Predeterminación del tamaño muestral

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Predeterminación del tamaño muestral. Iñaki Pérez Senior Statistician Servei de Malalties Infeccioses Hospital Clínic de Barcelona. Índice. ¿Por qué? Normativas internacionales Procedimiento Software Ejemplos se superioridad Ejemplos de no-inferioridad y equivalencia. Éticos. - PowerPoint PPT Presentation

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  • Predeterminacindel tamao muestral Iaki PrezSenior StatisticianServei de Malalties InfecciosesHospital Clnic de Barcelona

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    ndicePor qu?Normativas internacionalesProcedimientoSoftwareEjemplos se superioridadEjemplos de no-inferioridad y equivalencia

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    Predeterminacin del tamao de la muestra: Por qu?El principio general que justifica trabajar con muestras es que resulta ms barato, ms rpido y ms fcil.El nmero de pacientesnecesario para contestaradecuadamente laspreguntasSuficiente para detectar las diferencias si existenrealmenteIncrementar pacientes incrementaproporcionalmente el costedel estudio

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    Normativas internacionales ICH - E9

    Statistical Principles for Clinical Trials

    Date for coming into operation: September 1998

    FDA

    Guideline for The Format and Content of the Clinical and Statistical Sections of new Drug Applications

    July 1988

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    ProcedimientoLas caractersticas, objetivos y diseo del estudioLa(s) variable(s) principal(es) y distribucin de referenciaLa magnitud del efecto del tratamiento ( ) a detectarLa variabilidad de la medidaContraste de hiptesis (pruebas de hiptesis)Los errores de Tipo I y II y el poder (, y 1-)La tasa de retiradas del estudio y prdidas de seguimiento

    Para un correcta determinacin del tamao de la muestra, se debe tener en cuenta:

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    Ejemplo Estudio Queremos comparar el cambio de la presin arterial de un nuevo frmaco frente a placebo.

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    CaractersticasFase I, II, III, IVUnicntrico / MulticntricoNo randomizado / RandomizadoTiempo de duracin del tratamientoProcedimiento Caractersticas, objetivos y diseo del estudio

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    ObjetivosEficacia (superioridad/no inferioridad) y/o Seguridad y tolerabilidadDeterminacin del perfil farmacocinticoBiodisponibilidad relativa /bioequivalencia / Interaccin con alimentosBsqueda de dosisEficacia y/o Seguridad en determinadas poblaciones (por edades, sexos, etc.)

    Procedimiento Caractersticas, objetivos y diseo del estudio

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    Diseoa) Paralelo randomizadoProcedimiento Caractersticas, objetivos y diseo del estudio

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    Diseob) Cruzado randomizadoProcedimiento Caractersticas, objetivos y diseo del estudio

    Periodos

    Secuencia

    1

    2

    3

    4

    R

    N

    D

    I

    A

    B

    PL

    C

    II

    B

    C

    A

    PL

    III

    C

    PL

    B

    A

    IV

    PL

    A

    C

    B

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    Diseo : Efecto diseoDiseo paralelo versus cruzadoProcedimiento Caractersticas, objetivos y diseo del estudio

    DEDif.DiseoParaleloCruzado0.22.64228161109571.742138149260.12.64238201146751.742171016434

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    Ejemplo Estudio Queremos comparar el cambio de la presin arterial de un nuevo frmaco frente a placebo.

    Fase II/IIIDiseo Paralelo

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    Diseo (6). Tipos de comparacin entre tratamientos Superioridad

    Equivalencia

    No-inferioridadCECECEProcedimiento Caractersticas, objetivos y diseo del estudio

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    SuperioridadEstudios diseados para detectar una diferenciaProcedimiento Caractersticas, objetivos y diseo del estudio

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    No-inferioridadEstudios diseados para demostrar que un nuevo tratamiento no es peor que otro tratamientoProcedimiento Caractersticas, objetivos y diseo del estudio

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    EquivalenciaEstudios diseados para confirmar la ausencia de una diferenciaProcedimiento Caractersticas, objetivos y diseo del estudio

