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PRÁCTICA BASADA EN LA EVIDENCIA Y LECTURA CRÍTICA

DE LA LITERATURA

Eduardo López Briz

Servicio de Farmacia. Hospital Universitario y Politécnico La Fe. Valencia

(España). CASP España.

RESUMEN

La práctica basada en la evidencia (PBE) se ha convertido en el nuevo

paradigma del ejercicio clínico de los profesionales de la salud. A pesar de su

desigual implantación, por otro lado cada vez más amplia, ha pasado a formar

parte del lenguaje habitual de gestores, políticos y clínicos. Sin embargo su

plena implementación requiere de la inversión en medios, en tecnología y en

formación. La adquisición de habilidades de lectura crítica de la literatura es la

piedra angular sobre la que debe levantarse el edificio de la PBE.

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PRÁCTICA BASADA EN LA EVIDENCIA

Son las 8:45 de la mañana. En la consulta de Medicina de Familia de un centro

de salud en un barrio de una gran ciudad un médico adjunto está acompañado

del R-3 mientras ve a una paciente de 46 años, en buen estado de salud,

conocida del centro, sin antecedentes de interés, que acude por pesadez de

piernas y cansancio de dos semanas de evolución. Tras la anamnesis y la

exploración, el adjunto tranquiliza a la paciente y le prescribe algunos ejercicios

y medidas higiénicas, recomendándole una nueva visita al cabo de un mes

para valorar la evolución. Cuando la paciente ha salido, el residente le

pregunta al adjunto si no hubiera estado indicada la prescripción de algún

heparinoide de aplicación local. El adjunto esboza una sonrisa y le sugiere que

busque ensayos clínicos (EC) de pentosano polisulfato sódico en PubMed. Al

día siguiente, el residente comenta con el adjunto que no ha encontrado ningún

ensayo, y que va a modificar su práctica habitual, en la que recomendaba

profusamente este medicamento para flebitis, hematomas y contusiones.

Situaciones parecidas a estas se plantean en la práctica diaria 2 veces por

cada tres pacientes (1), y esta cifra esté probablemente infravalorada. Es

ilusorio pensar que los profesionales actúan siempre de acuerdo con las más

sólidas evidencias. Un análisis de 3.000 tratamientos llevado a cabo por

Clinical Evidence puso de manifiesto que únicamente en un 11% de ellos se

podía estar seguro de su eficacia por los EC realizados; un 24% eran

tratamientos probablemente beneficiosos, un 7% presentaban equilibrio entre

beneficios y perjuicios, un 5% no eran probablemente beneficiosos, un 3% eran

ineficaces o peligrosos y un 50% eran de eficacia desconocida

(http://clinicalevidence.bmj.com/x/set/static/cms/efficacy-categorisations.html).

Los profesionales de la salud trabajamos en un medio en el que la toma de

decisiones es constante, pero cómo se ejecuta esta acción es variable. En

unas ocasiones es por tradición (―siempre se ha hecho así‖), en otras por

convención (―todo el mundo lo hace así‖) o por convicción (―yo pienso que esta

manera es la mejor‖) pero la mejor manera es sin duda de acuerdo con un

análisis sistemático de la evidencia (2). En este contexto surgió hacia

mediados de los 80 lo que ahora conocemos como medicina basada en la

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evidencia (MBE) o práctica basada en la evidencia (PBE)* y que se ha

convertido en el nuevo paradigma de la práctica clínica. De las 294 citas que

aparecían en PubMed cuando se buscaba ―evidence based medicine‖ en 1992

se ha pasado a casi 127.000 en 2016, convirtiéndose en el octavo avance

médico más importante desde el año 1.840, por delante de los ordenadores, la

inmunología o el diagnóstico por la imagen (3).

¿A qué llamamos PBE?

Sackett estableció en 1996 el concepto inicial de la PBE como el uso

consciente, explícito y juicioso de la mejor evidencia disponible para la toma de

decisiones acerca del cuidado de pacientes individuales (4). Su evolución

posterior integró las evidencias publicadas de mayor calidad con la experiencia

clínica y los valores y experiencias únicos del paciente (5), proporcionando el

marco conceptual en el que ahora se sitúa.

La práctica médica tradicional, basada en la experiencia clínica no sistemática,

las teorías fisiopatológicas y el conocimiento acumulado en libros de texto y

artículos de opinión de expertos en la materia, se ha mostrado incapaz de

solucionar los problemas de la práctica habitual (6), por lo que se hacía

necesario un nuevo modelo de ejercicio clínico. Este surge de la mano de la

PBE mediante una aproximación en 5 pasos: en primer lugar hay que convertir

la cuestión clínica en una pregunta que pueda ser respondida (formato PICO,

ver más adelante); se trata luego de buscar la mejor evidencia publicada,

analizarla críticamente e integrarla con la experiencia clínica y los valores del

paciente para aplicarla posteriormente, evaluando sus resultados (7).

El desarrollo de los recursos electrónicos de información, la aparición de

iniciativas editoriales orientadas hacia la evaluación crítica de lo publicado

(Colaboración Cochrane, Clinical Evidence, etc.) y la implementación de

nuevas técnicas de aprendizaje han ayudado en gran medida a la diseminación

de la PBE, consolidando su liderazgo como herramienta clínica de primera

magnitud (5).

Bases filosóficas, antecedentes y críticas

*Pensamos que la expresión ―práctica basada en la evidencia‖ es más generalizadora e

incluyente que ―medicina basada en la evidencia‖, y es la que usaremos en todo el texto.

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La PBE parece tener su origen en las corrientes positivistas y neopositivistas

aparecidas a finales del siglo XIX y principios del XX de la mano de Bertrand

Russell y el Círculo de Viena. De acuerdo con ellos, los enunciados científicos

o son verdades lógico-matemáticas o deben proceder de la observación

empírica (verificacionismo) (8). Desde una visión de ―ciencias‖ bien poco se

puede objetar, pero no han faltado críticas desde el punto de vista filosófico a

estas bases epistemológicas de la PBE (9), algunas de ellas realmente

ridículas (10).

Más interesantes son las críticas que se han hecho desde otros puntos de vista

que nos resultan en general más inteligibles. Samarkos (11) las agrupa en tres

categorías:

a) Las relacionadas con su excesivamente rápida diseminación y su

papel preponderante en la medicina institucional que determina las

políticas sanitarias.

b) Las relacionadas con sus aspectos prácticos, ya que ―denigra la

experiencia clínica, ignora las preferencias y valores del paciente, …,

es un instrumento de control presupuestario, su práctica se aleja de

la cabecera del enfermo, restringe la autonomía del médico y cuando

no existe fuerte evidencia conduce al nihilismo terapéutico‖. Además,

continúan las críticas, no hay pruebas de que la PBE mejore el

cuidado del paciente.

c) Las relacionadas con su base ética (―la opinión de los practicantes de

la MBE es la más cercana a la verdad‖) y su filosofía del

conocimiento (alto valor concedido a la estadística y muy bajo a la

fisiopatología, lo que limita las inferencias de causación; la MBE no

es un nuevo paradigma ni produce nuevo conocimiento científico,

sino que es una forma práctica de ejercicio de la medicina).

Estas críticas no andan absolutamente desprovistas de razón, pero en muchos

casos denotan un conocimiento imperfecto de las bases de la PBE. En primer

lugar, asociar a la PBE un predominio institucional denota una consideración

superficial de la realidad. Por más que el discurso oficial sea en numerosas

ocasiones ese, el mundo real se mueve en otro marco lamentablemente

5

diferente (12). Las críticas a los aspectos prácticos se contestan fácilmente,

sólo hay que remitirse a la definición formulada más arriba (5): integración de la

experiencia clínica con los valores del paciente y utilización de la mejor

evidencia disponible, lo que no implica necesariamente la más barata ni la

abstención terapéutica si no se dispone de un megaensayo clínico.

Es frecuente que se achaque a la PBE que no se aplique a sí misma sus

propios métodos de demostración. Es difícil el diseño de ensayos que pongan

de manifiesto las ventajas de la PBE sobre los métodos tradicionales medidas

en forma de outcomes relevantes, pero las evidencias son crecientes. Uno de

los más recientes, llevado a cabo en nuestro país, mostró una reducción de la

mortalidad de un 1,1% (p < 0,02) y una disminución de la estancia de 3 días (p

= 0,002) cuando se comparó la atención mediante PBE frente a cuidado

estándar, con tasas de readmisión similares (13).

