Portada Vol 25 numero 1 - revistacancercol.org

Actualizaciones en el tratamiento del caacutencer de mama y melanoma de tronco y extremidades Dra Sandra Diacuteaz

Editorial

Omisioacuten de vaciamiento axilar en pacientes con caacutencer de mama temprano y ganglio centinela positivo

Rauacutel Suaacuterez-Rodriacuteguez Ximena Bricentildeo-Morales Mariacutea Andrea Quintero-Ortiacutez Patricia Loacutepez-Correa Luis Guzman-AbiSaab Sergio Cervera-Bonilla Javier Angel-Aristizabal Carlos Lehmann-Mosquera Mauricio Garciacutea-Mora Carlos Duarte-Torres Sandra E Diacuteaz-Casas

Artiacuteculo especial

Hormonoterapia adyuvante en caacutencer de mama Revisioacuten de la Evidenciay Abordaje Terapeacuteutico en el Instituto Instituto Nacional de Cancerologiacutea Bogotaacute Colombia

Ximena Bricentildeo-Morales Oswaldo Saacutenchez-Castillo Juan Carlos Velasquez Carlos E Bonilla Gonzaacutelez Sergio Cervera-Bonilla Luis Guzman-AbiSaab Ricardo Bruges-Maya Javier Angel-Aristizabal Carlos Duarte Carlos Lehmann-Mosquera Mauricio Garciacutea-Mora Fernando Contreras-Mejiacutea Eduardo Rojas Sandra E Diaz-Casas

Hormonoterapia en caacutencer de mama metastaacutesico Revisioacuten de la Evidenciay Abordaje Terapeacuteutico en el Instituto Nacional de Cancerologiacutea Bogotaacute - Colombia

Mariacutea A Quintero-Ortiz Ximena Bricentildeo-Morales Oswaldo Saacutenchez-Castillo Juan Carlos Velasquez Carlos E Bonilla Gonzaacutelez Luis Guzman-AbiSaab Sergio Cervera-Bonilla Ricardo Bruges-Maya Javier AngelAristizabal Carlos Duarte Carlos Lehmann-Mosquera Mauricio Garciacutea-Mora Fernando Contreras-Mejiacutea Eduardo Rojas Sandra E Diaz-Casas

Ganglio centinela post quimioterapia neoadyuvante en caacutencer de mama Revisioacuten de la Evidencia y Abordaje Terapeacuteutico en el Instituto Nacionalde Cancerologiacutea Bogotaacute - Colombia

Leidy Juliana Puerto-Horta Patricia Lopez-Correa Sergio Cervera-Bonilla Luis Guzman-Abisaab Mauricio Garcia-Mora Carlos Lehmann-Mosquera Javier Angel-Aristizabal Carlos Duarte-Torres Aidee Zoraya Baez-Guzman Edgar Ivaacuten Gonzalez-Rodriguez Sandra Esperanza Diacuteaz-Casas

Manejo sisteacutemico adyuvante en pacientes con caacutencer de mama y enfermedad residual invasiva posterior a quimioterapia neoadyuvante Actualizacioacuten de la Evidencia y Abordaje Terapeacuteutico en el Instituto Nacional de Cancerologiacutea Bogotaacute-Colombia

Felipe Gonzalez Andrea Zuluaga-Liberato Patricia Lopez-Correa Juan Carlos Velasquez Carlos Bonilla Gonzalez Oswaldo Saacutenchez-Castillo Sergio Cervera-Bonilla Ricardo Bruges-Maya Fernando Contreras-Mejiacutea Luis Guzman-AbiSaab Carlos Lehmann-Mosquera Mauricio Garciacutea-Mora Javier Angel-Aristizabal Carlos Duarte Sandra E Diaz-Casas

Tratamiento quiruacutergico ganglionar regional en los pacientes con melanoma primario localizado y biopsia de ganglio centinela positivo Conducta cliacutenica en el Instituto Nacional de Cancerologiacutea Colombia

Ivan Marintildeo-Lozano Carlos Lehmann-Mosquera Mauricio Garcia-Mora Javier Angel-Aristizabal Carlos Duarte-Torres Sergio Cervera-Bonilla Patricia Lopez-Correa Sandra Esperanza Diaz-Casas

CancerologiacuteaVol 25

Revista Colombiana

1de

Suplemento

ISSN 0123-9015e-ISSN 2346-0199

2021

Revista Colombiana de CancerologiacuteaPublicacioacuten cientiacutefica y oficial del Instituto Nacional de Cancerologiacutea Enero - Marzo 2021

CONTENIDO

EditorialActualizaciones en el tratamiento del caacutencer de mama y melanoma de tronco y extremidadesDra Sandra Diacuteaz

Artiacuteculo especialOmisioacuten de vaciamiento axilar en pacientes con caacutencer de mama temprano y ganglio centinela positivoRauacutel Suaacuterez-Rodriacuteguez Ximena Bricentildeo-Morales Mariacutea Andrea Quintero-Ortiacutez Patricia Loacutepez-Correa Luis Guzman-AbiSaab Sergio Cervera-Bonilla Javier Angel-Aristizabal Carlos Lehmann-Mosquera Mauricio Garciacutea-Mora Carlos Duarte-Torres Sandra E Diacuteaz-Casas

Hormonoterapia adyuvante en caacutencer de mama Revisioacuten de la Evidencia y Abordaje Terapeacuteutico en el Instituto Instituto Nacional de Cancerologiacutea Bogotaacute ColombiaXimena Bricentildeo-Morales Oswaldo Saacutenchez-Castillo Juan Carlos Velasquez Carlos E Bonilla Gonzaacutelez Sergio Cervera-Bonilla Luis Guzman-AbiSaab Ricardo Bruges-Maya Javier Angel-Aristizabal Carlos Duarte Carlos Lehmann-Mosquera Mauricio Garciacutea-Mora Fernando Contreras-Mejiacutea Eduardo Rojas Sandra E Diaz-Casas

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Hormonoterapia en caacutencer de mama metastaacutesico Revisioacuten de la Evidencia y Abordaje Terapeacuteutico en el Instituto Nacional de Cancerologiacutea Bogotaacute - ColombiaMariacutea A Quintero-Ortiz Ximena Bricentildeo-Morales Oswaldo Saacutenchez-Castillo Juan Carlos Velasquez Carlos E Bonilla Gonzaacutelez Luis Guzman-AbiSaab Sergio Cervera-Bonilla Ricardo Bruges-Maya Javier AngelAristizabal Carlos Duarte Carlos Lehmann-Mosquera Mauricio Garciacutea-Mora Fernando Contreras-Mejiacutea Eduardo Rojas Sandra E Diaz-Casas 142

Ganglio centinela post quimioterapia neoadyuvante en caacutencer de mama Revisioacuten de la Evidencia y Abordaje Terapeacuteutico en el Instituto Nacional de Cancerologiacutea Bogotaacute - ColombiaLeidy Juliana Puerto-Horta Patricia Lopez-Correa Sergio Cervera-Bonilla Luis Guzman-Abisaab Mauricio Garcia-Mora Carlos Lehmann-Mosquera Javier Angel-Aristizabal Carlos Duarte-Torres Aidee Zoraya Baez-Guzman Edgar Ivaacuten Gonzalez-Rodriguez Sandra Esperanza Diacuteaz-Casas 152

Manejo sisteacutemico adyuvante en pacientes con caacutencer de mama y enfermedad residual invasiva posterior a quimioterapia neoadyuvante Actualizacioacuten de la Evidencia y Abordaje Terapeacuteutico en el Instituto Nacional de Cancerologiacutea Bogotaacute-ColombiaFelipe Gonzalez Andrea Zuluaga-Liberato Patricia Lopez-Correa Juan Carlos Velasquez Carlos Bonilla Gonzalez Oswaldo Saacutenchez-Castillo Sergio Cervera-Bonilla Ricardo Bruges-Maya Fernando Contreras-Mejiacutea Luis Guzman-AbiSaab Carlos Lehmann-Mosquera Mauricio Garciacutea-Mora Javier Angel-Aristizabal Carlos Duarte Sandra E Diaz-Casas 160

Tratamiento quiruacutergico ganglionar regional en los pacientes con melanoma primario localizado y biopsia de ganglio centinela positivo Conducta cliacutenica en el Instituto Nacional de Cancerologiacutea ColombiaIvan Marintildeo-Lozano Carlos Lehmann-Mosquera Mauricio Garcia-Mora Javier Angel-Aristizabal CarlosDuarte-Torres Sergio Cervera-Bonilla Patricia Lopez-Correa Sandra Esperanza Diaz-Casas 167

Imagen de portada

Unidad Funcional de Mama y Tejidos Blandos y Unidad Funcional de Oncologiacutea Clinica Instituto Nacional de Cancerologia Bogotaacute - Colombia

Actualizaciones en caacutencer de mama y melanoma

J Echeverry

Revista Colombiana de Cancerologiacutea

Revista Colombiana de CancerologiacuteaPublicacioacuten cientiacutefica y oficial del Instituto Nacional de Cancerologiacutea Enero -Marzo 2021

CONTENTS

EditorialUpdates in the treatment of breast cancer and melanoma of the trunk and extremitiesDra Sandra Diacuteaz

Special articleOmission of axillary lymph node dissection in early-stage breast cancer with positive sentinel lymph node biopsyRauacutel Suaacuterez-Rodriacuteguez Ximena Bricentildeo-Morales Mariacutea Andrea Quintero-Ortiacutez Patricia Loacutepez-Correa Luis Guzman-AbiSaab Sergio Cervera-Bonilla Javier Angel-Aristizabal Carlos Lehmann-Mosquera Mauricio Garciacutea-Mora Carlos Duarte-Torres Sandra E Diacuteaz-Casas

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Adjuvant hormonal therapy for breast cancer Update of evidence and therapeutic approach at the National Cancer Institute of ColombiaXimena Bricentildeo-Morales Oswaldo Saacutenchez-Castillo Juan Carlos Velasquez Carlos E Bonilla Gonzaacutelez Sergio Cervera-Bonilla Luis Guzman-AbiSaab Ricardo Bruges-Maya Javier Angel-Aristizabal Carlos Duarte Carlos Lehmann-Mosquera Mauricio Garciacutea-Mora Fernando Contreras-Mejiacutea Eduardo Rojas Sandra E Diaz-Casas 130

Hormonal therapy for metastatic breast cancer Update of evidence and therapeutic approach at the National Cancer Institute of ColombiaMariacutea A Quintero-Ortiz Ximena Bricentildeo-Morales Oswaldo Saacutenchez-Castillo Juan Carlos Velasquez Carlos E Bonilla Gonzaacutelez Luis Guzman-AbiSaab Sergio Cervera-Bonilla Ricardo Bruges-Maya Javier AngelAristizabal Carlos Duarte Carlos Lehmann-Mosquera Mauricio Garciacutea-Mora Fernando Contreras-Mejiacutea Eduardo Rojas Sandra E Diaz-Casas 142

Post-neoadjuvant chemotherapy sentinel node in breast cancer Therapeutic approach at the National Cancer Institute of ColombiaLeidy Juliana Puerto-Horta Patricia Lopez-Correa Sergio Cervera-Bonilla Luis Guzman-Abisaab Mauricio Garcia-Mora Carlos Lehmann-Mosquera Javier Angel-Aristizabal Carlos Duarte-Torres Aidee Zoraya Baez-Guzman Edgar Ivaacuten Gonzalez-Rodriguez Sandra Esperanza Diacuteaz-Casas 152

Adjuvant systemic management in patients with breast cancer and residual invasive disease after neoadjuvant chemotherapy Clinical management at the National Cancer Institute of ColombiaFelipe Gonzalez Andrea Zuluaga-Liberato Patricia Lopez-Correa Juan Carlos Velasquez Carlos Bonilla Gonzalez Oswaldo Saacutenchez-Castillo Sergio Cervera-Bonilla Ricardo Bruges-Maya Fernando Contreras-Mejiacutea Luis Guzman-AbiSaab Carlos Lehmann-Mosquera Mauricio Garciacutea-Mora Javier Angel-Aristizabal Carlos Duarte Sandra E Diaz-Casas 160

Surgical regional lymph node treatment in patients with localized primary melanoma and positive sentinel lymph node biopsy Clinical management at the National Cancer Institute of ColombiaIvan Marintildeo-Lozano Carlos Lehmann-Mosquera Mauricio Garcia-Mora Javier Angel-Aristizabal CarlosDuarte-Torres Sergio Cervera-Bonilla Patricia Lopez-Correa Sandra Esperanza Diaz-Casas 167

Cover image

Functional Unit of breast and soft tissue cancer and Functional Unit of clinical oncology National Cancer Institute Bogotaacute - Colombia

Updates on breast cancer and melanoma

Rev Colomb Cancerol 202024(3)0-0

COMITE EDITORIAL

Mariacutea Mercedes BravoGrupo Biologiacutea del CaacutencerInstituto Nacional de CancerologiacuteaColombia

Jesuacutes Peacuterez-LosadaInstituto de Biologiacutea Molecular y Celulardel Caacutencer (IBMCC) CSIC-Universidad deSalamancaEspantildea

Carolina Wiesner CeballosDirectora GeneralInstituto Nacional de CarcerologiacuteaColombia

Julie Milena Galvis JimeacutenezInstituto de Biologiacutea Molecular y Celular del CaacutencerUniversidad de SalamancaCSICEspantildea

Mariacutea Esperanza Garzoacuten Rodriacuteguez Instituto Nacional de CancerologiacuteaColombia

Editora en jefeEditores asociados

Editora asistente

Secretaria

Correccioacuten de estilo

Bernardo RengifoColombia

Marion PintildeerosCancer Surveillance SectionInternational Agency for Research onCancer France

Sandra Milena QuijanoGrupo de Inmunobiologiacutea y BiologiacuteaCelular Departamento de MicrobiologiacuteaPontificia Universidad JaverianaColombia

Ricardo SaacutenchezInstituto de Investigaciones CliacutenicasFacultad de Medicina UniversidadNacional de Colombia Colombia

Luis Felipe TorresGrupo Radioterapia Oncoloacutegica InstitutoNacional de Cancerologiacutea Colombia

Jean Paul VernotInstituto de Investigaciones BiomeacutedicasFacultad de Medicina UniversidadNacional de Colombia Colombia

Stefano Vinaccia AlpiFacultad de Ciencias de la SaludPrograma de PsicologiacuteaUniversidad del SINUMonteriacutea Colombia

Jovanny ZabaletaStanley S Scott Cancer Center LouisianaState University Health Sciences CenterLouisiana Cancer Research Center USA

M Constanza CamargoEarl Stadtman InvestigatorDivision of Cancer Epidemiology and GeneticsNational Cancer InstituteRockville USA

Ricardo BrugeacutesFacultad de Medicina PosgradoOncologiacutea Universidad el BosqueColombia Servicio de OncologiacuteaHospital San IgnacioColombia

Enrique Cadena-PintildeeresDpto Cirugiacutea Unidad deOtorrinolaringologiacutea Facultad deMedicina Universidad Nacional deColombia Colombia

Luis CarvajalUC Davis Genome Center andDepartment of Biochemistry andMolecular Medicine School of MedicineUniversity of California Davis USA

Carlos Alfonso DuarteFacultad de Medicina Posgrado CirugiacuteaOncoloacutegica Universidad Militar NuevaGranada Colombia

Carmen Garciacutea-MaciacuteasServicio de Patologiacutea MolecularComparada Centro de Investigacioacuten delCaacutencer- IBMCC Universidad deSalamanca-CSIC Espantildea

Carlos Arturo HernaacutendezInstituto Nacional de Salud Bogotaacute DCColombia

Moacutenica MolanoMedical Scientist The Royal WomenrsquosHospital Australia

Rauacutel MurilloDirector Centro Javeriano de OncologiacuteaHospital Universitario San IgnacioColombia


ISSN 0123-9015 e-ISSN 2346-0199

J Echeverry



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Revista Colombiana de CancerologiacuteaEnero - Marzo 2021 Rev Colomb Cancerol Vol 25 Sup 1(2021) 121-122

Los avances terapeacuteuticos en oncologiacutea especialmente para el caacutencer de mama y melanoma sumados a un mayor conocimiento de la biologiacutea tumoral han conducido a cambios importantes en el tratamiento meacutedico y quiruacutergico de estas dos patologiacuteas

Durante los antildeos 2019 y 2020 la Unidad Funcional de Mama y Tejidos Blandos junto con la Unidad funcional de Oncologiacutea Cliacutenica del Instituto Nacional de Cancerologiacutea y para algunos temas especiacuteficos las Unidades de Radiologiacutea y Patologiacutea hemos venido desarrollando reuniones de actualizacioacuten sobre temas de gran importancia que impactan la conducta terapeacuteutica hacia los pacientes con caacutencer de mama y melanoma

Para el desarrollo de estas actualizaciones se contoacute con la participacioacuten de un especialista en entrenamiento para la buacutesqueda de la evidencia cientiacutefica disponible y con la seleccioacuten de los artiacuteculos bajo la supervisioacuten de los profesores de la Unidad Durante los antildeos 2019 y 2020 se realizaron entre dos y tres reuniones acadeacutemicas con los servicios involucrados en cada uno de los temas seleccionados La dinaacutemica de estas reuniones se iniciaba con una presentacioacuten de la evidencia cientiacutefica relevante con actualizacioacuten de la misma a noviembre 2020 en cabeza del especialista en entrenamiento asignado previa supervisioacuten por los docentes del servicio junto con el anaacutelisis de la experiencia de la Unidad Funcional (informacioacuten de nuestras publicaciones y de la base de datos de caacutencer de mama) seguidos por la discusioacuten al interior de los grupos involucrados Finalmente se estableciacutean los cambios de conducta

en el abordaje terapeacuteutico de cada uno de los temas evaluados

Dada la importancia de los temas discutidos y la relevancia del Instituto como entidad reguladora del caacutencer en Colombia se tomoacute la decisioacuten de plasmar las discusiones acadeacutemicas en seis documentos para su difusioacuten en el paiacutes Dichos manuscritos constan de introduccioacuten al tema especiacutefico objetivos conceptos clave justificacioacuten para el cambio de conducta y la experiencia de la Unidad en el tema metodologiacutea revisioacuten de la evidencia cientiacutefica -donde se incluyeron los estudios cliacutenicos aleatorizados y las revisiones sistemaacuteticas relevantes para cada tema- por uacuteltimo se exponiacutea el abordaje terapeacuteutico adoptado fruto de la discusioacuten conjunta con los grupos involucrados basada en los resultados de los ensayos cliacutenicos y nuestra realidad

Los temas objeto de anaacutelisis y actualizacioacuten en relacioacuten al caacutencer de mama fueron

1 Omisioacuten de vaciamiento axilar en pacientes con caacutencer de mama temprano y ganglio centinela positivo

2 Ganglio centinela post quimioterapia neoadyuvante

3 Hormonoterapia adyuvante en caacutencer de mama

4 Hormonoterapia en caacutencer de mama metastaacutesico

5 Manejo sisteacutemico adyuvante en pacientes con caacutencer de mama y enfermedad residual posterior a quimioterapia neoadyuvante

EDITORIAL

Actualizaciones en el tratamiento del caacutencer de mama y melanoma de troncoy extremidades

DOI httpsdoiorg103550901239015801

Updates in the treatment of breast cancer and melanoma of the trunk and extremities

Sandra E Diacuteaz Casas et al

Revista Colombiana de Cancerologiacutea 122

El tema seleccionado en el melanoma de tronco y extremidades fue

1 Tratamiento quiruacutergico ganglionar regional en los pacientes con melanoma primario localizado y biopsia de ganglio centinela positivo

Dra Sandra DiacuteazCirujana de Mama y Tejidos Blandos

Coordinadora de la Unidad Funcional de Mamay Tejidos Blandos

Instituto Nacional de CancerologiacuteaBogotaacute Colombia


AbstractIn breast cancer the sentinel lymph node (SLN) is the first node to receive lymphatic drainage from the breast area containing the tumor and is able to predict the status of the other axillary nodes In recent years multiple studies have shown the little impact of axillary lymph node dissection (ALND) in terms of disease-free survival (DFS) and overall survival (OS) which in turn has made it possible to establish criteria to omit axillary lymphadenectomy in patients with early-stage breast cancer Women with infiltrating breast cancer and T1 and T2 tumors and with clinically negative axilla are candidates for SLN biopsy If the SLN is positive axillary dissection can be omitted only if the following requirements are met 1) surgical management of the primary tumor with conservative surgery or mastectomy 2) negative surgical resection margins for malignancy and 3) SLN pathology report showing up to two sentinel nodes positive for micro- or macro-metastasis without extracapsular extension or with an extracapsular extension lt=2 mm Additionally it is important to provide postoperative radiotherapy with high tangential fields to the whole breast or chest wall and to the lower axillary region (a large part of axillary levels I and II) as well as the best adjuvant systemic treatment according to tumor biology

Keywords Breast neoplasms sentinel lymph node lymph node dissection adjuvant radiotherapy

Resumen En caacutencer de mama el ganglio centinela (GC) es el primer ganglio que recibe el drenaje linfaacutetico del aacuterea de la mama que contiene el tumor siendo capaz de predecir el estado de los demaacutes ganglios axilares En los uacuteltimos antildeos muacuteltiples estudios han demostrado el poco impacto que tiene el vaciamiento axilar (VA) en teacuterminos de la supervivencia libre de enfermedad (SLE) y la supervivencia global (SG) lo que a su vez ha permitido establecer algunos criterios para omitir la linfadenectomiacutea axilar en pacientes con caacutencer de mama en estadios tempranos Las mujeres con caacutencer de mama infiltrante y tumores T1 y T2 con axila cliacutenicamente negativa son candidatas a la realizacioacuten del GC Si el GC es positivo puede omitirse el VA soacutelo si se cumplen los siguientes requisitos 1) manejo quiruacutergico del tumor primario con cirugiacutea conservadora o mastectomiacutea 2) bordes de reseccioacuten quiruacutergicos negativos para malignidad y 3) reporte de patologiacutea del GC que muestre hasta dos GC positivos para micro o macrometaacutestasis sin extensioacuten extracapsular o con una dimensioacuten de la extensioacuten extracapsular lt=2 mm Adicionalmente debe asegurarse la radioterapia posoperatoria de campos tangenciales altos de toda la mama o la pared del toacuterax y de la regioacuten axilar baja (gran parte de los niveles I y II de la axila) y el mejor tratamiento sisteacutemico adyuvante de acuerdo con la biologiacutea tumoral

Palabras clave Caacutencer de mama ganglio centinela vaciamiento axilar radioterapia adyuvante

ARTIacuteCULO ESPECIAL


Omission of axillary lymph node dissection in early-stage breast cancer with positive sentinel lymph node biopsy

Revisioacuten de la evidencia y abordaje terapeacuteutico en el Instituto Nacional de Cancerologiacutea - Colombia

Update of evidence and therapeutic approach at the National Cancer Institute of Colombia

Rauacutel Suaacuterez-Rodriacutegueza Ximena Bricentildeo-Moralesb Mariacutea Andrea Quintero-Ortiacutezb Patricia Loacutepez-Correac Luis Guzman-AbiSaabd Sergio Cervera-Bonillae Javier Angel-Aristizabale Carlos Lehmann-Mosquerae Mauricio Garciacutea-Moraf Carlos Duarte-Torrese Sandra E Diacuteaz-Casase

Fecha de sometimiento 23112020 fecha de aceptacioacuten 06042021Disponible en internet 01052021

httpsdoiorg103550901239015749

a Especialista en entrenamiento en Cirugiacutea de Mama y Tumores de Tejidos Blandos FUCS ndash Instituto Nacional de Cancerologiacutea Bogotaacute Colombiab Especialista en entrenamiento en Mastologiacutea FUCS ndash Instituto Nacional de Cancerologiacutea Bogotaacute Colombiac Especialista en Patologiacutea Oncoloacutegica Instituto Nacional de Cancerologiacutea Bogotaacute Colombiad Especialista en Mastologiacutea Unidad Funcional de Mama y Tumores de Tejidos Blandos Instituto Nacional de Cancerologiacutea Bogotaacute Colombiae Especialista en Cirugiacutea de Mama y Tumores de Tejidos Blandos Unidad Funcional de Mama y Tumores de Tejidos Blandos Instituto Nacional de Cancerologiacutea Bogotaacute Colombiaf Especialista en Cirugiacutea Oncoloacutegica Unidad Funcional de Mama y Tumores de Tejidos Blandos Instituto Nacional de Cancerologiacutea Bogotaacute ColombiaAutor para correspondencia Sandra E Diacuteaz Casas Correo electroacutenico sdiazcancergovco

R Suaacuterez-Rodriacuteguez et al


Introduccioacuten

En caacutencer de mama el ganglio centinela (GC) es el primer ganglio que recibe el drenaje linfaacutetico del aacuterea de la mama que contiene el tumor por lo que la biopsia de este ganglio es un meacutetodo seguro y preciso para detectar la presencia de metaacutestasis ganglionares permitiendo asiacute predecir el compromiso de los demaacutes ganglios axilares La Guiacutea de Praacutectica Cliacutenica para la Deteccioacuten Temprana Tratamiento Integral Seguimiento y Rehabilitacioacuten del Caacutencer de Mama publicada por el Ministerio de Salud y Proteccioacuten Social de Colombia en el antildeo 2013 determinoacute los criterios de omisioacuten del vaciamiento axilar (VA) con la evidencia publicada hasta ese momento Sin embargo en los uacuteltimos antildeos ha surgido literatura relevante que justifica la omisioacuten del VA en un grupo maacutes amplio de pacientes sin ninguacuten impacto en la supervivencia libre de enfermedad (SLE) ni en la supervivencia global (SG) pero con una disminucioacuten importante en la morbilidad derivada de la linfadenectomiacutea axilar Lo anterior motivoacute al Servicio de Mama y Tejidos Blandos del Instituto Nacional de Cancerologiacutea de Colombia (INC) a revisar de nuevo la evidencia cientiacutefica disponible a noviembre 2020 y establecer asiacute los cambios pertinentes en la conducta terapeacuteutica de las pacientes con caacutencer de mama en estadios tempranos (tumores T1-2 y axila cliacutenicamente negativa)

Objetivos

bull Describir los criterios para la omisioacuten del VA en las pacientes con caacutencer de mama temprano y GC positivo

bull Revisar la literatura cientiacutefica sobre la teacutecnica del GC en caacutencer de mama temprano

Justificacioacuten

bull El GC es una teacutecnica quiruacutergica faacutecilmente reproducible y que logra estadificar adecuadamente la axila con bajas tasas de complicaciones posoperatorias (1-4)

bull El VA se asocia a morbilidades posquiruacutergicas importantes sin impacto en la supervivencia global de las pacientes con caacutencer de mama (56)

bull No hay diferencias estadiacutesticamente significativas en teacuterminos de recidiva regional (RR) SLE

y SG en las pacientes con caacutencer de mama temprano y hasta dos GC positivos para micro o macrometaacutestasis sin extensioacuten extracapsular o con una dimensioacuten de la extensioacuten extracapsular lt=2 mm sometidas a VA vs radioterapia adyuvante (789)

bull Se revisoacute la informacioacuten de la base de datos de la Unidad Funcional de Mama y Tejidos Blandos del INC desde enero 2018 hasta noviembre 2020 encontrando que de los 189 pacientes con estado I y IIA 176 fueron llevados a manejo quiruacutergico de la mama y ganglio centinela como primer tratamiento En 32 de estos pacientes el ganglio centinela fue positivo para metaacutestasis Se realizoacute omisioacuten del vaciamiento ganglionar axilar en 18 pacientes Los 14 pacientes restantes teniacutean 3 o maacutes ganglios positivos o extensioacuten extracapsular mayor a 2 mm

Conceptos clave

bull Ganglio centinela primer ganglio(s) de una cadena linfaacutetica en el que drena un territorio tisular determinado

bull Biopsia de ganglio centinela procedimiento quiruacutergico que permite la identificacioacuten extraccioacuten y anaacutelisis del GC

bull Vaciamiento axilar procedimiento quiruacutergico en el cual se remueven los ganglios linfaacuteticos de la cadena ganglionar axilar

bull Radioterapia adyuvante terapia administrada posteriormente al tratamiento quiruacutergico y en la cual se utilizan altas dosis de energiacutea (radiacioacuten) para reducir el riesgo de recurrencia tumoral

Metodologiacutea

En dos bases de datos bibliograacuteficas como fuentes de ensayos cliacutenicos PUBMEDMEDLINE y EMBASE se realizoacute la buacutesqueda de la literatura disponible a Octubre de 2020 Se utilizoacute una combinacioacuten de vocabulario controlado (Medical Subject Headings (MeSH) teacuterminos Emtree y DeCS incluiacutedos los teacuterminos explotados) y teacuterminos de texto libre (considerando variantes de ortografiacutea sinoacutenimos acroacutenimos y truncamiento) Las palabras claves fueron breast neoplasm sentinel lymph node axillary lymph node dissection y adjuvant radiotherapy con etiquetas de campo operadores de


125

proximidad y operadores booleanos Se asignaron filtros a la buacutesqueda seleccionando uacutenicamente los ensayos cliacutenicos aleatorizados (ECA) publicados en los uacuteltimos 10 antildeos

Utilizando los teacuterminos MeSH descritos se creoacute un primer algoritmo con el uso de los siguientes filtros Full text Clinical Trial Randomized Controlled Trial Last 10 years Se obtuvieron un total de 217 artiacuteculos Posteriormente se revisaron los resuacutemenes y se seleccionaron soacutelo los ECA referentes al tema de intereacutes Se incluyoacute un nuevo teacutermino al algoritmo de buacutesqueda Extracapsular Extension lo que resultoacute en un total de 7 estudios adicionales que fueron incluiacutedos en la revisioacuten