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    Variable principalProcedimiento Variable Principal de eficaciaLa hiptesis de trabajo se centra en una variable de inters que puede ser categrica o continuaEl teorema central del lmite permite aproximar las distribucin de la proporcin o de las medias de todas las muestras posibles mediante la distribucin normal cuando n> 30 sujetosEn caso contrario se deben contemplar distribuciones como binomial exacta, la de Poisson, la de Student, etc

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    Variable principal: EjemplosPorcentaje de pacientes que experimentan como mnimo un acontecimiento cardaco: muerte por cualquier causa o infarto de miocardio agudo o revascularizacin

    Porcentaje de pacientes que experimentan una mejora del dolor de cabeza a las dos horas de la administracin del frmaco

    Valoracin del dolor por el paciente mediante una Escala Analgica Visual (EAV) en mm; 0 = sin dolor, 100 = mximo dolor

    Presin arterial diastlica en mm de Hg

    Procedimiento Variable Principal de eficacia

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    Ejemplo Estudio Queremos comparar el cambio de la presin arterial de un nuevo frmaco frente a placebo.

    Fase II/IIIDiseo Paralelo Diseo SuperioridadVariableTensin Arterial

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    La magnitud del efecto del tratamiento a detectar y variabilidad de los datos Magnitud del efecto del tratamiento a detectar ( ):

    = E - C

    donde, E es el efecto del tratamiento experimental y C es el efecto del tratamiento control o estndarProcedimientoMagnitud del efecto y variabilidad Variabilidad de los datos (variabilidad = 2):

    2 = 2E + 2C

    Si desconocemos la 2E, entonces 2 = 2C

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    La magnitud del efecto del tratamiento a detectar : Efecto lupaProcedimiento Variable Principal de eficacia

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    Ejemplo : Seleccionador basket

    Tiros acertados/Total

    Jugador 1

    Jugador 2

    Jugador 3

    8/10

    6/10

    9/10

    18/20

    12/20

    19/20

    27/30

    22/30

    28/30

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    Ejemplo : Pigmeos vs jugadores de basket (1)Jugadores Basket190(5)Pigmeos140(5)

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    Ejemplo : Pigmeos vs jugadores de basket (2)Jugadores Basket190(10)Pigmeos140(10)

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    Ejemplo : Pigmeos vs jugadores de basket (3)Jugadores Basket190(20)Pigmeos140(20)Frmula intuitiva

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    Frmula intuitiva AN = K B

    (Variabilidad)(Tamao del efecto)

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    Ejemplo Estudio Queremos comparar el cambio de la presin arterial de un nuevo frmaco frente a placebo.

    Fase II/IIIDiseo Paralelo Diseo SuperioridadVariable Tensin ArterialEsperamos encontrar una diferencia de 5 mmHg, con una desviacin estndard de 10 mmHg

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    Contraste de hiptesis. Definicin y objetivosDefinicin

    Es un procedimiento para decidir si se acepta o se rechaza una hiptesis. La hiptesis es una conjetura o una afirmacin sobre la distribucin de un o ms parmetros de una poblacinEjemploSon determinar si:

    - = 5 5- A = B A B- > 5 < 5 - A > B A < B

    ProcedimientoContraste de hiptesis

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    Elementos de un contraste de hiptesisLa hiptesis nula, Ho : es la hiptesis conservadora y no ser rechazada salvo clara evidencia de que no sea cierta Ejemplo : Ho : = 5Ho : = 0Ho : A = B

    La hiptesis alternativa, H1 HA : Es la hiptesis de trabajo que se desea apoyar en base a la informacin contenida en la muestra. Ejemplo : H1 : 5H1 : > 5H1 : A BH1 : A > BEl estadstico de prueba, EPLa regin de rechazo, RRProcedimientoContraste de hiptesis

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    Estadstico de prueba, EPEs una funcin de las mediciones muestrales, en las que se fundamenta la decisin estadstica

