+ESTUDIOS GENÉTICOS

MÁS ALLÁ DE BRCA

Y GENES DE

MODERADA PENETRANCIA

Papel de los alelos de bajo riesgo o

modificadores de riesgo en cáncer

de mama

Miguel de la Hoya

Laboratorio de Oncología Molecular

6 marzo 2019 Madrid

V Jornada

en

Cáncer de

Mama

Hereditari

o

+

den

sit

y i

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tio

n (

f)

La densidad de población en función del riesgo de desarrollar cáncer de

mama sigue una distribución continua, alcanzando un máximo de

densidad en torno a un riesgo absoluto del 10%

Absolute risk of developing breast cancer ages 30 to 80y (%)

Adapted from Maas et al, 2016

+

NICE guidelines 22/01/2018

¿Cómo alcanzamos el nivel de estratificación deseado?

¿Nivel de estratificación del riesgo clínicamente accionable?

Estratificación del Riesgo en la Población

+ La distribución de riesgo en la población es el resultado de combinar una serie de

factores genéticos y no genéticos (antropométricos, estilo de vida,

hormonales, reproductivos) que modulan el riesgo.

Near population risk Moderate risk High risk

Adapted from Maas et al, 2016

+ La contribución de los factores genéticos en ningún caso es despreciable…

Near population risk Moderate risk High risk

CGHFBC , 2001

Mucci et al, 2016

Adapted from Maas et al, 2016

+ factores genéticos (arquitectura genética subyacente)

+ Diversos estudios GWAS (estudios pan-genómicos de asociación) han

identificado ≈160 regiones del genoma donde se localizan variantes SNP

comunes (MAF>.01) asociadas con riesgos bajos o muy bajos (RR<1.3) de

desarrollar CM.

f

OR

10-

2-

Clínicamente

Irrelevantes

Incompatibles

con la

epidemiología

del CM

4-

......... ..

.. .... ... ... .... .. ...... ... ≈160 SNPs

.10.01

122.977 casos

105.974 controles

Michailidou et al, 2017

+

SNPs pleiotrópicos

SNPs asociados con CM/CO/CP

SNPs asociados con CM/CO

SNPs asociados con CM

SNPs asociados con CM RE+

SNPs asociados con CM RE-

SNPs asociados con CMTN

f

OR

10-

2-

Clínicamente

Irrelevantes

Incompatibles

con la

epidemiología

del CM

4-

......... ..

.. .... ... ... .... .. ...... ... ≈160 SNPs

.10.01

Diversos estudios GWAS (estudios pan-genómicos de asociación) han

identificado ≈160 regiones del genoma donde se localizan variantes SNP

comunes (MAF>.01) asociadas con riesgos bajos o muy bajos (RR<1.3) de

desarrollar CM.

+ No se han identificado interacciones significativas entre regiones

RR CM ≈ (RR SNPn1) x (RR SNPn2 ) x...(RR SNPN)

Polygenic Risk Score (PRS)

Pharoah et al, 2007Yang et al, 2018

+

Mavaddat et al, 2019

NICE alto riesgo

NICE riesgo intermedio

Mavaddat et al, 2019

Un PRS basado en 313 SNPs permite una estratificación del riesgo de utilidad

clínica de acuerdo a NICE. Un PRS basado en 3820 SNPs no mejora la

estratificación.

+

PRS SNP

Un estudio GWAS no puede

diferenciar entre una

variante causal y una

variante no causal pero

estrechamente asociada en

el mismo bloque de

desequilibro de ligamiento.

Muy probablemente, ninguno de los 313 SNPs que definen el PRS en CM es una

variante causal (funcionalmente relacionada con la modulación del riesgo).

+

(Milne et al, 2017)

Diferente algoritmos permiten

ordenar las CRVs en función de

su probabilidad de ser causales

(INQUISIT)

160 SNPs ≈ 4453 CRVs

variantes causales: numerosos estudios en marcha pretender identificarlas

+ variantes causales: identificarlas tiene interés científico

(Michailidou et al, 2017)

La mayoría de variantes probablemente

causales no afectan a la secuencia

codificante de genes, pero regulan su

expresión.

Existe un solapamiento

estadísticamente significativo con genes

descritos previamente como drivers en

carcinogénesis mamaria

+

VC SNP (G)

RR real = RR atribuido

SNP (A)

VC SNP (G) SNP (G)

90% 10%

RR real > RR atribuido

SNP (A)

RR real < RR atribuido

variantes causales: identificarlas tiene interés clínico. Permitirá refinar las

estimaciones de riesgo

+

Zheng et al, 2015

VC SNP VC SNP

El hallazgo de un SNP en

desequilibrio de ligamiento con un

variante causal en una población

no es necesariamente

generalizable a cualquier

población

variantes causales: identificarlas tiene interés clínico. El PRS tal y como se

define actualmente es población específico!!.

+

Near population risk Moderate risk High risk

¿Como podemos trasladar la información epidemiológica a estimaciones de riesgo

personalizadas?

+ The Breast and Ovarian Analysis of Disease Incidence and Carrier

Estimation Algorithm (BOADICEA)

+

+ BOADICEA: Mujer representativa de la población general (no seleccionada)

≥30%≥17%0-17%

Lee et al, 2019

+

≥30%≥17%0-17%

Lee et al, 2019

1%

mujeres

15%

mujeres

BOADICEA: Mujer representativa de la población general (no seleccionada)

+

≥30%≥17%0-17%

Lee et al, 2019

BOADICEA: Mujer representativa de la población general con variante patogénica

en CHEK2.