Dos autores (SEDC RASR) revisaron de forma independiente todos los tiacutetulos y resuacutemenes para incluir los estudios maacutes relevantes y extraer asiacute los datos Se seleccionaron 8 estudios que conteniacutean los ejes temaacuteticos de la revisioacuten A continuacioacuten se socializoacute la revisioacuten de la evidencia en una presentacioacuten a cargo del especialista en entrenamiento asignado (RASR) previa supervisioacuten por uno de los docentes del Servicio (SEDC) junto con un anaacutelisis de la experiencia del Servicio Se realizoacute una discusioacuten al interior de las Unidades Funcionales de Mama y Patologiacutea Finalmente se establecieron los cambios en la conducta quiruacutergica para la realizacioacuten o no del VA en las pacientes con caacutencer de mama temprano y GC positivo

Resumen de la evidencia

En los uacuteltimos antildeos el tratamiento del caacutencer de mama ha incorporado los teacuterminos escalar y de-escalar Especiacuteficamente en el campo quiruacutergico se vienen realizando procedimientos menos agresivos que conservan gran parte de la glaacutendula mamaria y su drenaje linfaacutetico mejorando la satisfaccioacuten esteacutetica de las pacientes y su calidad de vida y disminuyendo las morbilidades pero sin sacrificar los objetivos oncoloacutegicos del tratamiento En 1994 Giuliano introdujo el uso del GC en el manejo del caacutencer de mama temprano que previamente habiacutea sido descrito por Morton como herramienta para la estadificacioacuten del melanoma (12)

El GC es el primer ganglio que recibe el drenaje linfaacutetico del aacuterea de la mama que contiene el tumor siendo capaz de predecir el estado de los demaacutes ganglios axilares (3) Sobre la base de este principio muacuteltiples estudios han validado su uso en pacientes con caacutencer de mama tumores menores de 5 cm y axila cliacutenicamente negativa

En un estudio realizado por el Instituto Europeo de Oncologiacutea (Istituto Europeo di Oncologia) de Milaacuten con el fin de validar la teacutecnica del GC en 516 pacientes con caacutencer de mama temprano tumores lt=2 cm y axila cliacutenicamente negativa Veronesi demostroacute que el porcentaje de identificacioacuten del GC fue del 969 la sensibilidad del 912 y la especificidad del 100 La tasa de falsos negativos (TFN) fue del 88 y el valor predictivo negativo (VPN) del 954 (4) Por su parte el estudio NSABP B-32 que reclutoacute 5611 pacientes y las aleatorizoacute a recibir GC maacutes VA vs GC y VA soacutelo si el centinela era positivo no encontroacute una diferencia estadiacutesticamente significativa entre ambos grupos de tratamiento en teacuterminos de SG 918 vs 903 La SLE (824 vs 815) y las recaiacutedas locales (27 vs 24) tampoco difirieron (5) Un tercer estudio el ALMANAC documentoacute que las pacientes que eran sometidas uacutenicamente a biopsia de GC se reintegraban maacutes raacutepido a sus actividades normales (plt001) requeriacutean un menor tiempo quiruacutergico (plt0055) y presentaban mejores niveles de calidad de vida (plt003) (6)

La validacioacuten del GC fue soacutelo el primer paso en el de-escalamiento del manejo quiruacutergico del caacutencer de mama Posteriormente surgieron tres ECA que evaluaron el impacto de la omisioacuten del VA en las pacientes con GC positivo El estudio ACOSOG Z0011 aleatorizoacute 891 pacientes con tumores T1-2 axila cliacutenicamente negativa y hasta dos GC positivos para micro o macrometaacutestasis a recibir biopsia de GC y VA vs GC sin otra intervencioacuten axilar adicional Todas las pacientes fueron tratadas con cirugiacutea conservadora y radioterapia adyuvante de toda la mama de campos tangenciales altos No se incluyeron pacientes con ganglios macroscoacutepicamente patoloacutegicos o con extensioacuten extranodal grosera (ldquomatted nodes or gross extranodal extensionrdquo) La mediana de ganglios resecados fue de 17 y dos para los grupos de GC y VA vs GC soacutelo respectivamente En el 273 de las pacientes con GC positivo se encontraron otros ganglios positivos en el VA Con un seguimiento de 93 antildeos la SG fue del 918 en el brazo de GC y VA y del 925 en el brazo de GC soacutelo (p=025) La SLE (822 vs 839 p=014) y la recurrencia local (16 vs 31 p=011) no difirieron de forma significativa entre los grupos No obstante las morbilidades quiruacutergicas (linfedema parestesias dolor seroma etc) fueron menos frecuentes en las pacientes llevadas uacutenicamente a biopsia de GC 25 vs 70 ple0001 (7)

Resultados similares fueron descritos en el IBCSG 23-01 que incluyoacute 931 pacientes con tumores lt=5 cm y ganglios axilares no palpables y las aleatorizoacute a recibir



biopsia de GC y VA vs GC sin otra intervencioacuten axilar adicional en presencia de uno o maacutes GC positivos para micrometaacutestasis sin extensioacuten extracapsular En este estudio soacutelo el 9 de las pacientes de cada grupo fueron llevadas a mastectomiacutea El 13 de las pacientes con GC positivo tuvieron otros ganglios positivos en el VA Con una mediana de seguimiento de 5 antildeos la SLE fue del 844 en el grupo de VA y del 878 en el del GC (p=016) La tasa de SG fue de 976 y 975 (p=073) para los brazos de GC y VA vs GC soacutelo respectivamente (8)

Finalmente el estudio AMAROS aleatorizoacute 4823 pacientes con tumores T1-2 y axila cliacutenicamente negativa a recibir VA vs radioterapia (niveles I II y III de la axila y la parte medial de la fosa supraclavicular) en caso de GC positivo En este estudio no se registroacute la presencia o no de compromiso extranodal Soacutelo el 18 de las pacientes fueron llevadas a mastectomiacutea El 33 de las pacientes con GC positivo teniacutean otros ganglios positivos en el VA Con un seguimiento a 61 antildeos la tasa de recurrencia axilar fue del 043 en el grupo de VA y del 11 en el de radioterapia La SLE fue del 869 y 827 (p=018) y la SG del 933 y 925 (p=034) Nuevamente se reportoacute una menor incidencia de linfedema en aquellas pacientes llevadas a GC maacutes radioterapia (plt00001) (9)

Sobre la base de los estudios antes mencionados (789) hoy en diacutea el estaacutendar de tratamiento en pacientes con caacutencer de mama y tumores T1-2 con axila cliacutenicamente negativa y hasta dos GC positivos para micro o macrometaacutestasis es la omisioacuten del VA Sin embargo auacuten sigue existiendo controversia en cuanto a si la carga tumoral constituye per se un criterio de exclusioacuten Como se mencionoacute previamente en el ACOSOG Z0011 no se incluyeron pacientes con ganglios macroscoacutepicamente patoloacutegicos o con extensioacuten extranodal grosera De hecho los cirujanos teniacutean la opcioacuten de excluir aquellas pacientes en quienes sospechaban una extensa enfermedad ganglionar al documentar en el intraoperatorio al menos 3 GC positivos (7) En el IBCSG 23-01 la omisioacuten del VA estaba condicionada a la presencia de soacutelo enfermedad micrometastaacutesica en uno o maacutes GC aunque en el 95 de las participantes soacutelo 1 GC se encontraba afectado (8) Finalmente en el estudio AMAROS no se especifican ni un nuacutemero maacuteximo de GC positivos ni el compromiso micrometastaacutesico o la ausencia de extensioacuten extranodal como criterios sine qua non para omitir el VA pero soacutelo el 5 de las participantes teniacutean tres o maacutes GC positivos y casi la mitad de ellas (41) enfermedad micrometastaacutesica o ceacutelulas tumorales

aisladas En dos de estos tres estudios la presencia de enfermedad metastaacutesica soacutelo identificada mediante inmunohistoquiacutemica (IHQ) que se correlaciona con baja carga tumoral y estadifica la enfermedad como pN0 (i+) tambieacuten fue un criterio de exclusioacuten toda vez que la axila es clasificada como negativa (7810) Hasta hoy no hay evidencia suficiente para soportar diferencias en teacuterminos de supervivencia entre un resultado negativo y uno positivo con la IHQ del GC en caacutencer de mama (11) tanto asiacute que las guiacuteas de la NCCN no recomiendan el uso rutinario de IHQ para determinar el compromiso ganglionar en este escenario (12)

Con las referencias citadas queda claro que la enfermedad macrometastaacutesica en hasta dos GC no es un criterio de exclusioacuten para la omisioacuten del VA no obstante persiste la duda acerca de si el compromiso macroscoacutepico o extracapsular (CEC) siacute lo es Hay varios reportes de estudios observacionales que han intentado sortear este dilema Gooch y colaboradores (13) evaluaron retrospectivamente la correlacioacuten entre el CEC en el GC y la carga de enfermedad a nivel axilar en pacientes que cumpliacutean los criterios de inclusioacuten cliacutenico-patoloacutegicos del ACOSOG Z0011 sobre la base de que no es clara la conducta a seguir cuando existe CEC microscoacutepico del GC En este estudio los investigadores encontraron que el CEC lt=2 mm se correlacionoacute con una menor posibilidad de encontrar ganglios no centinelas positivos (429 vs 661 plt00001) y que las pacientes con ECE gt=2 mm teniacutean maacutes probabilidades de tener 4 o maacutes ganglios positivos (331 vs 86 plt00001) Por lo anterior ellos concluyen que el ECE gt=2 mm deberiacutea ser una indicacioacuten de VA o radioterapia ganglionar en pacientes que cumplen los criterios de inclusioacuten del Z0011 y tienen hasta dos GC positivos

Existe otro estudio retrospectivo que evaluoacute el efecto del tamantildeo de la extensioacuten extracapsular en la carga tumoral residual axilar la recurrencia y la supervivencia en pacientes que cumpliacutean los criterios de inclusioacuten del ACOSOG Z0011 Como ya se ha sentildealado el Z0011 excluyoacute pacientes con compromiso ldquoextranodal groserordquo pero para el tiempo de su publicacioacuten se desconociacutea el impacto del compromiso microscoacutepico extracapsular en la recurrencia y la mortalidad En los anaacutelisis multivariados los autores encontraron que despueacutes de ajustar por el tamantildeo tumoral el nuacutemero de ganglios linfaacuteticos afectados y las terapias adyuvantes no hubo diferencias en recurrencia o mortalidad entre los grupos de pacientes sin CEC del GC con CEC lt=2 mm (p=062 para recurrencia y p=023 para mortalidad) o CEC gt=2 mm (p=019 para recurrencia a distancia


127

las metaacutestasis el nuacutemero de GC positivos etc Otro factor fuertemente relacionado con una mayor carga tumoral son los depoacutesitos tumorales extranodales (DTE) definidos como focos discretos de carcinoma en la grasa axilar no contiguos al ganglio linfaacutetico como eacutembolos tumorales intravasculares en la grasa axilar o como depoacutesitos discretos de tejido blando metastaacutesico en la grasa axilar

Anita Mamtani y colaboradores (16) evaluaron los desenlaces de una cohorte retrospectiva que incluyoacute 1114 pacientes con caacutencer de mama invasivo T1-2cN0 tratadas con biopsia de GC y VA de las cuales 113 (101) teniacutean DTE 81 (717) por eacutembolos tumorales intravasculares y 32 (283) por depoacutesitos de tejido blando metastaacutesico Las pacientes con DTE teniacutean tumores maacutes grandes (mediana 22 vs 21 cm p=0033) y mayores tasas de compromiso mCEC (83 vs 44 plt0001) asiacute como un mayor porcentaje de gt4 ganglios no centinela positivos (plt0001) Los resultados de este estudio respaldan la idea de considerar los DTE para proporcionar un tratamiento axilar adicional pues muestran la asociacioacuten entre la presencia de estos depoacutesitos y el aumento en la carga tumoral Es importante mencionar en este punto que no existen otros estudios que aporten informacioacuten a este respecto

La Tabla 1 resume los principales ECA de omisioacuten de VA en pacientes con caacutencer de mama temprano y GC positivo

y p=070 para mortalidad) Como en el estudio de Gooch y colaboradores el CEC y el tamantildeo del mismo se asociaron con una mayor carga de enfermedad residual axilar (gt4 ganglios positivos) pero no a peores desenlaces cliacutenicos en aquellas pacientes por lo demaacutes candidatas a omisioacuten del VA

Por uacuteltimo en 2019 se publicoacute un estudio que comparoacute los desenlaces de pacientes con tumores cT1-2N0 y hasta dos GC positivos con y sin compromiso microscoacutepico extracapsular (mCEC) (15) Sus resultados demostraron que la recurrencia ganglionar en pacientes con uno o dos GC positivos en quienes se omitioacute el VA no difirioacute seguacuten el compromiso mCEC (p=084) y aunque en nuacutemeros absolutos la recurrencia ocurrioacute en mayor medida en pacientes con compromiso mCEC gt=2 mm vs lt=2 mm (3 vs 0 pacientes) en general cuando hubo compromiso mCEC la tasa de recurrencia ganglionar fue baja (23 a 5 antildeos) Lo anterior sugiere que la decisioacuten del VA no deberiacutea tomarse uacutenicamente sobre la base del compromiso mCEC Dada la baja tasa de eventos en este estudio no se lograron balancear las recurrencias ganglionares por tamantildeo del compromiso microscoacutepico extracapsular sin embargo es uno de los muchos factores que deben considerarse para determinar la estrategia de manejo locorregional

Existen varios factores asociados con una mayor probabilidad de presentar ganglios no centinelas comprometidos por tumor en pacientes con GC positivo el tamantildeo tumoral la presencia de invasioacuten linfovascular el compromiso mCEC el tamantildeo de

Estudio Regioacuten Geograacutefica Participantes Comparacioacuten Desenlaces

ACOSOG Z0011 (7)2011

EEUU

- 891 pacientes - Tumores T1-2N0- Hasta dos GC+

- Cirugiacutea conservadora

GC y VA vs

GC sin otra intervencioacuten axilar adicional

- SLE HR 082 (IC95 058-117)

- SG HR 079 (IC95 056-110)

- RRVA 16 GC 31

IBCSG 23-01 (8)2013

EUROPA SUR AMERICA AUSTRALIA

- 931 pacientes- Tumores T1-2N0

- Uno o maacutes GC+ para micrometaacutestasis sin CEC- Cirugiacutea conservadora o

mastectomiacutea

GC maacutes VA vs


- SLE HR 078 (IC95 055-111)

- SG HR 089 (IC95 052-154)

- RRVA lt1GC 1

AMAROS (9)2014

EUROPA

- 4823 pacientes - Tumores T1-2N0

- GC+- Cirugiacutea conservadora o

mastectomiacutea

VAvs

Radioterapia (RT)

- SLEHR 118 (IC95 093-151)

- SGHR 117 (IC95 085-162)

- RRVA 043RT 119

Tabla 1 Principales ensayos cliacutenicos aleatorizados de omisioacuten de vaciamiento axilar en pacientes con caacutencer de mama temprano y GC positivo

SLE supervivencia libre de enfermedad SG supervivencia global RR recidiva regional



Figura 1 Abordaje terapeacuteutico en pacientes con caacutencer de mama temprano y ganglio centinela positivo

Abordaje terapeacuteutico adoptado por la Unidad Funcional de Mama y Tejidos Blandos del INC

Pacientes candidatas a omisioacuten de VA cuando el reporte de la biopsia de GC es positiva para compromiso tumoral

bull Pacientes con caacutencer de mama infiltrante T1-2 y con axila cliacutenicamente negativa

bull Manejo quiruacutergico del tumor primario con cirugiacutea conservadora o mastectomiacutea

bull No estaacute indicada la biopsia por congelacioacuten del GC

bull Bordes de reseccioacuten del tumor primario negativos para malignidad

bull Reporte de patologiacutea del GC que muestre hasta dos GC positivos para micro o macrometaacutestasis con extensioacuten extracapsular lt=2 mm

Requisitos despueacutes de la cirugiacutea

bull Asegurar el tratamiento con radioterapia adyuvante con los campos tangenciales altos de toda la mama o la pared toraacutecica y la regioacuten axilar baja

bull Garantizar el mejor tratamiento sisteacutemico adyuvante de acuerdo con la biologiacutea tumoral

La Figura 1 muestra el esquema para el abordaje terapeacuteutico en las pacientes con caacutencer de mama temprano y ganglio centinela positivo

Responsabilidades eacuteticas

Proteccioacuten de personas y animalesLos autores declaran que por ser este un artiacuteculo de revisioacuten de evidencia cientiacutefica no hay pacientes involucrados

Derecho a la privacidad y consentimiento informadoNo ha sido necesario obtener consentimientos informados

Fuente de financiacioacuten

Ninguna


Conflicto de intereses

Ninguno de los autores tiene conflictos de intereacutes

Referencias

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11 Park K Caudle A Management of the Axilla in the Patient with Breast Cancer Surg Clin N Am 2018 httpsdoiorg103322caac21393

12 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Breast Cancer 2020 httpsdoiorg106004jnccn20200016

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16 Mamtani A Barrio A Goldman D et al Extranodal Tumor Deposits in the Axillary Fat Indicate the Need for Axillary Dissection Among T1ndashT2cN0 Patients with Positive Sentinel Nodes Ann Surg Oncol 2020 httpsdoiorg101245s10434-020-08632-1

17 Guiacutea de Praacutectica Cliacutenica (GPC) para la deteccioacuten temprana tratamiento integral seguimiento y rehabilitacioacuten de pacientes con caacutencer de mama Sistema de Seguridad Social Colombia 2013 Guiacutea No 19


AbstractBreast cancer is the most frequently diagnosed cancer in women around the planet According to GLOBOCAN 2020 its incidence and mortality worldwide are calculated at 478 and 136 per 100000 women respectively for Colombia the estimated incidence rate is 483 per 100000 women while mortality is 131 per 100000 women About 70 of breast cancer expresses hormone receptors (HR+) and is amenable to management with hormonal therapy which improves the clinical outcomes of patients in the adjuvant and metastatic settings Specifically in the adjuvant setting studies have shown that hormonal therapy reduces the risk of relapse by almost 50 and the risk of death by 30 after 10 years of follow-up For this update a literature search was carried out in two of the most important bibliographic databases subsequently selecting the most relevant clinical trials systematic reviews and meta-analyses on the subject Finally joint meetings were held between the functional units for breast and soft tissue tumors and clinical oncology of the National Cancer Institute of Colombia (INC) which managed to establish the therapeutic approach for adjuvant treatment in pre- and postmenopausal patients with HR+ breast cancer considering each recommendation in relation to the risk of disease relapse

Keywords breast cancer adjuvant therapy hormonal antineoplastic agents premenopause postmenopause

Resumen El caacutencer de mama es el caacutencer maacutes frecuentemente diagnosticado en las mujeres alrededor del planeta Seguacuten GLOBOCAN 2020 su incidencia y mortalidad a nivel mundial estaacuten calculadas en 478 y 136 por cada 100 mil mujeres respectivamente para Colombia la incidencia estimada es de 483 por cada 100 mil mujeres y la mortalidad de 131 por cada 100 mil mujeres Cerca del 70 del caacutencer de mama expresa receptores hormonales (RH+) y es suceptible de manejo con terapia hormonal la cual mejora los desenlaces cliacutenicos de las pacientes en los escenarios adyuvante y metastaacutesico Especiacuteficamente en la adyuvancia los estudios han demostrado que la hormonoterapia disminuye en casi un 50 el riesgo de recaiacuteda y en un 30 el riesgo de muerte despueacutes de 10 antildeos de seguimiento Para esta actualizacioacuten se realizoacute una buacutesqueda de la literatura en dos de las bases de datos bibliograacuteficas maacutes influyentes seleccionando posteriormente los ensayos cliacutenicos revisiones sistemaacuteticas y metaanaacutelisis maacutes relevantes sobre el tema Finalmente se realizaron reuniones conjuntas entre las Unidades Funcionales de Seno y Tejidos Blandos y Oncologiacutea Cliacutenica del Instituto Nacional de Cancerologiacutea de Colombia (INC) logrando establecer el abordaje terapeacuteutico en el escenario adyuvante para las pacientes pre y posmenopaacuteusicas con caacutencer de mama RH+ discriminando cada recomendacioacuten en relacioacuten al riesgo de recidiva

Palabras clave caacutencer de mama adyuvancia agentes hormonales antineoplasicos premenopausia postmenopausia


Hormonoterapia adyuvante en caacutencer de mama Revisioacuten de la Evidencia y Abordaje Terapeacuteutico en el Instituto Instituto Nacional de Cancerologiacutea Bogotaacute ColombiaAdjuvant hormonal therapy for breast cancer Update of evidence and therapeutic approach at the National Cancer Institute of Colombia

Ximena Bricentildeo-Moralesa Oswaldo Saacutenchez-Castillob Juan Carlos Velasquezb Carlos E Bonilla Gonzaacutelezb Sergio Cervera-Bonillac Luis Guzman-AbiSaabd Ricardo Bruges-Mayabf Javier Angel-Aristizabalc Carlos Duartec Carlos Lehmann-Mosquerac Mauricio Garciacutea-Morae Fernando Contreras-Mejiacuteab Eduardo Rojasb Sandra E Diaz-Casasc


httpsdoiorg103550901239015746

a Especialista en entrenamiento en Mastologiacutea FUCS ndash Instituto Nacional de Cancerologiacutea Bogotaacute Colombiab Especialista en Oncologiacutea Cliacutenica Unidad Funcional de Oncologiacutea Cliacutenica Instituto Nacional de Cancerologiacutea Bogotaacute Colombiac Especialista en Cirugiacutea de Mama y Tumores de Tejidos Blandos Unidad Funcional de Mama y Tumores de Tejidos Blandos Instituto Nacional de Cancerologiacutea Bogotaacute Colombiad Especialista en Mastologiacutea Unidad Funcional de Mama y Tumores de Tejidos Blandos Instituto Nacional de Cancerologiacutea Bogotaacute Colombiae Especialista en Cirugiacutea Oncoloacutegica Unidad Funcional de Mama y Tumores de Tejidos Blandos Instituto Nacional de Cancerologiacutea Bogotaacute Colombiaf Especialista en Oncologiacutea Cliacutenica en Hospital San Ignacio Centro Javeriano de Oncologiacutea Bogotaacute ColombiaAutor para correspondencia Sandra E Diacuteaz Casas Correo electroacutenico sdiazcancergovco

X Bricentildeo-Morales et al


IntroduccioacutenLa El caacutencer de mama receptor hormonal positivo (RH+) representa el 70 del caacutencer de mama diagnosticado en todo el mundo (1) La Guiacutea de Praacutectica Cliacutenica para la Deteccioacuten Temprana Tratamiento Integral Seguimiento y Rehabilitacioacuten del Caacutencer de Mama publicada por el Ministerio de Salud y Proteccioacuten Social de Colombia en el antildeo 2013 (2) puntualizoacute las recomendaciones para el tratamiento hormonal adyuvante en pacientes pre y posmenopaacuteusicas con caacutencer de mama RH+ sobre la base de la evidencia que habiacutea disponible hasta ese momento Sin embargo desde entonces han salido publicados numerosos ensayos cliacutenicos que sugieren modificaciones en la conducta terapeacuteutica para este grupo de pacientes razoacuten por la cual la Unidad Funcional de Mama y Tejidos Blandos del Instituto Nacional de Cancerologiacutea de Colombia (INC) tomoacute la decisioacuten de revisar la literatura actualizada en el tema hasta el antildeo 2019 y hacer los ajustes pertinentes en el tratamiento hormonal adyuvante de las pacientes con caacutencer de mama RH+

Objetivos1 Definir el tratamiento hormonal adyuvante

para las pacientes con caacutencer de mama no metastasico RH (+) en relacioacuten a su estado menopausico y a los factores de riesgo para recaiacuteda y muerte por la enfermedad en el Instituto Nacional de Cancerologiacutea

2 Revisar la evidencia cientiacutefica actualizada sobre hormonoterapia adyuvante en pacientes pre y posmenopaacuteusicas con caacutencer de mama RH+

Justificacioacutenbull En pacientes con caacutencer de mama receptor

hormonal positivo (RH+) el riesgo de recurrencia de la enfermedad persiste hasta por 20 antildeos (e incluso por el resto de la vida) despueacutes del diagnoacutestico inicial (3)

bull El riesgo de recurrencia a distancia se correlaciona especialmente con el estado ganglionar y el tamantildeo tumoral (10-41) (3) por lo cual es indispensable establecer grupos de riesgo y definir el tipo de terapia hormonal adyuvante asiacute como su duracioacuten

bull Debido al mayor riesgo de recurrencia asociado con ganglios positivos y un tamantildeo tumoral

mayor en algunos subgrupos de pacientes se justifica el uso de terapia hormonal extendida con tamoxifeno o IA (4)

Conceptos claves (1)

Caacutencer de mama receptor hormonal positivo (RH+) todo caacutencer de mama en el que al menos el 1 (gt=1) de las ceacutelulas tumorales expresan receptores hormonales (estroacutegeno progesterona o ambos)

Hormonoterapia adyuvante consiste en la administracioacuten de medicamentos antiestrogeacutenicos despueacutes de la cirugiacutea para el caacutencer de mama tiacutepicamente tamoxifeno en las pacientes premenopaacuteusicas e inhibidores de aromatasa o tamoxifeno en las posmenopaacuteusicas

Hormonoterapia adyuvante estaacutendar aquella terapia endocrina adyuvante que se administra por 5 antildeos despueacutes de la cirugiacutea con opciones que variacutean seguacuten el estado menopaacuteusico de las pacientes

Hormonoterapia adyuvante extendida consiste en la extensioacuten de la adyuvancia endocrina maacutes allaacute del antildeo 5 por lo general hasta completar 7 a 10 antildeos de hormonoterapia en total

MetodologiacuteaSe realizoacute una buacutesqueda de los estudios primarios fase 3 revisiones sistemaacuteticas y metaanaacutelisis publicados en Pubmeb Embase y Medline sobre hormonoterapia adyuvante en caacutencer de mama receptor hormonal positivo disponible hasta noviembre de 2020 Esta buacutesqueda incluyoacute una combinacioacuten de vocabulario controlado (Medical Subject Headings (MeSH) teacuterminos Emtree DeCS incluidos los teacuterminos explotados) y de teacuterminos de texto libre (considerando variantes de ortografiacutea sinoacutenimos acroacutenimos y truncamiento) para las siguientes palabras clave ldquobreast neoplasmrdquo ldquoadjuvantrdquo ldquoantineoplastic hormonal agentsrdquo ldquopremenopauserdquo ldquopostmenopauserdquo con etiquetas de campo operadores de proximidad y operadores booleanos Dos de los autores (SEDC XBM) revisaron independientemente todos los tiacutetulos y resuacutemenes para seleccionar uacutenicamente los ensayos cliacutenicos controlados revisiones sistemaacuteticas y metaanaacutelisis maacutes relevantes y extraer los datos Luego se plasmoacute la revisioacuten de la literatura en una presentacioacuten a cargo de la Especialista en Entrenamiento seleccionada por la UF de Mama y Tejidos Blandos (XBM) bajo


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la supervisioacuten de uno de los docentes (SEDC) y se analizoacute la evidencia al interior del Servicio Posteriormente se llevoacute a cabo una reunioacuten entre las UF de Mama y Tejidos Blandos y Oncologiacutea Cliacutenica en la cual se discutioacute nuevamente la evidencia con el fin actualizar las recomendaciones de manejo en torno a la hormonoterapia adyuvante en pacientes con caacutencer de mama RH+ Con relacioacuten a la indicacioacuten de supresioacuten ovaacuterica (SO) en las pacientes premenopaacuteusicas hubo discrepancias para definir la poblacioacuten que maacutes se beneficia de esta estrategia en comparacioacuten con los riesgos y potenciales eventos adversos asociados por lo que en una segunda reunioacuten se analizaron en detalle los estudios primarios existentes sobre este tema en particular con sus apeacutendices suplementarios Finalmente se establecioacute el cambio en el abordaje terapeacuteutico y se disentildearon dos flujogramas de manejo que se discriminaron seguacuten el estado menopaacuteusico de las pacientes (Figuras 1 y 2)

Resumen de la evidenciabull Pacientes premenopaacuteusicas con caacutencer de

mama RH+

El metaanaacutelisis del Early Breast Cancer Trialistsrsquo Collaborative Group (EBCTCG) publicado inicialmente en 1998 y actualizado en 2011 (5 6) validoacute el manejo estaacutendar con tamoxifeno adyuvante por 5 antildeos en pacientes con caacutencer de mama RH+ El primer reporte incluyoacute todos los ensayos cliacutenicos aleatorizados (ECA) iniciados antes de 1990 para un total de 55 estudios y cerca de 37 mil pacientes (N 36689) pre y posmenopaacuteusicas con receptores de estroacutegenos positivos (RE+) negativos o desconocidos En este metaanaacutelisis se comparoacute la administracioacuten adyuvante de tamoxifeno por 1 2 y 5 antildeos vs no tamoxifeno asiacute como diferentes dosis del medicamento (20 30 y 40 mg) Con un seguimiento a 10 antildeos aquellas pacientes con tumores con RE+ o desconocidos que recibieron tamoxifeno adyuvante presentaron una reduccioacuten de la recidiva tumoral de 21 29 y 47 con 1 2 y 5 antildeos de tamoxifeno respectivamente (2plt000001) La reduccioacuten proporcional en el riesgo de morir fue de 12 17 y 26 respectivamente (2p=0003) Para ambos desenlaces las diferencias fueron estadiacutesticamente significativas siendo mayor en pacientes con ganglios positivos e independiente del estado menopaacuteusico En cuanto a la recurrencia el mayor beneficio del

tamoxifeno adyuvante se encontroacute en los cinco primeros antildeos desde el inicio del tratamiento mientras que en teacuterminos de mortalidad el beneficio se produjo a lo largo de los diez primeros antildeos Como era de esperarse la hormonoterapia con tamoxifeno se asocioacute con un incremento significativo en la incidencia de caacutencer de endometrio (2plt000001) que se cuadruplicoacute con la adyuvancia por 5 antildeos pero el exceso de muertes por esta causa fue de tan soacutelo 1 a 2 por cada 1000 mujeres en los primeros 10 antildeos del seguimiento Otras muertes por causas cardiacas o vasculares no fueron significativas en el grupo de pacientes que recibioacute tamoxifeno (2pgt01) Finalmente no se encontraron diferencias en cuanto a eficacia con dosis superiores a 20 mgdiacutea (5)