    EP = f (X1, X2, ..... , Xn)Ejemplos:ProcedimientoContraste de hiptesis

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    RR de un contraste de hiptesis bilateralProcedimientoContraste de hiptesis

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    RR de un contraste de hiptesis unilateralProcedimientoContraste de hiptesis

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    Los errores de Tipo I, II y el poderError tipo I (): La probabilidad de rechazar la hiptesis nula siendo verdaderaEl valor del error tipo I es igual o inferior a 0.05 (5%)ProcedimientoErrores de tipos I,II y el poder

    Bilateral (dos colas)

    Ho: E - C = 0H1: E - C 0

    Error tipo II (): La probabilidad de aceptar la hiptesis nula siendo falsa. Poder (1- )El valor del error tipo II es igual o inferior a 0.20 (20%)

    Realidad

    Ttos. Iguales

    Ttos. Diferentes

    Conclusin

    Ttos. Iguales

    Acierto

    Error tipo II

    (()

    Ttos. Diferentes

    Error tipo I

    (()

    Acierto

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    Punto de vista del paciente y del promotorError tipo I (): La probabilidad de comercializar un frmaco ineficaz (proteccin al paciente)

    Error tipo II ( ): La probabilidad de no comercializar un frmaco eficaz (proteccin al promotor)

    Poder (1 - ): La probabilidad de comercializar un frmaco eficazProcedimientoErrores de tipos I,II y el poder

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    Tasa de prdidas de seguimientoLa tasa de prdidas de seguimiento es el porcentaje de sujetos que abandonan el estudio

    La relacin entre el tamao de la muestra ajustado (n) y la tasa de abandonos (d) es la siguiente:ProcedimientoTasa de prdida de seguimientodonde n es el tamao de la muestra estimado

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    Tamao de la muestraMagnitud del efecto del tratamiento a detectar () Variabilidad de las observaciones (2 )Errores Tipo I y II ( y )Relacin:

    donde C es una funcin de y : f(, )Qu informacin se necesita para la estimacin del tamao de la muestra ?Tamao de la muestra

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    Valores de f(, )Tamao de la muestra

    f((, () = (U ( + U()2

    ( (1 cola)

    0.050

    0.025

    0.005

    ( (2 colas)

    0.100

    0.050

    0.010

    ( (1 cola)

    0.200

    6.183

    7.849

    11.679

    0.100

    8.564

    10.507

    14.879

    0.050

    10.822

    12.995

    17.814

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    Frmulasn = nmero de sujetos por grupo de tratamiento Comparacin de medias : Comparacin proporciones :Tamao de la muestra

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    Frmulas : distribucin normalTratamiento experimental: ETratamiento control: CE es la verdadera media de E es la estimacin de Ec es la verdadera media de C es la estimacin de C es una estimacin de (E - C) ~ N ((E - C), 2 2/n)s2 es la estimacin de la verdadera varianza (variabilidad) entre pacientes en un mismo tratamiento (2) : Tamao de la muestra

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    Frmulas : datos binarios (porcentajes)Tratamiento experimental: ETratamiento control: CPE es la verdadera proporcin de sujetos que presentan un determinado evento en EEn la frmulas, pE es la estimacin de PEPC es la verdadera proporcin de sujetos que presentan un determinado evento en CEn la frmulas, pC es la estimacin de PC= (pE - pC) es una estimacin de (PE - PC)s2 es la estimacin de la verdadera varianza (variabilidad) entre pacientes en un mismo tratamiento (2) :

    Tamao de la muestra

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    Frmulas : parmetros a decidir=(E-C) es la diferencia clnicamente relevante entre tratamientos que se quiere detectars2 es, normalmente, desconocida y es estimada en el momento del anlisis. Sin embargo, debe ser estimada antes del inicio del estudio Los valores de ( 0.05), ( 0.20) y el poder (1-) ( 0.80)Tamao de la muestra

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    Ejemplo Estudio Queremos comparar el cambio de la presin arterial de un nuevo frmaco frente a placebo.

