¿Por qué es la Aurícula Izquierda tan Importante en el ... · fibrilación auricular sostenida,...

Revista Iberoamericana de Arritmología – ria Artículos de Revisión

DOI: 10.5031/v1i1.RIA1015

www.ria-online.com Sep 09 Vol.1 No. 1

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¿Por qué es la Aurícula Izquierda tan Importante en el

Mecanismo de la Fibrilación Auricular Crónica?

José Jalife, M.D., Universidade de Michigan, Center for Arrhythmia Research, Ann Arbor, MI, USA

Resumen

Este ensayo esta dirigido al enigma de que tiene

la aurícula izquierda, que no tiene la derecha,

cual es la razón por la cual la aurícula izquierda

es tan importante en los mecanismos de la

fibrilación auricular. El enfoque es sobre la

fibrilación auricular crónica, porque es la arritmia

mas común en la clínica, porque todas las

formas de tratamiento han sido hasta ahora

decepcionantes, y por que desde mi punto de

vista, la idea de investigar las propiedades

moleculares, celulares y electrofisiológicas que

son especificas de la aurícula izquierda puede

ser importante y tener relevancia clínica.

Algunas de esas propiedades se pueden

resumir de la siguiente forma: 1. Como

consecuencia de la adaptación a presiones

intracavitarias mas elevadas, la aurícula

izquierda tiene paredes y musculatura mas

gruesas y heterogéneas. 2. La aurícula

izquierda se encuentra en contacto directo con

las cuatro venas pulmonares donde se genera

la gran mayoría de los disparos eléctricos de

actividad rápida y prematura que dan lugar a la

fibrilación. 3. Los bordes del fascículo

septopulmonar en la pared posterior de la

aurícula izquierda forman una barrera que es

capaz de impedir la propagación, facilitar el

rompimiento de ondas prematuras y asimismo

facilitar la génesis de la reentrada. 4. La rica

inervación de la pared posterior de la aurícula

izquierda y la mayor densidad de los canales de

potasio en esa región, contribuyen al periodo

refractario mas corto y a establecer el gradiente

de frecuencias dominantes que caracteriza a la

fibrilación; 5. El hecho de que, durante la

fibrilación auricular sostenida, la frecuencia de la

aurícula izquierda es más alta que la de la

derecha, contribuye a que la remodelación

iónica, que resulta en el aumento de la IK1 y de

la IK,ACh constitutiva, sea mayor en la aurícula

izquierda. 6. La dilatación y el estiramiento del

músculo auricular establecen condiciones para

la formación de rotores que se albergan

principalmente en la pared posterior de la

aurícula izquierda. 7. Se esperaría que, tanto la

activación a frecuencias mas altas, como las

mayores presiones y dilatación, favorecerían

una mayor remodelación iónica y estructural,

una mayor proliferación de los fibroblastos y un

mas alto grado de fibrosis en la aurícula

izquierda que en la derecha 8. Combinadas con

la disfunción diastólica, la remodelación iónica y

la fibrosis de las aurículas establecen el

substrato idóneo para la fibrilación auricular.

Dichos efectos parecen ser mas marcados en la

aurícula izquierda que en la derecha. Por lo

tanto, propongo que la investigación detallada

de las bases que expliquen esas y otras

características que diferencian a la aurícula

izquierda de la derecha revelaría los

mecanismos de la génesis y la perpetuación de

la fibrilación auricular crónica y podría resultar

en una terapia mucho más efectiva.

Palabras clave: anatomía auricular, corrientes

iónicas, fibrilación auricular, fisiopatología

mecanismos, rotores.

Why is the left atrium so important in the

mechanism of chronic atrial fibrillation?

Abstract

This is essay addresses the unanswered

question of what is it that the left atrium has,

which the right atrium does not have, and which

makes it be so important in the mechanisms of

atrial fibrillation. The focus is on chronic atrial

Correspondencia: José Jalife Universidade de Michigan, Center for Arrhythmia Research, Ann Arbor, MI, USA


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fibrillation because it is the most common

arrhythmia seen in clinical practice, because all

forms of treatment have been disappointing, and

because, as I see it, the idea of investigating

molecular, cellular and electrophysiological

properties that are specific to the left atrium may

be important and clinically relevant. Some of

those properties may be summarized as follows.