La actualizacioacuten de este metaanaacutelisis evaluoacute 20 estudios que incluyeron un total de 21457 pacientes con tumores con RE positivo o negativo La comparacioacuten fue tamoxifeno adyuvante por 5 antildeos vs no tamoxifeno Con un seguimiento a 15 antildeos aquellas pacientes con tumores RE positivo que recibieron tamoxifeno adyuvante presentaron una reduccioacuten en el riesgo de recidiva de 39 (2plt000001) y en el riesgo de muerte de 29 (plt00001) El estudio reafirmoacute la ausencia de beneficio del tamoxifeno en pacientes con tumores RE negativo Nuevamente la adyuvancia con tamoxifeno se asocioacute con incrementos muy pequentildeos pero significativos en la incidencia de caacutencer de endometrio y tromboembolismo pulmonar con un exceso de muertes por ambas causas no mayor al 1 durante los primeros 10 antildeos de seguimiento (6)

Dos estudios avalaron la extensioacuten de la terapia adyuvante con tamoxifeno en pacientes pre y posmenopaacuteusicas con caacutencer de mama y RE+ El primero de ellos el estudio ATLAS (Adjuvant Tamoxifen Longer Against Shorter) fue publicado en diciembre de 2012 y comparoacute la adyuvancia hormonal con tamoxifeno por 5 antildeos vs 10 antildeos en 12894 mujeres con caacutencer de mama RE positivo negativo o desconocido En este estudio cerca de la mitad de las participantes teniacutean tamantildeos tumorales mayores de 2 cm (53) y ganglios positivos (48) Con un seguimiento a 15 antildeos la terapia extendida con tamoxifeno demostroacute tener un impacto estadiacutesticamente significativo en la disminucioacuten de la recurrencia del caacutencer de mama (617 recurrencias vs 711 recurrencias p=0002) y la mortalidad por esta causa (331 muertes vs 397 muertes p=001) con reducciones absolutas de 37



y 28 respectivamente En pacientes con ganglios positivos la estimacioacuten puntual de supervivencia libre de enfermedad (SLE) se encontroacute a favor del manejo con tamoxifeno por 10 antildeos La incidencia acumulada de caacutencer de endometrio fue 16 y 31 con 5 y 10 antildeos de tamoxifeno respectivamente El RR para el desarrollo de tromboembolismo pulmonar fue de 187 en las pacientes que recibieron tamoxifeno por 10 antildeos Tanto para caacutencer endometrial como para tromboembolismo pulmonar el incremento absoluto de la mortalidad fue 02 Resulta fundamental sentildealar que continuar el tamoxifeno por 10 antildeos en lugar de suspenderlo a los 5 antildeos reduce significativamente la recurrencia y la mortalidad uacutenicamente despueacutes del antildeo 10 desde el inicio del tamoxifeno es decir tras finalizar la hormonoterapia extendida (7)

El segundo estudio fue el aTTom (Adjuvant Tamoxifen-To Offer More) (N 6953) publicado poco despueacutes que el ATLAS y con un disentildeo metodoloacutegico muy similar Sus resultados baacutesicamente reafirmaron los ya mencionados demostrando que la hormonoterapia adyuvante extendida con tamoxifeno reduce significativamente el riesgo de recurrencia del caacutencer de mama (580 recurrencias vs 672 recurrencias p=0003) y la mortalidad por esta misma causa (392 vs 443 p=005) De nuevo soacutelo despueacutes de los antildeos 7 y 9 desde el inicio del consumo del tamoxifeno se pudieron observar reducciones significativas en teacuterminos de SLE y supervivencia global (SG) (8)

En 2018 se conocieron los resultados actualizados de los estudios SOFT (Suppression of Ovarian Function Trial) y TEXT (The Tamoxifen and Exemestane Trial) (9) con un seguimiento a 8 y 9 antildeos respectivamente Estos son los dos ECA maacutes importantes de manejo hormonal adyuvante con SO en pacientes premenopaacuteusicas con caacutencer de mama RH+ El SOFT incluyoacute cerca de 3000 participantes (N 3047) con caacutencer de mama operable el 35 de ellas teniacutean ganglios positivos y el 85 tumores HER2 negativo En este estudio se aleatorizaron las participantes a recibir tamoxifeno tamoxifeno maacutes SO o exemestano maacutes SO Por su parte TEXT incluyoacute algo maacutes de 2500 participantes (N 2660) con caacutencer de mama operable el 48 de ellas teniacutean ganglios positivos y el 87 tumores HER2 negativo En este segundo estudio se aleatorizaron las participantes a recibir tamoxifeno maacutes SO o exemestano maacutes SO En el TEXT la tasa estimada de SLE a 5 antildeos fue 915 para el grupo de pacientes que recibioacute exemestano maacutes SO

vs 873 para el grupo que recibioacute tamoxifeno maacutes SO con diferencias estadiacutesticamente significativas en cuanto a recurrencia y segundo caacutencer invasivo (HR 072 IC 95 060-085) pero sin diferencias en teacuterminos de SG (HR 114 IC 95 086-151) En el SOFT la tasa estimada de SLE a 8 antildeos fue 789 para aquellas pacientes que recibieron tamoxifeno solo 832 tamoxifeno maacutes SO (HR 076 IC 95 062-093) y 859 exemestano maacutes SO (HR 065 IC 95 053-081)

La tasa de supervivencia global a 8 antildeos fue de 915 en el grupo del tamoxifeno solo de 933 en el grupo de tamoxifeno maacutes SO y de 921 en el grupo de exemestano maacutes SO Para este uacuteltimo desenlace la diferencia fue estadiacutesticamente significativa solo para la combinacioacuten tamoxifeno maacutes SO vs tamoxifeno solo (HR 067 IC 95 048-092) En el subgrupo de pacientes que recibioacute quimioterapia la tasa de SLE a 8 antildeos fue significativamente maacutes alta para las pacientes que fueron llevadas a SO (767 en el grupo de tamoxifeno maacutes SO y 804 en el grupo de exemestano maacutes SO) En este mismo subgrupo la tasa de SG fue estadiacutesticamente significativa solo para la combinacioacuten tamoxifeno maacutes SO vs tamoxifeno solo (HR 059 IC 95 042-084) (9)

El anaacutelisis combinado de los grupos que son comparables en los estudios SOFT y TEXT mostroacute que la combinacioacuten exemestano maacutes SO fue superior a la combinacioacuten tamoxifeno maacutes SO en cuanto a SLE (868 vs 828 plt0001) y supervivencia libre de recurrencia a distancia (SLRD) (918 vs 897 plt002) pero no en teacuterminos de SG (934 vs 933 plt084) El subgrupo de pacientes menores de 35 antildeos demostroacute tener una tasa maacutes alta de recurrencia a 5 antildeos con una mayor incidencia de enfermedad a distancia a 8 antildeos Para los dos desenlaces antes mencionados el mayor beneficio en este grupo de pacientes ocurrioacute con la combinacioacuten exemestano maacutes SO Finalmente los autores de este estudio recomiendan balancear los beneficios oncoloacutegicos de la SO con los posibles eventos adversos y la toxicidad asociada a una menopausia prematura siacutentomas vasomotores hipertensioacuten alteraciones musculoesqueleacuteticas (incluyendo osteoporosis) e intolerancia a la glucosa entre otros (9) En este escenario el principal reto consiste en identificar adecuadamente los subgrupos de pacientes que pueden beneficiarse en mayor medida de la SO con los maacutes altos beneficios en recurrencia y mortalidad y menor tasa de eventos adversos


134

Con los resultados de este metaanaacutelisis queda claro que probablemente toda mujer posmenopaacuteusica con caacutencer de mama RH+ se beneficia de un IA en alguacuten momento de la adyuvancia hormonal independientemente del estado ganglionar aunque el efecto es maacutes evidente en aquellas con ganglios positivos Sin embargo cualquier ganancia en SLE y SG debe sopesarse con los posibles eventos adversos de la terapia en la salud oacutesea y la funcioacuten cognitiva asiacute como deberiacutean tenerse tambieacuten en cuenta las diferencias en costos Algunas pacientes con un riesgo de recaiacuteda muy bajo podriacutean recibir solo tamoxifeno puesto que el beneficio que obtendriacutean al incorporar un IA a su esquema de tratamiento quizaacute sea miacutenimo (11)

Existen numerosos ECA que han evaluado la extensioacuten de la hormonoterapia con un IA maacutes allaacute del antildeo 5 en pacientes posmenopaacuteusicas (12-23) Resulta difiacutecil realizar comparaciones directas entre estos estudios ya que los disentildeos metodoloacutegicos aunque similares difieren en aspectos fundamentales como el tipo de hormonoterapia inicial (desde tamoxifeno switch o un IA) y la duracioacuten total de la adyuvancia (7 o 10 antildeos) Los estudios que compararon un IA vs placebo por 2 a 5 antildeos maacutes en pacientes que habiacutean recibido tamoxifeno terapia switch o un IA previamente han mostrado distintos resultados (12 15-19)

El estudio MA 17 (12 13) aleatorizoacute pacientes que habiacutean recibido 5 antildeos de tamoxifeno a continuar 5 antildeos maacutes con letrozol o placebo se encontroacute una mejoriacutea estadiacutesticamente significativa en cuanto a SLE en el grupo de pacientes asignadas a letrozol (letrozol 93 vs placebo 87 plt0001) sin embargo no hubo diferencia en cuanto a SG entre los grupos En un anaacutelisis por subgrupos no planificado de SLE el efecto del letrozol fue al menos tan grande en las participantes con ganglios negativos (RR 047 p=0005) como en aquellas con ganglios positivos (RR 060 p=0003) Este estudio fue actualizado en 2006 encontrando que en pacientes con ganglios positivos el letrozol extendido mejoroacute significativamente la SG con una reduccioacuten en el riesgo de morir de 39 (p=004) Por su parte el NSABP B-33 (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-33) (16) no encontroacute diferencias en teacuterminos de SLE ni SG para los grupos exemestano vs placebo por 5 antildeos en pacientes que habiacutean recibido 5 antildeos de hormonoterapia previa con tamoxifeno No obstante este estudio se cerroacute de forma temprana tras conocerse los resultados del

bull Pacientes posmenopaacuteusicas con caacutencer de mama RH+

En 2015 el EBCTCG publicoacute un metaanaacutelisis que incluyoacute 31920 pacientes posmenopaacuteusicas con caacutencer de mama temprano y RH+ (10) El objetivo de este estudio fue comparar tres diferentes esquemas de tratamiento hormonal buscando diferencias en recurrencia y mortalidad por caacutencer de mama Para la comparacioacuten IA por 5 antildeos vs tamoxifeno por 5 antildeos los RR de recurrencia favorecieron significativamente los IA durante los antildeos 0-1 (RR 064 IC 95 052-078) y 2-4 (RR 080 IC 95 068-093) siendo no significativos a partir de entonces La mortalidad por caacutencer de mama a 10 antildeos fue menor con los IA que con tamoxifeno (121 vs 142 RR 085 IC 95 075-096) Para la comparacioacuten IA por 5 antildeos vs switch por 5 antildeos (2-3 antildeos de tamoxifeno maacutes un IA hasta completar 5 antildeos de tratamiento en total) la recurrencia se redujo significativamente soacutelo durante los antildeos 0-1 (RR 074 IC 95 062-089) es decir cuando los tratamientos difirieron siendo similar durante los antildeos 2-4 (RR 099 IC 95 085-115) cuando ambos grupos recibieron un IA No hubo ninguacuten efecto significativo adicional despueacutes del quinto antildeo La reduccioacuten de la mortalidad por caacutencer de mama no fue significativa (RR 089 IC 95 078-103) Por uacuteltimo para la comparacioacuten switch por 5 antildeos vs tamoxifeno por 5 antildeos los RR de recurrencia favorecieron significativamente a los inhibidores de aromatasa durante los antildeos 2-4 (RR 056 IC 95 046-067) pero no posteriormente La mortalidad por caacutencer de mama a 10 antildeos fue menor con el cambio a IA que continuando la hormonoterapia uacutenicamente con tamoxifeno hasta completar 5 antildeos (87 vs 101 2p=0015) (10)

Para todas las comparaciones los RR de recurrencia favorecieron a los inhibidores de aromatasa durante el tiempo en que los tratamientos difirieron pero no fueron significativos a partir de entonces y la mortalidad por caacutencer de mama se redujo mientras los tratamientos eran diferentes y posteriormente y para todos los periacuteodos combinados Sin embargo las caracteriacutesticas del tumor son importantes predictores del riesgo de recurrencia por lo tanto el efecto absoluto sobre los desenlaces al administrar un IA en lugar de tamoxifeno se observan en el anaacutelisis por subgrupos Con relacioacuten al estado ganglionar los riesgos de recurrencia a 5 antildeos para las mujeres con enfermedad N0 N1 y N2 se redujeron significativamente en un 12 37 y 64 respectivamente (10)



primer anaacutelisis interino del MA 17 Como el 44 de las participantes del grupo del placebo se pasaron al grupo del exemestano resultoacute imposible predecir el efecto real del tratamiento extendido con el IA ya que el anaacutelisis estadiacutestico se realizoacute por intencioacuten a tratar luego un gran porcentaje de las participantes que estaban recibiendo exemestano se analizaron en el grupo del placebo Aun asiacute resulta interesante que el efecto del exemestano en SLE y supervivencia libre de recurrencia resultara estadiacutesticamente significativo en el grupo de pacientes con tumores T2-3 y ganglios positivos

Los estudios ABCSG 6a (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group) y GIM4 (Gruppo Italiano Mammella) (15 22) extendieron la hormonoterapia con IA hasta el antildeo 7 (en promedio) en pacientes que habiacutean recibido tamoxifeno previamente encontrando beneficio en cuanto a SLE no asiacute en SG para las pacientes que recibieron terapia hormonal extendida Por el contrario el estudio DATA (Extended Adjuvant Aromatase Inhibition After Sequential Endocrine Therapy) (18) que comparoacute 3 antildeos vs 6 antildeos de anastrozol despueacutes de 2 o 3 antildeos de manejo hormonal con tamoxifeno encontroacute soacutelo mejoriacutea en SLE en los subgrupos de pacientes con tamantildeos tumorales mayores de 2 cm y positividad para ambos receptores hormonales pero la presencia de ganglios positivos no se asocioacute per se a un mayor beneficio con el anastrozol por 6 antildeos Estudios como el NSABP B-42 (19) y el AERAS (Arimidex Extended Adjuvant Randomized Study) (21) han reportado que recibir 10 antildeos de adyuvancia hormonal los cinco uacuteltimos con un IA (desde switch o un IA) es superior a recibir uacutenicamente cinco antildeos de hormonoterapia adyuvante (tamoxifeno switch o IA) Sin embargo otros estudios como el IDEAL (Optimal Duration of Extended Adjuvant Endocrine Therapy for Early Breast Cancer) (17) y el ABCSG 16 (20) que aleatorizaron pacientes que habiacutean recibido cinco antildeos de cualquier hormonoterapia previa a recibir 2 o 5 antildeos de terapia extendida con un IA mostraron que la adyuvancia total por 10 antildeos no es superior a la adyuvancia total por 7 antildeos

Los factores claves a considerar para la extensioacuten de la terapia hormonal son un estadio maacutes avanzado de la enfermedad la edad temprana las preferencias de las pacientes y la adherencia al tratamiento Se deberiacutea considerar la terapia endocrina extendida para la mayoriacutea de las mujeres pre y posmenopaacuteusicas que recibieron quimioterapia ya que es maacutes probable

que tengan un alto riesgo de recaiacuteda debido a los factores cliacutenicos y patoloacutegicos convencionales (11)

Es importante resaltar que no existen estudios que hayan comparado especiacuteficamente la administracioacuten de 5 vs 7 vs 10 antildeos de un IA uacutenicamente por lo que no es posible concluir de forma contundente que 7 o 10 antildeos de un IA sean superiores a 5 antildeos Las mejores aproximaciones se tienen de los estudios en donde alguacuten subgrupo de pacientes habiacutea recibido un IA como la uacutenica terapia hormonal previa antes de la aleatorizacioacuten (17 19-21) En este escenario ocurre algo muy similar a lo antes mencionado y es que 10 antildeos de hormonoterapia son superiores a 5 antildeos pero no a 7 antildeos En cualquier caso al ser tan heterogeacutenea la terapia hormonal previa que se administroacute en estos estudios no es clara la contribucioacuten especiacutefica que tiene el manejo exclusivo con IA maacutes allaacute del antildeo 5 en los mejores resultados de estas pacientes

bull Nuevos horizontes en pacientes pre y posmenopaacuteusicas con riesgo intermedio y alto de recidiva tumoral

Los inhibidores de kinasas dependientes de ciclinas (iCDK46) estaacuten aprobados para el manejo de las pacientes con caacutencer de mama avanzado o metastaacutesico RH+ HER2- El uso de estos medicamentos en conjunto con la terapia hormonal demostraron mejorar significativamente la supervivencia libre de progresioacuten (SLP) y la SG en este contexto (24-31) Por lo anterior los iCDK46 se han convertido en objeto de investigacioacuten en el escenario adyuvante En 2020 se publicoacute el estudio monarchE (Abemaciclib Combined With Endocrine Therapy for the Adjuvant Treatment of HR+ HER2minus Node-Positive High-Risk Early Breast Cancer) un ensayo cliacutenico controlado fase III que incluyoacute hombres y mujeres pre y posmenopaacuteusicas con maacutes de 4 ganglios positivos o de 1 a 3 ganglios positivos y al menos una de las siguientes caracteriacutesticas tamantildeo tumoral gt=5 cm grado histoloacutegico 3 o Ki 67 gt=20 Entre julio de 2017 y agosto de 2019 5637 pacientes fueron aleatorizados a recibir hormonoterapia maacutes abemaciclib vs hormonoterapia sola El tratamiento con abemaciclib se administroacute por 2 antildeos y la duracioacuten total de la hormonoterapia fue de 5 a 10 antildeos El 43 de las participantes eran premenopaacuteusicas y el 95 habiacutean recibido quimioterapia (37 en el escenario neoadyuvante) Para la fecha del segundo anaacutelisis interino la hormonoterapia maacutes abemaciclib


136

Tabla 1 Resumen de la evidencia Terapia hormonal adyuvante en pacientes premenopaacuteusicas

Tam = tamoxifeno SO = supresioacuten ovaacuterica = aGnRH (triptorelina) ablacioacuten ovaacuterica actiacutenica o quiruacutergica QT=quimioterapia

Estudio Participantes Comparacioacuten Desenlaces

Terapia estaacutendar con tamoxifeno (Tam)

Metaanaacutelisis EBCTCG

1998

- Ca de mama temprano

- 36689 pacientes (55 ECAs)- RE+- o

desconocidos- Pre y

posmenopaacuteusicas

Tam por 1 2 o 5 antildeos Vs

No Tam

Recurrencia

Tam por 5 antildeos disminuye el riesgo de recurrencia en

un 47

Mortalidad

Tam por 5 antildeos disminuye el riesgo de morir en un 26


2011


- 21457 pacientes (20 ECAs)- RE+-- Pre y


Tam por 5 antildeos Vs

No tamoxifeno

Recurrencia Tam por 5 antildeos disminuye el riesgo de recurrencia en

un 39

Mortalidad


En tumores RH- no hay beneficio con la administracioacuten de Tam

Terapia extendida con tamoxifeno (Tam)

ATLAS


- 12894 pacientes- RE+- o

desconocidos- Pre y



Tam por 10 antildeos

Recurrencia

La disminucioacuten absoluta en el riesgo de recurrencia con Tam por 10 antildeos es de

37

Mortalidad

La disminucioacuten absoluta en el riesgo de morir con Tam por 10

antildeos es de 28

aTTOm


- 6953 pacientes- RE+-- Pre y




RecurrenciaLa disminucioacuten absoluta

en el riesgo de recurrencia con Tam por 10 antildeos es de

19

Mortalidad


antildeos es de 4

La disminucion en el riesgo de recurrencia y muerte variacutean de acuerdo al periodo de tiempo evaluado (pj 5-10 antildeos 10-15

antildeos gt15 antildeos)

Supresioacuten ovaacuterica (SO)

SOFT


- 3047 pacientes premenopaacuteusicas

- RH+ gt=10- 35 G+

Tam Vs

Tam + SO Vs

Exemestano + SO

- Tratamiento por 5 antildeos

Anaacutelisis combinado

RecurrenciaEn comparacioacuten con Tam solo Tam + SO y

Exemestano + SO reducen entre un 35 y un 52

el riesgo absoluto de presentar una recurrencia

a distancia

Para las pacientes que no reciben QT el beneficio en recurrencia a distancia es soacutelo con la combinacioacuten

Exemestano + SO

Mortalidad

Soacutelo la combinacioacuten Tam + SO genera un beneficio significativo en mortalidad (para la poblacioacuten general mejoriacutea de 18 en la tasa de supervivencia global con Tam + SO Vs Tam solo y 43 para las pacientes que

recibieron QT)

TEXT

- Ca de mamatemprano


- RH+ gt=10- 48 G+

Tam + aGnRHVs

Exemestano + aGnRH




Tabla 2 Resumen de la evidencia Terapia hormonal adyuvante en pacientes posmenopaacuteusicas



2015

- Ca de mama temprano- 31920 pacientes pos

menopaacuteusicas- RE+

IA por 5 antildeos Vs

Tam por 5 antildeos

Recurrencia- Antildeos 0-1 RR 064 (IC 95 052-078)- Antildeos 2-4 RR 080 (IC 95 068-093)

- Sin diferencia a partir del antildeo 5Mortalidad

- 121 Vs 142 RR 085 (IC 95 075-096)


Switch (5 antildeos de terapia hormonal en total)


- Sin efecto significativo adicional partir del antildeo 5

Mortalidad- RR 089 (IC 95 078-103)


Vs Tam por 5 antildeos

Recurrencia- Antildeos 2-4 RR 056 (IC 95 046-067)


- 87 Vs 101 (2p=0015)

Terapia extendida con IA

MA 17

- 5187 pacientes posmenopaacuteusicas

- G-+ (50+)- RH+ o desconocidos

- 5 antildeos de manejo previo con Tam

Letrozol por 5 antildeos Vs

Placebo por 5 antildeos

RecurrenciaSLE HR 057 (IC 95 043-075) a favor de Letrozol

por 5 antildeos

MortalidadSin diferencia

Actualizacioacuten 2006En paciente con G+ Letrozol por 5 antildeos 39 de reduccioacuten en

el riesgo de morir (p=004)

MA 17R


- Cualquier T y N (475 G+)- RH+ o desconocidos

- 5 antildeos de manejo previo con un IA

Letrozol por 5 antildeos maacutes Vs

Placebo por 5 antildeos maacutes

- En total 10 antildeos de tratamiento con un IA


por 5 antildeos maacutes


MA 17R








por 5 antildeos maacute


NSABP B-33


- T1-3N0-1 (48 G+)- RH+


Exemestano por 5 antildeos Vs


Recurrencia

SLE RR 068 (p=007) a favor de Exemestano por

5 antildeos

Mayor beneficio en SLE en pacientes T2-3 y G+


IDEAL


- Ca de mama temprano y G+- (64 G+)

- RH+- Manejo previo con cualquier terapia hormonal por 5 antildeos


Letrozol por 5 antildeos

RecurrenciaSLE HR 092 (IC 95 074-

116) sin diferencia


DATA

- 1912 pacientes pos menopaacuteusicas- T1-2 (92)

- G+- (68 G+)- RH+

- 2-3 antildeos de manejo previo con Tam

Anastrozol por 3 antildeos Vs

Anastrozol por 6 antildeos

Recurrencia

SLE HR 079 (IC 95 062-102) sin diferencia



IA = inhibidor de aromatasa Swicht = manejo inicial con 2 o 3 antildeos de Tam y posteriormente 2 o 3 antildeos de IA G = compromiso ganglionar

138

demostroacute ser superior a la hormonoterapia sola en cuanto a supervivencia libre de enfermedad invasiva (SLEI) y supervivencia libre de recurrencia a distancia (SLRD) con tasas estimadas de SLEI a 2 antildeos de 922 y 887 (HR=074 p=00096) y tasas estimadas de SLRD de 936 y 903 (HR 071 p=00085) para los grupos con y sin amebaciclib respectivamente (plt001) El 166 de los participantes suspendieron el amebaciclib debido a eventos adversos (32)

Los autores de este estudio ponen eacutenfasis en la importancia de sus resultados considerando que en los uacuteltimos 20 antildeos hay pocos avances en cuanto a adyuvancia hormonal en tumores RH+ HER2- Los resultados son aun maacutes alentadores si se considera el subgrupo de pacientes premenopaacuteusicas en donde la disminucioacuten del riesgo de recaer en los 2 primeros antildeos fue 37 (HR 063 IC 95 044-092) Dado que las recaiacutedas tempranas se correlacionan con resistencia endocrina primaria el abemaciclib se convierte en una excelente estrategia para superarla (32)

Finalmente el estudio PALLAS (PALbociclib CoLlaborative Adjuvant Study) (33) aleatorizoacute 5760 pacientes con caacutencer de mama RH+ HER2- estadios

II y III a recibir terapia hormonal maacutes palbociclib vs terapia hormonal sola Con un seguimiento a casi 24 meses la tasa de SLEI fue 882 en el grupo de la combinacioacuten vs 885 en el grupo control (HR=093 p=051) La SLRD fue 893 y 907 (HR 100 p=0997) respectivamente No se observoacute ninguna diferencia en el subgrupo de pacientes de alto riesgo Para resaltar se observoacute que el 42 de los participantes suspendieron el palbociclib debido a eventos adversos el 64 de ellos por toxicidad inaceptable (33) Existen otros estudios en curso de manejo adyuvante con iCDK46 pero sus resultados oficiales auacuten no han sido publicados (34 35)

Las Tablas 1 y 2 resumen los resultados de los estudios cliacutenicos maacutes relevantes del manejo hormonal adyuvante en pacientes premenopaacuteusicas y posmenopaacuteusicas con caacutencer de mama RH+

Abordaje terapeacuteutico adoptado por las Unidades Funcionales de Oncologiacutea Cliacutenica y Mama y Tejidos Blandos del INC

Teniendo en cuenta que la mayoriacutea de las pacientes que ingresan a la Unidad Funcional de Mama y Tejidos

ABCSG 16

- 3484 pacientes pos menopaacuteusicas

- E I-III- RH+

- 5 antildeos de cualquier terapia hormonal previa




116) sin diferencia


NSABP B-42


- E I-IIIA (43 G+)- RH+

- 5 antildeos de manejo previo con IA o desde el switch con Tam

(lt=3 antildeos)



Recurrencia


Actualizacioacuten 2019SLE HR=084 (IC 95 074-096) a favor de Letrozol

por 5 antildeos


AERAS(abstract)

- 1697 mujeres pos menopaacuteusicas

- E I-III- RH+

- 5 antildeos de manejo previo con anastrozol o desde el switch

con Tam


No tratamiento adicional

Recurrencia

SLE 919 Vs 844 p=0004 a favor de


SLE a distancia 972 Vs 943 p=00077 a favor de Anastrozol por 5 antildeos


GIM4(abstract)

- 2056 mujeres posmenopaacuteusicas

- Ca de mama temprano (56 G-)

- RH+- Manejo previo con Tam por 2-3

Letrozol por 2-3 antildeos Vs


Recurrencia

SLE HR 082 (IC 95 068-098) a favor de Letrozol

por 5 antildeos

Mortalidad

Sin diferencia



Blandos se presentan con caacutencer de mama en estados cliacutenicos avanzados (50) y que el porcentaje de recidiva tumoral es mayor en aquellas con tumores luminal B-HER2 negativo asiacute como en quienes presentan enfermedad residual pos quimioterapia neoadyuvante

(36) se tomoacute la decisioacuten de estandarizar el manejo hormonal adyuvante de las pacientes de acuerdo al riesgo de recidiva tumoral y a su estado menopaacuteusico (premenopaacuteusicas y posmenopaacuteusicas) Figuras 1 y 2

Si la paciente se torna menopaacuteusica durante la adyuvancia hormonal continuar el manejo seguacuten figura No 2 Realizar pruebas de funcioacuten ovaacuterica cada 3 meses para verificar el bloqueo de la funcioacuten ovaacuterica De no poder garantizar el bloqueo hormonal tamoxifeno por 10 antildeos

Figura 1 Flujograma de tratamiento adyuvante en pacientes premenopaacuteusicas

Figura 2 Flujograma de tratamiento adyuvante en pacientes posmenopaacuteusicas


Responsabilidades eacuteticas Proteccioacuten de personas y animales

Los autores declaran que por ser este un artiacuteculo de revisioacuten de evidencia cientiacutefica no hay pacientes involucrados


