MÓDULO 3: INTERPRETACIÓN Y ANÁLISIS DE ESTUDIOS DE ESTABILIDAD

Aspectos básicos en la estabilidad físico-química de los medicamentos

Taller Grupo Farmacotecnia

Carmen López Cabezas Ana Mª Martín de Rosales

Problema de estabilidad

INTERPRETACIÓN Y ANÁLISIS DE ESTUDIOS

DE ESTABILIDAD

¿Está bien hecho?

Validez del estudio

¿Para qué me sirve la información que da?

Interpretación de los resultados

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¿Está bien hecho? Validez de los estudios de estabilidad

Trissel LA. Avoiding common flaws in stability and compatibility studies of injectable drugs. Am J Hosp Pharm 1983. Jul;40(7):1159-60.

Vigneron J. Stability studies: ten pieces of advice. EJHP Sci 2008; 14:2.

Williams LA, Hastings MB. Identifying the criteria of a valid stability study. Int J Pharm Comp 2009; 13(1):32-36.

Estudio válido = conclusiones fiables

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Validez de los estudios de estabilidad

1. Describir detalladamente el origen de todos los materiales que se han utilizado en el estudio: patrones, materia prima, excipientes, material de acondicionamiento, etc.

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Validez de los estudios de estabilidad

2. Describir detalladamente las condiciones de estudio: temperatura, protección de la luz, material de acondicionamiento, etc.

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Validez de los estudios de estabilidad

3. Detallar los métodos analíticos utilizados

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Validez de los estudios de estabilidad

4. Utilizar métodos “stability indicating” para determinar concentración de los principios activos

min0 1 2 3 4 5

mAU

0

100

200

300

400

VWD1 A, Wavelength=250 nm (031213\018-1801.D)

Principio activo Productos de degradación

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Validez de los estudios de estabilidad

5. Concentración de referencia debe ser el análisis a tiempo 0

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Validez de los estudios de estabilidad

6. Test replicados y adecuados puntos de medida

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Validez de los estudios de estabilidad

7. Conclusiones acordes a los resultados obtenidos

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Validez de los estudios de estabilidad

7. Conclusiones acordes a los resultados obtenidos

Conclusión: El colirio de clorhexidina digluconato al 0.02% en buffer acetato y en envases de HDPE es estable durante 6 meses en el rango de temperatura 2-25ºC, y durante 1 mes una vez abierto.

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¿Para qué me sirve la información que da?

Interpretación de estudios de estabilidad

Conclusión: El colirio de clorhexidina digluconato al 0.02% en buffer acetato y en envases de HDPE es estable durante 6 meses en el rango de temperatura 2-25ºC, y durante 1 mes una vez abierto.

Estabilidad físico-química

Ojo con la estabilidad microbiológica!!

GBPP: Riesgo Alto Plazo de validez microbiológico: 3 días nevera => Estudio de esterilidad para alargar plazo de validez

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Interpretación de estudios de estabilidad

Es conveniente leer todo el estudio

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Interpretación de estudios de estabilidad ¿Qué es lo que necesito saber? Estabilidad

química Compatibilidad

física Estabilidad

según envases Estabilidad

microbiológica

Fraccionar un vial x x

Administrar 2 fármacos por la misma vía

x

Mezclar 2 o más fármacos en un suero

x x x x

Alargar una perfusión de un fármaco diluido

x x x x

Aprovechar un vial utilizado en cabina

x

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Interpretación de estudios de estabilidad ¿Qué es lo que necesito saber?

Formulaciones orales Proteínas

Excipientes, validación galénica, etc

Fenómenos de agregación, etc.