1. The left atrium is exposed to higher

intracavitary pressures and therefore its walls

and muscles are thicker and heterogeneous

than those of the right atrium. 2. The left atrium

is in direct contact with the four pulmonary veins

where the vast majority of atrial fibrillation

triggers are located. 3. The edges of the

septopulmonary bundle of the posterior left atrial

wall form an effective three-dimensional barrier

that impairs propagation of premature electrical

waves generated in the pulmonary veins. As

they move into the atrium, some of those waves

may break to initiate reentry, 4. The richer

innervation of the posterior wall of the left atrium

and its greater density of inward rectifier

potassium channels contribute to shorter

refractory periods in that region and to establish

the dominant frequency gradients that

characterize atrial fibrillation. 5. Because, during

sustained atrial fibrillation, the fibrillatory

frequency is higher in the left than in the right

atrium, the ionic remodeling that leads to

increases of IK1 and of constitutive IK,ACh

would be expected to contribute to greater

refractory period shortening and dominant

frequency increase in the left than in the right

atrium. 6. Dilatation and stretch establish the

conditions for the formation of rotors which are

known to locate primarily in the posterior wall of

the left atrium; 7. An excessively high activation

frequency in the presence of stretch should

favor greater ionic and structural remodeling

with fibroblast proliferation, collagen deposition

and patchy fibrosis in the left than in the right

atrium. 8. The combination of diastolic

dysfunction, ionic remodeling and left atrial

fibrosis are known to establish an ideal substrate

for atrial fibrillation; these effects appear to be

more marked in the left than in the right atrium. I

submit that investigating in detail the underlying

bases of these and other characteristics of the

left atrium, that differentiate it from the right

atrium, may greatly advance therapy by helping

to explain the mechanisms of the genesis and

perpetration of chronic atrial fibrillation.

Key words: atrial anatomy, atrial fibrillation,

ionic currents, mechanisms, pathophysiology,

rotors.

INTRODUCCIÓN

Quisiera comenzar con la siguiente

advertencia: éste no pretende ser un trabajo de

revisión exhaustiva de la literatura. Además, mi

intención no es la de presentar datos originales,

o información que cualquier electrofisiólogo

sagaz y bien informado no conozca ya acerca

de lo que han publicado millares de autores, a

través del último siglo, en relación a los

mecanismos de la fibrilación auricular. Mi

objetivo es el de ―pensar en voz alta‖ en

compañía del lector y abordar la siguiente

cuestión que me ha mantenido intrigado desde

hace ya algunos años y que en mi opinión no ha

sido aún resuelta: ¿Qué es lo que tiene la

aurícula izquierda, que no tiene la derecha, y

qué la hace tan importante en el mecanismo de

la fibrilación auricular crónica? Por lo tanto el

énfasis de este ensayo no atañe a lo que ya

conocemos sino a lo que no sabemos y

quisiéramos conocer acerca de esta arritmia tan

común.

La cuestión a la que me refiero

obviamente refleja mi propia intuición y quizá

prejuicio acerca del estado actual del

conocimiento en el campo de estudio de la

fibrilación. Mi punto de vista es el de un

electrofisiólogo básico, cuyo deseo es poder a

largo plazo emplear nuevos conceptos

fundamentales de los mecanismos

arritmogénicos para mejorar el tratamiento de la

fibrilación auricular en el humano. El enfoque

aquí es sobre la fibrilación auricular crónica

(persistente o permanente), por varias razones:

primero, por su importancia, ya que es la

arritmia sostenida más común en la práctica

clínica y porque además sus consecuencias

pueden ser devastadoras; es la causa más

importante de ictus embólico.1 Segundo porque,


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aunque drogas como la amiodarona y el sotalol

continúan siendo de primera línea en el

tratamiento de la fibrilación auricular crónica, su

éxito terapéutico es muy limitado y los autores

aún se debaten acerca de cual es la estrategia

farmacológica más adecuada.2-3

Tercero

porque, en contraste con la fibrilación auricular

paroxística, la cual se puede curar con mucho

éxito por medio de la ablación por

radiofrecuencia, los resultados con la fibrilación

auricular persistente han sido realmente

decepcionantes.4-5

Finalmente, porque como ya

lo he insinuado anteriormente, por muchos años

me ha intrigado el hecho que, en la gran

mayoría de los casos, la fibrilación auricular se

mantiene gracias a la presencia de fuentes

arritmogénicas que se localizan casi

invariablemente en la aurícula izquierda.6-9

Curiosamente, la aurícula derecha parece ser

más bien un receptáculo pasivo de las ondas

fibrilatorias que se generan a muy alta

frecuencia en la aurícula izquierda. Por lo tanto,

estoy convencido de que la idea de investigar a

fondo las propiedades que tiene la aurícula

izquierda, que la diferencian de la derecha

desde el punto de vista tanto de la fisiopatología

como de la terapéutica de la fibrilación, es

importante y por lo tanto muy relevante.