Fuente de financiacioacutenNinguna

Conflicto de interesesNinguno de los autores tiene conflictos de intereacutes

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141


Abstract169 of breast cancer patients admitted to the Functional Unit for Breast and Soft Tissue Tumors of the National Cancer Institute of Colombia (INC) present with metastatic disease The development of targeted therapies has radically modified the therapeutic approach in this group of patients A literature search was conducted to select phase 3 randomized and controlled clinical trials systematic reviews and meta-analyses on systemic treatment for hormone receptor-positive (HR+) and HER2-receptor negative (HER2-) metastatic breast cancer Filters were used to identify only articles published as of November 2020 and in the English language Subsequently the review of evidence was shared within the functional units for breast and soft tissue tumors and clinical oncology Finally an academic discussion was held to establish changes in the therapeutic approach of patients with luminal HER2 negative and metastatic breast cancer In recent years knowledge of the molecular biology of breast cancer has allowed the development of multiple targeted therapies (iCDK46 iPI3KCA mTOR inhibitors) which combined with hormonal therapy improve the oncological outcomes of patients with metastatic disease (progression-free and overall survival)

Keywords metastatic breast cancer positive hormone receptors HER2-negative hormonal antineoplastic agents

Resumen El 169 de las pacientes con caacutencer de mama que ingresan a la Unidad Funcional de Mama y Tejidos Blandos del Instituto Nacional de Cancerologiacutea (INC) se presentan con enfermedad metastaacutesica El desarrollo de las terapias blanco ha modificado radicalmente el enfoque terapeacuteutico en este grupo de pacientes Se realizoacute una buacutesqueda de la literatura seleccionando los ensayos cliacutenicos controlados y aleatorizados fase 3 las revisiones sistemaacuteticas y los metaanaacutelisis sobre el tratamiento sisteacutemico para el caacutencer de mama metastaacutesico con receptores hormonales positivos (RH+) y receptor HER2 negativo (HER2) Se pusieron filtros a la buacutesqueda para identificar uacutenicamente los artiacuteculos publicados a noviembre de 2020 y en idioma ingleacutes Posteriormente se socializoacute la revisioacuten de la evidencia al interior de las Unidades Funcionales (UF) de Mama y Tejidos Blandos y Oncologiacutea cliacutenica Finalmente se realizoacute una discusioacuten acadeacutemica en la cual se establecieron los cambios en el abordaje terapeacuteutico de las pacientes con caacutencer de mama luminal HER2 negativo metastaacutesico En los uacuteltimos antildeos el conocimiento de la biologiacutea molecular del caacutencer de mama ha permitido el desarrollo de muacuteltiples terapias blanco (iCDK46 iPI3KCA inhibidores del mTOR) que combinadas con la terapia hormonal mejoran los desenlaces oncoloacutegicos de las pacientes con enfermedad metastaacutesica (supervivencia libre de progresioacuten y supervivencia global)

Palabras clave caacutencer de mama metastaacutesico receptores hormonales positivos HER2 negativo agentes hormonales antineoplaacutesicos


Hormonoterapia en caacutencer de mama metastaacutesico Revisioacuten de la Evidencia y Abordaje Terapeacuteutico en el Instituto Nacional de Cancerologiacutea Bogotaacute - ColombiaHormonal therapy for metastatic breast cancer Update of evidence and therapeutic approach at the National Cancer Institute of Colombia

Mariacutea Andrea Quintero Ortiza Ximena Bricentildeo-Moralesa Oswaldo Saacutenchez-Castillob Juan Carlos Velasquezb Carlos E Bonilla Gonzaacutelezb Luis Guzman-AbiSaabd Sergio Cervera-Bonillac Ricardo Bruges-Mayabf Javier Angel-Aristizabalc Carlos Duartec Carlos Lehmann-Mosquerac Mauricio Garciacutea-Morae Fernando Contreras-Mejiacuteab Eduardo Rojasb Sandra E Diaz-Casasc


httpsdoiorg103550901239015747


M Quintero-Ortiz et al


IntroduccioacutenEl caacutencer de mama es el segundo caacutencer maacutes comuacutenmente diagnosticado en todo el mundo y la primera causa de caacutencer en mujeres GLOBOCAN 2020 reportoacute 15509 casos nuevos de caacutencer de mama en Colombia con una incidencia de 483 por cada 100000 habitantes y una mortalidad de 131 por cada 100000 habitantes La incidencia del caacutencer de mama variacutea seguacuten el subtipo molecular los tumores luminal A representan el 30-40 los luminal B HER2 negativo el 20-30 los tumores que sobreexpresan el receptor HER2 del 12-20 y finalmente los triples negativos entre 15 y 20 del total de todos los caacutenceres de mama (1)

El pilar del tratamiento oncoloacutegico en las pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ HER2 negativo es la terapia hormonal La Guiacutea de Atencioacuten Integral para la Deteccioacuten Temprana Tratamiento Seguimiento y Rehabilitacioacuten del Caacutencer de Mama publicada en el antildeo 2013 por el Ministerio de Proteccioacuten Social de Colombia (3) recomendoacute las liacuteneas sucesivas de manejo para el caacutencer de mama metastaacutesico Sin embargo dado que en los uacuteltimos antildeos ha existido un mejor entendimiento de la biologiacutea tumoral y que esto ha llevado al desarrollo de nuevos medicamentos blanco tales como los inhibidores de quinasas dependientes de ciclinas (iCDK46) los inhibidores de la fosfatidil-inositol-3 quinasa (iPI3KCA) y los inhibidores de la viacutea del mTOR se ha logrado una mejoriacutea importante en los desenlaces cliacutenicos de las pacientes con enfermedad metastaacutesica RH+ Teniendo en cuenta que estos medicamentos no estaban contemplados en la guiacutea del antildeo 2013 las UF de Mama y Tejidos Blandos y Oncologiacutea cliacutenica tomaron la decisioacuten de actualizar las estrategias terapeacuteuticas en las pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+HER2-

Objetivos

1 Actualizar el abordaje terapeacuteutico para el caacutencer de mama metastaacutesico RH+HER2-

2 Revisar la evidencia cientiacutefica existente a noviembre de 2020 sobre el tratamiento sisteacutemico para el caacutencer de mama metastaacutesico RH+HER2-

Justificacioacutenbull Un alto porcentaje de las pacientes con caacutencer

de mama (169) que ingresan a la UF Mama y Tejidos Blandos del Instituto Nacional de Cancerologiacutea se presentan con enfermedad metastaacutesica de novo (1)

bull En pacientes con tumores RH+ el riesgo de recurrencia de la enfermedad persiste hasta por 20 antildeos (e incluso por el resto de la vida) despueacutes de completar 5 antildeos de terapia hormonal adyuvante (2)

bull Los buenos resultados en los desenlaces cliacutenicos de los estudios con inhibidores de las quinasas dependientes de ciclinas 46 (iCDK46) como palbociclib abemaciclib y ribociclib y de los inhibidores de la fosfatidil-inositol-3 quinasa (iPI3KCA) como alpelisib parten del mejor conocimiento de la biologiacutea tumoral del caacutencer de mama RH+ HER2 negativo (3)

bull Cerca del 40 de las pacientes con tumores RH+HER2- presenta una mutacioacuten en PIK3CA (3)

bull El pilar del tratamiento oncoloacutegico en las pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+HER2- es la terapia hormonal (HT)

bull A la luz de la evidencia actual uacutenicamente las pacientes con crisis visceral deben recibir quimioterapia como primera liacutenea de manejo para el caacutencer de mama metastaacutesico RH+HER2-

Conceptos claveCrisis visceral es la disfuncioacuten orgaacutenica severa asociada a la carga tumoral y evaluada por signos cliacutenicos siacutentomas o alteraciones en las pruebas del laboratorio o la progresioacuten raacutepida de la enfermedad o la falla respecto a muacuteltiples liacuteneas de tratamiento (4) Se excluye la disfuncioacuten orgaacutenica que se presenta asociada con otras enfermedades de base de la paciente

Sensibilidad a la terapia hormonal previa (5)

bull Adyuvante cuando la paciente recibe al menos 24 meses terapia hormonal antes de documentarse la recaiacuteda

bull Avanzadometastaacutesico cuando se documenta beneficio cliacutenico por maacutes de 24 semanas para al menos una liacutenea de tratamiento hormonal


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Resistencia endocrina (6 7)

bull Resistencia primaria a la hormonoterapia cuando se presenta recaiacuteda de la enfermedad en los primeros 24 meses de la HT (neo)adyuvante (tratamiento activo) o progresioacuten en los primeros 6 meses de tratamiento hormonal en el contexto del caacutencer de mama avanzado o metastaacutesico

bull Resistencia secundaria a la hormonoterapia cuando se presenta recaiacuteda de la enfermedad despueacutes de los primeros 24 meses del manejo hormonal (neo)adyuvante (tratamiento activo) recaiacuteda en los siguientes 12 meses tras finalizada la HT adyuvante o progresioacuten despueacutes del sexto mes del tratamiento hormonal en el contexto del caacutencer de mama avanzado o metastaacutesico

MetodologiacuteaSe realizoacute una buacutesqueda de la literatura disponible a noviembre de 2020 en dos bases de datos bibliograacuteficas como fuentes de ensayos cliacutenicos MEDLINEPUBMED y EMBASE Se utilizoacute una combinacioacuten de vocabulario controlado (Medical Subject Headings (MeSH) teacuterminos Emtree y DeCS (incluidos los teacuterminos explotados) y teacuterminos de texto libre (considerando variantes de ortografiacutea sinoacutenimos acroacutenimos y truncamiento) Las palabras clave fueron breast cancer advanced cancer y hormonal antineoplastic agents Se utilizaron etiquetas de campo operadores de proximidad y operadores booleanos En total se identificaron 467 artiacuteculos durante la buacutesqueda de los cuales se evaluaron 382 Despueacutes de remover los duplicados y otros estudios que incluiacutean pacientes sin enfermedad a distancia se seleccionaron 30 artiacuteculos Dos de los autores (SEDC MAQO) revisaron de forma independientemente todos los tiacutetulos y resuacutemenes para posteriormente seleccionar 12 ensayos cliacutenicos controlados y tres metaanaacutelisis y extraer sus datos Finalmente se socializoacute la revisioacuten de la evidencia en una presentacioacuten a cargo de uno de los especialistas en entrenamiento del Servicio de Seno y Tejidos Blandos (MAQO) previa supervisioacuten por uno de los docentes del servicio (SEDC) Se realizoacute una discusioacuten al interior de las UF de Mama y Tejidos Blandos y Oncologiacutea Cliacutenica Las discrepancias se plantearon en una reunioacuten interdisciplinaria para posteriormente establecer los cambios en el abordaje terapeacuteutico de las pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+HER2-

Resumen de la evidenciaEl manejo actual de las pacientes con caacutencer de mama avanzado o metastaacutesico RH+HER2- se basa en la administracioacuten de terapia hormonal Sin embargo la evidencia actualmente disponible debe incluir un iCDK46 dentro de la primera o segunda liacutenea de tratamiento Existen tres iCDK46 aprobados para este contexto palbociclib ribociclib y abemaciclib todos ellos en combinacioacuten con un inhibidor de aromatasa (IA) o fulvestrant (8) Abemaciclib tiene tambieacuten aprobacioacuten en monoterapia para aquellas pacientes que han progresado a muacuteltiples liacuteneas de tratamiento gracias a los resultados del estudio MONARCH-1 (9)

En pacientes posmenopaacuteusicas tres ensayos cliacutenicos controlados demostraron los beneficios de combinar un iCDK46 con terapia hormonal en la primera liacutenea de manejo del caacutencer de mama avanzado o metastaacutesico RH+HER2- PALOMA-2 MONALEESA-2 y MONARCH-3 (10ndash12) Los tres incluyeron pacientes que no habiacutean recibido tratamiento previo para la enfermedad avanzada y que llevaban maacutes de 12 meses desde la finalizacioacuten de la adyuvancia hormonal Es decir se excluyeron aquellas pacientes con recaiacuteda temprana o durante la HT adyuvante En los estudios MONALEESA-2 y MONARCH-3 el compromiso metastaacutesico a sistema nervioso central fue un criterio claro de exclusioacuten

PALOMA-2 (Palbociclib and letrozole in advanced breast cancer) comparoacute letrozol maacutes palbociclib vs letrozol maacutes placebo En el grupo de pacientes que recibioacute palbociclib la mediana de supervivencia libre de progresioacuten (SLP) fue de 276 meses vs 144 meses en el grupo que recibioacute placebo (HR 058 IC95 046-072) Los eventos adversos grado 3 y 4 maacutes frecuentemente asociados con el Palbociclib fueron neutropenia (644 vs 14) leucopenia (248 vs 0) y anemia (54 vs 18) Sin embargo menos del 2 de las participantes presentoacute neutropenia febril En este estudio no hubo ninguacuten subgrupo que no se beneficiara de la adicioacuten de este iCDK46 (10)

MONALEESA-2 (Ribociclib as first-line therapy for HR-positive advanced breast cancer) comparoacute letrozol maacutes ribociclib vs letrozol maacutes placebo La mediana de SLP fue 253 meses vs 16 meses para los grupos de ribociclib y placebo respectivamente (HR 056 IC95 045-070) En las participantes que recibieron ribociclib los eventos adversos grados 3 y 4 maacutes frecuentes fueron neutropenia (593 vs



09) y leucopenia (21 vs 06) aunque soacutelo el 15 presentoacute neutropenia febril Adicionalmente el 36 de las pacientes del brazo de ribociclib presentoacute prolongacioacuten del intervalo QT sin que este se asociara a desenlaces fatales en la mayoriacutea de ellas (11) Un anaacutelisis exploratorio de la correlacioacuten entre algunos biomarcadores y la respuesta a ribociclib mostroacute que el tratamiento con ribociclib prolongoacute la SLP independientemente del estado mutacional de PIK3CA o TP53 Las pacientes con PIK3CA y TP53 de ldquotipo salvaje o wild-typerdquo (no mutado) teniacutean una SLP numeacutericamente maacutes prolongada que aquellas que teniacutean PIK3CA o TP53 mutados independientemente del tratamiento (13)

El estudio MONARCH-3 (Abemaciclib as initial therapy for advanced breast cancer) comparoacute letrozol o anastrozol maacutes abemaciclib vs letrozol o anastrozol maacutes placebo El 791 de las participantes recibioacute letrozol Para las pacientes que recibieron abemaciclib la mediana de SLP fue 281 meses vs 147 meses para aquellas que recibieron placebo (HR 054 IC95 041-069) El evento adverso maacutes comuacutenmente asociado con el abemaciclib fue la diarrea (691 de las pacientes presentoacute diarrea desde el primer ciclo de medicacioacuten) Sin embargo el seguimiento a largo plazo mostroacute que en el 728 de las pacientes este siacutentoma fue leve o moderado (grado 1 y 2) Igualmente un alto porcentaje de pacientes presentoacute neutropenia (239 vs 12) aunque en el primer anaacutelisis interino soacutelo una paciente presentoacute neutropenia febril (1214)

En estos tres estudios los datos de supervivencia global (SG) siguen siendo inmaduros

El estudio MONALEESA-7 (Ribociclib plus endocrine therapy for premenopausal women with hormone-receptor-positive advanced breast caacutencer) se disentildeoacute con el objetivo de evaluar la eficacia y la seguridad de la combinacioacuten ribociclib maacutes HT en pacientes pre o perimenopaacuteusicas con caacutencer de mama avanzado o metastaacutesico RH+HER2- A diferencia de los anteriores tres estudios en este ensayo se permitioacute hasta una liacutenea de manejo previo con quimioterapia pero no tratamiento hormonal para la enfermedad avanzada o a distancia Las comparaciones fueron tamoxifenoIA maacutes anaacutelogo de hormona liberadora de gonadotropina (aGnRH) maacutes ribociclib vs tamoxifenoIA maacutes aGnRH maacutes placebo El 26 de las participantes recibioacute tamoxifeno Con un seguimiento a 28 meses ribociclib se asocioacute con una

mejor mediana de SLP en comparacioacuten con placebo 238 meses vs 13 meses (HR 055 IC95 044-069) A 42 meses de seguimiento la SG estimada tambieacuten fue significativamente maacutes alta en las participantes del grupo de ribociclib 702 vs 46 (HR 071 IC95 054-095) aunque en el anaacutelisis por subgrupos esta significancia estadiacutestica soacutelo se mantuvo en aquellas pacientes que habiacutean recibido un IA como medicamento par (no asiacute tamoxifeno) (15) Como en MONALEESA-2 ribociclib se asocioacute a una mayor incidencia de neutropenia leucopenia y prolongacioacuten del intervalo QT (16)

En el escenario de la segunda liacutenea de tratamiento para el caacutencer de mama avanzado o metastaacutesico RH+HER2- otros tres ensayos cliacutenicos controlados evaluaron los desenlaces de las pacientes cuando se adicionoacute un iCDK46 a la terapia hormonal PALOMA-3 MONALEESA-3 y MONARCH-2 (17ndash19) En todos se incluyeron pacientes con recaiacuteda durante la HT neo o adyuvante en los 12 primeros meses despueacutes de finalizada la HT adyuvante o tras una liacutenea de manejo hormonal para la enfermedad avanzada PALOMA-3 permitioacute hasta una liacutenea de quimioterapia previa para la enfermedad avanzada pero en los otros dos estudios el manejo citotoacutexico previo fue un criterio expliacutecito de exclusioacuten PALOMA-3 y MONARCH-2 incluyeron pacientes preperi y posmenopaacuteusicas siempre y cuando se adicionara un aGnRH al esquema de tratamiento de las pacientes pre y perimenopaacuteusicas Es importante sentildealar que en el ensayo MONALEESA-3 la mitad de las participantes recibieron el tratamiento del estudio como primera liacutenea y la otra mitad como segunda liacutenea

PALOMA-3 (Overall survival with palbociclib and fulvestrant in advanced breast cancer) comparoacute fulvestrant maacutes palbociclib vs fulvestrant maacutes placebo Con una mediana de seguimiento de 89 meses la mediana de SLP en el brazo de palbociclib fue 95 meses vs 46 meses en el brazo de placebo (HR 04 IC95 036-059) (17) En la poblacioacuten general de este estudio no hubo ninguacuten beneficio en mortalidad con la adicioacuten de palbociclib no obstante en aquellas pacientes que teniacutean antecedente de sensibilidad previa a la terapia hormonal se observoacute un beneficio en SG estadiacutesticamente significativo (mediana de SG de 397 meses para palbociclib vs 297 meses para placebo (HR 072 IC95 055-094) No hubo diferencia en las pacientes sin sensibilidad previa a la terapia endocrina (mediana


146

y quimioterapia como primera liacutenea de manejo para la enfermedad avanzada o metastaacutesica Se incluyoacute un total de 4200 pacientes 1320 recibieron un IA maacutes un iCDK46 932 un IA maacutes placebo 1296 fulvestrant maacutes un iCDK y 652 fulvestrant maacutes placebo En este anaacutelisis la diferencia en la mediana de SLP estimada fue de 88 meses a favor de los iCDK46 maacutes HT sobre HT maacutes placebo (rango de 68-133 meses HR 069 IC95 054-064) Tanto para las pacientes tratadas en primera liacutenea con un IA como para aquellas tratadas con fulvestrant la mediana de SLP fue significativamente mejor cuando se adicionoacute un iCDK46 vs placebo (HR 055 IC95 049-062 y HR 058 IC95 042-080 para IA y fulvestrant respectivamente) Para las pacientes tratadas con fulvestrant en segunda liacutenea la mediana de SLP tambieacuten fue significativamente mejor cuando se adicionoacute un iCDK (HR 056 IC95 049-064) (23)

Una alternativa en pacientes que presentan uacutenicamente enfermedad metastaacutesica a hueso con difiacutecil acceso a los iCDK46 podriacutea ser fulvestrant como monoagente Esta opcioacuten de tratamiento fue evaluada en el estudio FALCON (Fulvestrant 500 mg vs anastrozole 1 mg for hormone receptor-positive advanced breast cancer) que aleatorizoacute 462 pacientes que no habiacutean recibido tratamiento hormonal previo para el caacutencer de mama metastaacutesico RH+HER2- para tratamiento sisteacutemico con fulvestrant o anastrozol Este estudio mostroacute una diferencia estadiacutesticamente significativa en teacuterminos de SLP a favor de fulvestrant (HR 079 IC95 063-099) con una mediana de 166 meses vs 138 meses para los brazos de fulvestrant y anastrozol respectivamente Las diferencias fueron auacuten maacutes marcadas cuando se analizoacute el subgrupo de pacientes sin enfermedad visceral (HR 059 IC95 042-084) (24)

Por otra parte las pacientes con mutacioacuten PIK3CA que presentan progresioacuten de la enfermedad a pesar del tratamiento con iCDK46 son candidatas a recibir alpelisib maacutes fulvestrant El estudio SOLAR-1 (Alpelisib for PIK3CA-Mutated hormone receptorndashpositive advanced breast cancer) incluyoacute 572 pacientes posmenopaacuteusicas con caacutencer de mama metastaacutesico RH+HER2- de las cuales soacutelo el 59 habiacutea recibido previamente iCDK46 y 341 teniacutea mutacioacuten PIK3CA Todas las participantes habiacutean recibido un IA en cualquiera de los 3 escenarios (neoadyuvante adyuvante o metastaacutesico) pero ninguna debiacutea haber sido tratada previamente con fulvestrant En este estudio la comparacioacuten fue

de supervivencia global HR 114 IC95 071-184) El perfil de eventos adversos para palbociclib se mantuvo (20)

MONALEESA-3 (Overall survival with ribociclib plus fulvestrant in advanced breast cancer) comparoacute fulvestrant maacutes ribociclib vs fulvestrant maacutes placebo En la publicacioacuten del primer anaacutelisis interino de este estudio la mediana de SLP fue 205 meses vs 128 meses para los grupos de ribociclib y placebo respectivamente (HR 059 IC95 049-071) El beneficio de ribociclib en teacuterminos de SLP fue consistente en los grupos de primera y segunda liacutenea de tratamiento (18) En el primer anaacutelisis del desenlace de SG con una mediana de seguimiento de 42 meses el 578 de las participantes del brazo de ribociclib vs el 459 de las participantes del brazo de placebo continuaban vivas (HR 072 IC95 057-092) Sin embargo en el anaacutelisis por subgrupos ni aquellas pacientes que recibieron el tratamiento del estudio como primera liacutenea para la enfermedad avanzada ni aquellas que lo recibieron como segunda liacutenea tuvieron un beneficio estadiacutesticamente significativo en cuanto a SG HR 070 IC95 048-102 y HR 073 IC95 053-100 para la primera y la segunda liacutenea respectivamente No se observaron nuevas sentildeales de seguridad para ribociclib (21)

Finalmente el estudio MONARCH-2 (Abemaciclib in combination with fulvestrant in Asian women with HR+ HER2- advanced breast cancer who progressed on endocrine therapy) comparoacute fulvestrant maacutes abemaciclib vs fulvestrant maacutes placebo Con una mediana de seguimiento de 195 meses en las participantes que recibieron abemaciclib la mediana de SLP fue 164 meses vs 93 meses para aquellas que recibieron placebo (19) Igualmente la mediana de SG fue significativamente maacutes alta para el grupo de pacientes que recibioacute abemaciclib (467 meses vs 373 meses HR 055 IC95 044-068) En el anaacutelisis por subgrupos de acuerdo con la sensibilidad previa a la HT en las pacientes con resistencia endocrina primaria y secundaria el beneficio en SG no fue estadiacutesticamente significativo El perfil de eventos adversos con abemaciclib fue similar a lo anteriormente reportado (22)

En diciembre de 2019 la FDA (Food and Drug Administration) realizoacute un anaacutelisis agrupado de los siete estudios anteriormente nombrados excluyendo las pacientes que recibieron tamoxifeno



fulvestrant maacutes alpelisib vs fulvestrant maacutes placebo Con una mediana de seguimiento de 20 meses la SLP para el grupo de pacientes con mutacioacuten PIK3CA que recibioacute alpelisib fue 11 meses vs 57 meses para el grupo de placebo (HR 065 IC95 050-085) siendo esta combinacioacuten efectiva en aquellas pacientes que progresan despueacutes de haber recibido terapia endocrina para la enfermedad avanzada Por el contrario los resultados de SLP en el grupo de pacientes sin mutacioacuten PIK3CA no mostraron significancia estadiacutestica (HR 085 IC95 058-125) (25) En la actualizacioacuten del estudio SOLAR-1 en ESMO 2020 la mediana de SG en el grupo de pacientes con mutacioacuten PIK3CA que recibioacute alpelisib fue 393 meses vs 314 en el grupo de placebo (HR 086 IC95 064-115) En el anaacutelisis por subgrupos el desenlace de SG para las pacientes con enfermedad visceral (351 meses vs 230 meses HR 075 IC95 052-108) o metaacutestasis hepaacuteticas o pulmonares (372 meses vs 228 meses HR 068 IC95 046-100) tampoco logroacute significancia estadiacutestica mientras que el tiempo medio al inicio de la quimioterapia siacute fue mayor en el grupo de fulvestrant maacutes alpelisib vs fulvestrant maacutes placebo (233 meses vs 148 meses HR 072 IC95 054-095)

El estudio BYLieve (A Phase II multicenter open-label three-cohort non- comparative study to assess the efficacy and safety of alpelisib plus fulvestrant or letrozole in patients with PIK3CA Mutant hormone receptor (HR) Positive HER2-negative Advanced Breast Cancer (ABC) who have progressed on or after prior treatments) que se encuentra en curso fue especiacuteficamente disentildeado para estudiar la eficacia de alpelisib maacutes la terapia hormonal con fulvestrant o letrozol en pacientes que ya han recibido un iCDK46 evaluando como desenlace primario la proporcioacuten de pacientes vivas sin progresioacuten de la enfermedad a 6 meses Los resultados preliminares de las primeras 100 pacientes reclutadas se presentaron en ASCO 2019 en donde se reportoacute que la duracioacuten media de la estancia en el estudio fue de 73 meses para las pacientes del brazo de fulvestrant maacutes alpelisib y de 94 meses para las del brazo de letrozol maacutes alpelisib Se esperan los resultados del seguimiento a largo plazo para considerar el uso de la combinacioacuten letrozol maacutes alpelisib cuando las pacientes hayan progresado a una primera liacutenea de manejo con fulvestrant maacutes un iCDK46 (26)

La tercera liacutenea de tratamiento oncoloacutegico en este escenario apunta al uso de everolimus maacutes exemestano independientemente del estado de PIK3CA El estudio BOLERO-2 (the addition of everolimus to exemestane in the treatment of postmenopausal hormone receptor-positive advanced breast caacutencer) incluyoacute 724 pacientes posmenopaacuteusicas con enfermedad refractaria a IA que habiacutean progresado durante la HT adyuvante en los primeros 12 meses tras finalizar la adyuvancia hormonal o durante el manejo hormonal para la enfermedad avanzada Este estudio permitioacute el manejo previo con hasta una liacutenea de quimioterapia para enfermedad avanzada Las participantes fueron aleatorizadas a recibir exemestano maacutes everolimus vs exemestano maacutes placebo Para el primer reporte la mediana de SLP para el brazo de everolimus fue 106 meses vs 41 meses para el brazo placebo (HR 036 IC95 027-047) (5) Sin embargo para el desenlace de mortalidad la mediana de SG fue 31 meses vs 266 meses para los grupos everolimus y placebo respectivamente (HR 089 IC95 073-110) (27)

Finalmente everolimus combinado con fulvestrant podriacutea ser considerado en pacientes sin exposicioacuten previa a fulvestrant con base en los resultados del estudio PrE0102 (Randomized Phase II trial of fulvestrant plus everolimus or placebo in postmenopausal women with hormone receptor-positive human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer resistant to aromatase inhibitor therapy) Este ensayo cliacutenico fase 2 realizado en pacientes posmenopaacuteusicas con recaiacuteda o progresioacuten durante la HT adyuvante con IA aleatorizoacute a 131 pacientes para recibir fulvestrant maacutes everolimus vs fulvestrant maacutes placebo La SLP con everolimus fue 103 meses vs 51 meses con placebo (HR 061 IC95 040-092) Aunque la poblacioacuten de este estudio no habiacutea recibido un iCDK46 previamente esta combinacioacuten podriacutea ser una alternativa en pacientes sin exposicioacuten previa a fulvestrant (28)

La Tabla 1 resume los resultados de los estudios maacutes relevantes del manejo hormonal en pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+HER2-


148

Tabla 1 Principales estudios de hormonoterapia maacutes terapia blanco en caacutencer de mama metastaacutesico RH+HER2 negativo


Inhibidores de quinasa dependientes de ciclinas

Primera liacutenea de manejo hormonal

PALOMA-2

- Ca de mama avanzado inoperable o metastaacutesico

- 666 pacientes posmenopaacuteusicas- RH+HER2-

- Sin tratamiento sisteacutemico previo para enfermedad metastaacutesica

- ECC fase 3 multiceacutentrico

Palbociclib + Letrozolvs

Placebo + Letrozol

- Mediana de SLP Palbociclib 248 m vs Placebo 145 m (plt0001)- A 38 m de seguimiento 276 m para Palbociclib vs 144m para

placebo- SG datos inmaduros

MONALEESA-2





Ribociclib + Letrozolvs

Placebo + Letrozol

- Mediana de SLP Ribociclib 253 m vs Placebo 16 m (plt0000000009)