    Fase II/IIIDiseo Paralelo Diseo SuperioridadVariable Tensin ArterialEsperamos encontrar una diferencia de 5 mmHg, con una desviacin estndard de 10 mmHgError tipo I=0.05Error tipo II=0.20Contraste Bilateral

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    Ejemplo 1: Comparacin de medias (dist. Normal) Queremos comparar el cambio de la presin arterial de un nuevo frmaco frente a placebo. Esperamos encontrar una diferencia de 5 mmHg, con una desviacin estndard de 10 mmHg cuntos pacientes son necesarios para un ensayo con =0.05 bilateral y un poder de 1-=0.9?Bilateral (dos colas)

    Ho: E - C = 0H1: E - C 0

    Tamao de la muestra

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    Ejemplo 2: Comparacin de proporciones Se est planteando un ensayo con estimulacin elctrica transcutnea (EET) para el alivio de dolor en pacientes con osteoartritis en base a resultados preliminares que obtuvieron un 25% de respuesta con placebo y un 65% con EET cuntos pacientes son necesarios para un ensayo con =0.05 bilateral y un poder de 1-=0.9?Bilateral (dos colas)

    Ho: E - C = 0H1: E - C 0

    Tamao de la muestra

    ( = 0.05 de dos colas Poder = (1 - ( ) = 0.90 90 f((,()=10.507

    pE

    pC

    (%)

    n por grupo

    65

    25

    40

    30

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    Ejemplo 3: magnitud del efectoEl tamao de la muestra depende del valor de la magnitud del efecto =E - C y 2 :Tamao de la muestra

    ( = 0.05 de dos colas Poder = (1 - ( ) = 0.90 f((,()=10.507

    pE

    pC

    (%)

    n por grupo

    20

    10

    10

    266

    30

    20

    10

    392

    40

    30

    10

    477

    50

    40

    10

    519

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    Ejemplo : Tasa de prdidas de seguimientoSi la tasa de prdidas esperada es del 25%:Tamao de la muestra

    Terapia estndar (%)

    Terapia experimental (%)

    Reduccin (%)

    (%)

    No. de pacientes

    (2 tratamientos)

    Poder

    0.80

    0.85

    10

    9.0

    10

    1.0

    26990

    30874

    8.5

    15

    1.5

    11712

    13396

    8.0

    20

    2.0

    6426

    7352

    7.5

    25

    2.5

    4010

    4586

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    K> 2 grupos a comparar (1) Y si tenemos ms de dos grupos comparar ? Existen varios mtodos para el clculo de la NNQuery 4.0 realiza clculos de N para ms de un grupo en determinados casos:Comparacin de MediasComparacin de ProporcionesNO realiza clculos para Supervivencia, Asociacin o Regresin

    Tamao de la muestra

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    K> 2 grupos a comparar (2)Habitualmente Bonferroni:

    Pero en realidad es:

    Pero tranquilos, no hay grandes diferencias!!!!

    Tamao de la muestra

  • SOFTWAREPor qu?Normativas internacionalesProcedimientoSoftwareNquery Advisor 4.0Ejemplos se superioridadEjemplos de no-inferioridad y equivalencia

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    Software (1)nQuery AdvisorStatistical Solutionswww.statsol.ie/nquery/nquery.htmSe puede descargar un versin DemoSampsize Machin y col. Blackwell Science Limitedwww.blackwellscience.comPS 1.0Dupont & Plummer Vanderbilt Medical Center http://biostat.mc.vanderbilt.edu/twiki/bin/view/Main/PowerSampleSize Libre utilizacin

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    Software (2)SAS Macro: UnifyPowRalph OBrien, Dep. of Biostats and Epi, Cleveland Clinic Foundation www.bio.ri.ccf.org/UnifyPow Libre utilizacinPASS 2000NCSS statistical software www.ncss.com/pass.html Prueba 30 dasPower & Precision 2.0Biostatwww.power-analysis.com Prueba 30 das

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    Software (3)Statistica: Power analysis (Add-on) Statsofthttp://www.statsoft.com/textbook/stpowan.html#power_doe