Finalmente, con respecto a las críticas del tercer grupo, hay que darles la razón

al menos en parte, ya que la PBE no es una ciencia sino una forma práctica de

ejercerla y no pretende en absoluto explicar nada sino tratar pacientes de la

mejor manera posible. Por otro lado, si consideramos los aspectos éticos bajo

el prisma ―principialista‖, tanto la beneficencia como la no maleficencia y la

justicia salen reforzadas con la PBE si se la compara con cualquier otra forma

de ejercicio de la práctica sanitaria basado en impresiones personales sin base

o en elucubraciones fisiopatológicas no concretadas en la vida real.

Limitaciones y fortalezas de la PBE

Es cierto que la PBE ha venido a refrescar el aire del rancio academicismo,

pero su desarrollo no está exento de limitaciones. En primer lugar requiere de

medios, en forma de tiempo y dinero, para su aprendizaje e implementación, lo

que en aquellos profesionales menos motivados puede suponer un

inconveniente. En segundo lugar, existe una clara dependencia de los EC, y

muchas veces su disponibilidad está limitada o las poblaciones incluidas no son

representativas de la realidad social. Por ejemplo, se calcula que serían

necesarios 127 EC con más de 60.000 pacientes a lo largo de 286 años para

determinar la combinación óptima de medicamentos para el Alzheimer (14). En

tercer lugar, la evidencia procedente de EC o revisiones sistemáticas tiene una

6

aplicabilidad real moderada; se calcula que el hiato entre recomendaciones

basadas en la evidencia y la práctica es de alrededor del 50%, principalmente

debido a que los EC no son relevantes para clínicos, decisores y políticos por

los estrictos criterios de inclusión y a que su realización tiene lugar en ámbitos

muchas veces hospitalarios, alejados de escenarios comunitarios en los que

luego se pondrá en práctica la intervención (15).

Las fortalezas de la PBE radican sobre todo en su fuerte dependencia del

empirismo (―las teorías pueden estar equivocadas, los hechos nunca‖), en su

universalidad de aprendizaje, en su flexibilidad y adaptabilidad frente a la

aparición de nuevas evidencias que pudieran contradecir las anteriores y en el

desarrollo de una jerarquía de la evidencia que permite priorizar unos tipos de

hallazgos frente a otros de manera estructurada, justificada y transparente.

La jerarquía de la evidencia y su calidad

Una de los planteamientos programáticos básicos de la PBE es, como antes

hemos mencionado, la utilización de la mejor evidencia disponible. Este

adjetivo comparativo implica el establecimiento de una escala o jerarquía de

evidencias que las ordene de acuerdo con un rango de calidad predefinido.

De acuerdo con estos principios se construyó la llamada pirámide de la

evidencia (Figura 1), en la que se disponen los tipos de estudios en función de

su nivel de sesgo a diferente altura en la pirámide, sesgo que va disminuyendo

desde la base al vértice. Es incierto el origen de la pirámide, pero sí es

conocido que la primera gradación de niveles de evidencia tuvo lugar en fecha

tan temprana como 1979, en un documento de la Canadian Task Force on the

Periodic Health Examination (16). Existen diferentes variedades y versiones de

la pirámide, pero la mayor parte de ellas representan en la cúspide las RS con

o sin meta-análisis, aunque algunas variantes sitúan ahí los EC n=1, mientras

que otras separan la validez externa e interna (17).

7

Figura 1. Pirámide de la jerarquía de la evidencia. RS = revisiones sistemáticas;

MA = meta-análisis; ECA = ensayos clínicos aleatorizados

Aunque la pirámide puede servir como un modelo básico de jerarquía, no debe

perderse de vista que su construcción asume un mundo ideal, en el que se

trabaja con RS metodológicamente perfectas, EC de diseño exquisito y

estudios de cohortes impecables. Pero el mundo real viene a tirar por tierra

estas concepciones, y con frecuencia nos encontramos RS cuestionables o EC

de calidad más que dudosa de manera que pueda ser preferible a ellos un

buen estudio de cohortes. Asumiendo estas limitaciones, y partiendo de la base

de que la ausencia de sesgos no depende únicamente del diseño del estudio,

surgió hace ya algunos años la iniciativa GRADE (Grading of

Recommendations, Assessment, Development and Evaluations,

www.gradeworkingroup.org) con la idea de valorar la calidad de la evidencia y

señalar la dirección y fuerza de las recomendaciones de uso de la investigación

de síntesis, como RS u otros sumarios de evidencia (18,19). El método ha sido

aceptado por organizaciones de gran prestigio (como la OMS o la base de

datos Cochrane de RS), lo que ha facilitado su difusión.

La escala GRADE separa la calidad de la evidencia del grado de

recomendación (Tabla 1), aunque plantea una relación de dependencia entre

8

ambos. Una peculiaridad de este sistema es que se centra en los desenlaces,

de manera que se consideran todos ellos si son relevantes, tanto los

beneficiosos como los indeseados. Tras los análisis correspondientes se

concreta el proceso en el llamado ―perfil de evidencia‖, que proporciona para

cada desenlace información sobre la calidad de la evidencia que lo sustenta

(19).

Tabla 1. Escala GRADE sobre calidad de la evidencia y grado de recomendación (19).

CALIDAD DE LA EVIDENCIA

ALTA

Es poco probable que nuevos estudios cambien el efecto estimado, es decir, confiamos bastante en esta estimación del efecto, es evidencia prácticamente cerrada.

MODERADA

Aunque confiamos en que nuestra estimación está cerca del auténtico efecto, es posible que nuevos estudios puedan cambiar de modo sustancial la estimación del efecto, es decir, aunque estamos relativamente seguros, aún es evidencia abierta.

BAJA

Creemos que el auténtico efecto puede ser muy distinto del que hemos observado o, en términos de futuro, es probable que nueva investigación tenga gran impacto y cambie nuestra estimación de la evidencia.

MUY BAJA

Estamos realmente inseguros sobre estos resultados o, de otro modo, es casi seguro que nueva investigación cambie por completo los resultados de la estimación. Carecemos de evidencia.

GRADO DE RECOMENDACIÓN

Fuerte a favor

Débil a favor

Débil en contra

Fuerte en contra

Brevemente, para evaluar la calidad de la evidencia el método propone realizar

un juicio inicial que se basa apriorísticamente en el tipo de estudio (ECA,

observacional) y un ajuste posterior (al alza o a la baja) en función de su

calidad, que puede hacer bajar ―puestos‖ a un EC o ascenderlos a un estudio

observacional. Pueden hacer bajar de categoría a un EC un importante riesgo

de sesgo (ver más adelante la lectura crítica de EC), las evidencias indirectas

(comparaciones indirectas, poblaciones o intervenciones muy diferentes), la

9

imprecisión (intervalos de confianza amplios), la inconsistencia (diferencias de

la dirección del efecto entre los distintos estudios) o el sesgo de publicación.

Por el contrario, pueden hacer ascender de categoría a un estudio

observacional un efecto muy grande (riesgos relativos u odds ratio muy altos o

muy bajos), la existencia de relación dosis-respuesta o la plausibilidad de los

factores de confusión (19).

Con respecto a la recomendación, se compone de dos vectores: la dirección y

la fuerza. La dirección dependerá del balance de beneficios y daños de las

alternativas comparadas: a favor si los primeros superan a los segundos y en

contra si es al revés. Por su parte, la fuerza de la recomendación dependerá

del grado de confianza que se tenga en la relación entre las consecuencias

deseadas a indeseables de la intervención (fuerte o débil) (19).

LECTURA CRÍTICA DE LA LITERATURA

Como ya se ha mencionado previamente, uno de los pilares sobre los que se

fundamenta la PBE es el análisis o lectura crítica (LC) de la literatura científica.

Entendemos como tal el proceso de examinar cuidadosa y sistemáticamente la

investigación para determinar su fiabilidad, su valor y su relevancia en un

contexto particular (20). La LC tiene, por tanto, características complejas y

exige altos niveles de interacción del lector con el texto; requiere además

adentrarse en la realización de juicios de valor (inexistentes en otros tipos de

lectura) acerca del contenido y precisa de una serie de habilidades y

conocimientos específicos que encajen en un esquema de valores

preconcebido (21).

Es poco probable que encontremos algún profesional sanitario con una cierta

experiencia que no afirme sin margen de duda que practica sistemáticamente

la LC cuando consume artículos relacionados con su especialidad. Sin

embargo, la realidad es muy diferente. Un estudio llevado a cabo en Canadá

mostró que únicamente un 50% de un grupo de 1.000 médicos de familia

entrevistados tenían conocimientos razonables acerca de métodos de LC y de

interpretación de resultados de artículos de investigación (22). Si extrapolamos

estos resultados a nuestro medio la perspectiva no es demasiado

10

tranquilizadora, teniendo en cuenta que una parte importante de las decisiones

que los clínicos toman diariamente se basan en la aplicación de los resultados

de la literatura biomédica publicada.