- SG datos inmaduros- Ribociclib prolongoacute la SLP

independientemente del estado mutacional de PIK3CA o TP53

MONARCH-3


- 672 pacientes pre y perimenopaacuteusicas- RH+HER2-



Ribociclib + TamIA + aGnRHvs

Placebo + TamIA + aGnRH

- Mediana de SLP en la poblacioacuten general Ribociclib 238 m vs

Placebo 13 m (plt00001)- Porcentaje de SG en la poblacioacuten

general A 42 meses Ribociclib 702 Placebo 46 (plt00097) soacutelo significativo en las pacientes que

recibieron IA

Segunda liacutenea de manejo hormonal

PALOMA-3


- 521 pacientes pre peri y posmenopaacuteusicas

- RH+HER2-- Una liacutenea previa de tratamiento

sisteacutemico para enfermedad metastaacutesica


Palbociclib + Fulvestrantvs

Placebo + Fulvestrant

- Mediana de SLP para la poblacioacuten general Ribociclib 206 m vs

Placebo 128 m (HR 059 IC95 049-071)

- Mediana de SLP como primera liacutenea de manejo Ribociclib 336 m vs Placebo 192 m (HR 055

IC95 042-072)- Mediana de SLP como segunda liacutenea de manejo o en recaiacuteda

temprana Ribociclib 146 m vs Placebo 91 m (HR 057 IC95

044-074)- Porcentaje de SG en la

poblacioacuten general A 42 meses Ribociclib 578 vs Placebo 459

(plt000455)

MONALEESA-3






Ribociclib + Fulvestrantvs


Dos grupos primera y segunda liacutenea de manejo hormonal para la

enfermedad avanzada

Recurrencia




ECC Ensayo cliacutenico controlado Ca caacutencer RE+ Receptores de estroacutegeno positivos HER2- Receptor epideacutermico humano tipo 2 negativo m meses SLP supervivencia libre de progresioacuten SG supervivencia global

Abordaje terapeacuteutico adoptado por las Unidades Funcionales de Mama Tejidos Blandos y Oncologiacutea Cliacutenica del INC

bull Siempre que sea posible se debe tomar biopsia de las lesiones metastaacutesicas para realizar estudios adicionales de RH HER2 y PIK3CA (mutacioacuten de la subunidad alfa)

bull Definir el esquema de tratamiento para la enfermedad metastaacutesica de acuerdo con el estado menopaacuteusico de las pacientes el grado de sensibilidad a la HT (tiempo libre de progresioacuten y los tratamientos previamente administrados) la presencia o no de crisis visceral y la localizacioacuten de la enfermedad metastaacutesica

bull La primera liacutenea de tratamiento en pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+HER2- sin crisis visceral debe ser un iCDK46 (palbociclib o ribociclib) combinado con un IA

bull En pacientes con mutacioacuten germinal en los genes BRCA1 y BRCA2 se deben considerar los iPARP como una opcioacuten de tratamiento ante la progresioacuten con iCDK46

La figura 1 resume el abordaje de tratamiento para el caacutencer de mama metastaacutesico RH+HER2-

149

MONARCH-2



- RH+HER2-- Una liacutenea previa de hormonoterapia

o quimioterapia para tratamiento de la enfermedad metastaacutesica


Abemaciclib + Fulvestrantvs


- Mediana de SLP para la poblacioacuten general Abemaciclib 164 m vs

Placebo 93 m (plt0001)- Mediana de SG Abemaciclib 467

m vs Placebo 373 m (p=001) incremento absoluto de 94 meses

Otros

FALCON



- Sin tratamiento previo para la enfermedad avanzada


Fulvestrantvs

Anastrozol

- Mediana de SLP Fulvestrant 166 vs Anastrozol 138 meses

(p=00486)- Mediana de SLP en el grupo de

pacientes sin enfermedad visceral Fulvestrant 223 vs Anastrozol 138 meses (HR 059 IC95 042-084)

- SG datos inmaduros

SOLAR-1

- Ca de mama avanzado- 572 pacientes posmenopaacuteusicas

- RH+HER2-- Tratamiento previo con un IA en el contexto (neo)adyuvante o avanzado


Alpelisib + Fulvestrantvs


- Mediana de SLP - PIK3CA mutado Alpelisib 11 meses vs Placebo 57

meses (plt0001)- Mediana de SLP PIK3CA de tipo salvaje Alpelisib 74 meses vs

Placebo 56 meses (HR 085 IC95 058-125)

- Actualizacioacuten ESMO 2020 (abstract) mediana de SG en la poblacioacuten general Alpelisib 393 meses vs 314 meses (p=015)

mediana de SG en la poblacioacuten con enfermedad metastaacutesica a hiacutegado o pulmoacuten Alpelisib 351 meses vs 23 meses (HR 068 IC 95 046-100)

BOLERO-2

- Ca de mama avanzado- 724 Pacientes posmenopaacuteusicas

- RH+HER2-- Enfermedad refractaria a IA

- ECC fase 3

Exemestano + Everolimusvs

Exemestano + Placebo

- Mediana de SLP Everolimus 106 meses vs Placebo 41 meses

(plt0001)- Mediana de SG Everolimus 31 meses vs Placebo 266 (p=014)

PrE0102- ECC fase 2 Estados Unidos


- Fulvestrant + Everolimusvs

Fulvestrant + Placebo


(p=002)


Consideraciones especialesPremenopauacutesicas iniciar a GnRH + Ribiciclib + IA no esteroideo

Figura 1 Tratamiento para el caacutencer de mama metastaacutesico RH+HER2-






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151


AbstractThe status of axillary lymph nodes is one of the most important prognostic factors in breast cancer Thus sentinel lymph node biopsy is a standard in current management for axillary staging Neoadjuvant chemotherapy (NAC) plays an important role in the treatment of breast cancer and it has been established that getting a complete pathological response in both the breast and the axilla is a predictor for disease-free and overall survival Currently the use of SLN biopsy after treatment with NAC in patients with clinically positive lymph nodes is controversial thus there are multiple techniques for its adequate detection and reduction of false negative rates A literature search was conducted in the two most important bibliographic databases as sources for clinical trials Joint meetings were held between the functional units for breast and soft tissue tumors pathology and radiology to establish the requirements to perform sentinel lymph node biopsy after neoadjuvant chemotherapy at the National Cancer Institute of Colombia

Keywords breast cancer sentinel lymph node biopsy neoadjuvant chemotherapy

Resumen El estado de los ganglios axilares es uno de los factores pronoacutesticos maacutes importantes en caacutencer de mama siendo la biopsia de ganglio centinela (GC) un estaacutendar en el manejo actual para la estadificacioacuten axilar La quimioterapia neoadyuvante juega un papel cada vez maacutes importante en el tratamiento del caacutencer de mama y hoy se conoce que obtener una respuesta patoloacutegica completa (pCR) tanto en la mama como en la axila es un predictor para supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global Actualmente es controvertido el uso de la biopsia de GC posterior al tratamiento con NAC en pacientes que presentan ganglios linfaacuteticos cliacutenicamente positivos estableciendo muacuteltiples teacutecnicas para su deteccioacuten adecuada y disminucioacuten de falsos negativos Se realizoacute una buacutesqueda de la literatura en las dos bases de datos bibliograacuteficas maacutes importantes como fuentes de ensayos cliacutenicos Se realizaron reuniones conjuntas entre las unidades funcionales de mama y tejidos blandos patologiacutea y radiologiacutea y se definieron los requisitos para la realizacion de ganglio centinela posterior al manejo con quimioterapia neoadyuvante en el Instituto Nacional de Cancerologiacutea

Palabras clave Caacutencer de mama biopsia de ganglio linfaacutetico centinela quimioterapia neoadyuvante


Ganglio centinela post quimioterapia neoadyuvante en caacutencer de mama Revisioacuten de la Evidencia y Abordaje Terapeacuteutico en el Instituto Nacional de Cancerologiacutea Bogotaacute - ColombiaPost-neoadjuvant chemotherapy sentinel node in breast cancer Therapeutic approach at the National Cancer Institute of Colombia

Leidy Juliana Puerto-Hortaa Patricia Lopez-Correab Sergio Cervera-Bonillac Luis Guzman-Abisaabd Mauricio Garcia-Morae Carlos Lehmann-Mosquerac Javier Angel-Aristizabalc Carlos Duarte-Torrese Aidee Zoraya Baez-Guzmanf Edgar Ivaacuten Gonzalez-Rodriguezf Sandra Esperanza Diacuteaz-Casasc


httpsdoiorg103550901239015744

a Especialista en entrenamiento de Cirugiacutea de Mama y Tejidos Blandos FUCS - Instituto Nacional de Cancerologiacutea Bogotaacute Colombiab Especialista en Patologiacutea Oncoloacutegica Instituto Nacional de Cancerologiacutea Bogotaacute Colombiac Especialista en Cirugiacutea de Mama y Tejidos Blandos Unidad funcional de mama y tumores de tejidos blandos Instituto Nacional de Cancerologiacutea Bogotaacute Colombiad Especialista en Mastologiacutea Unidad funcional de mama y tumores de tejidos blandos Instituto Nacional de Cancerologiacutea Bogotaacute Colombiae Especialista en Cirugiacutea Oncoloacutegica Unidad funcional de mama y tumores de tejidos blandos Instituto Nacional de Cancerologiacutea Bogotaacute Colombiaf Especialista en Radiologiacutea Oncoloacutegica Instituto Nacional de Cancerologiacutea Bogotaacute ColombiaAutor para correspondencia Sandra E Diacuteaz Casas Correo electroacutenico sdiazcancergovco

L Puerto-Horta et al


Introduccioacuten

El ganglio centinela es una teacutecnica quiruacutergica estandarizada reproducible que logra estadificar de manera confiable la axila con baja tasa de complicaciones Esta teacutecnica se limitoacute en un principio a los tumores mamarios tempranos con axila cliacutenicamente negativa pero gracias a los avances en el conocimiento de la biologiacutea tumoral y el uso de mejores tratamientos sisteacutemicos en el escenario neoadyuvante se han logrado aumentar de manera considerable los porcentajes de respuesta patoloacutegica completa tanto en la mama como en la axila permitiendo la realizacioacuten de procedimientos menos radicales omitiendo en casos seleccionados la linfadenectomiacutea axilar y por ende disminuyendo la morbilidad en los pacientes (1ndash3) Los estudios cliacutenicos que evaluaron la omisioacuten de vaciamiento ganglionar demostraron que la linfadenectomia no teniacutea impacto en la supervivencia libre de enfermedad ni en la supervivencia global (4ndash6)

El meta-anaacutelisis de Cortazar encontroacute un compromiso axilar ganglionar de 46 con tasas de pCR postquimioterapia neoadyuvante entre 13 y 22 e impacto en la supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global para algunos subtipos bioloacutegicos (7) La experiencia de la Unidad Funcional (UF) de Mama y Tejidos blandos del Instituto Nacional de Cancerologiacutea mostroacute que en el 439 de los pacientes con axila cliacutenicamente positiva se logroacute pCR a nivel axilar despueacutes de recibir quimioterapia neoadyuvante (8)

La Guiacutea de Praacutectica Cliacutenica para la Deteccioacuten Temprana Tratamiento Integral Seguimiento y Rehabilitacioacuten del Caacutencer de Mama publicada por el Ministerio de Salud y Proteccioacuten Social de Colombia en el antildeo 2013 (9) no contemploacute dentro de los temas la realizacioacuten de ganglio centinela posterior a quimioterapia neoadyuvante dado que para ese momento no existiacutea evidencia soacutelida al respecto Es por esta razoacuten que la Unidad decidioacute incluir este tema dentro de sus actualizaciones

Objetivos bull Definir los requisitos para la realizacioacuten de

la biopsia de ganglio centinela posterior a la quimioterapia neoadyuvante en el Instituto Nacional de Cancerologiacutea

bull Revisar la evidencia cientiacutefica existente sobre la realizacioacuten de ganglio centinela posterior a la quimioterapia neoadyuvante en pacientes con caacutencer de mama

bull Establecer los meacutetodos de marcacioacuten del ganglio centinela para aumentar su tasa de deteccioacuten y disminuir la tasa de falsos negativos posterior al manejo con quimioterapia neoadyuvante

bull Estandarizar los criterios que deben registrarse en el reporte de patologiacutea del ganglio centinela

Justificacioacutenbull En el caacutencer de mama el estado de los ganglios

axilares es uno de los factores pronoacutesticos maacutes importantes

bull El estaacutendar de tratamiento para las pacientes con caacutencer de mama con ganglios cliacutenicamente positivos incluiacutea de manera rutinaria la linfadenectomiacutea axilar con o sin terapia sisteacutemica neoadyuvante

bull El vaciamiento ganglionar axilar se asocia con altas tasas de complicaciones como linfedema dolor croacutenico y limitacioacuten funcional del brazo (10)

bull En pacientes con ganglios cliacutenicamente negativos la biopsia de ganglio linfaacutetico centinela ha reemplazado en gran medida el uso del vaciamiento ganglionar axilar

bull La biopsia de ganglio linfaacutetico centinela proporciona una evaluacioacuten precisa del estado histoloacutegico de los ganglios y se asocia con menor morbilidad que la diseccioacuten completa de los ganglios linfaacuteticos axilares (10)

bull La quimioterapia neoadyuvante juega un papel cada vez maacutes importante en el tratamiento del caacutencer de mama y con frecuencia se recomienda en la mayoriacutea de pacientes que presentan ganglios cliacutenicamente positivos

bull Reportes de estudios cliacutenicos muestran que 40 de los pacientes con caacutencer de mama pueden lograr una pCR en la axila despueacutes del uso de quimioterapia neoadyuvante (11)

Conceptos clavebull Ganglio centinela Primer ganglio o ganglios de

una cadena linfatica que drena un territorio tisular determinado

bull Quimioterapia neoadyuvante Terapia sisteacutemica administrada en pacientes con tumor infiltrante previo a la cirugiacutea definitiva


154

bull Evaluacioacuten patoloacutegica del ganglio centinela determinacioacuten de la enfermedad medible en el ganglio o ganglios linfaacuteticos axilares resecados en cirugia posterior a quimioterapia neodyuvante siempre utilizando la tincioacuten de hematoxilina y eosina (HE) y realizacioacuten de IHC obligatoria en los casos de ser negativa la tincioacuten baacutesica Los estudios FNAC y GANEA el GC con metaacutestasis de cualquier tamantildeo se consideroacute positivo en el ACOSOG Z1071 y el SENTINA los GC positivos se definieron como aquellos con metaacutestasis mayores de 02 mm (seguacuten el sistema de estadificacioacuten AJCC)

MetodologiacuteaSe realizoacute una buacutesqueda de la literatura en las dos bases de datos bibliograacuteficas maacutes importantes como fuentes de ensayos cliacutenicos MEDLINE y EMBASE utilizando una combinacioacuten de vocabulario controlado con teacuterminos del Medical Subject Headings (MeSH) breast cancer sentinel lymph node biopsy neoadjuvant chemotherapy con etiquetas de campo operadores de proximidad y operadores boleanos Se eligieron los ensayos cliacutenicos publicados en idioma ingleacutes hasta Noviembre 2020 que evaluaran ganglio centinela post quimioterapia neoadyuvante en caacutencer de mama La buacutesqueda fue realizada por el especialista en entrenamiento asignado (LJPH) realizando la tamizacioacuten de los artiacuteculos por tiacutetulo y resumen se encontraron 63 ensayos cliacutenicos de los cuales se descartaron 59 articulos porque muchos de ellos eran derivados de los estudios primarios y algunos otros porque no respondiacutean la pregunta sobre la eficacia y precisioacuten del uso de la biopsia del ganglio centinela posterior a quimioterapia neoadyuvante

Posteriormente el especialista en entrenamiento encargado (LJPH) expuso los ensayos cliacutenicos elegidos en una presentacioacuten de PowerPoint previa supervisioacuten por uno de los docentes del servicio (SEDC) Esta presentacioacuten incluyoacute la informacioacuten sobre la respuesta patoloacutegica posterior a la quimioterapia neoadyuvante en pacientes atendidos en la Unidad Funcional (UF) de Mama y Tejidos blandos del Instituto Nacional de Cancerologiacutea publicados en el antildeo 2019 (8) los puntos maacutes importantes de cada ensayo cliacutenico elegido y una revisioacuten acadeacutemica de los meacutetodos para realizar deteccioacuten de ganglio centinela en caacutencer de mama posterior al tratamiento con quimioterapia neoadyuvante Se realizaron dos reuniones con la participacioacuten de las UF de Mama Patologiacutea y Radiologiacutea donde se socializoacute la evidencia cientiacutefica existente se

discutieron puntos de discrepancia y se establecieron los requisitos para la realizacion de la biopsia de ganglio centinela posterior a la quimioterapia neoadyuvante en el INC

Resumen de la evidencia disponible El SENTINA (Sentinel-lymph-node biopsy in patients with breast cancer before and after neoadjuvant chemotherapy) fue un estudio multiceacutentrico prospectivo que asignoacute en cuatro brazos a 1737 pacientes con caacutencer de mama manejadas al menos con seis ciclos de quimioterapia neoadyuvante Los objetivos del estudio fueron determinar la precisioacuten de la biopsia de ganglio centinela despueacutes de la quimioterapia neoadyuvante en pacientes que se convirtieron de cN1 a cN0 (brazo C) la comparacioacuten de la tasa de deteccioacuten de la biopsia de ganglio centinela antes y despueacutes de la quimioterapia neoadyuvante y la tasa de falsos negativos (brazo B y C) La asignacioacuten de los pacientes a los cuatro brazos del estudio se realizoacute seguacuten el estado cliacutenico (palpacioacuten y ecografiacutea) de los ganglios axilares antes y despueacutes de la quimioterapia neoadyuvante El grupo A incluyoacute pacientes con axila cliacutenicamente negativa (cN0) que se sometieron a biopsia del ganglio linfaacutetico centinela antes de la quimioterapia neoadyuvante y no recibieron ninguna cirugiacutea axilar adicional si teniacutean un ganglio centinela histoloacutegicamente negativo El brazo B incluyoacute pacientes con ganglio centinela positivo antes de la quimioterapia neoadyuvante sometidas a un segundo procedimiento de biopsia ganglionar despueacutes de la quimioterapia seguido de diseccioacuten de los ganglios linfaacuteticos axilares El grupo C incluyoacute pacientes con axila clinicamente positiva (cN1 o cN2) manejados con quimioterapia neoadyuvante convirtieacutendose a N0 posteriormente sometidos a biopsia de ganglio centinela y diseccioacuten axilar Finalmente el brazo D incluyoacute pacientes que teniacutean ganglios sospechosos antes y despueacutes de la quimioterapia neoadyuvante (cN1) y que posteriormente fueron llevadas a vaciamiento ganglionar axilar La marcacioacuten del ganglio centinela se realizoacute con radiocoloide y linfogamagrafiacutea preoperatoria Los resultados mostraron que 1022 pacientes (59) presentaron axila clinicamente negativa y se sometieron a una biopsia del ganglio linfaacutetico centinela antes de la quimioterapia neoadyuvante de eacutestas 662 pacientes (65) teniacutean un ganglio centinela libre de tumor (incluidas en el brazo A) y 360 pacientes (35) teniacutean estado pN1sn (incluidas en el brazo B) De las 1737 pacientes 715 (41) presentaron ganglios inicialmente sospechosos y se sometieron a quimioterapia neoadyuvante como primer tratamiento



de eacutestas 592 pacientes (83) pasaron de un estado axilar cliacutenicamente positivo a negativo despueacutes de la quimioterapia neoadyuvante (incluidas en el brazo C) mientras que 123 pacientes (17) teniacutean ganglios sospechosos persistentes y se sometieron a vaciamiento axilar despueacutes de la quimioterapia neoadyuvante (incluidas en el brazo D) La tasa de deteccioacuten del ganglio centinela fue 991 en los brazos A y B antes de la quimioterapia neoadyuvante 608 (219 de 360) en el brazo B y 801 (474 de 592) en el brazo C despueacutes de la quimioterapia neoadyuvante La marcacioacuten del ganglio centinela con teacutecnica dual (radiocoloide y azul) despueacutes de quimioterapia neoadyuvante se asocioacute con un aumento significativo en la tasa de deteccioacuten 762 vs 529 en el brazo B y 878 vs 774 en el brazo C con un mayor nuacutemero de ganglios en el brazo C (mediana de tres frente a dos en brazo B p = 00059) De los 219 pacientes en el brazo B que se sometieron a una segunda biopsia de ganglio centinela despueacutes de la quimioterapia neoadyuvante 155 (708) teniacutean estado de pN0 y 64 (292) teniacutean pN1 La tasa de falsos negativos (TFN) fue 516 (3364 IC 95 387-642) para las pacientes con ganglio centinela positivo antes del tratamiento sisteacutemico que fueron llevadas a una segunda biopsia de ganglio linfaacutetico centinela despueacutes de quimioterapia neoadyuvante (brazo B) y de 142 (32226 IC 95 99-194) para las pacientes del brazo C En el anaacutelisis por subgrupos se evidencioacute una relacioacuten significativa entre el nuacutemero de ganglios linfaacuteticos centinela resecados y la tasa de falsos negativos es asiacute como las pacientes con reseccioacuten de un solo GC presentaron TFN de 243 (17 de 70) con dos GC la TFN fue 185 (10 de 54) y fue inferior a 10 para los pacientes con tres o maacutes GC resecados La tasa de falsos negativos fue 86 (6 de 70) para los pacientes que se sometieron al meacutetodo de deteccioacuten dual (radiocoloide y azul) en comparacioacuten al 160 (23 de 144) de los que recibieron uacutenicamente radiocoloide sin embargo esta diferencia no fue estadiacutesticamente significativa despueacutes del anaacutelisis multivariado (12)

El estudio ACOSOG Z1071 (Improved Axillary Evaluation Following Neoadjuvant Therapy for Patients With Node-Positive Breast Cancer Using Selective Evaluation of Clipped Nodes Implementation of Targeted Axillary Dissection) incluyoacute 756 pacientes con caacutencer de mama T0ndash4 N1ndash2 M0 programadas para tratamiento con quimioterapia neoadyuvante cuyos objetivos fueron identificar la tasa de falsos negativos de la biopsia de ganglio centinela despueacutes de la quimioterapia en pacientes con enfermedad cN1 con confirmacioacuten histopatoloacutegica y establecer la tasa

de respuesta ganglionar patoloacutegica completa (pCR) De los 756 pacientes 707 cumplieron los criterios de inclusioacuten de estas 663 teniacutean cN1 y 38 pacientes cN2 Para las pacientes cN1 la tasa de deteccioacuten de al menos un ganglio centinela fue 929 (n = 605 IC 95 907-948) vs 895 (n = 34 IC 95 752-971) para las pacientes cN2 La tasa de pCR ganglionar fue 410 (IC 95 367-453) y la TFN fue 126 (IC 90 985-1605) En el anaacutelisis bivariado se encontroacute que las pacientes cN1 con marcacioacuten dual con azul y radiocoloide tuvieron una TFN significativamente maacutes baja de 108 vs 203 cuando se realizoacute marcacioacuten con agente uacutenico (p = 005) adicionalmente se encontroacute que en las pacientes con al menos tres GC resecados la TFN fue significativamente menor (91 vs 211) para los pacientes con dos GC resecados (p = 0007) Para las pacientes cN2 la tasa de pCR fue del 461 (IC del 95 266 - 666) y la TFN fue 0 (IC del 95 0 -232) (13)

El estudio SN-FNAC (Sentinel Node Biopsy After Neoadjuvant Chemotherapy in Biopsy-Proven Node-Positive Breast Cancer) incluyoacute 153 pacientes con caacutencer de mama llevadas a quimioterapia neoadyuvante con axila cliacutenicamente positiva confirmada por biopsia donde las metaacutestasis de cualquier tamantildeo incluiacutedas las ceacutelulas tumorales aisladas (le 02 mm) se consideraron positivas El objetivo primario del estudio fue establecer la TFN de la biopsia de ganglio centinela la cual fue 84 (7 de 83 IC 95 CI 24-144) La tasa de identificacioacuten del GC fue 876 (127 de 145 95 IC 822-930) y la tasa de pCR axilar 303 (44 de 145) En el anaacutelisis por subgrupos la TFN aumentoacute a 182 y la precisioacuten disminuyoacute a 875 cuando solo se obteniacutea un GC y en presencia de maacutes de dos GC la TFN disminuyoacute a 49 y la precisioacuten aumentoacute a 968 La precisioacuten del examen cliacutenico fue 45 la ecografiacutea axilar 62 y la biopsia de GC 95 (14)

El estudio GANEA 2 (Sentinel lymph node biopsy without axillary lymphadenectomy after neoadjuvant chemotherapy is accurate and safe for selected patients) incluyoacute 957 pacientes con caacutencer de mama T1-T3 N0-N2 M0 llevadas a quimioterapia neoadyuvante en las que se realizoacute estadificacioacuten axilar obligatoria cliacutenica ecograacutefica y con BACAF en caso de presentar ganglios sospechosos (gt1cm grosor cortical irregular peacuterdida del hilio graso) Despueacutes de la quimioterapia neoadyuvante las pacientes asignadas al grupo cN0 se sometieron a una biopsia de GC y posteriormente a vaciamiento axilar solo en casos de falla del mapeo axilar o GC positivo para micro o macrometaacutestasis y


156

multivariado mostroacute que las pacientes N1 y biopsia de GC negativa postquimioterapia neoadyuvante con tumor residual en mama menor de 5 mm y sin invasioacuten linfovascular la tasa de diseccioacuten ganglionar positiva fue 37 (IC 95 04-127) vs 421 (IC 95 263-592) cuando existiacutea invasioacuten linfovascular y el tumor residual era mayor a 5mm (p= 0001) Se concluyoacute que en las pacientes sin compromiso ganglionar inicial (N0) con biopsia de GC negativa postquimioterapia neoadyuvante y en las pacientes con compromiso ganglionar inicial (N1) con biopsia de GC negativa postquimioterapia neoadyuvante sin invasioacuten linfovascular y con tumor residual menor de 5mm podriacutea evitarse la diseccioacuten ganglionar axilar de manera segura (15)

La tabla 1 resume las caracteriacutesticas de los estudios mas representativos sobre la teacutecnica de la biopsia de ganglio centinela posterior a quimioterapia neoadyuvante

las pacientes asignadas al grupo pN1 se sometieron a una biopsia de GC y vaciamiento axilar obligatorio La marcacioacuten dual con azul y radiocoloide no era obligatoria Se consideroacute GC positivo la presencia de metaacutestasis de cualquier tamantildeo y vaciamiento axilar positivo solo si se presentaba macrometaacutestasis gt2mm Se identificaron 606 pacientes cN0 de estas en 575 se obtuvoacute un mapeo axilar exitoso con una tasa de deteccioacuten de 976 (IC 95 96-987) Un subgrupo de 419 pacientes del grupo cN0 fueron tratadas solo con GC y se les realizoacute seguimiento por 36 meses (IC 95 34-37) se encontroacute una supervivencia global de 972 (IC 95 947-985) y una supervivencia libre de enfermedad de 978 (IC 95 954-989) El grupo pN1 incluyoacute 351 pacientes de las cuales 244 tuvieron un mapeo axilar exitoso con una tasa de deteccioacuten de 795 (IC 95 745-839) La tasa de pCR axilar global fue 344 (IC 95 284-404) La TFN global fue 119 (IC 95 73-179) cuando se resecoacute solo un GC fue de 193 (IC 95 100ndash319) vs 78 (IC 95 13ndash169) cuando se resecaron dos o maacutes GC (p = 0041) El anaacutelisis

Tabla 1 Caracteriacutesticas generales de los estudios de ganglio centinela post quimioterapia neoadyuvante

Abordaje terapeacuteutico adoptado por las Unidades Funcionales de Mama y Tejidos Blandos Patologiacutea y Radiologiacutea del INC en relacioacuten a la biopsia de ganglio centinela posterior a quimioterapia neoadyuvante1 Pacientes candidatas a ganglio centinela post

quimioterapia neoadyuvante

Pacientes con caacutencer de mama infiltrante T1 T2 y T3 con axila N0 o N1 (16)

2 Requisitos antes de iniciar la quimioterapia neoadyuvante

Ecografiacutea de mama bilateral que incluya evaluacioacuten completa de la axila

De acuerdo a los siguientes hallazgos se define

bull Axila ecograacuteficamente negativa no se realizaraacute biopsia del ganglio axilar

bull Axila ecograacuteficamente sospechosa si se encuentran dos ganglios sospechosos se tomaraacute

SENTINA ACOSOG Z1071 SN-FNAC GANEA 2

Nuacutemero de pacientes incluiacutedos 1737 756 153 957

Estadificacioacuten cliacutenicaTamantildeo (T) y ganglios (N)

T1-T3N0-N2

T0-T4N1-N2

T0-T3N1-N2

T1-T3N0-N2

Porcentaje identificacioacuten del ganglio centinela (GC) 801 927 876 795

Tasa de falsos negativos (TFN) 142 126 84 119

TFN mapeo con un solo agente 16 203 16 NR

TFN mapeo con agente dual 86 108 52 NR

TFN reseccioacuten de 2 GC 185 211 49 78

TFN reseccioacuten de 3 GC 73 91 NR NR



Figura 1

biopsia con aguja gruesa (Core biopsy TRU-CUTreg) del ganglio considerado maacutes sospechoso por el radioacutelogo y colocacioacuten de clip en el mismo procedimiento (17)

bull Si se observan tres o maacutes ganglios sospechosos no se realizaraacute biopsia ni marcacioacuten y por consiguiente no aplicariacutea ganglio centinela post neoadyuvancia

3 Evaluacioacuten posterior a quimioterapia neoadyuvante

Examen cliacutenico por cirujano de mama del servicio mamografiacutea y ecografiacutea de la mama que incluya la valoracioacuten completa de la axila Se deben reportar los hallazgos y registrar si se visualiza el clip

bull Si la axila es positiva por cliacutenica e imaacutegenes se debe realizar vaciamiento axilar

bull Si la axila es negativa por cliacutenica e imaacutegenes se realizaraacute ganglio centinela