    Splus 2000 Matsoft www.splus.comGratis si se tiene Splus

    Stplan Brown y col., The University of Texas. http://nhsbig.inhs.uiuc.edu/general_stats/stplan_readme.html

    Libre utilizacin

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    NQUERY ADVISOR 4.0Software : NQUERY ADVISOR 4.0

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    NQUERY ADVISOR 4.0Software : NQUERY ADVISOR 4.0

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    NQUERY ADVISOR 4.0Software : NQUERY ADVISOR 4.0

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    NQUERY ADVISOR 4.0Software : NQUERY ADVISOR 4.0

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    NQUERY ADVISOR 4.0Software : NQUERY ADVISOR 4.0

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    Ejemplos : Caractersticas del estudioParaleloDos tratamientosEficacia o seguridadUna variable principalDeteccin de una diferencia (superioridad)El nmero de pacientes en cada tratamiento puede ser igual o desigualnQuery Advisor versin 4.0Software : NQUERY ADVISOR 4.0

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    Ejemplo 1: Datos binarios (1)Variable principal: Porcentaje de pacientes que experimentan como mnimo un acontecimiento cardaco: muerte por cualquier causa o infarto de miocardio agudo o revascularizacin dentro de las primeras 48 horas de tratamiento

    Comparacin de los siguientes tratamientos:Terapia estndarTerapia experimental (estndar+frmaco experimental)

    Contraste de hiptesis bilateral (dos colas)Ho: pE = pCH1: pE pCSoftware : NQUERY ADVISOR 4.0

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    Ejemplo 1: Datos binarios (2) (nivel de significacin) = 0.05 de dos colas

    El porcentaje de pacientes que experimentan como mnimo un acontecimiento cardaco al ser tratados con la terapia habitual (estndar) es del 10%

    Reduccin clnicamente relevante: 10% - 25%

    Poder de 0.80 a 0.85 ( de 0.20 a 0.15)

    El contraste de hiptesis bilateral (dos colas) es equivalente al siguiente contraste unilateral: Ho: pE = pCH1: pE > pCcon un nivel de significacin 0.05/2 = 0.025

    Software : NQUERY ADVISOR 4.0

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    Ejemplo 1: Datos binarios (3)Software : NQUERY ADVISOR 4.0

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    Ejemplo 1: Datos binarios (4)Software : NQUERY ADVISOR 4.0

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    Ejemplo 1: Datos binarios (5)Para una reduccin del 25%, un poder del 0.80 y una tasa de prdidas esperada es del 25% (0.25), se tendran que randomizar:Software : NQUERY ADVISOR 4.0

    Terapia estndar (%)

    Terapia experimental (%)

    Reduccin (%)

    (%)

    No. de pacientes

    (2 tratamientos)

    Poder

    0.80

    0.85

    10

    9.0

    10

    1.0

    26990

    30874

    8.5

    15

    1.5

    11712

    13396

    8.0

    20

    2.0

    6426

    7352

    7.5

    25

    2.5

    4010

    4586

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    Ejemplo 1: Datos binarios (6)Un total de 4010 pacientes (2005 pacientes por grupo de tratamiento) tendr un poder del 0.80 para detectar una reduccin entre grupos de tratamiento del 25% en el porcentaje de pacientes que experimentan como mnimo un acontecimiento cardaco (muerte por cualquier causa o infarto de miocardio agudo o revascularizacin) dentro de las primeras 48 horas de tratamiento, asumiendo que el porcentaje de pacientes en la terapia estndar es del 10% y el error de Tipo I es del 0.05 de dos colas.