Justamente en esta incapacidad de los decisores para interpretar

adecuadamente la evidencia de las publicaciones científicas tuvieron su origen,

en la Universidad McMaster de Ontario (Canadá), los primeros intentos de

crear herramientas sistemáticas de LC, que posteriormente fueron llevadas al

Reino Unido y dieron lugar al Critical Appraisal Skills Programme (CASP), un

programa destinado a enseñar habilidades de LC a los clínicos y a los

gerentes. Un poco más tarde, en 1997, se crea en España la rama española de

CASP, conocida como CASPe (www.redcaspe.org), que desde esa fecha ha

enseñado en más de 600 talleres a un variado espectro de alumnos, que van

desde gerentes y políticos hasta profesionales de la salud (médicos,

farmacéuticos, enfermeros, psicólogos) e incluso usuarios (23).

Una cuestión que se plantea frecuentemente cuando se abordan temas de LC

es su papel (y su necesidad) cuando se trata de analizar publicaciones que ya

han sufrido un proceso de peer-review antes de ser aceptadas en revistas de

reconocido prestigio: ¿Cómo puede criticarse metodológicamente un artículo

aparecido en British Medical Journal, Lancet, New England Journal of Medicine

u otra publicación de su calidad? ¿Cómo se les puede haber pasado algo por

alto a los revisores y al equipo editorial? El lector interesado puede consultar el

magnífico libro de Richard Smith (24), antiguo editor de British Medical Journal

para conocer mejor el complejo entramado de la edición científica, sus

conflictos de intereses y los sesgos de juicio de algunos revisores, lo que le

dejará mucho más claro que la LC no es una opción, sino una necesidad.

Permítasenos un único ejemplo. En uno de los ensayos pivotales de

voriconazol en aspergilosis invasiva se usó como fármaco de comparación

anfotericina B desoxicolato (a pesar de que se disponía ya de la forma

liposómica) pero no se premedicó a los pacientes para reducir la toxicidad de la

infusión de ésta o su nefrotoxicidad, aunque la duración prevista del tratamiento

era de 84 días; la media de tiempo de tratamiento con voriconazol fue de 77

días y de 10 días con anfotericina. Es obvio que los resultados favorecieron al

nuevo medicamento (25). Esta publicación reportó a la revista cuantiosos

11

ingresos gracias a las separatas vendidas y un considerable aumento del factor

de impacto, ya que el laboratorio fabricante orquestó una serie de

publicaciones en revistas secundarias que citaban inexcusablemente el ensayo

pivotal pero que en pocas (o ninguna) ocasión citaron el sesgo que se ha

mencionado (26).

¿Por qué necesitamos adquirir habilidades para la lectura crítica de la

literatura?

La LC de la literatura constituye una útil herramienta para ayudar al profesional

a sobrevivir a la sobrecarga de información (se estima que Medline recoge

700.000 nuevas referencias cada año (23)), identificando los artículos que son

realmente relevantes, y representando una parte básica de su currículo para la

PBE.

Con cierta frecuencia los profesionales juzgamos la calidad de lo publicado por

el prestigio de la fuente y nos hacemos una idea del contenido del artículo con

la sola lectura del resumen. Esta práctica puede llevarnos a tomar decisiones

equivocadas (―No ha de ser oro cuanto reluce‖, Fernando de Rojas, La

Celestina) y la LC nos proporciona los recursos para combatirlo. En general se

considera a la base de datos de revisiones sistemáticas de la Cochrane Library

como una fuente de alta calidad por el rigor metodológico de sus publicaciones

pero ello no obsta para le apliquemos los métodos de la LC cuando sea

necesario. Recientemente se publicó una RS en este repertorio acerca del

papel de los opioides en el dolor irruptivo oncológico (27) que en realidad

constituía una actualización de una RS previa. Entre los ensayos que se

incluyeron en el metaanálisis figuraban titulaciones de dosis de fentanilo

transmucoso, comparaciones de opioides con placebo y ensayos clínicos con

importantes sesgos de selección. Además, se vieron diferencias en intensidad

dolorosa entre morfina y fentanilo donde estadísticamente no las había y se

acabó concluyendo una superioridad de fentanilo transmucoso y nasal sobre la

morfina que distaba bastante de la realidad. Una LC de este artículo por parte

de algunos lectores y la reclamación correspondiente ocasionó su retirada (que

no su retractación) algún tiempo después.

12

En otras ocasiones los datos de los resúmenes no coinciden con los del texto,

los resultados carecen de relevancia clínica o se ha seleccionado la muestra

del ensayo excesivamente (―Antes de que la verdad se ponga los pantalones,

la mentira ha dado una vuelta al mundo‖, Winston Churchill). Actualmente la

base del tratamiento del dolor irruptivo en el cáncer es la utilización de fentanilo

transmucoso y así viene recogido en un buen número de guías, procedimientos

y recomendaciones de expertos. Sin embargo, el ensayo clínico que sustenta

este uso (28), en el que se comparaba morfina oral de liberación rápida con

fentanilo transmucoso, adolecía de un sesgo de selección importante, ya que

se sometió a los pacientes a un proceso previo de selección (run in) de forma

que únicamente entraron en el ensayo aquellos que respondieron al fentanilo

transmucoso, lo que eliminó a un 31% de los pacientes inicialmente

seleccionados. Es fácil comprender que, a la hora de dar el paso de la eficacia

a la efectividad, parece poco probable que seamos capaces a priori de conocer

qué pacientes van a responder a fentanilo y cuáles no, con lo que en el mejor

de los casos nos aseguramos con fentanilo transmucoso un 31% de fracasos.

Finalmente, es también necesario aplicar las habilidades de LC a lo publicado

porque hay mucho en juego, y no es necesario recordar aquí en qué sentido

marchan los intereses económicos de la industria farmacéutica (―Poderoso

caballero es Don Dinero‖, Francisco de Quevedo). Una revisión de 167

metaanálisis mostró que los ensayos financiados por empresas con ánimo de

lucro tenían 5 veces más posibilidades de recomendar el tratamiento

experimental que los financiados por empresas sin ánimo de lucro (OR 5,3; IC

95% 2,0-14,4) (29), lo que tampoco puede suponer ninguna sorpresa a estas

alturas. Otro estudio más reciente puso de manifiesto sobre una muestra de

319 ensayos que los promocionados por la industria adoptan con más

frecuencia un diseño de no inferioridad/equivalencia (OR 3,2, IC 95% 1,5-6,6) y

tienen resultados más favorables (OR 2,8; IC 95% 1,6-4,7) (30)

¿Cómo hacer LC? Clubs de lectura (Journal clubs)

Los clubs de lectura nacieron en el siglo XIX como lugares de reunión de los

médicos para relacionarse con otros colegas y leer la entonces escasa prensa

médica. En la actualidad el concepto ha cambiado y entendemos como tales la

13

reunión habitual de un grupo de profesionales con objeto de discutir

críticamente la validez y aplicabilidad clínica de los artículos de las revistas

biomédicas (31). Su utilidad formativa es indiscutible y forman parte del

currículo académico en numerosas facultades de EEUU (32).

Los clubs de lectura, además de promover y enseñar habilidades de lectura

crítica, proporcionan actualización del conocimiento dentro de un área,

promueven discusión sobre controversias científicas, sirven como semillero de

ideas de investigación y crean una base de datos del grupo que puede ser útil

para las personas que se incorporan a él de nuevas (32).

Su funcionamiento es sencillo y muy relacionado con la enseñanza en

―pequeño grupo‖. Tras la selección de un líder natural (un residente mayor, un

tutor de residentes u otra persona con experiencia) encargado de seleccionar el

material a discutir, facilitar su difusión, estimular la participación y actuar de

moderador en las reuniones, es el pequeño grupo el que toma el protagonismo.

El número ideal de participantes es de 10-12, que se reúnen semanal o

quincenalmente de acuerdo con un programa discutido y acordado previamente

durante no más de 45-60 minutos. Este modelo se diferencia claramente del

modelo clásico de las sesiones bibliográficas habituales de los servicios

clínicos, fundamentalmente por el carácter participativo de los clubs de lectura

y por su metodología de discusión, que responde a esquemas explícitos (32).