4 Tratamiento quiruacutergico

bull Marcacioacuten dual (linfogamagrafiacutea y azul de metileno)

bull Reseccioacuten de miacutenimo tres gangliosbull Toma de placa radioloacutegica de la pieza quiruacutergica

de los ganglios centinela resecados para confirmar la presencia del clip

5 Estudio de Anatomiacutea- Patoloacutegica

bull El espeacutecimen seraacute fijado en formol y se realizaraacuten cortes de 2 mm de espesor a cada ganglio linfaacutetico se incluiraacuten en bloques de parafina y se obtendraacute un nivel en Hematoxilina-Eosina (H-E) de todos los ganglios resecados

bull Realizar estudios de inmunohistoquiacutemica con citoqueratinas AE1AE3 a todos los ganglios resecados para definir la necesidad de vaciamiento axilar

6 Otras consideraciones

bull Si el reporte de patologiacutea del ganglio centinela informa ceacutelulas tumorales aisladas micrometaacutestasis o macrometaacutestasis la paciente debe ser llevada a vaciamiento axilar y posteriormente a radioterapia

bull En el caso de no identificar el ganglio centinela con ninguna de las dos teacutecnicas o cuando la placa no muestre el clip se debe realizar vaciamiento ganglionar de los niveles I y II

La siguiente graacutefica resume el abordaje diagnoacutestico y los requisitos para la realizacioacuten de la biopsia de ganglio centinela posterior a la quimioterapia Neoadyuvante

GC postneoadyuvanciaTumores T1-T3 N0 o N1

Evaluacioacuten postquimioterapia neoadyuvanteExamen cliacutenico por cirujano de mama que incluya la valoracioacuten completa de la axilaMamografia y ecografiacutea de la mama que incluya valoracioacuten completa de la axila

- Se deben reportar los hallazgos y registrar si se visualiza el clip - Si la axila es positiva por cliacutenica e imaacutegenes se debe realizar vaciamiento axilar

- Si la axila es negativa por cliacutenica e imaacutegenes se realizara ganglio centinela

Tratamiento quiruacutergico- Marcacioacuten dual (linfgamagrafia y azul de metileno)

- Reseccioacuten de minimo 3 ganglios- Toma de placa radioloacutegica de la pieza quiruacutergica de los GC resecados para

confirmar la presencia del clip

Patologiacutea - El espeacutecimen seraacute fijado en formal y se obtendraacuten cortes en bloques de

parafina de todos los ganglios resecados - Realizar estudios de inmunohistoquiacutemica con citoqueratinas AE1AE3 a

todos los ganglios para definir la necesidad de vaciamiento axilar

Otras consideracionesSi el reporte de patologiacutea del GC informa celulas tumorales aisladas micrometastasis o macrometastasis la paciente debe ser llevada a

vaciamiento axilar y posteriormente a radioterapia







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AbstractNeoadjuvant chemotherapy followed by oncological surgical resection is the standard of care for many patients with breast cancer The pathological complete response (pCR) is a prognostic factor for disease-free survival (DFS) and overall survival (OS) in some biological subtypes of breast cancer However most patients do not achieve pCR defined as the disappearance of residual disease in the surgical specimen (breast axilla or both) The presence of invasive residual disease indicates partial tumor resistance to treatment multiple strategies have been created to improve outcomes in this subgroup of patients one of which is to offer additional adjuvant treatment A literature search was carried out in the two most important databases Joint meetings were held between the functional units for breast and soft tissue tumors clinical oncology and pathology to establish recommendations for the treatment of post-neoadjuvant residual disease In patients with triple-negative breast cancer with post-neoadjuvant residual disease (RCB II and III) adjuvant chemotherapy with capecitabine is recommended for 14 days every three weeks for 6-8 cycles In patients with HER2-positive breast cancer with post-neoadjuvant residual disease (RCB II and III who have received anti-HER2 therapy with trastuzumab) adjuvant trastuzumab emtansine (T-DM1) is recommended for 14 cycles Recommendations were issued for the management and reporting of pathology studies

Keywords Breast cancer residual disease treatment pathological response chemotherapy

Resumen La quimioterapia neoadyuvante seguida de reseccioacuten quiruacutergica con principios oncoloacutegicos es el manejo estaacutendar en muchos pacientes con caacutencer de mama La respuesta patoloacutegica completa (RPC) es un factor pronoacutestico para supervivencia libre de enfermedad (SLE) y supervivencia global (SG) en algunos subtipos bioloacutegicos de caacutencer de mama No obstante la mayoriacutea de pacientes no alcanzan RCP definida como la presencia de enfermedad residual en el espeacutecimen quiruacutergico (mama axila o ambas) La presencia de enfermedad residual invasiva indica una resistencia parcial del tumor al tratamiento y se han creado muacuteltiples estrategias para mejorar los desenlaces en este subgrupo de pacientes una de ella es ofrecer un tratamiento adicional adyuvante Se realizoacute una buacutesqueda de la literatura en las dos bases de datos bibliograacuteficas maacutes importantes como fuentes de ensayos cliacutenicos Se realizaron reuniones conjuntas entre las unidades funcionales de seno y tejidos blandos oncologiacutea cliacutenica y patologiacutea y se establecieron conductas a seguir en el abordaje terapeacuteutico de la enfermedad residual postneoadyuvancia En pacientes con caacutencer de mama triple negativo con enfermedad residual postneoadyuvancia (RCB II y III) se recomienda quimioterapia adyuvante con capecitabine por 14 diacuteas cada 3 semanas por


Manejo sisteacutemico adyuvante en pacientes con caacutencer de mama y enfermedad residual invasiva posterior a quimioterapia neoadyuvante Actualizacioacuten de la Evidencia y Abordaje Terapeacuteutico en el Instituto Nacional de Cancerologiacutea Bogotaacute-ColombiaAdjuvant systemic management in patients with breast cancer and residual invasive disease after neoadjuvant chemotherapy Clinical management at the National Cancer Institute of Colombia

Felipe Gonzaleza Andrea Zuluaga-Liberatob Patricia Lopez-Correac Juan Carlos Velasquezd Carlos Bonilla Gonzalezd Oswaldo Saacutenchez-Castillod Sergio Cervera-Bonillae Ricardo Bruges-Mayadh Fernando Contreras-Mejiacutead Luis Guzman-AbiSaabf Carlos Lehmann-Mosquerae Mauricio Garciacutea-Morag Javier Angel-Aristizabale Carlos Duartee Sandra E Diaz-Casase


httpsdoiorg103550901239015745

a Especialista en entrenamiento en Cirugiacutea Oncoloacutegica UMNG ndash Instituto Nacional de Cancerologiacutea Bogotaacute Colombiab Especialista en entrenamiento en Oncologiacutea cliacutenica Universidad del Bosque - Instituto Nacional de Cancerologiacutea Bogotaacute Colombiac Especialista en Patologiacutea Oncoloacutegica Unidad Funcional de Patologiacutea Instituto Nacional de Cancerologiacutea Bogotaacute Colombiad Especialista en Oncologiacutea cliacutenica Unidad Funcional de Oncologiacutea Cliacutenica Instituto Nacional de Cancerologiacutea Bogotaacute Colombiae Especialista en Cirugiacutea de Mama y Tejidos Blandos Unidad Funcional de Mama y Tumores de Tejidos Blandos Instituto Nacional de Cancerologiacutea Bogotaacute Colombiaf Especialista en Mastologiacutea Unidad Funcional de Mama y Tumores de Tejidos Blandos Instituto Nacional de Cancerologiacutea Bogotaacute Colombiag Especialista en Cirugiacutea Oncoloacutegica Unidad Funcional de Mama y Tumores de Tejidos Blandos Instituto Nacional de Cancerologiacutea Bogotaacute Colombiah Especialista en Oncologiacutea Cliacutenica en Hospital San Ignacio Centro Javeriano de Oncologiacutea Bogotaacute ColombiaAutor para correspondencia Sandra E Diacuteaz Casas Correo electroacutenico sdiazcancergovco

F Gonzalez et al


IntroduccioacutenLa quimioterapia neoadyuvante definida como la terapia sisteacutemica administrada previamente a la cirugiacutea mamaria definitiva es ampliamente utilizada en el caacutencer de mama con los siguientes objetivos disminuir el tamantildeo tumoral y permitir la realizacioacuten de una cirugiacutea menos extensa estimar la efectividad de la terapia sisteacutemica por medio de la evaluacioacuten de la respuesta patoloacutegica guiar el tratamiento adyuvante y aportar un valor pronoacutestico (1)

En un anaacutelisis combinado de 12 ensayos cliacutenicos aleatorizados se reportoacute una respuesta patoloacutegica completa (RPC) de 18 en la poblacioacuten general 503 en el subtipo HER2+ y 336 en los tumores triple negativos (TN) lo que indica que la mayoriacutea de los pacientes tienen enfermedad residual invasiva despueacutes del tratamiento neoadyuvante (1)

La presencia de enfermedad residual invasiva indica una resistencia parcial del tumor al tratamiento y se han creado muacuteltiples estrategias para mejorar los desenlaces en este subgrupo de pacientes una de ella es ofrecer un tratamiento adicional adyuvante Se eligieron los ensayos cliacutenicos aleatorizados publicados en idioma ingleacutes hasta Noviembre 2020 que evaluaran quimioterapia adyuvante en caacutencer de mama con enfermedad residual invasiva posterior al tratamiento neoadyuvante en tumores HER2+ o triple negativo (TN)

Objetivos bull Revisar la evidencia cientiacutefica existente sobre

la quimioterapia adyuvante en pacientes con caacutencer de mama y enfermedad residual invasiva posterior a la quimioterapia neoadyuvante

bull Presentar y discutir la evidencia cientiacutefica encontrada en los servicios de la Unidad Funcional de Mama Oncologiacutea Cliacutenica y Patologiacutea con el fin de definir la conducta meacutedica que seraacute adoptada en el Instituto Nacional de Cancerologiacutea para las pacientes con caacutencer de mama y enfermedad residual invasiva posterior a quimioterapia neoadyuvante

bull Estandarizar los criterios que deben registrarse en el reporte de patologiacutea de los especiacutemenes post tratamiento neoadyuvante en caacutencer de mama en el Instituto Nacional de Cancerologiacutea

Justificacioacutenbull La RPC es un factor pronoacutestico para supervivencia

libre de enfermedad (SLE) y supervivencia global (SG) en algunos subtipos bioloacutegicos de caacutencer de mama (1)

bull La asociacioacuten entre RPC y desenlaces a largo plazo como SLE y SG es maacutes fuerte en pacientes con subtipos maacutes agresivos de caacutencer (TN receptores hormonales negativos HER2 positivo y RH positivos HER2 negativo de alto grado) (1)

bull El 20 de las pacientes con caacutencer de mama que tienen enfermedad residual en la pieza quiruacutergica despueacutes de quimioterapia neoadyuvante van a presentar recaiacuteda tumoral en los siguientes 5 antildeos (2)

bull Aproximadamente la mitad de las pacientes con caacutencer de mama triple negativo van a presentar recidiva tumoral (1)

bull En el Instituto Nacional de Cancerologiacutea (INC) se encontroacute RPC en el 222 de las pacientes con tumores localmente avanzados sometidos a quimioterapia neoadyuvante (3)

bull El 176 de las pacientes con tumores localmente avanzados de mama sometidas a quimioterapia neoadyuvante en el INC presentan progresioacuten de la enfermedad (3) En su mayoriacutea se trata de pacientes con tumores luminal B HER-2 negativo (383) seguido de pacientes con tumores TN (315) y paciente con tumores HER-2 positivos (151) (3)

bull El 932 de las pacientes con tumores localmente avanzados y que presentaron recidiva tumoral teniacutean enfermedad residual en la mama o en la axila en la pieza quiruacutergica de la mastectomiacutea posterior a la quimioterapia neoadyuvante (3)

bull La terapia sisteacutemica adyuvante en pacientes con tumores triple negativos con enfermedad residual invasiva despueacutes de la neoadyuvancia

6-8 ciclos En pacientes con caacutencer de mama HER-2 positivos con enfermedad residual postneoadyuvancia (RCB II y III que hayan recibido terapia anti HER-2 con trastuzumab) se recomienda adyuvancia con trastuzumab emtansine (T-DM1) por 14 ciclos Se emitieron recomendaciones para el manejo y reporte de los estudios de patologiacutea

Palabras clave caacutencer de mama enfermedad residual tratamiento respuesta patoloacutegicaquimioterapia


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con antraciclinas o taxanos mejora la supervivencia global y la supervivencia libre de enfermedad (4)

bull La terapia sisteacutemica adyuvante en pacientes con tumores HER-2 positivos con enfermedad residual invasiva despueacutes de haber recibido quimioterapia neoadyuvante y agente anti HER-2 mejora la supervivencia libre de enfermedad invasiva y supervivencia libre de recurrencia a distancia (5)

Conceptos clave bull Quimioterapia neoadyuvante Terapia sisteacutemica

citotoacutexica administrada en pacientes con tumores en estadios tempranos previamente a la cirugiacutea definitiva

bull Quimioterapia adyuvante Terapia sisteacutemica citotoacutexica administrada posteriormente a la reseccioacuten quiruacutergica del tumor primario con la intencioacuten de eliminar las ceacutelulas neoplaacutesica viables que puedan permanecer luego de la cirugiacutea

bull Respuesta patoloacutegica completa (RPC) La ausencia de enfermedad residual invasiva en la mama y ausencia de enfermedad medible en cualquier ganglio linfaacutetico axilar evaluado en la patologiacutea postneoadyuvancia (ypT0is ypN0)

Metodologiacutea Se realizoacute una buacutesqueda de la literatura en las dos bases de datos bibliograacuteficas mas importantes como fuentes de ensayos cliacutenicos MEDLINE y EMBASE utilizando una combinacioacuten de vocabulario controlado con teacuterminos del Medical Subject Headings (MeSH) teacuterminos Emtree para adjuvant chemotherapy breast neoplasm neoadjuvant treatment y neoplasm residual con etiquetas de campo operadores de proximidad y operadores boleanos resultando 20 artiacuteculos de la buacutesqueda Se eligieron los ensayos cliacutenicos aleatorizados fase III publicados en idioma ingleacutes hasta Noviembre 2020 que evaluaran quimioterapia adyuvante en caacutencer de mama con enfermedad residual invasiva posterior al tratamiento neoadyuvante en tumores HER2 positivos o TN La buacutesqueda fue realizada por el investigador principal (FG) realizando la tamizacioacuten de los artiacuteculos por tiacutetulo y resumen eligiendo finalmente dos artiacuteculos

Posteriormente el especialista en entrenamiento encargado expuso los ensayos cliacutenicos elegidos en

una presentacioacuten de PowerPoint previa supervisioacuten por uno de los docentes del servicio (SDC) Esta presentacioacuten incluyoacute la informacioacuten sobre la respuesta patoloacutegica posterior a la quimioterapia neoadyuvante en pacientes atendidos en la Unidad Funcional (UF) de Mama y Tejidos blandos del Instituto Nacional de Cancerologiacutea publicados en el antildeo 2019 (3) los puntos maacutes importantes de cada ensayo cliacutenico elegido y una revisioacuten acadeacutemica de los meacutetodos para evaluar la respuesta patoloacutegica en caacutencer de mama posterior al tratamiento neoadyuvante la cual fue realizada por uno de los patoacutelogos de la institucioacuten (PLC) Se realizaron dos reuniones con la participacioacuten de las UF de Mama Oncologiacutea Cliacutenica y Patologiacutea donde se socializoacute la evidencia cientiacutefica existente se discutieron puntos de discrepancia se realizoacute un sistema de votacioacuten y se establecieron conductas a seguir en el abordaje terapeacuteutico de la enfermedad residual postneoadyuvancia

Resumen de la evidencia disponibleEl estudio CREATE-X (Capecitabine for Residual Cancer as Adjuvant Therapy) incluyoacute 887 pacientes con caacutencer de mama HER-2 negativo con estadios I a IIIB manejadas con quimioterapia neoadyuvante con antraciclinas o taxanos y cirugiacutea con evidencia de enfermedad residual en la pieza quiruacutergica de la mama o en la axila Las pacientes fueron aleatorizadas para recibir capecitabine en dosis de 1250 mgm2 dos veces al diacutea por 14 diacuteas cada 3 semanas por 6-8 ciclos vs hormonoterapia en pacientes con receptores hormonales (RH) positivos o seguimiento en pacientes con RH negativos (4) El desenlace primario del estudio fue la SLE y el desenlace secundario la SG El estudio fue terminado de manera temprana en junio de 2016 tras alcanzar el desenlace primario en el anaacutelisis interino de eficacia con una mediana de seguimiento de 36 antildeos La SLE fue mayor en el grupo de capecitabine comparado con el grupo control (828 vs 739 de los pacientes estaban vivos y libres de recurrencia o segundo caacutencer a los 3 antildeos y 741 vs 676 estaban vivos y libres de recurrencia o segundo caacutencer a los 5 antildeos) El tiempo de recurrencia segundo caacutencer o muerte fue maacutes largo en el grupo de capecitabine que en el grupo control (HR para recurrencia segundo caacutencer o muerte de 070 IC 95 053-092) La SG fue mayor en el grupo de capecitabine comparado con el grupo control (940 vs 889 de los pacientes estaban vivos a los tres antildeos y 892 vs 836 estaban

F Gonzalez et al


vivos a los cinco antildeos) con un HR para muerte de 059 (IC 95 039-090) El beneficio de capecitabine sobre la SLE y la SG fue consistente en los subgrupos evaluados sin embargo soacutelo alcanzoacute significancia estadiacutestica en el subgrupo de pacientes con tumores TN (HR para SLE de 058 IC95 039-087 y HR para SG de 052 IC95 030-090) y en los pacientes con respuesta patoloacutegica 0 1a o 1b de la Clasificacioacuten de la Sociedad Japonesa de Caacutencer de Mama (HR para SLE de 062 IC95 044-088 y HR para SG de 054 IC95 033-088)

Los efectos adversos mas frecuentes en el grupo de capecitabine fueron el siacutendrome mano-pie (734) seguido de eventos hematoloacutegicos como leucopenia trombocitopenia neutropenia y anemia (40) y eventos no hematoloacutegicos como fatiga naacuteusea diarrea estomatitis y alteracioacuten del perfil hepaacutetico (20) Los eventos fueron en su mayor parte leves con solo 4 pacientes presentando eventos serios (neutropenia diarrea dolor epigaacutestrico) ninguno de ellos fatal

Los autores concluyen que el uso de capecitabine como tratamiento adyuvante en pacientes con caacutencer de mama triple negativo con enfermedad residual despueacutes de haber recibido quimioterapia neoadyuvante mejora los desenlaces cliacutenicos Sin embargo existen estudios que incluyeron pacientes con alto y bajo riesgo de recaiacuteda que no pudieron demostrar el beneficio de la adyuvancia con capecitabine por lo que su evidencia es conflictiva

Otro faacutermaco utilizado en el contexto adyuvante y metastaacutesico para la enfermedad HER2 positiva es trastuzumab-emtansine (T-DM1) un conjugado anticuerpo-faacutermaco del agente anti HER-2 trastuzumab y el agente citotoacutexico emtansina un derivado de la maytansina e inhibidor de los microtuacutebulos T-DM1 tiene afinidad por las ceacutelulas tumorales gracias a su unioacuten al receptor HER-2 y una vez ingresa a la celula ejerce su actividad citotoacutexica

El estudio KATHERINE (Trastuzumab Emtansine for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer) incluyoacute 1486 pacientes con caacutencer de mama HER-2 positivo estadios cT1-T4 N0-N3 M0 (excepto T1aN0 y T1bN0) que previamente habiacutean recibido neoadyuvancia incluyendo trastuzumab y con respuesta parcial a la misma (5) Los pacientes fueron aleatorizados para recibir T-DM1 en dosis de 36 mgKg vs trastuzumab 6 mgkg IV cada tres

semanas durante 14 ciclos El descenlace primario fue la supervivencia libre de enfermedad invasiva y los desenlaces secundarios la supervivencia libre de enfermedad invasiva incluyendo segundos primarios extramamarios la supervivencia libre de enfermedad la supervivencia global la supervivencia libre de recurrencia a distancia y la seguridad

La supervivencia libre de enfermedad invasiva a 3 antildeos fue significativamente mayor en el grupo de T-DM1 comparado con el grupo de Trastuzumab (883 vs 770) con una disminucioacuten del riesgo de recurrencia de 50 (HR 050 IC 95 039-064) La recurrencia a distancia tambien fue menor en el grupo de T-DM1 (105 vs 159 HR 060 IC 95 045-079) El anaacutelisis por subgrupos demostroacute que los beneficios de T-DM1 en supervivencia libre de enfermedad invasiva persistioacute independiente del esquema neoadyuvante utilizado el estadio tumoral el estado de receptores hormonales y el tamantildeo de la enfermedad residual A pesar de que hubo menos muertes en el grupo de T-DM1 el anaacutelisis de SG no alcanzoacute el umbral estadistico (HR para muerte 070 IC 95 047-105) por lo que se requiere mayor seguimiento Como era de esperar los eventos adversos fueron mayores en el grupo de T-DM1 (257 vs 154 para eventos grado 3 o mayores) Aunque la mayoriacutea de pacientes en ambos grupos reportaron algun grado de eventos adversos (988 para el grupo de T-DM1 y 933 para el grupo de trastuzumab) casi todos se habiacutean resuelto para el momento del punto de corte Un paciente en el grupo de T-DM1 murioacute por hemorragia intracraneal secundaria a trombocitopenia En conclusioacuten T-DM1 reduce en 50 el riesgo de recaiacuteda o muerte en pacientes con cancer de mama HER-2 positivo con enfermedad residual postneoadyuvancia comparado con la administracion de trastuzumab solo El beneficio se mantiene en todos los subgrupos de pacientes

Evaluacioacuten patoloacutegica de la respuesta al tratamiento neoadyuvanteLa evaluacioacuten patoloacutegica es el estaacutendar de oro para determinar la respuesta y la eficacia frente al tratamiento neoadyuvante por lo que es necesario estandarizar criterios de procesamiento muestreo y estudio histopatoloacutegico de los especiacutemenes posteriormente a la neoadyuvancia (6)


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Sistema RCB (Residual Cancer Burden) Este sistema calcula la carga residual tumoral que da informacioacuten pronoacutestica Es un meacutetodo objetivo cliacutenicamente validado reproducible y faacutecil de usar Para calcularlo se requiere el tamantildeo del lecho tumoral medido en dos dimensiones el porcentaje de celularidad residual viable de carcinoma invasivo en el lecho tumoral el porcentaje de carcinoma ductal in situ el nuacutemero de ganglios linfaacuteticos con carcinoma metastaacutesico y el tamantildeo del foco tumoral metastaacutesico mayor Con estas variables se obtiene como resultado un iacutendice que se clasifica en 4 categoriacuteas

RCB-0 No carcinoma presente en mama o ganglios linfaacuteticos (respuesta patoloacutegica completa)RCB-I Respuesta parcial (enfermedad residual miacutenima)RCB-II Respuesta parcial (enfermedad residual moderada)RCB III Quimioresistente (enfermedad residual extensa)

El caacutelculo del iacutendice requiere del uso de una foacutermula matemaacutetica para lo cual estaacute disponible una herramienta en liacutenea en la que se introducen las variables anteriormente descritas y se calcula el iacutendice correspondiente (variable continua) y la categoriacutea de respuesta

La informacioacuten detallada y la herramienta para realizar el caacutelculo se encuentra disponible gratuitamente en el link httpwwwmdandersonorgbreastcancer_RCB

Sistema AJCC 8 edicioacuten (American Joint Committee on Cancer)

Este sistema asigna una clasificacioacuten TNM al tumor antildeadiendo una ldquoyrdquo para identificar que es estadiaje post neoadyuvencia El tamantildeo tumoral (ypT) estaacute dado por el diaacutemetro del mayor foco de carcinoma invasivo continuo esta medida no incluye las aacutereas de fibrosis del lecho tumoral

A continuacioacuten se expone la manera correcta de evaluar los especiacutemenes quiruacutergicos con el fin de evaluar y clasificar la respuesta patoloacutegica a la neoadyuvancia

Evaluacioacuten macroscoacutepicaPrimero se secciona el espeacutecimen cada dos a cinco miliacutemetros luego se identifica el lecho tumoral y se procesan uno o dos cortes por cada centiacutemetro de la dimensioacuten mayor de la lesioacuten o del tamantildeo tumoral previo al tratamiento Se procesan cortes de todos los maacutergenes en relacioacuten a la lesioacuten y cortes de tejido adyacente a la lesioacuten Acto seguido se realiza un esquema (dibujo) en relacioacuten a los cortes Todos los especiacutemenes menores a cinco centiacutemetros de diaacutemetro o 30 gramos de peso deben ser procesados completamente Tambieacuten se deben procesar todos los ganglios linfaacuteticos identificados cada uno por separado Si no hay una lesioacuten macroscoacutepica evidente se realiza un amplio muestreo de la zona en que se encontraba el tumor antes del tratamiento para poder garantizar la existencia de respuesta patoloacutegica completa (7)

Evaluacioacuten microscoacutepicaSe debe identificar el lecho tumoral evaluando el tipo histoloacutegico y grado tumoral la presencia de carcinoma in situ de invasioacuten linfovascular el porcentaje de celularidad tumoral residual viable y el estado de los maacutergenes Ademaacutes se deben evaluar todos los ganglios linfaacuteticos e informar el tamantildeo del foco tumoral metastaacutesico mayor asiacute como la presencia y el tamantildeo de la extensioacuten extracapsular Finalmente se debe informar el nuacutemero de ganglios que tienen cambios debidos al tratamiento previo (7)

Evaluacioacuten de respuesta al tratamiento Hay muacuteltiples sistemas para determinar la respuesta al tratamiento neoadyuvante Hasta el momento no existe un sistema uacutenico aceptado universalmente para valorar dicha respuesta (8) Los dos sistemas maacutes utilizados para evaluar la enfermedad residual post tratamiento son el sistema RCB (Residual Cancer Burden) y el sistema de AJCC 8ordf edicioacuten (American Joint Committe on Cancer) Otro sistema es el de la Sociedad Japonesa de Caacutencer de Mama que fue utilizado para evaluar la respuesta patoloacutegica despuacutees de la neoadyuvancia en el estudio CREATE-X

F Gonzalez et al


Respuesta Patoloacutegica Completa (cRP)

Ausencia de carcinoma invasivo en la mama y en los ganglios linfaacuteticos ausencia de invasioacuten linfovascular y

de celulas tumorales aisladas ypT0N0 ypTispN0

Respuesta Patoloacutegica Parcial (pRP) Reduccioacuten en T o del estadio en N

No Respuesta Patoloacutegica (nRP)

No cambio o aumento del T o del estadio N

Interpretacioacuten de la respuesta patoloacutegica a la neoadyuvancia seguacuten las escalas RCB y AJCC 8ordf Edicioacuten

con capecitabine por 14 diacuteas cada 3 semanas por 6-8 ciclos

bull En pacientes con caacutencer de mama HER-2 positivo con enfermedad residual postneoadyuvancia (RCB II y III que hayan recibido terapia anti HER-2 con trastuzumab) se recomienda adyuvancia con trastuzumab emtansine (T-DM1) por 14 ciclos

bull No se recomienda adyuvancia con T-DM1 en pacientes con ypTisN0 ypT1aN0 y ypT1bN0

bull El reporte de patologiacutea del espeacutecimen quiruacutergico post tratamiento debe incluir todos los paraacutemetros necesarios para utilizar el Sistema RCB (Residual Cancer Burden) y el Sistema de AJCC 8th edicioacuten (American Joint Committe on Cancer) Se consideraraacute la respuesta patoloacutegica completa la ausencia de carcinoma invasivo en la mama y en los ganglios linfaacuteticos la ausencia de invasioacuten linfovascular y de celulas tumorales aisladas o el equivalente ypT0N0 ypTispN0 seguacuten la clasificacioacuten AJCC 8ordf edicioacuten

Se adoptan las siguientes conductas por las Unidades Funcionales de Seno y Tejidos Blandos Oncologiacutea Cliacutenica y Patologiacutea del INC

bull En pacientes con caacutencer de mama triple negativo con enfermedad residual postneoadyuvancia (RCB II y III) se recomienda quimioterapia adyuvante

Tabla 1 Ensayos cliacutenicos de enfermedad residual post quimioterapia neoadyuvante

SG supervivencia global SLE supervivencia libre de enfermedad SLRD Supervivencia libre de recurrencia a distancia

ESTUDIO N0 Pacientes

Regioacuten Geograacutefica

Caracteriacutesticas de los

pacientesBrazos Resultados

CREATE-X (4)

SG a 5 antildeos SLE a 5 antildeos observaciones

887 Japoacuten Corea del Sur HER-2 negativo

Capecitabina 1250 mgm2

c 12 horas por 14 diacuteas c 3

semanas x 6-8 ciclos

892 741 Soacutelo alcanzoacute significancia

estadiacutestica en el subgrupo de RH negativos

(triple negativo)

Est I-IIIBManejo

estaacutendar (control)