+

≥30%≥17%0-17% ≥30%≥17%0-17%

Lee et al, 2019

BOADICEA: Mujer con variante patogénica en CHEK2.

La presencia de antecedentes familiares es relevante.

+ Variante de Riesgo Intermedio: CHEK2, ATM, BRCA1 (p.Arg1699Gln)

¿Una mujer sana portadora es una mujer de riesgo intermedio?

¿Una mujer sana no portadora es una mujer de riesgo poblacional?

MUT+MUT+ WT

No confundir una mujer portadora de una variante de riesgo intermedio con una mujer

de riesgo intermedio!

No confundir una mujer no portadora con una mujer de riesgo poblacional!

+

≥30%≥17%0-17%

BOADICEA: Mujer representativa de la población general con variante patogénica

en PALB2

+ Variante Genética de Riesgo Elevado: BRCA1, BRCA2, PALB2, ATM (p.Val2424Gly)

¿Mujer sana portadora riesgo elevado? ¿Mujer sana no portadora riesgo poblacional?

MUT+MUT+ WT

Una mujer portadora de una variante genética de riesgo elevado no es necesariamente una

mujer de riesgo elevado, pero en la mayoría de los casos si lo será (aproximación

razonable).

No confundir una mujer no portadora con una mujer de riesgo poblacional!

+

B1 R1699Q + risk PRS

ATM + risk PRS

CHEK2 + risk PRS

PALB2+average PRS

BRCA1/2+average PRS

High risk PRS (1%)

Hay muchas formas distintas de llegar a un mismo nivel de riesgo………

Near population risk Moderate risk High riskLow risk

+

CHEK2+ average PRS

ATM + average PRS

B1 R1699Q+ aver PRS

PALB2+very protective PRS

BRCA1/2+very protect PRS

Risk PRS (10%)

B1 R1699Q + risk PRS

ATM + risk PRS

CHEK2 + risk PRS

PALB2+average PRS

BRCA1/2+average PRS

High risk PRS (1%)

Hay muchas formas distintas de llegar a un mismo nivel de riesgo………

Near population risk Moderate risk High riskLow risk

+

CHEK2+ average PRS

ATM + average PRS

B1 R1699Q+ aver PRS

PALB2+very protect PRS

Risk PRS (10%)

B1 R1699Q + risk PRS

ATM + risk PRS

CHEK2 + risk PRS

PALB2+average PRS

BRCA1/2+average PRS

High risk PRS (1%)

Hay muchas formas distintas de llegar a un mismo nivel de riesgo………

Near population risk Moderate risk High riskLow risk

CHEK2+ protective PRS

ATM + protective PRS

B1 R1699Q+ pro PRS

Average PRS

+ Hay muchas formas distintas de llegar a un mismo nivel de riesgo………

¿Cómo manejar mujeres con riesgos bajos/muy bajos?

Near population risk Moderate risk High riskLow risk

CHEK2+ very pro PRS

ATM + very pro PRS

B1 R1699Q+ very pro PRS

Protective PRS (10%)

+

MUCHAS GRACIAS

“Ningún sistema de

salud sabe aprovechar

la información sobre

riesgo genético”Per Hall

Coordinador proyecto COGS

Karolinska Institute

+ Hasta donde sabemos, la mayoría de enfermedades complejas adultas tienen una misma arquitectura genética

Miles de variantes desde muy comunes a muy raras, y de riesgos muy bajas a riesgo muy altos. Sólo están prohibidas las

variantes comunes riesgo alto.

Lógicamente, es más probable que existan variantes con efectos pequeños (comunes y raras) que variantes con riesgos más

elevados, y es mucho más raro que existan variantes con riesgos ,uy elevados, de hecho, puede que para muchas patologías

no existen, y si existen su presencia en la población se manifiesta en forma de síndrome hereditario

Esto es lo que existe o puede existir. Como lo identificamos: curiosamente (o no) , lo más excepcional, lo que no siempre

existe, se puede identificar mediante la técnica de análisis genético más clásica y mejor establecida (análisis de ligamiento y

clonaje posiciona). Muy importante., se detectan directamente los genes/variantes causales

Todo aquello que no se detecta por ligamiento, la única estrategia alternativa que tenemos son estudios caso control (en

múltiples versiones, pero estudios caso control)

Variantes raras/riesgo intermedio han demostrado ser muy difíciles de identificar mediante estudios caso/control, y no hay un

método analítico claro, más allá de realizar estudios caso/control…desde análisis de exomas e incluso genomas, hasta

estudiar genes candidatos, pero permiten la identificación directa de los genes/variantes causales

Para identificar variantes comunes/riesgo bajo, la metodología de referencia son los estudios GWAS. Los primeros dieron

resultados decepcionantes, y mucha gente pensó que ese supuesto componente de la arquitectura genética no tenía interés,

pero otros subieron leer información “oculta” en los GWAS, y concluyeron que era una cuestión de aumentar el tamaño

muestras. Eso ocurrió en algunas enfermedades cardiacas, diabetes y cáncer en particular de mama (también ovario y

próstata) per curiosamente no en CCR. Estos estudios han identificado del orden de cientos de variantes asociadas, que se

manejan de forma colectiva como un PRS. A diferencia de lo dio para las otras variantes, estos GWAS nos demuestran que las

variantes existen, pero no las identifican directamente.

Hasta donde sabemos, la mayoríade variantes son independientes, no solo el PRS y por tanto los riesgos se multiplican

La utilidad de lo que conocemos actualmente depende de si la estratificación del riesgo en la población la podemos

asociar a medidas concretas para reducir el riesgo o la mortalidad (accionables) o no