La mecánica de funcionamiento general implica el planteamiento inicial de una

pregunta clínica situada en un escenario coherente, que se encarga a una

persona o pequeño grupo para la siguiente reunión. El o los encargados

realizan en primer lugar una búsqueda bibliográfica con el fin de localizar el

artículo que será revisado y presentado críticamente en la próxima reunión del

club. Tras una breve introducción al conocimiento previo del problema o de la

enfermedad, se discute la forma en que se ha hecho la búsqueda, para pasar a

continuación a debatir acerca de la validez del estudio, sus resultados y su

aplicabilidad. El producto final es un CAT (critical appraisal topic), documento

en el que se recoge de forma muy resumida (1-2 páginas) la evaluación crítica

llevada a cabo (32,33).

14

Las ganancias de este modelo de enseñanza han sido demostradas en algunos

ensayos clínicos, y se dirigen fundamentalmente a cambios en el modo de

abordar la literatura biomédica, aumento de conocimientos de Epidemiología

Clínica y mayor confianza en las capacidades propias para hacer LC, pero no

se han podido demostrar mejora de las capacidades clínicas o mejores

resultados en los pacientes (32).

¿De qué recursos disponemos para hacer LC?

La adquisición de habilidades de LC es, como gran parte del aprendizaje de

otras materias, un proceso continuo cuyas ganancias aumentan a medida que

se va practicando, pero que tiene como característica distintiva frente al

aprendizaje tradicional memorístico académico un fuerte componente

participativo. Es clásica la pirámide de Bales acerca de las tasas de retención

memorística según los distintos modelos de aprendizaje: 5% con el modelo

lección, 10% con la lectura, 20% con audiovisuales, 30% mediante

demostración, 50% con discusión en grupos, 75% a través de práctica de

ejercicios y 80% enseñando a otros (34). Estas cifras admiten poca duda

acerca de los modelos de enseñanza que debemos escoger para la LC.

Siguiendo este principio, numerosas organizaciones plantean talleres de

enseñanza de LC, aunque es obligatorio reconocer que todas ellas utilizan los

métodos (¡y en muchas ocasiones la documentación!) de CASP España. Esta

última organiza eventos educativos en formato taller a todo lo largo de la

geografía nacional, y su calendario puede consultarse en su web

(www.redcaspe.org).

Aparte del aprendizaje presencial, se dispone de numerosos recursos on-line.

Ruiz y Cabello (32) recogen las direcciones de diversos clubs de lectura

electrónicos, donde pueden consultarse los CAT producidos y descargarse

herramientas útiles. Como manuales de referencia, pueden citarse algunos que

a nuestro juicio reúnen tanto solidez científica como capacidad didáctica:

Strauss SE, Scott Richardson W, Glasziou P, Haynes RB. Medicina

basada en la evidencia. Cómo ejercer y enseñar la MBE. 2ª ed. Madrid:

Elsevier; 2006.

15

Guyatt G, Rennie D, Meade MO, Cook DJ eds. Users guide to the

medical literature. A manual for evidence-based clinical practice. 3ª ed.

McGraw Hill Education; 2015.

Cabello JB ed. Lectura crítica de la evidencia clínica. Barcelona:

Elsevier; 2015. p. 7-20.

Greenhalgh T. How to read a paper. The basics of evidence-based

medicine. 5ª ed. Chichester: Wiley-Blackwell BMJ Books; 2014.

Para la práctica diaria resultan de gran utilidad las plantillas de LC de CASPe

(Anexos I y II), que serán las que seguiremos en las páginas siguientes para

adentrarnos de manera necesariamente somera en el análisis crítico de los dos

tipos principales de estudios que ayudan a establecer la eficacia de los

tratamientos: los ensayos clínicos y las revisiones sistemáticas. Se trata de una

herramienta organizada en tres secciones (validez, resultados y aplicabilidad),

cada una de las cuales se divide en preguntas con tres posibles respuestas (sí,

no, no sé). Usualmente va asociada a un escenario (virtual o real) y el máximo

partido se le saca tras haber recibido formación metodológica previa (21).

Lectura crítica de ensayos clínicos

Aunque suele afirmarse que el primer EC de la era moderna lo llevó a cabo

James Lind, cirujano del HMS Salisbury, para determinar el valor de los cítricos

en el tratamiento del escorbuto, sus carencias metodológicas (principalmente la

falta de aleatorización) lo convierten más bien en una anécdota interesante. Es

sin duda más correcto situar el nacimiento de la moderna investigación clínica

en el ensayo que Bradford-Hill et al. condujeron en 1948 con estreptomicina

para el tratamiento de la tuberculosis, puesto que en él se introdujo por primera

vez la aleatorización simple siguiendo una secuencia de números aleatorios

(35).

En la actualidad se admite que el EC adecuadamente diseñado es la más

poderosa herramienta metodológica para demostrar la eficacia o la efectividad

de las intervenciones. Pero (devil is in the details) ¿qué entendemos por

―adecuadamente diseñado‖? A lo largo de las siguientes líneas intentaremos

aproximarnos a aquellos aspectos de los EC que les confieren su fuerza

probatoria y su robustez metodológica.

16

La primera cuestión a analizar es la pregunta de investigación. Generalmente

los EC intentan responder a preguntas acerca del valor de unas intervenciones

comparativamente con otras, pero es necesario conocer otros detalles que

aparecen presentes en la pregunta estructurada en el llamado formato PICO,

acrónimo de Pacientes, Intervención, Control y Outcomes (resultados). El valor

didáctico de la formulación de preguntas clínicas en la práctica diaria está fuera

de toda duda (36) pero en el contexto de la LC adquiere otro carácter. Se trata

de evaluar si la población del ensayo está bien definida (criterios de inclusión y

exclusión), la intervención experimental y la de control son reproducibles

(fármacos, dosis, vías, etc.) y los desenlaces (resultados) primarios y

secundarios son explícitos. Habitualmente estos tres aspectos vienen

formulados de manera muy resumida en el último párrafo de la introducción de

los artículos pero para conocerlos en detalle es necesario acudir al apartado de

material y métodos. En la siguiente tabla 2 vemos una pregunta en formato

PICO formulada en un estudio y su posible mejora:

Tabla 2. Pregunta en formato PICO y su posible mejora

Pregunta PICO Problema Pregunta PICO mejorada

En niños con asma … Población demasiado

vagamente descrita, sin

especificar bien edad ni

gravedad del asma.

En niños (2-5 años) con asma

(intermitente, leve persistente,

moderada persistente, grave

persistente) …

… el uso de tratamiento

específico…

Imprecisa, es necesario

definir mejor la medicación.

¿el uso de montelukast más

broncodilatadores

adrenérgicos…

.. comparado con no usar

medicación…

Imprecisa, es necesario

definir mejor si no se usa

nada o sólo el tratamiento

de base

…comparado con el uso de

broncodilatadores adrenérgicos

solos…

… disminuye los síntomas

del asma?

Imprecisa, es necesario

definir mejor los resultados

que se espera medir o

mejorar.

… disminuye el uso de

broncodilatadores a demanda,

o disminuye el nº de visitas a

urgencias, o disminuye la tasa

de ingresos, o disminuye el nº

de visitas al médico, o…?

17

A partir de la pregunta PICO estructurada es posible detectar con mayor

facilidad si la población está bien descrita y es apropiada para los fines del EC,

si la intervención es reproducible, si la comparación respeta el equipoise

(equilibrio entre beneficios y riesgos) o si por el contrario es inadecuada, y por

último si los resultados se orientan a los pacientes o a la enfermedad

(resultados subrogados) (37).

El segundo punto que debe analizarse es la aleatorización, procedimiento por

el que se distribuye a los pacientes en los grupos del ensayo en función de una

secuencia aleatoria, de manera que la posibilidad de caer en una rama o en

otra es fija e igual para todos los participantes. Por concepto, la aleatorización

es lo que distingue a un EC de un estudio de cohortes, lo que hace que deba

ser considerada de manera especialmente atenta. Una correcta aleatorización

nos permitirá estar seguros de que los grupos son similares tanto en las

características que conocemos y que pueden ser predictivas del resultado

como en aquellas que no conocemos o que nos son desconocidas (―el preciso

compás del azar‖, L.E. Aute) (37).

De acuerdo con la relevancia crucial de la aleatorización, no es suficiente con

que sea declarada en el diseño (el papel es muy sufrido) sino que es necesario

asegurarse de que se ha llevado a cabo por procedimientos tales que aseguren

su calidad o, mejor aún su existencia. Una aleatorización dudosa o mal

realizada equivale de hecho a una ―no aleatorización‖, ya que se trata de un

concepto categórico. El procedimiento más sencillo es la llamada aleatorización

simple (moneda al aire, secuencia generada por ordenador, etc.) que

usualmente suele generar grupos desiguales en tamaño, por lo que en

ocasiones se recurre a otros tipos como la aleatorización por bloques, la

aleatorización equilibrada por covariables o la adaptativa (38). Son malos

métodos de aleatorización los que llevan a cabo este procedimiento de acuerdo

con la fecha de nacimiento, el número de historia clínica, el día de la semana

de reclutamiento, una secuencia alternante, etc. En estos casos la probabilidad

de caer en un grupo u otro está ―predeterminada‖, por lo que su calidad es

baja, y los estudios que recurren a ellas se conocen como ―cuasi

aleatorizados‖.