836 676

HR 053 (IC 95 039-

090 P=001)

HR 070 (IC 95 053-

092 P=001)

KATHERINE (5) 1486 273 centros en 28 paiacuteses

de Eventos muertes

SLE invasiva a 3 antildeos SLRD a 3 antildeos

HER-2 positivoTrastuzumab-emtansina 36

mgkg c 21 dias x 14 ciclos

57 883 897

Est T1-4 N0-N3 M0

Trastuzumab 6 mgkg c 21

dias x 14 ciclos75 770 830

No incluyoacute T1aN0 ni T1bN0

HR 070 IC 95 047-105

HR 050 IC 95 039-

064 Plt0001HR 060 (95 CI 045ndash079)






Ninguna



Referencias1 Cortazar P Zhang L Untch M et al Pathological complete

response and long- term clinical benefit in breast cancer the CTNeoBC pooled analysis Lancet 2014 384164-72 httpsdoiorg101016S0140-6736(13)62422-8

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8 Han R Regpala S Slodkowska E et al Lack of Standardization in the Processing and Reporting of Post-Neoadjuvant Breast Cancer Specimens Arch Pathol Lab Med-vol 144 October 2020 httpsdoiorg 105858arpa2019-0539-OA

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AbstractSentinel lymph node status has been identified as the strongest prognostic factor for survival in patients with localized melanoma There is controversy regarding surgical treatment versus observation in patients with a diagnosis of localized melanoma and tumor involvement in the sentinel lymph node Traditionally complete regional lymphadenectomy has been the standard management however this procedure has not shown benefits in melanoma-specific overall survival Additionally it is associated with greater morbidity and a delay in the initiation of systemic therapies with an impact on disease-free survival A literature search was carried out in the two most important bibliographic databases as sources of clinical trials Joint meetings were held between the functional units for breast and soft tissue tumors clinical oncology and pathology to establish recommendations for the therapeutic approach in relation to surgical regional lymph node treatment in patients with localized primary melanoma and positive sentinel lymph node biopsy The decision to omit immediate regional lymphadenectomy in patients with localized cutaneous melanoma and lymph node tumor involvement in the sentinel lymph node biopsy must be individualized and made together with the patient taking into account several aspects including a complete pathology analysis of the surgical specimen clinical and ultrasound follow-up of regional nodes knowledge and awareness of the patient about their disease early initiation of adjuvant systemic therapy and the possibility of immediate therapeutic lymphadenectomy if regional relapse occurs

Keywords Melanoma sentinel lymph node lymph node excision

Resumen

El estado del ganglio centinela se ha identificado como el factor pronoacutestico maacutes fuerte de supervivencia en pacientes con diagnoacutestico de melanoma localizado Existe controversia en el tratamiento quiruacutergico versus la observacioacuten en los pacientes con diagnoacutestico de melanoma localizado y compromiso tumoral en el ganglio centinela La conducta estaacutendar hasta hace un par de antildeos era la linfadenectomiacutea regional completa sin embargo este procedimiento no ha demostrado beneficio en la supervivencia global especiacutefica por melanoma pero si asociacioacuten con una mayor morbilidad y retraso en el inicio de terapias sisteacutemicas que siacute tienen impacto probado en superviviencia libre de enfermedad Se realizoacute una buacutesqueda de la literatura en las dos bases de datos bibliograacuteficas maacutes importantes como fuentes de ensayos cliacutenicos Se realizaron reuniones conjuntas entre las unidades funcionales de mama y tejidos blandos oncologiacutea cliacutenica y patologiacutea estableciendo conductas a seguir en el abordaje terapeacuteutico en relacioacuten al tratamiento quiruacutergico ganglionar regional en los pacientes con melanoma primario localizado y biopsia de ganglio centinela positivo La decisioacuten de omisioacuten de linfadenectomiacutea ganglionar regional inmediata en los pacientes con melanoma cutaacuteneo localizado y compromiso tumoral ganglionar en la biopsia de ganglio centinela debe ser individualizada y en conjunto con el paciente teniendo en cuenta el anaacutelisis completo de la pieza quiruacutergica en patologiacutea el inicio temprano de la terapia sisteacutemica adyuvante la garantiacutea del seguimiento cliacutenico y


Tratamiento quiruacutergico ganglionar regional en los pacientes con melanoma primario localizado y biopsia de ganglio centinela positivo Conducta cliacutenica en el Instituto Nacional de Cancerologiacutea ColombiaSurgical regional lymph node treatment in patients with localized primary melanoma and positive sentinel lymph node biopsy Clinical management at the National Cancer Institute of Colombia

Ivan Marintildeo-Lozanoa Carlos Lehmann-Mosquerab Mauricio Garcia-Morac Javier Angel-Aristizabalb Carlos Duarte-Torresb Sergio Cervera-Bonillab Patricia Lopez-Corread Sandra Esperanza Diaz-Casasb


httpsdoiorg103550901239015748

a Especialista en entrenamiento Cirugiacutea de Mama y Tumores de Tejidos blandos FUCS ndash INC Bogotaacute Colombiab Especialista en Cirugiacutea de Mama y Tumores Tejidos Blandos Unidad funcional de Mama y Tumores de Tejidos Blandos Instituto Nacional de Cancerologiacutea Bogotaacute Colombiac Especialista en Cirugiacutea Oncoloacutegica Unidad funcional de Mama y Tejidos Blandos Instituto Nacional de Cancerologiacutea Bogotaacute Colombiad Especialista en Patologiacutea Oncoloacutegica Instituto Nacional de Cancerologiacutea Bogotaacute ColombiaAutor para correspondencia Sandra E Diacuteaz Casas Correo electroacutenico sdiazcancergovco

I Marintildeo-Lozano et al


IntroduccioacutenSeguacuten datos de GLOBOCAN para el antildeo 2020 la incidencia y mortalidad de melanoma por 100000 habitantes en el mundo fue 34 y 056 respectivamente (1) Las tasas de mortalidad por caacutencer de piel atribuidas al melanoma maligno alcanzan 60 (1) La incidencia estimada del melanoma maligno en Colombia corresponde a 46 por 100000 en mujeres y 44 por 100000 en hombres (2)

El compromiso ganglionar en los pacientes con melanoma se ha considerado un factor de mal pronoacutestico desde sus reportes iniciales (3) Histoacutericamente la linfadenectomiacutea regional electiva inmediata se consideroacute como parte importante en el tratamiento quiruacutergico de esta enfermedad incluso en la ausencia de compromiso ganglionar cliacutenicamente evidente (4 5) Lo anterior se realizaba basaacutendose en la premisa de que la reseccioacuten temprana de las cadenas ganglionares regionales permitiriacutea eliminar la enfermedad antes de que esta se diseminaraacute maacutes allaacute de los ganglios linfaacuteticos conducta tomada con evidencia de baja calidad poco entendimiento de la biologiacutea tumoral y ausencia de tratamientos sisteacutemicos efectivos (6) El desarrollo de la biopsia de ganglio centinela mdashy su introduccioacuten en el tratamiento del melanomamdash permitioacute una evaluacioacuten con menor morbilidad y mayor exactitud de las cadenas ganglionares regionales (7 8) Con la evolucioacuten del conocimiento del comportamiento del melanoma se evidencia controversia histoacuterica sobre el papel de la linfadenectomiacutea completa en el manejo de los pacientes con melanoma Resultados de estudios cliacutenicos aleatorizados no encontraron beneficio en la supervivencia global especiacutefica por melanoma al realizar linfadenectomiacutea despueacutes de la biopsia de ganglio centinela con reporte de patologiacutea positivo (91011) A eso se suma que las complicaciones tardiacuteas de los vaciamientos ganglionares dejan una morbilidad importante en los pacientes que impactan de manera directa su calidad de vida (7 8) y generan retraso en el inicio del tratamiento sisteacutemico adyuvante como consecuencia del tiempo para la realizacioacuten de otro procedimiento quiruacutergico el manejo post operatorio y en algunos casos por las complicaciones derivadas del mismo

maacutes aun cuando las nuevas terapias (anti PD-L1 y anti BRAF) muestran beneficio en supervivencia libre de enfermedad (12 13 14)

Objetivosbull Establecer los requisitos y consideraciones

cliacutenicas para la omisioacuten de linfadenectomiacutea en los pacientes con melanoma de tronco y extremidades localizado y compromiso tumoral metastaacutesico del ganglio centinela

bull Revisar la evidencia cientiacutefica actual referente al tratamiento quiruacutergico ganglionar regional en los pacientes con diagnoacutestico de melanoma primario localizado y biopsia de ganglio centinela con reporte de patologiacutea positivo para compromiso tumoral

Justificacioacutenbull El estado del ganglio centinela se ha identificado

como el factor pronoacutestico maacutes fuerte de supervivencia en pacientes con diagnoacutestico de melanoma localizado (3)

bull No hay beneficio en la supervivencia global especiacutefica por melanoma al realizar linfadenectomiacutea regional en los pacientes con compromiso tumoral en el ganglio centinela por lo que existe controversia en la indicacioacuten de este procedimiento actualmente (11)

bull La linfadenectomiacutea regional completa se asocia con retraso en el inicio de tratamiento sisteacutemico y con mayor morbilidad por lo que es importante evaluar el valor de este procedimiento (11)

bull Surgimiento de terapias sisteacutemicas con impacto en supervivencia libre de enfermedad (12 13 14)



bull Biopsia de ganglio centinela Procedimiento quiruacutergico que permite la identificacioacuten extraccioacuten y analisis del ganglio centinela

ecograacutefico de las cadenas ganglionares regionales todo lo cual requiere conocimiento y concientizacion del paciente sobre su enfermedad y sobre la posibilidad de realizar linfadenectomiacutea terapeacuteutica inmediata de llegar a presentarse recaiacuteda regional

Palabras clave melanoma ganglio linfaacutetico centinela escisioacuten del ganglio linfaacutetico


169

bull Linfadenectomiacutea regional completa Procedimiento quiruacutergico en el cual los ganglios linfaacuteticos de una cadena ganglionar especiacutefica son removidos

MetodologiacuteaSe realizoacute una buacutesqueda de la literatura en las dos bases de datos bibliograacuteficas maacutes importantes como fuentes de ensayos cliacutenicos MEDLINE y EMBASE utilizando una combinacioacuten de vocabulario controlado con teacuterminos del Medical Subject Headings (MeSH) teacuterminos Emtree para ldquomelanomardquo ldquolymph nodesrdquo ldquolymph node excisionrdquo ldquosentinel lymph noderdquo con etiquetas de campo operadores de proximidad y operadores boleanos Se eligieron los ensayos cliacutenicos aleatorizados publicados en idioma ingleacutes hasta Noviembre 2020 que evaluaran el tratamiento quiruacutergico ganglionar regional en los pacientes con diagnoacutestico de melanoma primario localizado y biopsia de ganglio centinela con reporte de patologiacutea positivo para compromiso tumoral La buacutesqueda fue realizada por el investigador principal (IFML) realizando la tamizacioacuten de los artiacuteculos por tiacutetulo y resumen Posteriormente el especialista en entrenamiento encargado (IFML) expuso los ensayos cliacutenicos elegidos en una presentacioacuten de PowerPoint previa supervisioacuten por uno de los docentes del servicio (CLM) Esta presentacioacuten incluyoacute una revision acadeacutemica de los puntos maacutes importantes de cada ensayo cliacutenico elegido Se realizoacute una reunioacuten inicial con la participacioacuten de las UF de Mama y Tejidos Blandos Oncologiacutea Cliacutenica y Patologiacutea y una segunda reunioacuten al interior de la UF de Mama y Tejidos Blandos donde se socializoacute la evidencia cientiacutefica existente se discutieron puntos de discrepancia y se establecieron conductas a seguir en el abordaje terapeacuteutico en relacioacuten con la omisioacuten de linfadenectomiacutea ganglionar en los pacientes con melanoma de tronco y extremidades con ganglio centinela positivo

Resumen de la evidencia disponibleEn el antildeo 2006 se publicoacute el estudio MSLT ndash I (First Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial) (15 16) y sus resultados finales en 2014 Este ensayo incluyoacute pacientes entre los antildeos 1994 y 2002 con diagnoacutestico de melanoma cutaacuteneo primario localizado en cabeza cuello tronco extremidades o subungueal sin compromiso ganglionar regional cliacutenicamente evidente Breslow mayor o igual a

1mm o Clark mayor o igual a IV sin tratamiento quiruacutergico previo En el anaacutelisis se incluyeron 1269 pacientes con Breslow 12 ndash 35mm (melanoma grosor intermedio) los cuales fueron aleatorizados a reseccioacuten local amplia del tumor primario y biopsia del ganglio centinela (grupo biopsia) o reseccioacuten local amplia y observacioacuten post operatoria de la cadena regional ganglionar (grupo observacioacuten) En el grupo de observacioacuten se realizaba linfadenectomiacutea en caso de detectar en el seguimiento recurrencia cliacutenicamente evidente mientras que en el grupo de biopsia se realizaba linfadenectomiacutea inmediata cuando el reporte del ganglio centinela era positivo para compromiso tumoral El objetivo principal era evaluar la utilidad de la biopsia de ganglio centinela en la identificacioacuten de pacientes con metaacutestasis ganglionares cliacutenicamente ocultas y evaluar el efecto cliacutenico de la linfadenectomiacutea regional ganglionar inmediata en los pacientes con compromiso tumoral en el ganglio centinela La supervivencia especiacutefica para melanoma y supervivencia libre de recurrencia a 10 antildeos fue de 814 vs 783 (HR 08495 IC 064-109 p=018) y de 713 vs 647 (HR 076 95 IC 062-094 P= 001) para el grupo de biopsia vs el grupo de observacioacuten respectivamente El MSLT - I no demostroacute diferencias estadiacutesticamente significativas en la supervivencia especiacutefica para melanoma en la poblacioacuten general del grupo biopsia vs el grupo observacioacuten sin embargo evidencioacute mayor supervivencia libre de recurrencia estadiacutesticamente significativa en el grupo de biopsia En el anaacutelisis por subgrupos los pacientes con melanoma de grosor intermedio con compromiso tumoral en el ganglio centinela vs el grupo observacioacuten se encontroacute diferencia estadiacutesticamente significativa en la supervivencia especiacutefica para melanoma a 10 antildeos de 621 vs 415 (HR 056 IC 037-084 P= 0006) respectivamente y la supervivencia libre de enfermedad a distancia mejoroacute cuando los pacientes con compromiso ganglionar fueron sometidos a linfadenectomiacutea inmediata vs linfadenectomiacutea tardiacutea (HR 062IC 042-091 P=002) En el anaacutelisis multivariado el compromiso metastaacutesico del ganglio centinela fue el predictor mas fuerte de recurrencia y muerte asociada a melanoma Es de resaltar que este estudio no fue disentildeado para evaluar ni comparar la utilidad de la linfadenectomiacutea ganglionar inmediata vs diferida posterior a identificacioacuten de compromiso tumoral en ganglio centinela ademaacutes el anaacutelisis por subgrupos no fue planeado inicialmente y el analisis estadiacutestico es propio del estudio no validado en otros escenarios (17 18)



A pesar de los resultados del MSLT ndash I donde quedoacute establecido el papel pronoacutestico del ganglio centinela en el enfoque de los pacientes con melanoma cutaacuteneo primario localizado el papel de la linfadenectomiacutea regional inmediata posterior a la identificacioacuten de compromiso ganglionar tumoral en el ganglio centinela continuaba siendo un interrogante que dio paso a dos ensayos cliacutenicos aleatorizados multiceacutentricos DeCOG ndash SLT (German Dermatologic Cooperative Oncology Group Selective Lymphadenectomy Trial) y MSLT ndash II (Second Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial)

El ensayo cliacutenico DeCOG ndash SLT (9 10) incluyoacute pacientes entre el antildeo 2006 al antildeo 2014 con diagnoacutestico de melanoma cutaacuteneo primario localizado de tronco y extremidades sin compromiso ganglionar regional cliacutenicamente evidente Breslow mayor o igual a 1mm sin tratamiento quiruacutergico previo y micrometaacutestasis en el ganglio centinela En el anaacutelisis se incluyeron 473 pacientes los cuales se aleatorizaron en dos grupos el grupo de intervencioacuten sometido a linfadenectomiacutea ganglionar regional inmediata y el grupo observacioacuten En el grupo de observacioacuten se realizaba linfadenectomiacutea tardiacutea en caso de detectar recurrencia en el seguimiento El seguimiento fue similar en los dos grupos incluyendo examen cliacutenico ecografiacutea ganglionar regional y exaacutemenes de laboratorio cada tres meses durante los primeros tres antildeos El objetivo primario del estudio fue evaluar la supervivencia libre de enfermedad a distancia En el anaacutelisis final reportado en septiembre de 2019 con un seguimiento medio de 72 meses se encontroacute que el 657 de los pacientes teniacutean compromiso ganglionar tumoral menor o igual a 1mm el 192 entre 1 y 2mm y el 63 mayor a 2mm La supervivencia libre de enfermedad a distancia supervivencia global y supervivencia libre de recurrencia a cinco antildeos en los grupos de linfadenectomiacutea ganglionar inmediata y observacioacuten fue de 649 vs 676 (HR 108 90 IC 083-139 p=065) 723 vs 714 (HR 099 90 IC 074 ndash 131 p=094) y 599 vs 609 (HR 101 90 IC 080 ndash 128 p=094) respectivamente Se realizoacute anaacutelisis por subgrupos de acuerdo a la carga tumoral del ganglio centinela menor o igual a 1mm y mayor a 1 mm para evaluar la supervivencia libre de enfermedad a distancia entre los dos grupos sin diferencias estadiacutesticamente significativas (HR 112 90 IC 080 ndash 157 p=058 y HR 098 90 IC 063 ndash 153 p=095) respectivamente En el anaacutelisis multivariado la carga tumoral Breslow y la ulceracioacuten fueron asociados con mayor riesgo

de metaacutestasis a distancia supervivencia global y supervivencia libre de recurrencia

Los resultados de este estudio confirman que la linfadenectomiacutea ganglionar regional inmediata en pacientes con compromiso ganglionar tumoral en el ganglio centinela no es superior a la observacioacuten en cuanto a supervivencia libre de enfermedad a distancia supervivencia libre de recurrencia y supervivencia global

El otro ensayo cliacutenico es el MSLT - II (11) que incluyoacute a pacientes con diagnoacutestico de melanoma cutaacuteneo primario localizado en cabeza cuello tronco extremidades o subungueal sin compromiso ganglionar regional cliacutenicamente evidente Breslow mayor o igual a 1mm o Clark mayor o igual a IV sin tratamiento quiruacutergico previo y ganglio centinela positivo para metaacutestasis Se incluyeron 1939 pacientes los cuales se aleatorizaron en dos grupos el grupo de intervencioacuten sometido a linfadenectomiacutea ganglionar regional inmediata y el grupo de observacioacuten en el que se realizaba linfadenectomiacutea tardiacutea en caso de detectar recurrencia durante el tiempo de seguimiento Los pacientes asignados al grupo de observacioacuten teniacutean seguimiento cliacutenico y ecograacutefico de la cadena ganglionar cada 4 meses durante los primeros 2 antildeos cada 6 meses hasta los 5 antildeos y luego cada antildeo El estudio no encontroacute diferencias en la supervivencia especiacutefica para melanoma a 3 antildeos 860 para el grupo de intervencioacuten vs 860 para el grupo observacioacuten (HR108 95 IC 088 ndash 134 P=042) No hubo diferencias estadiacutesticamente significativas en la supervivencia libre de metaacutestasis a distancia entre los dos grupos (HR 11 95 IC 092- 131 P=031) La supervivencia libre de recurrencia a 3 antildeos fue de 680 en el grupo de intervencioacuten vs 630 en el grupo observacioacuten (p=005) esta diferencia es el resultado de la reduccioacuten de recurrencia ganglionar regional en el grupo de intervencioacuten posterior a la linfadenectomiacutea ganglionar regional inmediata de 920 vs 770 en el grupo observacioacuten (HR 031 IC 021 ndash 041 plt 0001) Estos efectos se mantuvieron en los grupos en los cuales se identificoacute compromiso ganglionar tumoral mediante teacutecnica de PCR En el anaacutelisis multivariado el Breslow y la ulceracioacuten fueron los factores pronoacutesticos maacutes importantes para muerte asociada a melanoma en los dos grupos Se encontroacute compromiso metastaacutesico de otros ganglios no centinelas en el 115 de los pacientes sometidos a linfadenectomiacutea inmediata Se presentoacute linfedema en 241 de los pacientes en el grupo de


171

El estudio que permita analizar diferencias en los desenlaces cliacutenicos de los pacientes con ganglio centinela positivo sometidos a linfadenectomiacutea ganglionar inmediata vs linfadenectomiacutea ganglionar diferida mdashcuando se presente recurrencia regional despueacutes de recibir tratamiento sisteacutemico adyuvante con inmunoterapia o terapia dirigidamdash no ha sido disentildeado y probablemente no se realice dado que cualquier posible beneficio de la linfadenectomiacutea inmediata seriacutea ldquodiluidordquo por el beneficio cliacutenico en la supervivencia especifica por melanoma del tratamiento sisteacutemico adyuvante con inmunoterapia

Por esta razoacuten debemos analizar la evidencia actual para realizar consensos en pro de mejorar el manejo de los pacientes con melanoma con enfermedad ganglionar disminuyendo el uso de tratamientos que no tienen impacto en la supervivencia especiacutefica por melanoma los cuales pueden generar morbilidad aguda al retrasar la adyuvancia sisteacutemica efectiva y morbilidad croacutenica con disminucioacuten importante en la calidad de vida de estos pacientes

La tabla 1 resume los aspectos mas relevantes de cada articulo

Conducta establecida en la Unidad Funcional del INCLa decisioacuten de omisioacuten de linfadenectomiacutea ganglionar regional inmediata en los pacientes con melanoma cutaacuteneo localizado y compromiso tumoral ganglionar en la biopsia de ganglio centinela debe ser individualizada y se deben tener en cuenta las siguientes consideraciones

bull Anaacutelisis completo de la patologiacutea del ganglio centinela que incluya tamantildeo de la metaacutestasis nuacutemero de ganglios y extensioacuten extracapsular

bull Estandarizar el seguimiento ecograacutefico de las cadenas ganglionares cada 4 meses los primeros dos antildeos luego cada 6 meses hasta los 5 antildeos y posteriormente cada antildeo

bull Garantizar el seguimiento del paciente

bull Explicar al paciente la conducta terapeacuteutica el mayor riesgo de recaiacuteda ganglionar regional (15 aproximadamente) sin impacto en su supervivencia mayor morbilidad de la linfadenectomiacutea y la importancia del seguimiento cliacutenico y ecograacutefico

linfadenectomiacutea vs 63 en el grupo de observacioacuten (plt0001) El estudio concluyoacute que la linfadenectomiacutea inmediata en pacientes con ganglio centinela positivo no aumenta la supervivencia especiacutefica para melanoma comparado con linfadenectomiacutea electiva a la recaida en pacientes del grupo observacioacuten e incrementoacute la tasa de control ganglionar regional pero sin impacto en la supervivencia especiacutefica para melanoma en los pacientes con compromiso tumoral en el ganglio centinela

Dentro de las observaciones a estos ensayos cliacutenicos el DeCOG ndash SLT no alcanzoacute el reclutamiento ni la tasa de eventos propuestos en el disentildeo inicial del estudio Sin embargo en el anaacutelisis final para septiembre de 2019 con un mayor seguimiento los datos son consistentes con el no beneficio del vaciamiento inmediato en pacientes con ganglio centinela positivo El ensayo cliacutenico MSLT ndash II es un estudio maacutes robusto en el cual el reclutamiento siacute se alcanzoacute seguacuten el protocolo inicial con un disentildeo muy similar al DeCOG ndash SLT En ninguno de los dos se demostroacute beneficio en la supervivencia especiacutefica para melanoma con la linfadenectomiacutea temprana vs observacioacuten en los pacientes con ganglio centinela positivo En el MSLT II se encontroacute mayor tasa de recurrencia regional ganglionar en el grupo de observacioacuten lo cual es un resultado esperado que tambieacuten se ha evidenciado en situaciones similares en otras enfermedades como el caacutencer de mama sin que esto tenga impacto en la supervivencia global de estos pacientes La linfadenectomiacutea se asocia con mayor morbilidad de la extremidad y las complicaciones derivadas del procedimiento quiruacutergico pueden retrasar el inicio del tratamiento sisteacutemico adyuvante por lo tanto la observacioacuten cliacutenica ecograacutefica y la linfadenectomiacutea electiva en caso de presentar recurrencia permitiraacuten a los pacientes mayor tiempo libre de estas complicaciones y mejor calidad de vida Es importante mencionar que los pacientes en el MSLT II y el DeCOG ndash SLT recibieron tratamiento adyuvante con interferoacuten en un 72 y un 602 respectivamente siendo esta terapia la uacutenica opcioacuten adyuvante para la eacutepoca en la cual se realizaron los estudios En los uacuteltimos antildeos se han publicado nuevos tratamientos sisteacutemicos adyuvantes como la inmunoterapia y la terapia dirigida los cuales han mostrado beneficio estadiacutesticamente significativo en supervivencia libre de enfermedad a distancia y se espera un posible beneficio en supervivencia global con un mayor seguimiento en dichos estudios (121314)



Tabla 1 Ensayos cliacutenicos de omisioacuten de linfadenectomiacutea en pacientes con melanoma y ganglio centinela positivo

Modificado de Surg Clin N Am - (2019) Nonsurgical Management of Lymph Node Basins in Melanoma (19) Estados unidos Australia Alemania Canada Espantildea Finlandia Israel Italia Holanda Suecia Suiza y el Reino unido

bull Linfadenectomiacutea terapeacuteutica inmediata de llegar a presentarse la recurrencia ganglionar siempre y cuando el paciente no tenga enfermedad sisteacutemica

bull Asegurar el inicio temprano de la terapia sisteacutemica adyuvante






Ensayo cliacutenico MSLT ndash II (11) DeCOG ndash SLT (910)

Disentildeo del estudio Prospectivo aleatorizado multi-ceacutentrico Prospectivo aleatorizado multiceacutentrico

Criterios de inclusioacuten

-Melanoma cutaacuteneo localizado-Ganglio centinela con compromiso tumoral (HampE

IHC PCR)-Expectativa de vida gt 10 antildeos

-Melanoma cutaacuteneo localizado-Breslow gt 1mm

-Ganglio centinela con evidencia de micrometaacutestasis

Criterios de exclusioacuten

-Melanoma previo o recurrente-Metaacutestasis en traacutensito regional o a distancia

-Extensioacuten extracapsular-Inmunosupresioacuten

-Melanoma de cabeza y cuello-Melanoma previo recurrente o evidencia de

otro caacutencer-Metaacutestasis en traacutensito regional o a distancia-Macrometaacutestasis o extensioacuten extracapsular

-Inmunosupresioacuten

Poblacioacuten incluida-1934 Intencioacuten a tratar

-967 Linfadenectomia regionalReclutados en 63 centros interna-cionales

-473 intencioacuten a tratar-242 linfadenectomiacutea regional

Reclutados de 41 centros de caacutencer de piel de Alemania

Intervencioacuten Linfadenectomiacutea inmediata vs Observacioacuten de cadena ganglionar con ecografiacutea

Linfadenectomiacutea inmediata vs observa-cioacuten de cadena ganglionar con ecografiacutea

Seguimiento 43 meses 72 meses

Breslow (Media) 21mm 24mm

Ganglio no centinela positivo 115 25

Desenlace primario Supervivencia especiacutefica para melanoma (86 vs 86) Supervivencia libre de metaacutestasis a dis-tancia (649 vs 676)

Supervivencia libre de enfermedad 68 vs 63 p 005 a 3 antildeos 599 vs 609 p=094 a 5 antildeos

Control de la enfermedad ganglionar 92 vs 77 (p 0001) control ganglionar a los 3 antildeos 108 vs 163 recurrencia ganglionar regional

Morbilidad1 Linfedema

2 Infeccioacuten de herida

1 241 vs 632 No registrado

18212


173

Referencias1 [Internet] Gcoiarcfr 2021 [cited 10 January 2021] Available

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5 Cascinelli N Morabito A Santinami M MacKie R Belli F Immediate or delayed dissection of regional nodes in patients with melanoma of the trunk a randomised trial The Lancet 1998351(9105)793-796 httpsdoiorg101016s0140-6736(97)08260-3

6 Balch C Soong S Bartolucci A Urist M Karakousis C Smith T et al Efficacy of an Elective Regional Lymph Node Dissection of 1 to 4 mm Thick Melanomas for Patients 60 Years of Age and Younger Annals of Surgery 1996224(3)255-266 httpsdoiorg10109700000658-199609000-00002

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10 Leiter U Stadler R Mauch C Hohenberger W Brockmeyer N Berking C et al Final Analysis of DeCOG-SLT Trial No Survival Benefit for Complete Lymph Node Dissection in Patients With Melanoma With Positive Sentinel Node Journal of Clinical Oncology 201937(32)3000-3008 httpsdoiorg101200JCO1802306

11 Faries M Thompson J Cochran A Andtbacka R Mozzillo N Zager J et al Completion Dissection or Observation for Sentinel-Node Metastasis in Melanoma New England Journal of Medicine 2017376(23)2211-2222 httpsdoiorg101056NEJMoa1613210

12 Long G Hauschild A Santinami M Atkinson V Mandalagrave M Chiarion-Sileni V et al Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage IIIBRAF-Mutated Melanoma New England Journal of Medicine 2017377(19)1813-1823 httpsdoiorg101056NEJMoa1708539

13 Weber J Mandala M Del Vecchio M Gogas H Arance A Cowey C et al Adjuvant Nivolumab versus Ipilimumab in Resected Stage III or IV Melanoma New England Journal of Medicine 2017377(19)1824-1835 httpsdoiorg101056NEJMoa1709030

14 Eggermont A Blank C Mandala M Long G Atkinson V Dalle S et al Adjuvant Pembrolizumab versus Placebo in Resected Stage III Melanoma New England Journal of Medicine 2018378(19)1789-1801 httpsdoiorg101056NEJMoa1802357