    Si la tasa de prdidas esperada es del 25%, se tendr que randomizar un total de 5348 pacientes (2674 pacientes por grupo de tratamiento).Software : NQUERY ADVISOR 4.0

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    Ejemplo 2: Datos normales (1)Variable principal: Cambio respecto al valor basal del dolor evaluado por el paciente, mediante una Escala Analgica Visual (EAV, 0 - 100 mm) a las 12 semanas de tratamiento en pacientes afectos de osteoartritis

    Medicin del dolor Escala Analgica Visual (EAV) en mm: 0 100 ->0: Sin dolor 100: Dolor insoportable

    Comparacin de los siguientes tratamientos:AINE estndarAINE experimental (nuevo frmaco)Software : NQUERY ADVISOR 4.0

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    Ejemplo 2: Datos normales (2)Contraste de hiptesis bilateral (dos colas)Ho: E = CH1: E C

    (nivel de significacin) = 0.05 de dos colas

    Poder igual a 0.90

    Diferencia clnicamente relevante y variabilidad de los datos: En una bsqueda bibliogrfica sobre el AINE estndar,se ha encontrado un artculo con los siguientes datos: Disminucin media de la EAV a las 12 semanas respecto al valor basal fue de 30 mm Desviacin tpica 25 mm Disminucin clnicamente relevante 40 mm (10 mm ms que el grupo control)

    Software : NQUERY ADVISOR 4.0

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    Ejemplo 2: Datos normales (3)Software : NQUERY ADVISOR 4.0

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    Ejemplo 2: Datos normales (4)Software : NQUERY ADVISOR 4.0

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    Ejemplo 2: Datos normales (5)Un total de 266 pacientes (133 pacientes por grupo de tratamiento) tendr un poder del 0.90 para detectar una diferencia entre grupos de tratamiento de 10 mm (EAV de 100 mm) en el cambio respecto al valor basal en el dolor evaluado por el paciente, asumiendo una desviacin estndar comn de 25 mm y un nivel de significacin de 0.05 de dos colas.

    Si tenemos en cuenta una tasa de prdidas del 10% , se tendr que randomizar un total de 296 pacientes (148 pacientes por grupo de tratamiento).Software : NQUERY ADVISOR 4.0

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    Ejemplo 3: Datos normales (1)n por grupo de tratamiento diferente - Variable principal- Medida del dolor- Comparacin de tratamientos- Contraste de hiptesis- Nivel de significacin- Diferencia clnicamente relevante- Variabilidad de las observaciones

    iguales a los del ejemplo 2

    - Poder = 0.80Software : NQUERY ADVISOR 4.0

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    Ejemplo 3: Datos normales (2)n por grupo de tratamiento diferenteSoftware : NQUERY ADVISOR 4.0

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    Ejemplo 3: Datos normales (3)n por grupo de tratamiento desigualSoftware : NQUERY ADVISOR 4.0

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    Ejemplo 3: Datos normales (4)n por grupo de tratamiento diferenteSoftware : NQUERY ADVISOR 4.0

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    Ejemplo 3: Datos normales (5)n por grupo de tratamiento diferenten por grupon totalRatio (E:C) (E / C) (E+C)

    1 : 1 100 / 100 200 2 : 1 150 / 75 225 3 : 1 198 / 66 266 4 : 1 248 / 62 310

    Software : NQUERY ADVISOR 4.0

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    Ejemplo 3: Datos normales (6)n por grupo de tratamiento diferenteUn total de 225 pacientes (150 pacientes tratados con el AINE experimental y 75 pacientes tratados con el AINE estndar) tendr un poder del 0.80 para detectar una diferencia entre grupos de tratamiento de 10 mm (EAV de 100 mm) en el cambio medio respecto al valor basal en el dolor evaluado por el paciente, asumiendo una desviacin estndar comn de 25 mm y un nivel de significacin de 0.05 de dos colas.Software : NQUERY ADVISOR 4.0

  • EJEMPLOS DE NO-INFERIORIDAD Y EQUIVALENCIA

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    No-inferioridad (1)Objetivo:Demostrar que el frmaco experimental (E) es no-inferior (no es peor) que el frmaco control (C)Error Tipo I () = 0.05Desviacin estndar = 25 mmPoder = 0.80 (80%)

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    No-inferioridad (2)

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    No-inferioridad (3)

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    No-inferioridad (4)n por grupo = 310

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    No-inferioridad (5)