18

El resultado del proceso de aleatorización cristaliza usualmente en los EC en la

llamada ―Tabla 1‖, donde aparece la distribución de las características en los

brazos obtenidos y que en ocasiones y por puro azar puede reflejar cierto

desequilibrio entre los factores pronósticos, lo que obligaría a hacer análisis

multivariante para analizar su posible influencia en los resultados.

Tan importante como asegurarse de la existencia de aleatorización es hacerlo

de la ocultación de la secuencia generada (ocultación de la secuencia de

aleatorización u OSA). De acuerdo con ello, debe ser imposible para el

investigador conocer en qué grupo caerá el paciente que va a ser aleatorizado,

ya que ese conocimiento puede condicionar su actitud clínica ante el paciente,

forzando su exclusión o su inclusión en un grupo diferente al que le

pertenecería de acuerdo con la secuencia aleatoria, lo que, ocioso es decirlo,

alteraría completamente el proceso. Existe evidencia empírica de que la

ausencia de OSA es el factor que provoca mayor sobreestimación del efecto

experimental y, por tanto, mayor sesgo en los EC (39). Buenos métodos de

ocultar la secuencia de aleatorización pueden ser encargar el proceso a un

agente externo (p. ej. el Servicio de Farmacia o una central de aleatorización) o

el uso de sobres opacos y numerados.

La tercera de las cuestiones clave (que las plantillas de CASPe califican junto a

las dos anteriores como de ―eliminación‖) es determinar si los datos de los

resultados o desenlaces han sido recogidos de manera incompleta. Ello

puede ocurrir tanto por la pérdida de datos como por exclusiones del análisis.

a) La pérdida de datos puede tener lugar por numerosos mecanismos:

abandonos voluntarios del ensayo, falta de presentación a las visitas,

incapacidad o muerte, entre otros. Dado que los EC se prolongan

generalmente durante un tiempo más o menos largo, estas pérdidas no

son raras y el tratamiento es delicado. En general se acepta que

pérdidas del 5% de la muestra son tolerables y que pérdidas superiores

al 20% originarán un sesgo de los resultados inaceptable (40). Es

importante detectar si las pérdidas se producen de manera balanceada

en todos los grupos o si, por el contrario, son más abundantes en uno de

los brazos. Puede servirnos de ayuda para su visualización rápida el

19

diagrama de flujo cada vez más frecuente en los EC en el que se refleja

qué ha pasado en cada momento con los participantes del ensayo.

Si las pérdidas se encuentran en la zona de incertidumbre (entre el 5% y

el 20%) puede recurrirse a hacer una especie de análisis de sensibilidad

situándonos en el peor de los casos (todos los pacientes perdidos

tuvieron desenlaces desfavorables) y en el mejor de ellos (todos los

pacientes perdidos tuvieron desenlaces favorables). La consideración de

ambos extremos nos dará una idea de la robustez de los hallazgos del

EC (37).

b) Las exclusiones del análisis se producen cuando no se analiza a los

pacientes en el grupo al que fueron originalmente asignados. El único

procedimiento de análisis de los datos que preserva la aleatorización y

que se acerca a la práctica real es el llamado análisis por intención de

tratar (AIT), que consiste justamente en mantener el análisis de los

pacientes en el grupo donde les situó el proceso de sorteo. La

alternativa es el llamado análisis por protocolo (APP), en el que se

analizan los resultados de los pacientes en el grupo en el que acabaron

el ensayo. En los ensayos de superioridad el AIT es más conservador,

por lo que es éste el que debemos elegir; en los ensayos de

equivalencia/no inferioridad, por el contrario, lo conservador es el APP.

La evidencia empírica pone de manifiesto que los EC que se desvían del

AIT muestran mayores efectos de la intervención experimental (41). Un

ejemplo: un EC en el que se comparó vinflunina más mejor tratamiento

de soporte frente a mejor tratamiento de soporte en carcinoma urotelial

avanzado no fue capaz de demostrar diferencias significativas entre los

grupos cuando se analizaron los datos según AIT (HR 0,88; IC 95%

0,69-1,12) pero sí cuando se recurrió a un AIT ―modificado‖: HR 0,77; IC

95% 0,61-0,98 (42).

El cegado o enmascaramiento es el procedimiento por el cual se asegura que

los participantes, los investigadores, los recolectores de los datos o los

analistas de los mismos desconocen qué intervención se aplica a cada

paciente (37). En función del grado de desconocimiento se hablará de ensayos

abiertos, simple ciego, doble ciego o triple ciego.

20

El enmascaramiento constituye sin duda una de las características de los EC

más conocida y que, a priori, parece influir más en el resultado. Sin embargo,

los estudios metaepidemiológicos señalan que la sobreestimación del efecto no

sobrepasa el 20% (recuérdese que para la OSA era del 40%), especialmente si

se analizan variables subjetivas. Es poco probable que el conocimiento de la

naturaleza de la intervención pueda influir en la valoración de una variable dura

epidemiológicamente hablando como la mortalidad o el embarazo (sesgo de

comprobación) pero sí puede tenerla en la toma de medidas de cuidados del

participante (sesgo de actuación) o en el análisis de los resultados (sesgo de

detección).

En ocasiones el diseño o la naturaleza del EC no permiten el enmascaramiento

de pacientes o investigadores (p.ej. en la comparación de un tratamiento

médico con uno quirúrgico), pero ello no compromete en absoluto su validez.

En estos casos se hará necesario simplemente el cegamiento de las personas

que recogen los datos y de los analistas de los mismos.

Es muy importante tener clara la diferencia entre la OSA y el cegamiento. La

OSA ayuda a prevenir el sesgo de selección, protege la secuencia de

aleatorización antes y hasta que la intervención es llevada a cabo y siempre

puede hacerse. El cegamiento ayuda a prevenir el sesgo de comprobación,

protege la secuencia de aleatorización después de la adscripción de los

participantes a un grupo, y no siempre puede hacerse (43).

Aunque no es un sesgo que tenga que ver con el diseño del ensayo, la

comunicación selectiva de resultados debe ser considerada cuando se lleva

a cabo LC porque puede distorsionar nuestra percepción del efecto. Se sabe

que en el 62% de los EC al menos un desenlace ha sido cambiado, introducido

u omitido (44) y ello ocurre más frecuentemente (como era de esperar) con

aquellos resultados negativos o no significativos. No es fácil percatarse de este

tipo de sesgos, y en ocasiones es necesario recurrir a los registros

centralizados de ensayos para poner de manifiesto las diferencias entre lo

previsto en el protocolo y lo realmente realizado.

En la tabla 3 aparecen resumidos los principales sesgos que puede tener un

EC.

21

Tabla 3. Principales fuentes de sesgo en los ensayos clínicos

Sesgo ¿Cuándo se produce? Solución Observaciones

Sesgo de selección

(Selection bias)

Cuando participantes potencialmente elegibles son selectivamente excluidos del estudio porque el investigador sabe el grupo al que serán asignados si participan.

Ocultación de la secuencia de aleatorización

(OSA)

La OSA se comunica en menos del 10% de los ensayos clínicos publicados en las más prominentes revistas en 5 lenguas diferentes.

Sesgo de comprobacion,

sesgo de verificación

(Ascertainment bias)

Cuando los resultados o las conclusiones de un ensayo son sistemáticamente distorsionados por el conocimiento de la intervención que han recibido los participantes.

Cegamiento Cegar la recolección de datos y su análisis.

Sesgo de actuación, sesgo de conducta

(Performance bias)

Cuando hay una cointervención en uno de los grupos, es decir, diferencias de tratamiento que van más allá de la mera intervención.

Cegamiento Cegar la recolección de datos y su análisis.

Sesgo de detección

(Detection bias)

Cuando hay un análisis sesgado de los desenlaces o resultados debido al conocimiento de la intervención que ha recibido el participante.

Cegamiento Cegar la recolección de datos y su análisis.

Sesgo de desgaste

(Attrition bias)

Cuando hay un manejo sesgado de las desviaciones del protocolo (alteración de los criterios de inclusión, falta de adherencia) o de las pérdidas de seguimiento tras la aleatorización.