En los párrafos siguientes trataré de

desmenuzar cuidadosamente algunos de los

detalles que se esconden bajo esa engorrosa

cuestión tan general y difícil de abordar. Mi idea

es la de formular nuevas preguntas, que sean

mucho mas especificas y potencialmente

sondables por medio de hipótesis rigurosas y

herramientas modernas de investigación tanto

básica como clínica.

LAS VENAS PULMONARES

Para empezar, es importante establecer

el hecho que la aurícula izquierda se conecta

directamente con las cuatro venas pulmonares

que, como lo demostró de forma elegante y

definitiva el grupo de Michel Haïssaguerre,10

contienen los fascículos musculares (―Atria

muscle sleeves‖) que se extienden desde el

subepicardio de la aurícula izquierda a las

venas pulmonares (Figura 1),11

y en los que se

localizan la mayoría de los generadores

(―triggers‖) de actividad ectópica que disparan y

en algunos casos mantienen a la fibrilación

auricular. Por consiguiente, es de anotar que en

la actualidad, el aislamiento eléctrico de todas

las venas pulmonares es la estrategia central de

cualquier procedimiento cuyo objetivo sea el de

―curar‖ al paciente de fibrilación auricular.9

Aunque curiosamente los electrofisiólogos

parecen querer aumentar cada día mas el área

de aislamiento de las venas para incluir parte de

la aurícula izquierda y de esa forma aumentar el

impacto de la ablación, es indiscutible que, en

los laboratorios con mayor experiencia, dicho

procedimiento se acompaña de un éxito

relativamente alto (>85%) en los pacientes con

fibrilación auricular paroxística.9,12,13

Algunos

centros han reportado hasta un 65% de éxito en

pacientes con fibrilación auricular persistente,

pero esto generalmente requiere, además del

aislamiento de las venas pulmonares, de

ablaciones lineales así como de intentos de

fulguración de los electrogramas fraccionados

dentro de las aurículas, y todo esto precisa

someter al paciente a procedimientos

múltiples.14

Por lo tanto, aunque la ablación de

la fibrilación auricular continúa en su evolución y

día a día aumenta su seguridad y eficacia,

podemos concluir con confianza que la solución

del problema de la fibrilación auricular

persistente no se encuentra en el simple

aislamiento eléctrico de las venas pulmonares.

Así pues, tendremos que sondear un poco más

dentro de la anatomía, la fisiología y la

fisiopatología de la aurícula izquierda para

poder por lo menos intentar establecer cuales

son las propiedades de dicha aurícula que la

hacen ser tan vulnerable a la perpetración de la

actividad fibrilatoria.

LAS AURÍCULAS SON DE DISTINTA

ESTRUCTURA ANATÓMICA

La generalidad de los autores no le ha

dado demasiada importancia al hecho que las

aurículas son bastamente distintas entre si, en

su arquitectura anatómica. Es evidente, por

supuesto, que las orejuelas de ambas aurículas

son muy complejas en su estructura

tridimensional y que ambas orejuelas se

parecen entre sí en que están formadas por


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redes altamente enmarañadas de músculos

pectinados de tamaños muy variables. Sin

embargo, resalta el hecho que las paredes y los

músculos de la aurícula izquierda son

Figura 1: Fascículos ―disparadores‖ de la fibrilación auricular. La cara anterior de la vena pulmonar superior

izquierda, que ha sido inflada por presión y teňida con acetilcolinesterasa muestra la subdivisión de la vena en tres fragmentos: raíz, zona transitoria y zona extra-pericárdica. La línea punteada indica el límite del hilio cardiaco; las flechas negras apuntan a los fascículos (―myocardial sleeves‖) que se extienden del músculo auricular. Las flechas blancas indican al pericardio cerca de su inserción. Figura reproducida con permiso de Vaitkevicius R, et al. Heart Rhythm. 2009;6:221 228.