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    Equivalencia (1)Objetivo:Demostrar que el frmaco experimental (E) es equivalente teraputicamente (igual efecto) al frmaco control (C)Error Tipo I () = 0.05Desviacin estndar = 25 mmPoder = 0.80 (80%)

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    Equivalencia (2)

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    Equivalencia (3)

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    Equivalencia (4)n por grupo = 429

    *IUSC. Pre-especificacin del anlisis estadstico

    Equivalencia (5)

    El nmero de sujetos a incluir en un estudio es un compromiso entre los objetivos del mismo y los motivos ticos, cientficos y logsticos/econmicos.

    ticos -> El nmero de sujetos (pacientes o voluntarios sanos) que se van a incluir en un estudio debe ser el estrictamente necesario para poder contestar de forma adecuada las preguntas planteadas.En definitiva, el nmero de sujetos que se exponen a riesgos potenciales debe ser el menor posible y adecuado a los objetivos del estudio.

    Cientficos -> El nmero de sujetos debe ser suficiente para poder detectar diferencias entre tratamientos, si estas diferencias existen realmente.Es decir, si no se detectan diferencias entre tratamientos, no es consecuencia del bajo poder (potencia) del estudio

    Logsticos/Econmicos -> Al incrementar el nmero de sujetos, se incrementa de forma directamente proporcional el coste del estudio en unidades monetarias y en tiempo. Otra limitacin es que el nmero de pacientes disponibles en el caso de enfermedades infrecuentes puede no ser suficiente.

    Diseo . Por bloques/ estratificado /

    Magnitud -> Se trata de un criterio enteramente clnico y epidemilogico

    Variabilidad -> para cont y discretasMagnitud : Se trata de un criterio enteramente clnico y epidemilogico

    Si C aumentap{Error II} crece sii p{Error I} disminuyeSi C disminuyep{Error II} decrece sii p{Error I} aumenta

    El tamao de la muestra estimado se refiere a los pacientes disponibles para el anlisis al final del estudio y no a los inicialmente incluidos.En enfermedades graves, se puede estimar un % de prdidas del 10-20% con una alta dependencia por parte del paciente, mientras que en patologas ms banales el nmero de prdidas puede superar el 50%.

    Las retiradas del estudio, las prdidas de seguimiento y os drop-in(administracin de un tratamiento en estudio diferente al asignado por aleatorizacin o de un tratamiento o prohibido) han de preverse en el clculo

    El resultado de calcular el tamao de la muestra es una estimacin , ya que es imposible predecir los hallazgos reales del estudio que se disea. Se parte por tanto de daos hipotticos basados, en el mejor de los casos , en experiencias del pasado.Como todas estimacin, est sujeta a error, cuya magnitud depender de la validez de los datos de referencia utilizadosAproximacin normal a la distribucin binomial. Se puede utilizar este mtodo cuando las proporciones se encuentran entre el 20-80% y tanto n*p como n*(1-p) son superiores a 5. El criterio para establecer la magnitud de esta diferencia es enteramente clnico o epidemiologico. Por ejemplo, una reduccin en la mortalidad de 5 unidades porcentuales (de un 20 en el control a un 15 en el experimental) representa una mejora importante desde el punto de vista clnico.Para detectar este diferencia como estadsticamente significativa se requeriran unos 1.100 sujetos por grupo con los niveles de error habituales. Por otro lado, no resulta tan evidente que la reduccin de una unidad porcentual en la mortalidad represente un beneficio teraputico relevante. Por ejemplo, para pasar de 20% al 19% seran necesarios unos 26000 sujetos en cada grupo. Ejemplo estudio GUSTO, sobre la eficacia de la fibronlisi8s en el infarto de miocardio es un ejemplo de un estudio que necesit de ms de 20000 pacientes para demostrar como estadsticamente significativa una diferencia de mortalidad de poco menos de una unidad porcentual entre dos tratamientos trombolticos.

    Problema de la multiplicidad!!!Por Ej: Demostrada ya la eficacia del producto, se puede plantear introducir placebo como validacin interna y disminuir el tamao