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Interpretación de estudios de estabilidad ¿Qué es lo que necesito saber? Consulta Lista SEFH 22/04/2015:

Hola, Quisiera preguntar a los compañeros del Grupo de Farmacotecnia si ante los desabastecimientos continuados de las presentaciones de metilprednisolona de 20 y 40 mg, disponen de información sobre la estabilidad de dosis de 20 y 40 mg preparados a partir de los viales con mayores dosis (500 mg y 1000 mg)

Reconstituir: 500 mg/8 mL = 62.5 mg/mL

Diluir: 500 mg/108 mL SF = 4,6 mg/mL

Redosificar en jeringas de 5 o 10 mL

Estabilidad físico-química, compatibilidad envase, estabilidad microbiológica

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Estabilidad microbiológica

www.sefh.es

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9 días nevera 45 días -20ºC

Gestión eficiente de tiempo y recursos humanos:

• Preparaciones de stock, normalizadas, dose banding, preparaciones con antelación HDIA,

Gestión eficiente de los medicamentos y recursos económicos:

• Fraccionamientos, aprovechamiento de viales, periodos de validez para cubrir necesidades de la asistencia diaria.

ASIGNACION DE PERIODOS DE VALIDEZ EN

LAS PREPARACIONES ESTÉRILES

Riesgo Tª amb 2-8ºC -10-30ºC

Solución epidural Fentanilo- Bupivacaína lote 12 unidades preparado en CFLH sala blanca

Medio 30h 9d NA

CCBBAA

EJEMPLO SOLUCION EPIDURAL FENTANILO 2 MCG/ML Y BUPIVACAINA 1,25 MG/ML

DECISION FINAL= validez de la preparación

9 días en Nevera protegido de la luz.

ASIGNACION DE PERIODOS DE VALIDEZ EN LAS PREPARACIONES ESTÉRILES

ALARGAR UNA PERFUSIÓN DE UN FÁRMACO DILUIDO

Solución diluida Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante 8 horas a 2ºC – 8ºC. Desde el punto de vista microbiológico, se recomienda utilizar el producto inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, las condiciones y los tiempos de conservación empleados antes de su uso son responsabilidad del usuario y no deben superar las 8 horas a 2 C - 8 C, protegido de la luz.

12 mg en 100 ml S Salino o G5%

ALARGAR UNA PERFUSIÓN DE UN FÁRMACO DILUIDO

ALARGAR UNA PERFUSIÓN DE UN FÁRMACO DILUIDO

24 horas + 8 horas de perfusión= 32 horas IN USE STABILITY

Riesgo microbiológico por no contener conservantes

ALARGAR UNA PERFUSIÓN DE UN FÁRMACO DILUIDO

MEZCLA INTRAARTICULAR

ANALGÉSICA MEZCLAR 2 O MÁS

FÁRMACOS EN UN SUERO

MEZCLAR 2 O MÁS FÁRMACOS EN UN SUERO

MEZCLAR 2 O MÁS FÁRMACOS EN UN SUERO

MEZCLA INTRAARTICULAR

ANALGÉSICA

ESTABILIDAD A 30 DÍAS DE UNA MEZCLA ANALGÉSICA DE

ROPIVACAÍNA 3 mg/mL, KETOROLACO 0,3 mg/mL Y ADRENALINA 0,005 mg/mL

PARA USO EN ARTROPLASTIAS

Santos Esteban Casado

Hospital Universitario Fundación Alcorcón

18 de Octubre de 2017

Antecedentes

• Diferentes estudios avalan la utilización intraquirófano de mezclas analgésicas que reducen el dolor postoperatorio en artroplastias de rodilla y el consumo de opioides1,2.

• En estos estudios la mezcla es preparada por los propios cirujanos durante la cirugía.

• Servicio de Traumatología nos pregunta sobre la posibilidad de ser elaborado en el servicio de Farmacia.

¿¿ESTABILIDAD??

1Jiang J et al. The efficacy of periarticular multimodal drug injection for postoperative pain management in total knee or hip arthroplasty. J Arthroplasty. 2013 Dec. 2Andersen LJ et al. Postoperative analgesia in total hip arthroplasty: a randomized double-blinded, placebo-controlled study on peroperative and postoperative ropivacaine, ketorolac, and adrenaline wound infiltration. Acta Orthop. 2007 Apr.