Análisis por intención de

tratar.

En ensayos de equivalencia-no inferioridad es más conservador el análisis por protocolo.

(Modificada de Jadad AR, Enkin MW. Bias in Randomized Controlled Trials. En , Jadad AR, Enkin MW.

Randomized Controlled Trials: Questions, Answers, and Musings. 2ª ed. Oxford: Blackwell Publishing Ltd;

2007. p. 29-47).

Una vez evaluada la validez interna de un EC de acuerdo con lo que hemos

visto hasta ahora y antes de pasar a la aplicabilidad (validez externa) es

necesario detenerse en los resultados. La expresión de éstos viene,

lógicamente, condicionada por el tipo de variable a medir. En general, para

variables continuas (tensión arterial, glucemia) se recurre a la diferencia de

medias acotada por su error estándar o el intervalo de confianza. Son

preferibles las variables categóricas (muerte, infarto, ictus) porque nos permiten

trabajar con indicadores epidemiológicos que nos son conocidos y cuyo manejo

es más intuitivo. En la tabla 4 vemos algunos de ellos:

22

Tabla 4. Ejemplo de presentación de resultados

Evento

Eexp/Ec

Ec-Eexp/Ec

[Eexp-Ec]

1/RAR Control Exp.

Ec Eexp RR RRR RAR NNT

Ec = eventos en grupo control; Eexp = eventos en grupo experimental; RR = riesgo relativo; RRR

= reducción relativa de riesgo; RAR = reducción absoluta de riesgo; NNT = número necesario a

tratar

Escapa al alcance de este capítulo la descripción pormenorizada de las

ventajas e inconvenientes de estas medidas de efecto, más propia de un

tratado de Epidemiología clínica, pero nos detendremos un poco en una de

ellas que consideramos de especial interés. Nos referimos al NNT. Por

concepto, entendemos como tal el número de pacientes que es necesario tratar

con una terapia frente a otra para obtener una unidad de beneficio adicional

(45). Si comparamos A con B en mortalidad y calculamos un NNT de 120,

significa que es necesario tratar a 120 pacientes con A en lugar de con B para

evitar 1 muerte adicional. El valor del NNT reside en su carácter adimensional y

no relativo, lo que lo hace intuitivamente muy comprensible. Se dispone de

algunas herramientas gráficas que facilitan su interpretación para legos en

forma porcentual (http://www.nntonline.net/).

A pesar de su gran valor, el NNT viene marcado por algunas limitaciones que

es necesario conocer y considerar (45,46). En primer lugar, su dependencia del

riesgo ―basal‖ (eventos en el grupo control) hace que la misma intervención

tenga NNT diferentes en poblaciones con riesgo basal diferente y que, por

tanto, los beneficios sean mayores en poblaciones más graves. En segundo

lugar, su dependencia del tiempo, ya que a medida que transcurre éste y como

consecuencia del aumento del Eexp el NNT disminuirá. Finalmente, los NNT de

un EC serán tantos como desenlaces medidos, y todos ellos deberán ser

tomados en consideración en el proceso de la toma de decisión clínica.

Por último, y para cerrar el apartado de resultados, resaltaremos la necesidad

de definir la precisión de nuestra medida mediante un parámetro que ya hemos

23

utilizado antes, el intervalo de confianza (IC). Habitualmente se escoge el IC

95%, cuyo significado implica que sólo un 5% de las veces el valor real del

parámetro medido se encontrará fuera del intervalo que marcan el límite

superior e inferior del IC (47). Es conveniente y necesario que las medidas de

efecto incluyan el IC como una medida de la los límites entre los que puede

variar el resultado de la intervención. Es fácil darse cuenta de que a efectos de

toma de decisiones no es lo mismo, por ejemplo, un NNT de 150 con un IC

95% de 20-2000 que otro igual pero cuyo IC se estrecha hasta 100-250; este

último nos proporcionará un valor con un menor grado de incertidumbre.

El objetivo final de la LC es la toma de decisiones acerca de pacientes

concretos en un contexto de incertidumbre mínima, una vez analizada la

validez interna del estudio y si sus resultados son relevantes. Por ello, las tres

últimas preguntas de la plantilla CASPe hacen alusión justamente a la

aplicabilidad del ensayo. Entendemos por aplicabilidad la medida en que los

resultados obtenidos en un ensayo clínico se asemejarán a los resultados

esperados cuando una intervención específica sea aplicada a la población de

interés bajo condiciones reales y no experimentales (48). Las preguntas del

tercer bloque que podemos ver en el Anexo I vienen a ser un sumario

realmente esquemático de la aplicabilidad, pero la realidad es que su análisis

no es en absoluto sencillo, y esta dificultad viene definida por el conocido hiato

existente entre eficacia y efectividad. Una interesante revisión de estos

aspectos puede verse en el artículo de Rothwell (49).

Lectura crítica de revisiones sistemáticas

La PBE necesita de acuerdo con sus principios una jerarquía que ordene las

evidencias de acuerdo con su valor, pues se acepta que no todas ellas son

iguales. En esta estructura piramidal las RS con meta-análisis se sitúan, como

se ha visto antes, en lo más alto (17).

Tradicionalmente, los profesionales hemos usado los artículos de revisión para

obtener una amplia visión acerca de un problema clínico, ya que poner toda

nuestra confianza en un solo estudio podría ser arriesgado (50). Estas

revisiones, a las que podemos llamar ―narrativas‖, raramente proporcionan

respuesta a cuestiones clínicas concretas, expresan el punto de vista del autor

24

o autores (a menudo un experto o varios) y no son reproducibles, por lo que

cabría calificarlas mejor como artículos de opinión (50), lo que las arrojaría a la

base de la pirámide de jerarquía de la evidencia (ver antes). A diferencia de

estas revisiones, una RS es una investigación científica en la que la unidad de

análisis son los estudios originales primarios, a partir de los cuales se pretende

contestar a una pregunta de investigación claramente formulada y estructurada,

mediante un proceso sistemático, explícito y reproducible que evalúa la calidad

de los estudios incluidos (50,51).

Las RS tienen dos ventajas fundamentales. En primer lugar, mediante la

combinación de los datos mejoran la capacidad de estudiar la consistencia de

los resultados, ya que al aumentar la n (agregando estudios similares)

aumentamos el poder estadístico. Además, la existencia de efectos similares

en diversos escenarios proporciona también un plus de credibilidad de los

resultados (52). Un inconveniente clave en las RS es que producen

estimaciones que son tan fiables como los estudios analizados (garbage in,

garbage out). Un meta-análisis derivado de EC con bajo riesgo de sesgo

siempre será mejor que otro procedente de estudios observacionales con

menor protección frente al sesgo (53).

De manera similar a los EC, la LC de las RS analiza de manera estructurada

tres aspectos fundamentales: credibilidad de la metodología, confianza en las

estimaciones de los resultados y aplicabilidad (Anexo II). Describiremos a

continuación con algo de detalle estas cuestiones.

La primera piedra en la construcción de la credibilidad la pone la pregunta

clínica debidamente formulada. Este elemento no se diferencia excesivamente

de lo que se ha visto para los EC, es decir, formato PICO con las partes

claramente definidas. En el caso de las RS adquiere especial importancia la

concreción de los apartados, pues ello nos dará una medida de la validez de

las conclusiones. Es fácil de entender que no es lo mismo una pregunta del tipo

‖en pacientes con cáncer, ¿prolonga la quimioterapia la supervivencia global?‖

que otra como ―en pacientes diagnosticados de cáncer de mama irresecable o

metastásico, HER2 positivo, que no hayan recibido tratamiento previo anti-

HER2 o quimioterapia para la enfermedad metastásica, y con buen estado

general (ECOG 0-1), ¿aumenta pertuzumab + trastuzumab + docetaxel la

25

supervivencia global más que trastuzumab + docetaxel?‖. Parece lógico y

razonable, pero no es raro encontrar en la literatura preguntas genéricas o mal

formuladas. Un caso extremo lo encontramos en un artículo publicado bajo el

epígrafe de ―revisión sistemática‖ (54) en el que se declaran como objetivos de

la RS ―Describir algunas generalidades relacionadas con la obesidad y el

sobrepeso y revisar la asociación que puede darse entre estas circunstancias y

la enfermedad mental, en general, y la esquizofrenia, en particular, y su

influencia en la administración de antipsicóticos atípicos en el peso corporal de

estos pacientes‖. Es difícil encontrar aquí ninguno de los términos de la

pregunta PICO.