Figura 2: Pared lateral de la auricula Izquierda. A y B, disecciones de las fibras subepicárdicas vistas desde

los aspectos anterior y lateral izquierdo. El haz de Bachmann (BB, lineas entrecortadas blancas) cruza el rafe septal, se mezcla con las fibras circunferenciales de la pared anterior (líneas punteadas), para pasar a ambos lados del cuello de la orejuela y continuar de manera paralela hacia el aspecto lateral (*) de la auricula izquierda. Las fibras oblicuas de la banda septopulmonar (SPB, líneas entrecortadas rojas) se convierten en longitudinales cuando cruzan el techo entre las venas pulmonares superior e inferior izquierdas. C, el endocardio de la pared lateral izquierda se voltea hacia fuera para mostrar las fibras subendocárdicas y también la disposición de las fibras de la banda septoatrial y sus tres fascículos mayores (flechas dobles). Las fibras musculares subendocárdicas del reborde lateral (flechas paralelas) son continuaciones de fibras que se dirigen hacia la izquierda desde la banda septoatrial. D, sección sagital hecha entre las venas pulmonares superior e inferior izquierdas y el reborde lateral para mostrar las fibras miocárdicas intervenosas que intersectan a las fibras del reborde. Reproducción obtenida con permiso de Cabrera JA, et al. Heart Rhythm. 2009;6:1192-1198.

significativamente más gruesos que los de la

derecha, en parte porque la primera esta

usualmente expuesta a presiones intracavitarias

mas altas que la segunda. Además, es

importante tener en cuenta que la arquitectura

auricular izquierda, en general, es mucho más

compleja. Por ejemplo, la pared posterior de la

aurícula izquierda no solo contiene a los orificios


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de las cuatro venas pulmonares sino que

también su arquitectura es muy intricada y

desigual, como lo demostró Papez hace ya

muchos años cuando describió la banda o

fascículo septopulmonar.15

Dicha banda está

formada por fibras musculares dispuestas

oblicuamente y que cubren las superficies

superior y posterior de la aurícula izquierda y

que además rodean a los orificios de las venas

pulmonares izquierdas, para formar parte de las

fibras musculares posteriores e inferiores del

subepicardio.15

Mas recientemente Cabrera y

col16

examinaron cuidadosamente las

características anatómicas de la cresta lateral

izquierda, que se encuentra entre los orificios de

las venas pulmonares y la orejuela (Figura 2).