Objetivo Analizar la estabilidad fisicoquímica y microbiológica de una mezcla analgésica de ropivacaína 3 mg/mL, ketorolaco 0,3 mg/mL y adrenalina 0,005 mg/mL en solución salina fisiológica, para administración intraarticular en artroplastias de cadera y rodilla y cuantificar los tres fármacos mediante HPLC-UV.

Material y métodos

2 FASES: 1.- Estudio inicial pre-HPLC 2.- Cuantificación mediante HPLC-UV

63 mezclas preparadas en CFLH

Acondicionamiento: Jeringas de PP 50mL.

Tapadas y selladas en bolsa estéril y

fotoprotectora

3 lotes por TM

y TC

7 tiempos de muestreo (TM): 0 h, 24 h, 48 h, 7 días, 15 días, 22 días y 30 días. 3 temperaturas de conservación (TC): 5±2ºC, 25±2ºC y 37±2ºC.

Utilización de criterios ICH y guía GERPAC “Estudios de estabilidad para

preparaciones en SFH”

FASE INICIAL PRE-HPLC-UV

ESTUDIO FÍSICOQUÍMICO

Partículas

Visibles (>50µm)

Visor de partículas

KSR Lighting®

Subvisibles (>10µm y/o >25µm)

Microscopio óptico binocular

Nikon® Eclipse-TS100

pH

pHmetro Crison® Basic 20

Osmolaridad

Osmómetro OSMO-STATION®

OM-6050

Coloración

Inspección visual

Material y métodos

• Tiempo = 0h • 10% de las muestras (al azar) • Inoculación de 20 mL de mezcla • En hemocultivo BACT ALERT FA Plus y FN Plus® (aerobios y anaerobios) • Incubación durante 14 días.

ESTUDIO MICROBIOLÓGICO

Material y Métodos

FASE 2: CUANTIFICACIÓN MEDIANTE HPLC-UV

Un método analítico por cada fármaco

Adrenalina Farmacopea Europea Ropivacaína Farmacopea Europea Ketorolaco Farmacopea USA

Sistema modular Jasco®

Columna cromatográfica Agilent Eclipse XDB-C18

Concentraciones de fármaco media del % Riqueza ± DE Criterio de aceptación 95-105% ANOVA y Krusal-Wallis búsqueda de diferencias estadísticamente significativas (IC95%)

Resultados

FASE INICIAL (pre-HPLC-UV)

Limpidez Se cumplieron los límites establecidos en farmacopea.

pH Variación <1 unidad en todas las jeringas durante todo el estudio.

Osmolaridad Variación <5% comparando las jeringas a TM 0h y 30 días.

Coloración

25±2ºC y 37±2ºC

Día 15: Coloración rosada degradación de adrenalina!!!

Día 22: Coloración anaranjada degradación deketorolaco!!!

Resto TM y TC sin cambios.

Control

Microbiológico No se observó crecimiento microbiano en ninguna muestra.

Resultados

FASE 2 (HPLC-UV)

Concentraciones (media %riqueza±DE) a 5±2ºC

Día 15 Día 22 Día 30

Ropivacaína 104,61 ± 2,29% 105,00 ± 4,91% 101,03 ± 3,06%

Ketorolaco 100,19 ± 4,00% 98,55 ± 1,24% 98,57 ± 1,35%

Adrenalina 97,92 ± 6,19% 94,37 ± 4,50%* 79,24 ± 4,03%*

*p<0,05

Concentración<criterio aceptación Ketorolaco y Adrenalina (TM=15 días y TC=25±2ºC

y 37±2ºC)

Ropivacaína a 37±2ºC se obtuvieron concentraciones > criterio aceptación ¿evaporación

agua?

Conclusiones

Según nuestro estudio, podemos asegurar que la mezcla es estable durante 15 días, acondicionada en jeringas de polipropileno protegidas de la luz y conservadas a 5±2ºC.

A partir del día 22 se aprecia la degradación de adrenalina, perdiéndose la estabilidad de la mezcla a cualquier temperatura de conservación.

¡ GRACIAS !

NECESIDAD DE ESTUDIOS DE ESTABILIDAD

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