La segunda pregunta tiene que ver con el tipo de artículos con los que se va a

construir la RS, lo que viene a ser el trasunto de los criterios de inclusión de un

EC. Para que la RS pueda ser reproducible es necesario conocer qué artículos

se van a incluir: EC, estudios de cohortes, series de casos, etc. Esta elección

depende fundamentalmente de la pregunta formulada. Si vamos a analizar

eficacia de tratamientos, deberemos buscar EC; por el contrario, si vamos a

intentar estimar la incidencia de algún efecto adverso será preciso recurrir a la

búsqueda de estudios de cohortes o de casos y controles, porque es poco

probable que encontremos demasiada información en EC.

Una buena parte de la calidad de una RS va a venir definida por lo

exhaustividad de la búsqueda bibliográfica, lo que significa que es

necesario ir más allá de las bases de datos más conocidas (PubMed, Embase,

Índice Médico Español, Cochrane Central Register of Controlled Trials, etc.) y

buscar en fuentes que podemos calificar como menos agradecidas. No es este

el lugar de recoger las diferentes bases de datos existentes además de las

mencionadas (Teseo, CINAHL, LILACS, etc.) pero no deben pasarse por alto.

Es evidente que según la pregunta formulada la información en estas fuentes

―menores‖ podrá ser irrelevante, porque es poco probable que un megaensayo

no sea publicado en alguna revista que venga recogida en PubMed o Embase,

pero un 42% de los meta-análisis publicados incluyeron al menos un EC no

indexado en PubMed (55).

No debe olvidarse en ningún caso la búsqueda en los registros de EC

(clinicaltrials.gov, controlled-trials.com, base de datos de EC de la OMS)

26

porque nos proporcionará información acerca de si hay EC en curso o

finalizados y pendientes de publicación. Aunque no suelen aparecer los

resultados, se dispone de información acerca del investigador principal, al que

se puede solicitar un avance de los mismos. De manera análoga, puede

contactarse también con el laboratorio farmacéutico que comercializa alguno de

los medicamentos estudiados en busca de información no publicada.

El contacto con expertos en la materia y el seguimiento de las referencias

(chequeo de la bibliografía de los artículos encontrados en la búsqueda)

pueden ayudarnos también a localizar artículos de difícil acceso o ―literatura

gris‖.

Un tipo de sesgo específico de las RS es el llamado sesgo de publicación, que

en ocasiones puede dar al traste con una buena revisión. En una de sus formas

más simples puede adquirir la forma simple de una aparentemente inocente

restricción del idioma de búsqueda. No es raro encontrar RS que en el

apartado de Material y Métodos especifican que ―no se buscaron artículos en

lenguas diferentes del inglés‖. Es claro que este tipo de métodos pueden pasar

por alto un volumen de información cuya dimensión no podemos conocer a

priori.

Una herramienta útil para calibrar el sesgo de publicación es el llamado funnel

plot o diagrama de embudo. Se trata de un sencillo diagrama en el que se

representa el efecto de los distintos estudios (abscisas) frente a su precisión o

tamaño de muestra (ordenadas) para observar cómo de simétrica es su

distribución con respecto al eje que marca el efecto agregado obtenido en la

RS (56). Cuanto más simétrica sea la distribución de los puntos, más seguros

estaremos de la ausencia de sesgo de publicación. El funnel plot adquiere

relevancia a partir de un número de estudios superior a 10. Aunque a escala

reducida (con menos de 10 estudios), en la figura 2 podemos ver un ejemplo en

el que dos de los puntos se escapan del ―embudo‖, lo que hablaría en favor de

un posible sesgo de publicación.

0

50

100

150

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112

n

RR

27

Figura 2. Funnel plot. Se ha representado el tamaño de la muestra frente al

riesgo relativo (RR). El diamante más grande corresponde al RR agregado.

El sesgo de publicación puede distorsionar completamente los resultados de

una RS, ya que sabemos que los EC con resultados positivos, en inglés o

promovidos por la industria farmacéutica tienen más probabilidades de ser

publicados (50). Cuando se revisaron los EC sobre 12 antidepresivos de nueva

generación aprobados por la FDA pudo comprobarse que se publicaron 37 de

los 38 que dieron resultados positivos para el fármaco experimental, pero sólo

3 de los 36 con resultados negativos (57). Una RS sobre la eficacia de estos

fármacos hubiera proporcionado resultados realmente sesgados. En la

actualidad, y desde hace unos pocos años, las agencias reguladoras obligan a

publicar todos los EC que son registrados y las revistas no admiten a

publicación EC no registrados (58) con lo que parece que el círculo contra el

―fraude por omisión‖ se estrecha. Pero ―hecha la ley, hecha la trampa‖: los

resultados no convenientes pueden demorarse años en ser publicados o

pueden hacerlo en revistas de escaso impacto o reducida distribución.

Por último, se ha mencionado varias veces la reproducibilidad como

característica distintiva de las RS y ello implica, como es lógico, unos criterios

de búsqueda transparentes y explícitos. Sabemos que cada base de datos

tiene un lenguaje de interrogación y un thesaurus de términos propios, por lo

que hay que facilitar al lector de la RS la estructura de la búsqueda en cada

una de ellas, de manera que cualquiera que la repita obtenga exactamente los

mismos resultados.

28

Un punto crucial en la LC de una RS es la evaluación de la calidad de los

estudios originales incluidos. Puede hacerse una buena RS

(metodológicamente hablando) a partir de estudios de baja calidad pero sus

conclusiones tendrán dudosa fiabilidad, ya que los estudios menos rigurosos

suelen sobreestimar los efectos de las intervenciones. Sabemos a partir del

apartado anterior cuáles son los aspectos nucleares de calidad en un EC

(buena aleatorización, OSA, AIT, enmascaramiento), lo que nos proporciona

herramientas para valorar los estudios individuales. La escala más

comúnmente utilizada es la que usa la Cochrane Collaboration en sus RS para

la detección del sesgo en los EC originales; se basa en una serie de dominios

(generación de la secuencia de aleatorización, OSA, cegamiento de pacientes,

personal y evaluadores, datos de resultados incompletos, notificación selectiva

de resultados y otras fuentes de sesgo) que se califican de acuerdo con

criterios explícitos en bajo riesgo de sesgo, alto riesgo de sesgo o riesgo

desconocido. Cada tipo genera un color para cada ensayo (bajo riesgo verde,

alto riesgo rojo, riesgo desconocido amarillo), de manera que al final puede

verse de un vistazo el ―semáforo‖ y hacerse una idea aproximada del sesgo de

la RS (59). En cualquier caso, y como consumidores críticos de RS, lo que

debemos analizar es el esfuerzo que han hecho los autores para evaluar la

calidad, y qué tratamiento le dan luego a esta evaluación. En algunas RS se

practica un análisis de los resultados incluyendo o eliminando los EC de menor

calidad para ver cómo varía el resultado y cuánto de robusto es éste.

En aquellas RS que se acompañan de meta-análisis es necesario considerar la

heterogeneidad de los estudios. Pensemos que se van a combinar de manera

matemática resultados que proceden de EC que son diferentes en muchos

aspectos, y estas diferencias deben ser reconocidas y valoradas. El abordaje

de la heterogeneidad implica dos aproximaciones diferentes: una cualitativa o

clínica y otra cuantitativa o estadística; ambas son complementarias y deben

ser evaluadas.

La heterogeneidad cualitativa o clínica puede valorarse mediante el análisis de

las características descriptivas de los estudios originales, fundamentalmente de

aquellas relacionadas con la pregunta PICO: poblaciones similares,

intervenciones y controles parecidos, resultados equivalentes. Pensemos en lo

29

poco coherente clínicamente que resultaría combinar los resultados de EC en

adultos y en niños, con dosis altas y bajas de un determinado fármaco o en

diferentes estadios de gravedad de una enfermedad. Una RS cuyo objetivo era

estimar el valor de la albúmina como fluido de reanimación en sepsis incluyó 17

EC de los que 14 eran en adultos y 3 en niños con malaria (60). Aunque la

heterogeneidad estadística fue muy baja, es evidente que desde un punto de

vista clínico las poblaciones de adultos y de niños deberían ser consideradas

separadamente. En este caso, se debería haber realizado análisis de

subgrupos, metarregresión o haber comprobado el resultado de cada estudio (o

su conjunto) en el resultado global (50).

La heterogeneidad cuantitativa o estadística puede apreciarse a simple vista en

el diagrama forest plot que acompaña a los meta-análisis (y que explicaremos

más adelante). Estudios con efectos en la misma dirección y con intervalos de

confianza solapados van a indicarnos una heterogeneidad baja. Una manera

de medir cuantitativamente la heterogeneidad viene dada por el estadístico I2:

valores de 0-40% indican baja heterogeneidad mientras que valores superiores

al 50% indican alta heterogeneidad.