Dicha cresta es la más prominente en la

aurícula izquierda. Demostraron también que

tanto el ancho como el grosor de la cresta

varían enormemente. Desde el subepicardio al

subendocardio la cresta lateral izquierda esta

comprendida por diversas estructuras que

incluyen a la extensión izquierda del haz de

Bachmann, a las ramas inferiores de la banda

septopulmonar y al haz septoauricular, lo que

resulta en una maraña de fibras musculares

entrelazadas que se extienden del subepicardio

al subendocardio.16

Conjuntamente, en la

tercera parte de los corazones que examino el

grupo de Cabrera existían trabeculaciones

musculares extra-apendiculares que conectaban

a la cresta con el vestíbulo del agujero de la

válvula mitral y, en el 70%, encontraron que el

ligamento de Marshal se encontraba a mas de 3

mm de la cresta lateral izquierda y formaba

conexiones musculares con las venas

pulmonares.16

LA ARQUITECTURA DE LAS AURÍCULAS Y

LA GÉNESIS DE LAS ARRITMIAS

El diseño de la aurícula derecha aunque

menos complicado que el de la izquierda, es

aún propicio para las arritmias por automatismo,

por actividad disparada y por macro-reentrada,

como lo demuestran muchas taquicardias

auriculares focales y el hecho incontrovertible

que el circuito eléctrico del flutter auricular típico

esta formado por el entorno de la cresta terminal

desde la vena cava superior a la inferior y el de

la pared libre de la aurícula en la dirección

opuesta.17

En cambio la mucho mas compleja

disposición anatómica intrínseca de la aurícula

izquierda, a la que me he referido en los

párrafos anteriores, proporciona un substrato

idóneo para la génesis de la micro-reentrada

funcional de alta frecuencia y para la

estabilización por anclaje de los rotores en

zonas especificas de la extensión izquierda del

haz de Bachmann, la banda septopulmonar y el

haz septoauricular.18

Dichas estructuras no solo

están formadas por múltiples capas de fibras

musculares entrelazadas, sino que también

hacen que la pared de la aurícula sufra cambios

muy marcados en su espesor, lo que hace que

dicha pared constituya un sustrato apto para la

génesis de la reentrada.18

Una forma metafórica, pero muy

ilustrativa, de explicar como se produce el

rompimiento de las ondas que generan a los

rotores cuando existe un desbalance entre la

fuente y el sumidero de corriente eléctrica

(―sink-to-source mismatch‖) es la de recordar

como se forman los vórtices que ocurren en

aguas turbulentas. Por ejemplo, cuando un

impulso se propaga a través de una zona en la

que la estructura del tejido se expande para

convertirse de una estructura bidimensional a

tridimensional. En el diagrama que presento en

la parte superior de la Figura 3, utilizo el ejemplo

de la propagación de impulsos a través de una

zona de expansión estructural entre una vena

pulmonar y la pared posterior de la aurícula.18

Se puede apreciar que cuando ocurre una

descarga en una de las venas pulmonares, el

impulso puede propagar ininterrumpidamente

por la pared posterior para activar incluso a las

dos aurículas. Sin embargo, si la onda generada

en la vena pulmonar es demasiado prematura

y/o el cambio estructural en el tejido que se

encuentra entre la vena pulmonar a la pared de

la aurícula es demasiado violento, entonces se

podría observar lo que se ilustra en el diagrama

inferior de la Figura 3. Es decir, la onda se

rompería y generaría vórtices (rotores) cuya

estabilidad y frecuencia de rotación dependerían

de las propiedades eléctricas de las células que

forman a dicho tejido. Desde el punto de vista

fisiopatológico, el mecanismo del rompimiento


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8

de la onda y del inicio de la reentrada se explica

por la perdida de balance eléctrico que ocurre

entre la fuente de corriente que proporciona el

frente de onda prematuro que proviene de los

delgados fascículos musculares de las venas

pulmonares (Figura 1) y el sumidero formado

por el grueso muro septopulmonar dentro del

cual se desperdicia mucha de esa corriente sin

que contribuya a la activación del tejido

septopulmonar o a que continúe la

Figura 3: Diagrama de la propagación de

ondas generadas por descargas focales en

las venas pulmonares. Panel superior, las

descargas de baja frecuencia se pueden

propagar sin interrupción para activar a

ambas aurículas. Panel inferior, de la

misma forma en la que se genera la

turbulencia en un sistema hidro-dinámico,

las ondas eléctricas generadas en las

venas pulmonares se pueden romper al

chocar con tejidos tridimensionales en la

auricula izquierda y generar vórtices

(rotores) que generan fibrilación auricular.

Figura 4: La interacción de ondas

generadas por estimulación rápida en las venas pulmonares con los bordes el fascículo septopulmonar de la auricula izquierda es un substrato para la génesis de fibrilacion auricular por reentrada. Registros simultáneos por mapeo óptico y electrograma. A-D inicio de la reentrada por estimulación rápida de la vena pulmonar derecha (RPV). E-G, génesis de la reentrada por estimulación de la vena pulmonar inferior izquierda. Figura reproducida de trabajo de Klos M, et al. Circulation: Arrhythmia and Electrophysiology. 2008;1:175-183, con permiso.


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9

propagación.15,16,18

Efectivamente, esto se

puede demostrar en el laboratorio experimental

por medio de la estimulación eléctrica a alta

frecuencia de cualquiera de las venas

pulmonares, para así simular las descargas

espontáneas que usualmente se piensa que

inician a la fibrilación auricular.18

Como lo ilustra la Figura 4 que extraje

de un trabajo experimental en el corazón

aisladode oveja,18

al entrar a la aurícula

izquierda las ondas se encuentran

repentinamente con la banda septopulmonar15

cuyos bordes forman un grueso muro de alta

complejidad estructural. El muro se impone a la

propagación y tiene que ser vencido por las

ondas para que éstas puedan seguir su curso.

Como lo demuestra el mapeo óptico de alta

resolución que se combina con el registro

simultáneo del electrograma, aunque algunas

de las ondas logran propagar con cierto retraso,

muchas de ellas se rezagan significativamente e

incluso llegan a romperse, para dar lugar a la

reentrada funcional y a la fibrilación auricular.

