Juan Francisco González Matilla Universidad Complutense de Madrid
INTRODUCCIÓN
SÍNTOMAS❖ Pérdida de memoria❖ Demencia❖ Disfunción cognitiva❖ Disfunción psiquiátrica❖ Cambios de comportamiento❖ Confusión❖ Depresión
El Alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa progresiva e irreversible, siendo unade las principales causas de muerte además de una causa de discapacidad y morbilidad. Esun desorden neurológico multifactorial causado por factores genéticos, ambientales y deestilos de vida.
ETIOLOGÍA MULTIFACTORIAL❖ Edad❖ Apoliproteína E❖ Proteína precursora amiloide APP❖ Proteína Tau❖ Estrés oxidativo❖ Hipótesis colinérgica
NN NH NH
Homodímero indenoquinolínicoDerivado de Tacrina
FÁRMACOS MULTIDIANA
VENTAJAS INCONVENIENTES
• Sencillez estudio• De toxicología• De Seguridad• Farmacocinética• Ensayos clínicos
• Ausencia de interacciones •Mejor cumplimiento • Fácil formulación farmacéutica
• Complejidad de investigación• Pérdida de extensión de la patente
1. Exponer la utilidad de los fármacos multidiana en la enfermedad de Alzheimer.2. Revisar las posibles dianas terapéuticas combinadas descritas en la literatura, en el
desarrollo de fármacos multidiana.3. Describir la síntesis del homodímero indenoquinolínico de Tacrina como ejemplo de
compuestos multidiana descritas en la literatura.
OBJETIVOS
MATERIAL Y MÉTODOS
Este trabajo es una revisión bibliográfica de datos existentes sobre laenfermedad de Alzheimer y fármacos multidiana. También se describe lasíntesis del homodímero indenoquinolínico de Tacrina realizada por elgrupo de la profesora Rampa, así como la molécula de la que se parterealizada por el grupo del profesor Proctor.
RESULTADOS Y DISCUSIÓN
Los homodímeros de Tacrina están en estudio por su actividad comoinhibidores de acetilcolinesterasa en la enfermedad de Alzheimer. Actúande manera conjunta sobre:
Inhibición
AcetilcolinesterasaButirilcolinesterasaAgregación β-amiloideΒ-Secretasa
SITIO ACTIVO CANTALICIO (CAS)
SITIO ANIÓNICO PERIFÉRICO (PAS)
RESPONSABLE DE LA ACCIÓN DEGRADADORA
DE ACETILCOLINA
RESPONSABLE DE LA ACTIVIDAD PROMOTORA DE AGREGACIÓN β-AMILOIDE
ACCIÓN MULTIDINA
BIBLIOGRAFÍA
Los inhibidores de acetilcolinesterasas son el tratamiento más efectivo frente a la enfermedad de Alzheimer, ya que incrementa la neurotransmisión de la sinapsis colinérgica y reducen de manera temporal el déficit cognitivo
INHIBIDORES DE COLINESTERASAS
TACRINAInhibidor no selectivo de colinesterasas
Aumenta los niveles de ACh por estimulación de los receptores muscarínicos
DONEPEZILO Acetilcolinesterasa selectivo
RIVASTIGMINA Inhibidor no selectivo.
GALACTAMINA Acetilcolinesterasa selectivo
CONJUGACIÓN FUSIÓN HIBRIDACIÓN
El homodímero de indenoquinolina ha mostrado mayor actividad que la bis-(7)-
Tacrina, inhibiendo la actividad enzimática en un 93%
NN NH NH
Bis-(7)-Tacrina
La bis-(7)-Tacrina puede reducir la generación de placas β-amiloides por lainhibición de la β-secretasa y la activación simultanea de la α-secretasa,enzima responsable de la rotura fisiológica de la proteína precursoraamiloide, por la activación de la proteína Kinasa C.
Ambas moléculas mostraron actividad del orden nanomolar frente a laacetilcolinesterasa. El homodímero de indenoquinolina además fue capazde inhibir la función no enzimática de esta misma enzima y frente a la β-secretasa de mayor potencia que la bis-(7)-Tacrina.
CONCLUSIONES
Los fármacos multidiana son una herramienta útil en el tratamiento deenfermedades neurodegenerativas, ya que son capaces de actuar sobrevarias dianas terapéuticas de una misma enfermedad, mostrando mayoreficacia y resultados. La utilidad de estos fármacos en la enfermedad deAlzheimer reside en su carácter multifactorial.
Las posibles dianas terapéuticas combinadas según la bibliografíaincluyen un inhibidor de colinesterasa asociado a otras moléculas talescomo antioxidantes, inhibidores del receptor NMDA, IMAO yhomodímeros de los mismos.
El homodímero indenoquinolínico puede servir como un posiblecompuestos del que partir en futuros estudios en la búsqueda defármacos multidiana para la enfermedad de Alzheimer.
La síntesis del compuesto homodímero indenoquinolínico se recoge en el código QR