El resultado final de una RS con meta-análisis es una estimación del tamaño

de un efecto o de una diferencia entre grupos, y cuya medida dependerá del

tipo de desenlace: RR, OR, RAR, HR, diferencias estandarizada de medias o

diferencias ponderadas de medias. Habitualmente el resultado se refleja en un

gráfico que conocemos como forest plot. Típicamente, la estimación de cada

estudio se presenta como un cuadrado con una superficie proporcional a su

peso (y, por tanto, a su precisión) y una línea horizontal que señala su IC; el

resultado agregado aparece hacia la base del diagrama en forma de un rombo

o diamante cuya anchura refleja también su IC (53,61).

Es importante en las RS con meta-análisis llevar a cabo un análisis de

sensibilidad para explorar la consistencia y robustez de los resultados. Este

análisis consiste en repetir el meta-análisis omitiendo cada vez uno de los

estudios incluidos y viendo cómo se modifica la estimación del agregado; si

éste no se modifica en su dirección (más activa la intervención que el control o

al revés), magnitud y significación estadística por los cambios, podemos

concluir razonablemente que los resultados son robustos. Si por el contrario

30

hay cambio de dirección del agregado cuando se elimina alguno de los

estudios de más peso, los resultados deberán ser interpretados con

precaución.

Análogamente a lo que ocurría con los EC, el objetivo final de la LC de una RS

es estimar cuánto me puedo fiar de ella a la hora de aplicar los resultados a

mis pacientes. Esta es una decisión que debe tomarse de manera individual y

valorando cada uno de los aspectos antedichos.

Los consensos de publicación

La manera habitual en que la comunidad investigadora comunica sus hallazgos

es la publicación en las revistas científicas, y la calidad con que estos hallazgos

son comunicados determinará en gran parte su usabilidad posterior. La

comunicación incompleta o selectiva de los métodos del estudio o de los

resultados impide su evaluación crítica y también su utilización en

investigaciones futuras, RS o guías de práctica. Colateralmente, la sociedad en

su conjunto puede verse perjudicada si pacientes o gestores sanitarios desean

utilizar información procedente de estudios mal escritos o mal comunicados

(62). Con objeto de aumentar la confiabilidad y el valor de la literatura publicada

en ciencias de la salud se desarrolló 15 años atrás la iniciativa internacional

EQUATOR (Enhancing the Quality and Transparency of Health Research)

(http://www.equator-network.org/), que elabora documentos guía para orientar y

promover la comunicación científica precisa y transparente, especificando los

ítems que deben ser contemplados cuando se publica un estudio, desde el

título hasta las conclusiones (tabla 5). De especial interés son los consensos

CONSORT (para EC) y PRISMA (para RS), que proporcionan una inestimable

ayuda no sólo antes de enviar el artículo a una revista sino también en el

diseño inicial del estudio.

31

Tabla 5. Guías EQUATOR para la publicación de estudios

Tipo de estudio Consenso Extensiones

Ensayos clínicos CONSORT SÍ*

Estudios observacionales STROBE SÍ*

Revisiones sistemáticas PRISMA SÍ*

Comunicación de casos CARE

Investigación cualitativa SRQR COREQ

Estudios diagnósticos o pronósticos STARD TRIPOD

Estudios de mejora de calidad SQUIRE

Evaluaciones económicas CHEERS

Estudios preclínicos en animal de experimentación ARRIVE

Protocolos de estudios SPIRIT PRISMA-P

(disponible en http://www.equator-network.org/about-us/. Acceso septiembre de 2016)

*Disponibilidad de guías específicas para distintos tipos de estudios (p. ej. las extensiones de

CONSORT incluyen ensayos de n=1, estudios de equivalencia/no inferioridad, EC pragmáticos,

etc.)

32

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38

A. ¿Son válidos los resultados del ensayo?

Preguntas de eliminación

Sí No sé No

1 ¿Se orienta el ensayo a una pregunta claramente definida?

Una pregunta debe definirse en términos de:

P La población de estudio.

I La intervención realizada.

O Los resultados considerados.

Sí No sé No

2 ¿Fue aleatoria la asignación a los tratamientos?

¿Se mantuvo oculta la secuencia de aleatorización?

Sí No sé No

3 ¿Fueron adecuadamente considerados hasta el final del estudio todos los pacientes

que entraron en él?

¿El seguimiento fue completo?

¿Se analizaron los pacientes en el grupo al que fueron aleatoriamente asignados?

Preguntas de detalle

Sí No sé No

4 ¿Se mantuvieron ciegos al tratamiento los pacientes, los clínicos y el personal del

estudio?

Los pacientes.

Los clínicos.

El personal del estudio.

Sí No sé No

5 ¿Fueron similares los grupos al comienzo del estudio?

En términos de otros factores que pudieran tener efecto sobre el resultado: edad, sexo, etc.

Sí No sé No

6 ¿Al margen de la intervención en estudio los grupos fueron tratados de igual modo?

B. ¿Cuáles son los resultados?

7 ¿Cómo de grande fue el efecto del tratamiento?

¿Qué resultados se midieron?

¿Qué estimadores se usaron?

8 ¿Cómo es la precisión de la estimación del efecto del tratamiento?

¿Cuáles son sus intervalos de confianza?

C. ¿Pueden ayudarnos estos resultados?

9 ¿Pueden aplicarse estos resultados en tu medio o población local?

¿Crees que los pacientes incluidos en el ensayo son suficientemente parecidos a tus pacientes?

10 ¿Se tuvieron en cuenta todos los resultados de importancia clínica?

En caso negativo, ¿en qué afecta eso a la decisión a tomar?

11 ¿Los beneficios a obtener justifican los riesgos y los costes?

Es improbable que pueda deducirse del ensayo, pero ¿qué piensas tú al respecto?

ANEXO I

11 Preguntas para dar sentido a un ensayo clínico

39

A. ¿Son válidos los resultados de la revisión?

Preguntas de eliminación

Sí No sé No

1 ¿Se hizo la revisión sobre un tema claramente definido?

Un tema debe ser definido en términos de:

- La población de estudio.

- La intervención realizada.

- Los resultados considerados.

Sí No sé No

2 ¿Buscaron los autores el tipo de artículos adecuado?

El mejor “tipo de estudio” es el que:

- Se dirige a la pregunta objeto de la revisión

- Tiene un diseño apropiado para la pregunta

Preguntas de detalle

Sí No sé No

3 ¿Crees que estaban incluidos los estudios importantes y relevantes?

- ¿Qué bases de datos bibliográficos se han usado?

- ¿Se hizo seguimiento de las referencias?

- ¿Se contactó personalmente con expertos?

- ¿Se buscaron estudios no publicados?

- ¿Se buscaron estudios en idiomas diferentes del inglés?

Sí No sé No

4 ¿Crees que los autores de la revisión han hecho suficiente esfuerzo para valorar la calidad

de los estudios incluidos?

PISTA: Los autores necesitan considerar el rigor de los estudios que han identificado. La falta de rigor puede

afectar al resultado de los estudios (“No es oro todo lo que reluce” El Mercader de Venecia Acto II)

Sí No sé No

5 ¿Si los resultados de los diferentes estudios han sido mezclados para obtener un resultado

“combinado”, ¿era razonable hacer eso?

PISTA: Considera si

- los resultados de los estudios eran similares entre sí

- los resultados de todos los estudios incluidos están claramente presentados

- están discutidos los motivos de cualquier variación de resultados

B. ¿Cuáles son los resultados?

6 ¿Cuál es el resultado global de la revisión?

PISTA: Considera

- si tienes claros los resultados últimos de la revisión

- ¿cuáles son? (numéricamente si es apropiado

- ¿cómo están expresados los resultados? (NNT, odds-ratio, etc.)

7 ¿Cuán precisos son los resultados?

PISTA: Busca los intervalos de confianza de los estimadores

C. ¿Son los resultados aplicables en tu medio? Sí No sé No

8 ¿Se pueden aplicarse los resultados en tu medio?

PISTA: Considera si

- los pacientes cubiertos por la revisión pueden ser suficientemente diferentes de los de tu área

- tu medio parece ser muy diferente al del estudio

9 ¿Se han considerado todos los resultados importantes para tomar la decisión?

10 ¿Los beneficios merecen la pena frente a los perjuicios y costes?

Aunque no esté planteado explícitamente en la revisión, ¿qué opinas?

ANEXO II

10 Preguntas para ayudarte a entender una revisión