15 Morton D Thompson J Cochran A Mozzillo N Elashoff R Essner R et al Sentinel-Node Biopsy or Nodal Observation in Melanoma New England Journal of Medicine 2006355(13)1307-1317 httpsdoiorg101056NEJMoa060992

16 Morton D Thompson J Cochran A Mozzillo N Nieweg O Roses D et al Final Trial Report of Sentinel-Node Biopsy versus Nodal Observation in Melanoma New England Journal of Medicine 2014370(7)599-609 httpsdoiorg101056NEJMoa1310460

17 Thomas J Concerns relating to the conduct and statistical analysis of the Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial (MSLT-1) in patients with melanoma Journal of Plastic Reconstructive amp Aesthetic Surgery 200962(4)442-446 httpsdoiorg 101016jbjps200901027

18 Altstein L Li G Latent Subgroup Analysis of a Randomized Clinical Trial through a Semiparametric Accelerated Failure Time Mixture Model Biometrics 201369(1)52-61 httpsdoiorg101111j1541-0420201201818x

19 Habashi R Francescutti V Nonsurgical Management of Lymph Node Basins in Melanoma Surgical Clinics of North America 2020100(1)91-107 httpsdoiorg 101016jsuc201909008


CONTENIDO

EditorialActualizaciones en el tratamiento del caacutencer de mama y melanoma de tronco y extremidadesDra Sandra Diacuteaz

Artiacuteculo especialOmisioacuten de vaciamiento axilar en pacientes con caacutencer de mama temprano y ganglio centinela positivoRauacutel Suaacuterez-Rodriacuteguez Ximena Bricentildeo-Morales Mariacutea Andrea Quintero-Ortiacutez Patricia Loacutepez-Correa Luis Guzman-AbiSaab Sergio Cervera-Bonilla Javier Angel-Aristizabal Carlos Lehmann-Mosquera Mauricio Garciacutea-Mora Carlos Duarte-Torres Sandra E Diacuteaz-Casas

Hormonoterapia adyuvante en caacutencer de mama Revisioacuten de la Evidencia y Abordaje Terapeacuteutico en el Instituto Instituto Nacional de Cancerologiacutea Bogotaacute ColombiaXimena Bricentildeo-Morales Oswaldo Saacutenchez-Castillo Juan Carlos Velasquez Carlos E Bonilla Gonzaacutelez Sergio Cervera-Bonilla Luis Guzman-AbiSaab Ricardo Bruges-Maya Javier Angel-Aristizabal Carlos Duarte Carlos Lehmann-Mosquera Mauricio Garciacutea-Mora Fernando Contreras-Mejiacutea Eduardo Rojas Sandra E Diaz-Casas

121

123

130

Hormonoterapia en caacutencer de mama metastaacutesico Revisioacuten de la Evidencia y Abordaje Terapeacuteutico en el Instituto Nacional de Cancerologiacutea Bogotaacute - ColombiaMariacutea A Quintero-Ortiz Ximena Bricentildeo-Morales Oswaldo Saacutenchez-Castillo Juan Carlos Velasquez Carlos E Bonilla Gonzaacutelez Luis Guzman-AbiSaab Sergio Cervera-Bonilla Ricardo Bruges-Maya Javier AngelAristizabal Carlos Duarte Carlos Lehmann-Mosquera Mauricio Garciacutea-Mora Fernando Contreras-Mejiacutea Eduardo Rojas Sandra E Diaz-Casas 142

Ganglio centinela post quimioterapia neoadyuvante en caacutencer de mama Revisioacuten de la Evidencia y Abordaje Terapeacuteutico en el Instituto Nacional de Cancerologiacutea Bogotaacute - ColombiaLeidy Juliana Puerto-Horta Patricia Lopez-Correa Sergio Cervera-Bonilla Luis Guzman-Abisaab Mauricio Garcia-Mora Carlos Lehmann-Mosquera Javier Angel-Aristizabal Carlos Duarte-Torres Aidee Zoraya Baez-Guzman Edgar Ivaacuten Gonzalez-Rodriguez Sandra Esperanza Diacuteaz-Casas 152

Manejo sisteacutemico adyuvante en pacientes con caacutencer de mama y enfermedad residual invasiva posterior a quimioterapia neoadyuvante Actualizacioacuten de la Evidencia y Abordaje Terapeacuteutico en el Instituto Nacional de Cancerologiacutea Bogotaacute-ColombiaFelipe Gonzalez Andrea Zuluaga-Liberato Patricia Lopez-Correa Juan Carlos Velasquez Carlos Bonilla Gonzalez Oswaldo Saacutenchez-Castillo Sergio Cervera-Bonilla Ricardo Bruges-Maya Fernando Contreras-Mejiacutea Luis Guzman-AbiSaab Carlos Lehmann-Mosquera Mauricio Garciacutea-Mora Javier Angel-Aristizabal Carlos Duarte Sandra E Diaz-Casas 160

Tratamiento quiruacutergico ganglionar regional en los pacientes con melanoma primario localizado y biopsia de ganglio centinela positivo Conducta cliacutenica en el Instituto Nacional de Cancerologiacutea ColombiaIvan Marintildeo-Lozano Carlos Lehmann-Mosquera Mauricio Garcia-Mora Javier Angel-Aristizabal CarlosDuarte-Torres Sergio Cervera-Bonilla Patricia Lopez-Correa Sandra Esperanza Diaz-Casas 167

Imagen de portada

Unidad Funcional de Mama y Tejidos Blandos y Unidad Funcional de Oncologiacutea Clinica Instituto Nacional de Cancerologia Bogotaacute - Colombia

Actualizaciones en caacutencer de mama y melanoma

J Echeverry



CONTENTS



121

123






Cover image




COMITE EDITORIAL







Editora asistente

Secretaria




















ISSN 0123-9015 e-ISSN 2346-0199

J Echeverry





























EDITORIAL























httpsdoiorg103550901239015749




Introduccioacuten


Objetivos



Justificacioacuten






Conceptos clave





Metodologiacutea



125



















127








ACOSOG Z0011 (7)2011

EEUU



GC y VA vs


- SLE HR 082 (IC95 058-117)

- SG HR 079 (IC95 056-110)

- RRVA 16 GC 31

IBCSG 23-01 (8)2013




mastectomiacutea

GC maacutes VA vs


- SLE HR 078 (IC95 055-111)

- SG HR 089 (IC95 052-154)

- RRVA lt1GC 1

AMAROS (9)2014

EUROPA



mastectomiacutea

VAvs

Radioterapia (RT)

- SLEHR 118 (IC95 093-151)

- SGHR 117 (IC95 085-162)

- RRVA 043RT 119





















Ninguna




Referencias









129



















httpsdoiorg103550901239015746




















132



mama RH+














134

















136






1998



desconocidos- Pre y



No Tam

Recurrencia


un 47

Mortalidad



2011





No tamoxifeno


un 39

Mortalidad




ATLAS



desconocidos- Pre y




Recurrencia


37

Mortalidad


antildeos es de 28

aTTOm








19

Mortalidad


antildeos es de 4




SOFT



- RH+ gt=10- 35 G+

Tam Vs

Tam + SO Vs

Exemestano + SO






a distancia


Exemestano + SO

Mortalidad


recibieron QT)

TEXT



- RH+ gt=10- 48 G+

Tam + aGnRHVs

Exemestano + aGnRH







2015




Tam por 5 antildeos



- 121 Vs 142 RR 085 (IC 95 075-096)










- 87 Vs 101 (2p=0015)


MA 17







por 5 antildeos




MA 17R










MA 17R










NSABP B-33


- T1-3N0-1 (48 G+)- RH+




Recurrencia


5 antildeos



IDEAL







116) sin diferencia


DATA


- G+- (68 G+)- RH+




Recurrencia





138








ABCSG 16


- E I-III- RH+





116) sin diferencia


NSABP B-42


- E I-IIIA (43 G+)- RH+


(lt=3 antildeos)



Recurrencia



por 5 antildeos


AERAS(abstract)


- E I-III- RH+


con Tam



Recurrencia





GIM4(abstract)






Recurrencia


por 5 antildeos

Mortalidad

Sin diferencia



































140




















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Objetivos















144



















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148





PALOMA-2






Placebo + Letrozol



MONALEESA-2






Placebo + Letrozol




MONARCH-3










recibieron IA


PALOMA-3









Placebo 128 m (HR 059 IC95 049-071)






(plt000455)

MONALEESA-3









enfermedad avanzada

Recurrencia











149

MONARCH-2











Otros

FALCON





Fulvestrantvs

Anastrozol





SOLAR-1











BOLERO-2



- ECC fase 3










(p=002)

















150

























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httpsdoiorg103550901239015744




Introduccioacuten





















154














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T1-T3N0-N2

T0-T4N1-N2

T0-T3N1-N2

T1-T3N0-N2









Figura 1






















































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F Gonzalez et al





















162











F Gonzalez et al











164











F Gonzalez et al





















CREATE-X (4)








(triple negativo)

Est I-IIIBManejo


836 676

HR 053 (IC 95 039-

090 P=001)

HR 070 (IC 95 053-

092 P=001)


de Eventos muertes




57 883 897

Est T1-4 N0-N3 M0




HR 070 IC 95 047-105

HR 050 IC 95 039-

064 Plt0001HR 060 (95 CI 045ndash079)






Ninguna













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Resumen






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169













171


















































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J Echeverry



CONTENTS



121

123






Cover image




COMITE EDITORIAL







Editora asistente

Secretaria




















ISSN 0123-9015 e-ISSN 2346-0199

J Echeverry





























EDITORIAL























httpsdoiorg103550901239015749




Introduccioacuten


Objetivos



Justificacioacuten






Conceptos clave





Metodologiacutea



125



















127








ACOSOG Z0011 (7)2011

EEUU



GC y VA vs


- SLE HR 082 (IC95 058-117)

- SG HR 079 (IC95 056-110)

- RRVA 16 GC 31

IBCSG 23-01 (8)2013




mastectomiacutea

GC maacutes VA vs


- SLE HR 078 (IC95 055-111)

- SG HR 089 (IC95 052-154)

- RRVA lt1GC 1

AMAROS (9)2014

EUROPA



mastectomiacutea

VAvs

Radioterapia (RT)

- SLEHR 118 (IC95 093-151)

- SGHR 117 (IC95 085-162)

- RRVA 043RT 119





















Ninguna




Referencias









129



















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132



mama RH+














134

















136






1998



desconocidos- Pre y



No Tam

Recurrencia


un 47

Mortalidad



2011





No tamoxifeno


un 39

Mortalidad




ATLAS



desconocidos- Pre y




Recurrencia


37

Mortalidad


antildeos es de 28

aTTOm








19

Mortalidad


antildeos es de 4




SOFT



- RH+ gt=10- 35 G+

Tam Vs

Tam + SO Vs

Exemestano + SO






a distancia


Exemestano + SO

Mortalidad


recibieron QT)

TEXT



- RH+ gt=10- 48 G+

Tam + aGnRHVs

Exemestano + aGnRH







2015




Tam por 5 antildeos



- 121 Vs 142 RR 085 (IC 95 075-096)










- 87 Vs 101 (2p=0015)


MA 17







por 5 antildeos




MA 17R










MA 17R










NSABP B-33


- T1-3N0-1 (48 G+)- RH+




Recurrencia


5 antildeos



IDEAL







116) sin diferencia


DATA


- G+- (68 G+)- RH+




Recurrencia





138








ABCSG 16


- E I-III- RH+





116) sin diferencia


NSABP B-42


- E I-IIIA (43 G+)- RH+


(lt=3 antildeos)



Recurrencia



por 5 antildeos


AERAS(abstract)


- E I-III- RH+


con Tam



Recurrencia





GIM4(abstract)






Recurrencia


por 5 antildeos

Mortalidad

Sin diferencia



































140




















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Objetivos















144



















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PALOMA-2






Placebo + Letrozol



MONALEESA-2






Placebo + Letrozol




MONARCH-3










recibieron IA


PALOMA-3









Placebo 128 m (HR 059 IC95 049-071)






(plt000455)

MONALEESA-3









enfermedad avanzada

Recurrencia











149

MONARCH-2











Otros

FALCON





Fulvestrantvs

Anastrozol





SOLAR-1











BOLERO-2



- ECC fase 3










(p=002)

















150

























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Introduccioacuten





















154














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T1-T3N0-N2

T0-T4N1-N2

T0-T3N1-N2

T1-T3N0-N2









Figura 1






















































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F Gonzalez et al





















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F Gonzalez et al











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F Gonzalez et al





















CREATE-X (4)








(triple negativo)

Est I-IIIBManejo


836 676

HR 053 (IC 95 039-

090 P=001)

HR 070 (IC 95 053-

092 P=001)


de Eventos muertes




57 883 897

Est T1-4 N0-N3 M0




HR 070 IC 95 047-105

HR 050 IC 95 039-

064 Plt0001HR 060 (95 CI 045ndash079)






Ninguna













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Resumen






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169













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EDITORIAL























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Introduccioacuten


Objetivos



Justificacioacuten






Conceptos clave





Metodologiacutea



125



















127








ACOSOG Z0011 (7)2011

EEUU



GC y VA vs


- SLE HR 082 (IC95 058-117)

- SG HR 079 (IC95 056-110)

- RRVA 16 GC 31

IBCSG 23-01 (8)2013




mastectomiacutea

GC maacutes VA vs


- SLE HR 078 (IC95 055-111)

- SG HR 089 (IC95 052-154)

- RRVA lt1GC 1

AMAROS (9)2014

EUROPA



mastectomiacutea

VAvs

Radioterapia (RT)

- SLEHR 118 (IC95 093-151)

- SGHR 117 (IC95 085-162)

- RRVA 043RT 119





















Ninguna




Referencias









129



















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mama RH+














134

















136






1998



desconocidos- Pre y



No Tam

Recurrencia


un 47

Mortalidad



2011





No tamoxifeno


un 39

Mortalidad




ATLAS



desconocidos- Pre y




Recurrencia


37

Mortalidad


antildeos es de 28

aTTOm








19

Mortalidad


antildeos es de 4




SOFT



- RH+ gt=10- 35 G+

Tam Vs

Tam + SO Vs

Exemestano + SO






a distancia


Exemestano + SO

Mortalidad


recibieron QT)

TEXT



- RH+ gt=10- 48 G+

Tam + aGnRHVs

Exemestano + aGnRH







2015




Tam por 5 antildeos



- 121 Vs 142 RR 085 (IC 95 075-096)










- 87 Vs 101 (2p=0015)


MA 17







por 5 antildeos




MA 17R










MA 17R










NSABP B-33


- T1-3N0-1 (48 G+)- RH+




Recurrencia


5 antildeos



IDEAL







116) sin diferencia


DATA


- G+- (68 G+)- RH+




Recurrencia





138








ABCSG 16


- E I-III- RH+





116) sin diferencia


NSABP B-42


- E I-IIIA (43 G+)- RH+


(lt=3 antildeos)



Recurrencia



por 5 antildeos


AERAS(abstract)


- E I-III- RH+


con Tam



Recurrencia





GIM4(abstract)






Recurrencia


por 5 antildeos

Mortalidad

Sin diferencia



































140




















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Objetivos















144



















146
















148





PALOMA-2






Placebo + Letrozol



MONALEESA-2






Placebo + Letrozol




MONARCH-3










recibieron IA


PALOMA-3









Placebo 128 m (HR 059 IC95 049-071)






(plt000455)

MONALEESA-3









enfermedad avanzada

Recurrencia











149

MONARCH-2











Otros

FALCON





Fulvestrantvs

Anastrozol





SOLAR-1











BOLERO-2



- ECC fase 3










(p=002)

















150

























151










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Introduccioacuten





















154














156
















T1-T3N0-N2

T0-T4N1-N2

T0-T3N1-N2

T1-T3N0-N2









Figura 1






















































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F Gonzalez et al





















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F Gonzalez et al











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F Gonzalez et al





















CREATE-X (4)








(triple negativo)

Est I-IIIBManejo


836 676

HR 053 (IC 95 039-

090 P=001)

HR 070 (IC 95 053-

092 P=001)


de Eventos muertes




57 883 897

Est T1-4 N0-N3 M0




HR 070 IC 95 047-105

HR 050 IC 95 039-

064 Plt0001HR 060 (95 CI 045ndash079)






Ninguna













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Resumen






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EDITORIAL























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Introduccioacuten


Objetivos



Justificacioacuten






Conceptos clave





Metodologiacutea



125



















127








ACOSOG Z0011 (7)2011

EEUU



GC y VA vs


- SLE HR 082 (IC95 058-117)

- SG HR 079 (IC95 056-110)

- RRVA 16 GC 31

IBCSG 23-01 (8)2013




mastectomiacutea

GC maacutes VA vs


- SLE HR 078 (IC95 055-111)

- SG HR 089 (IC95 052-154)

- RRVA lt1GC 1

AMAROS (9)2014

EUROPA



mastectomiacutea

VAvs

Radioterapia (RT)

- SLEHR 118 (IC95 093-151)

- SGHR 117 (IC95 085-162)

- RRVA 043RT 119





















Ninguna




Referencias









129



















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mama RH+














134

















136






1998



desconocidos- Pre y



No Tam

Recurrencia


un 47

Mortalidad



2011





No tamoxifeno


un 39

Mortalidad




ATLAS



desconocidos- Pre y




Recurrencia


37

Mortalidad


antildeos es de 28

aTTOm








19

Mortalidad


antildeos es de 4




SOFT



- RH+ gt=10- 35 G+

Tam Vs

Tam + SO Vs

Exemestano + SO






a distancia


Exemestano + SO

Mortalidad


recibieron QT)

TEXT



- RH+ gt=10- 48 G+

Tam + aGnRHVs

Exemestano + aGnRH







2015




Tam por 5 antildeos



- 121 Vs 142 RR 085 (IC 95 075-096)










- 87 Vs 101 (2p=0015)


MA 17







por 5 antildeos




MA 17R










MA 17R










NSABP B-33


- T1-3N0-1 (48 G+)- RH+




Recurrencia


5 antildeos



IDEAL







116) sin diferencia


DATA


- G+- (68 G+)- RH+




Recurrencia





138








ABCSG 16


- E I-III- RH+





116) sin diferencia


NSABP B-42


- E I-IIIA (43 G+)- RH+


(lt=3 antildeos)



Recurrencia



por 5 antildeos


AERAS(abstract)


- E I-III- RH+


con Tam



Recurrencia





GIM4(abstract)






Recurrencia


por 5 antildeos

Mortalidad

Sin diferencia



































140




















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Objetivos















144



















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PALOMA-2






Placebo + Letrozol



MONALEESA-2






Placebo + Letrozol




MONARCH-3










recibieron IA


PALOMA-3









Placebo 128 m (HR 059 IC95 049-071)






(plt000455)

MONALEESA-3









enfermedad avanzada

Recurrencia











149

MONARCH-2











Otros

FALCON





Fulvestrantvs

Anastrozol





SOLAR-1











BOLERO-2



- ECC fase 3










(p=002)

















150

























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Introduccioacuten





















154














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T1-T3N0-N2

T0-T4N1-N2

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F Gonzalez et al





















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F Gonzalez et al





















CREATE-X (4)








(triple negativo)

Est I-IIIBManejo


836 676

HR 053 (IC 95 039-

090 P=001)

HR 070 (IC 95 053-

092 P=001)


de Eventos muertes




57 883 897

Est T1-4 N0-N3 M0




HR 070 IC 95 047-105

HR 050 IC 95 039-

064 Plt0001HR 060 (95 CI 045ndash079)






Ninguna













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Introduccioacuten


Objetivos



Justificacioacuten






Conceptos clave





Metodologiacutea



125



















127








ACOSOG Z0011 (7)2011

EEUU



GC y VA vs


- SLE HR 082 (IC95 058-117)

- SG HR 079 (IC95 056-110)

- RRVA 16 GC 31

IBCSG 23-01 (8)2013




mastectomiacutea

GC maacutes VA vs


- SLE HR 078 (IC95 055-111)

- SG HR 089 (IC95 052-154)

- RRVA lt1GC 1

AMAROS (9)2014

EUROPA



mastectomiacutea

VAvs

Radioterapia (RT)

- SLEHR 118 (IC95 093-151)

- SGHR 117 (IC95 085-162)

- RRVA 043RT 119





















Ninguna




Referencias









129



















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mama RH+














134

















136






1998



desconocidos- Pre y



No Tam

Recurrencia


un 47

Mortalidad



2011





No tamoxifeno


un 39

Mortalidad




ATLAS



desconocidos- Pre y




Recurrencia


37

Mortalidad


antildeos es de 28

aTTOm








19

Mortalidad


antildeos es de 4




SOFT



- RH+ gt=10- 35 G+

Tam Vs

Tam + SO Vs

Exemestano + SO






a distancia


Exemestano + SO

Mortalidad


recibieron QT)

TEXT



- RH+ gt=10- 48 G+

Tam + aGnRHVs

Exemestano + aGnRH







2015




Tam por 5 antildeos



- 121 Vs 142 RR 085 (IC 95 075-096)










- 87 Vs 101 (2p=0015)


MA 17







por 5 antildeos




MA 17R










MA 17R










NSABP B-33


- T1-3N0-1 (48 G+)- RH+




Recurrencia


5 antildeos



IDEAL







116) sin diferencia


DATA


- G+- (68 G+)- RH+




Recurrencia





138








ABCSG 16


- E I-III- RH+





116) sin diferencia


NSABP B-42


- E I-IIIA (43 G+)- RH+


(lt=3 antildeos)



Recurrencia



por 5 antildeos


AERAS(abstract)


- E I-III- RH+


con Tam



Recurrencia





GIM4(abstract)






Recurrencia


por 5 antildeos

Mortalidad

Sin diferencia



































140




















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Objetivos















144



















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PALOMA-2






Placebo + Letrozol



MONALEESA-2






Placebo + Letrozol




MONARCH-3










recibieron IA


PALOMA-3









Placebo 128 m (HR 059 IC95 049-071)






(plt000455)

MONALEESA-3









enfermedad avanzada

Recurrencia











149

MONARCH-2











Otros

FALCON





Fulvestrantvs

Anastrozol





SOLAR-1











BOLERO-2



- ECC fase 3










(p=002)

















150

























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Introduccioacuten





















154














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T1-T3N0-N2

T0-T4N1-N2

T0-T3N1-N2

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F Gonzalez et al





















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F Gonzalez et al











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F Gonzalez et al





















CREATE-X (4)








(triple negativo)

Est I-IIIBManejo


836 676

HR 053 (IC 95 039-

090 P=001)

HR 070 (IC 95 053-

092 P=001)


de Eventos muertes




57 883 897

Est T1-4 N0-N3 M0




HR 070 IC 95 047-105

HR 050 IC 95 039-

064 Plt0001HR 060 (95 CI 045ndash079)






Ninguna













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Resumen






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169













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Introduccioacuten


Objetivos



Justificacioacuten






Conceptos clave





Metodologiacutea



125



















127








ACOSOG Z0011 (7)2011

EEUU



GC y VA vs


- SLE HR 082 (IC95 058-117)

- SG HR 079 (IC95 056-110)

- RRVA 16 GC 31

IBCSG 23-01 (8)2013




mastectomiacutea

GC maacutes VA vs


- SLE HR 078 (IC95 055-111)

- SG HR 089 (IC95 052-154)

- RRVA lt1GC 1

AMAROS (9)2014

EUROPA



mastectomiacutea

VAvs

Radioterapia (RT)

- SLEHR 118 (IC95 093-151)

- SGHR 117 (IC95 085-162)

- RRVA 043RT 119





















Ninguna




Referencias









129



















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132



mama RH+














134

















136






1998



desconocidos- Pre y



No Tam

Recurrencia


un 47

Mortalidad



2011





No tamoxifeno


un 39

Mortalidad




ATLAS



desconocidos- Pre y




Recurrencia


37

Mortalidad


antildeos es de 28

aTTOm








19

Mortalidad


antildeos es de 4




SOFT



- RH+ gt=10- 35 G+

Tam Vs

Tam + SO Vs

Exemestano + SO






a distancia


Exemestano + SO

Mortalidad


recibieron QT)

TEXT



- RH+ gt=10- 48 G+

Tam + aGnRHVs

Exemestano + aGnRH







2015




Tam por 5 antildeos



- 121 Vs 142 RR 085 (IC 95 075-096)










- 87 Vs 101 (2p=0015)


MA 17







por 5 antildeos




MA 17R










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NSABP B-33


- T1-3N0-1 (48 G+)- RH+




Recurrencia


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IDEAL







116) sin diferencia


DATA


- G+- (68 G+)- RH+




Recurrencia





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ABCSG 16


- E I-III- RH+





116) sin diferencia


NSABP B-42


- E I-IIIA (43 G+)- RH+


(lt=3 antildeos)



Recurrencia



por 5 antildeos


AERAS(abstract)


- E I-III- RH+


con Tam



Recurrencia





GIM4(abstract)






Recurrencia


por 5 antildeos

Mortalidad

Sin diferencia



































140




















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Objetivos















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PALOMA-2






Placebo + Letrozol



MONALEESA-2






Placebo + Letrozol




MONARCH-3










recibieron IA


PALOMA-3









Placebo 128 m (HR 059 IC95 049-071)






(plt000455)

MONALEESA-3









enfermedad avanzada

Recurrencia











149

MONARCH-2











Otros

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Anastrozol





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(p=002)

















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154














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T0-T4N1-N2

T0-T3N1-N2

T1-T3N0-N2









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CREATE-X (4)








(triple negativo)

Est I-IIIBManejo


836 676

HR 053 (IC 95 039-

090 P=001)

HR 070 (IC 95 053-

092 P=001)


de Eventos muertes




57 883 897

Est T1-4 N0-N3 M0




HR 070 IC 95 047-105

HR 050 IC 95 039-

064 Plt0001HR 060 (95 CI 045ndash079)






Ninguna













166




Resumen






httpsdoiorg103550901239015748





















169













171


















































18212


173























Introduccioacuten


Objetivos



Justificacioacuten






Conceptos clave





Metodologiacutea



125



















127








ACOSOG Z0011 (7)2011

EEUU



GC y VA vs


- SLE HR 082 (IC95 058-117)

- SG HR 079 (IC95 056-110)

- RRVA 16 GC 31

IBCSG 23-01 (8)2013




mastectomiacutea

GC maacutes VA vs


- SLE HR 078 (IC95 055-111)

- SG HR 089 (IC95 052-154)

- RRVA lt1GC 1

AMAROS (9)2014

EUROPA



mastectomiacutea

VAvs

Radioterapia (RT)

- SLEHR 118 (IC95 093-151)

- SGHR 117 (IC95 085-162)

- RRVA 043RT 119





















Ninguna




Referencias









129



















httpsdoiorg103550901239015746




















132



mama RH+














134

















136






1998



desconocidos- Pre y



No Tam

Recurrencia


un 47

Mortalidad



2011





No tamoxifeno


un 39

Mortalidad




ATLAS



desconocidos- Pre y




Recurrencia


37

Mortalidad


antildeos es de 28

aTTOm








19

Mortalidad


antildeos es de 4




SOFT



- RH+ gt=10- 35 G+

Tam Vs

Tam + SO Vs

Exemestano + SO






a distancia


Exemestano + SO

Mortalidad


recibieron QT)

TEXT



- RH+ gt=10- 48 G+

Tam + aGnRHVs

Exemestano + aGnRH







2015




Tam por 5 antildeos



- 121 Vs 142 RR 085 (IC 95 075-096)










- 87 Vs 101 (2p=0015)


MA 17







por 5 antildeos




MA 17R










MA 17R










NSABP B-33


- T1-3N0-1 (48 G+)- RH+




Recurrencia


5 antildeos



IDEAL







116) sin diferencia


DATA


- G+- (68 G+)- RH+




Recurrencia





138








ABCSG 16


- E I-III- RH+





116) sin diferencia


NSABP B-42


- E I-IIIA (43 G+)- RH+


(lt=3 antildeos)



Recurrencia



por 5 antildeos


AERAS(abstract)


- E I-III- RH+


con Tam



Recurrencia





GIM4(abstract)






Recurrencia


por 5 antildeos

Mortalidad

Sin diferencia



































140




















141










httpsdoiorg103550901239015747






Objetivos















144



















146
















148





PALOMA-2






Placebo + Letrozol



MONALEESA-2






Placebo + Letrozol




MONARCH-3










recibieron IA


PALOMA-3









Placebo 128 m (HR 059 IC95 049-071)






(plt000455)

MONALEESA-3









enfermedad avanzada

Recurrencia











149

MONARCH-2











Otros

FALCON





Fulvestrantvs

Anastrozol





SOLAR-1











BOLERO-2



- ECC fase 3










(p=002)

















150

























151










httpsdoiorg103550901239015744




Introduccioacuten





















154














156
















T1-T3N0-N2

T0-T4N1-N2

T0-T3N1-N2

T1-T3N0-N2









Figura 1






















































158





159









httpsdoiorg103550901239015745


F Gonzalez et al





















162











F Gonzalez et al











164











F Gonzalez et al





















CREATE-X (4)








(triple negativo)

Est I-IIIBManejo


836 676

HR 053 (IC 95 039-

090 P=001)

HR 070 (IC 95 053-

092 P=001)


de Eventos muertes




57 883 897

Est T1-4 N0-N3 M0




HR 070 IC 95 047-105

HR 050 IC 95 039-

064 Plt0001HR 060 (95 CI 045ndash079)






Ninguna













166




Resumen






httpsdoiorg103550901239015748





















169













171


















































18212


173





















Portada Vol 25 numero 1 - revistacancercol.org

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