Dra. Joana Peñarrubia Unidad de Reproducción Asistida.

ICGON. Hospital Clínic. Barcelona

Aplicación actual de los modelos predictivos de

respuesta ovárica

Modelos Predictivos de Respuesta Ovárica

One size fits all

Baja respuesta Hiperrespuesta

SHO Ascitis Derrame pleural

…por fin, teníamos algo

La Marca A and Sunkara S. Hum Reprod Update 2014; 20:124-140

Marcadores de reserva ovárica

AMH

FSH

Estradiol Inhibina B

AFC

Magnusson A et al. Hum Reprod 2017; 32:811-19

Estimulación ovárica

Recuperación de ovocitos

Laboratorio FIV

Transferencia embrionaria

Implantación

¿Controlamos TODO el proceso de la FIV?

¿Por qué predecir la respuesta ovárica?

“La variabilidad es la ley de la vida”.

No hay dos caras iguales, no hay dos cuerpos iguales, no hay dos individuos que reaccionen por igual y se comporten de igual modo en condiciones fisiológicas o patológicas.

Sir William Osler (1849-1919)

Medicina personalizada

Proceso médico que separa a los pacientes en diferentes grupos, con decisiones médicas,

intervenciones o productos adaptados a cada paciente en función de la predicción de su

respuesta o su riesgo de enfermedad

Paving the Way to Personalized Medicine: FDA, 2013

Estimulación ovárica: precisión

Rombauts L et al. Fertil Steril 2015;104:884-90

N=176

3 ciclos –igual protocolo de estimulación (fármaco y dosis)

25%

Estimulación ovárica: exactitud

Sunkara SK et al. Hum Reprod 2011;26: 1768-74

400.135 ciclos: base de datos HFEA

1991-2010

10-14

Polizos NP et al. Hum Reprod 2015;30:2005-8

4-9

400.135 ciclos: base de datos HFEA

1991-2010

• 43,3% (174,057 ciclos)

• 20-30% menos probabilidad de

gestación que NR

• Díficil identificación (marcadores

de reserva ovárica normales)

Suboptimal responders

AFC: Sub-optimals responders

• 4019 ciclos FIV

• Sub-óptima: 1782 (44,3%)

• AUC ROC AFC: 0,475

Peralta S et al. ASRM 2017 (submitted)

Individualización de la estimulación ovárica: objetivos

• Personalización de la estimulación ovárica (protocolo, fármaco, dosis inicial).

• Reducción de las respuestas extremas (baja y alta repuesta) y sub-óptimas.

• Eliminación de las complicaciones iatrogénicas (SHO).

• Optimización de las tasas de recién nacido vivo.

• Cumplimiento de las expectativas de la paciente.

www.fivethirtyeight.com

Oh my God!!

Revisión de los Modelos Predictivos de Respuesta Ovárica: análisis crítico

Fases del desarrollo de un Modelo Predictivo

Fase 1:

Derivación

Identificación de predictores

Estimación de coeficientes de

regresión: Modelo de regresión logística

(algoritmo)

Fase 2:

Validación

Validación interna: en el grupo de pacientes

en el que se ha desarrollado el modelo

(reproductibilidad)

Validación externa: en una población diferente

(generalizabilidad)

Fase 3:

Impacto clínico

Mejora de las decisiones al

aplicar el modelo

van Loendersloot L et al. J Adv Res 2014;5:295-301

Fase 1: Derivación del modelo 1.1. Identificación de predictores:

• Variables escogidas por su capacidad predictiva.

• Número no excesivo (riesgo de sobreestimar la capacidad predictiva del modelo).

• Predictores de respuesta ovárica: edad – BMI – FSH – LH – Inhibina B –AMH - AFC - Volumen ovárico -Test dinámicos.

1.2. Estimación del coeficiente de regresión:

• Coeficiente de regresión (modelo lineal): efecto cuantitativo de cada predictor.

• Análisis de regresión logística (modelo multivariado).

Fase 2: Validación del modelo (interna y externa) Discriminación: capacidad del modelo

para distinguir pacientes con y sin el evento estudiado

• Curva ROC

Calibración: concordancia entre la probabilidad observada y la estimada

por el modelo

• Prueba de bonanza de ajuste de Hosmer-Lemeshow

• “Plot” de calibración

Fase 3: Análisis del impacto clínico

• Si la aplicación del modelo predictivo mejora las decisiones clínicas, en términos de calidad o coste-efectividad.

• Comparación de los resultados en un estudio aleatorizado (decisión guiada por el modelo vs decisión convencional).

• Documento de manejo de decisiones terapéuticas (encuesta a profesionales) antes y después de ser “expuestos” al modelo predictivo.

Revisión de modelos predictivos de respuesta ovárica

•Periodo 2000-2017

•Pubmed

•66 publicaciones

0

1

2

3

4

5

6

7

8

0 10 20 30 40 50 60

Prospectivo

Retrospectivo

<100

100-200

200-500

500-800

800-1000

>1000

Prospectivo Retrospectivo <100 100-200 200-500 500-800 800-1000 >1000

N 12 23 11 7 3 10

Tipo 48 18

Características del estudio

0 10 20 30 40 50 60

Varios

deltaFSH

Coriofolitropina

HMG

FSHu

FSHr

Varios

aGnRH corto

Antagonistas

aGnRH largo

Varios deltaFSH Coriofolitropina HMG FSHu FSHr Varios aGnRH corto Antagonistas aGnRH largo

Análogo 7 2 9 48

Gonadotrofina 18 1 3 4 6 34

Protocolo de estimulación

Predicción de respuesta / Tipo de Modelo Predictivo

0 5 10 15 20 25 30 35 40

Simple

Multivariado

Nº ovocitos

Hiperrespuesta

Baja respuesta

Calidad del Modelo Predictivo

0 10 20 30 40 50 60 70

Impacto clínico

Validación externa

Calibración

Discriminación

Validación interna

Derivación

Sí

No

Kleinrouwelwe CE et al. Am J Obstet Gynecol 2016;214:79-90

Crecimiento lineal vs exponencial

https://www.genome.gov/sequencingcost

Polimorfismos del gen FSHR (SNPs)

Asn680Ser (Ser Asp)

Ala307Thr (Thr Ala)

Casarini L et al. Rev Endocr Metab Disord 2011;12-303-21

Alviggi C et al. Reprod Biol Endocrinol 2012;10:9-18

BIG DATA

5 Vs of Big Data

Ejemplos de la aplicación de Big Data

Macedonia C et al. Obstet Gynecol 2017;129:249-64

Medicina Predictiva

Basada en SÍNTOMAS

INTUITIVA

Basada en PATRONES

Basada en la EVIDENCIA

Basada en ALGORITMOS

De PRECISION

Conclusiones

•Variabilidad inter-individual en la respuesta ovárica:

necesidad de individualización (medicina personalizada).

•Modelos predictivos de respuesta ovárica: incompletos

(validación externa e impacto clínico).

•No predicción de respuesta ovárica sub-óptima (más

40% de los ciclos).

•Futuro BRILLANTE!!

TIME

MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCIÓN!!! jalonso@clinic.cat