En los ejemplos de la Figura 4, obtenidos de

dos corazones diferentes, la reentrada se inició

durante la estimulación rápida de la vena

pulmonar superior derecha (A-D) o inferior

izquierda (E-H). En ambos casos, la primera

rotación, que se ilustra en los mapas de color,

son el producto del bloqueo y del rompimiento al

chocar la onda que se originó en la vena

pulmonar respectiva

con el borde de la banda septopulmonar

(marcada en la Figura como SPB).15,16,18

También en ambos casos, la rotación

inicial fue suficiente para generar la fibrilación

auricular que se sostuvo a largo plazo. Estos

resultados, aunque muy concluyentes, nos

llevan a la siguiente pregunta: ¿Es la estructura

compleja de la pared posterior el único factor

que determina que los rotores de alta frecuencia

se estabilicen en la aurícula izquierda?

LA FIBRILACIÓN DE MÁS ALTA FRECUENCIA

SE SOSTIENE EN LA AURÍCULA IZQUIERDA

Como lo sugiere la discusión en las

secciones anteriores, el papel que desempeñla

estructura tridimensional de la auricular

izquierda en la génesis de la reentrada es muy

importante. En el trabajo de Klos et al18

ya

referido, se demostró que la primera onda de

rotación, generada por estimulación rápida de

las venas pulmonares y que dio lugar a la

fibrilación auricular estable en el modelo de la

oveja, apareció en la pared posterior de la

aurícula izquierda antes que en ninguna otra

estructura, tanto de la aurícula izquierda o la

derecha, e incluso antes que en el haz de

Bachmann o en la zona interauricular que

corresponde al seno coronario.18

Además, en el

mismo trabajo, se demostró que una vez

iniciada la rotación, fue en la pared posterior de

la aurícula izquierda donde se registró la más

alta frecuencia cuando ya se estabilizó la

fibrilación auricular. Esos resultados fueron

completamente reproducibles y estuvieron de

acuerdo con un gran número de datos obtenidos

previamente tanto en animales de

experimentación como en humanos.6-8,19,20

En

todos ellos se demostró que las zonas mas

frecuentes en las que se localizan las fuentes

eléctricas de alta frecuencia que mantienen a la

fibrilación auricular se encuentran dentro o muy

cerca de la pared posterior de la aurícula

izquierda. De hecho, es bien sabido que aún

después del aislamiento total de las venas

pulmonares por medio de la ablación, no se

elimina la arritmia en la mayoría de los

pacientes con fibrilación auricular crónica,

incluso en muchos de ellos ni siquiera se

modifica el patrón o la frecuencia de

activación.9,14,21

Datos teóricos y experimentales

sugieren que los rotores tienden a migrar

cuando se producen en tejidos que tengan

estructura o propiedades electrofisiológicas

heterogéneas.22,23

En su paso migratorio, los

rotores suelen encontrarse con desperfectos

anatómicos (por ejemplo una cicatriz, o un

cambio repentino en el grosor de una pared) o

aún con los orificios naturales de las aurículas;

pueden literalmente anclarse a ellos y perpetuar

su actividad rotacional. Sin embargo, se

desconoce la dinámica de los rotores que

tienden a perpetuarse en paredes gruesas y de

disposición altamente enmarañada, como es la

pared posterior de la aurícula izquierda.23


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10

También es muy importante notar que la pared

posterior no es la única estructura de

complejidad anatómica en las aurículas. Por

ejemplo, como ya se discutió en párrafos

anteriores, cada una de las orejuelas tiene su

red muy embrollada de músculos pectinados lo

que con seguridad hace que ambas orejuelas

puedan atraer y abrigar a algún rotor estable o

por lo menos se hagan responsables de una

gran parte de la así llamada conducción

fibrilatoria. 24

Por lo tanto, es altamente probable

que la complejidad anatómica y estructural no

sea el único factor que mantenga a las fuentes

de más alta frecuencia en la aurícula izquierda.

Tendremos que ahondar en la fisiopatología

para poder acercarnos un poco más a la

respuesta a nuestra pregunta de por que las

fuentes fibrilatorias se localizan tan

consistentemente en la pared posterior de dicha

aurícula.

LA DISTRIBUICIÓN DE

FRECUENCIAS DURANTE LA FIBRILACIÓN

AURICULAR NO ES ALEATORIA

Un descubrimiento importante que nos

ayuda a explicar el porqué de la estabilización

de los rotores en la pared posterior de la

aurícula izquierda es el que hizo Carlos Morillo

en el corazón canino, cuando trabajaba en el

laboratorio de George Klein.25

Morillo utilizo una

serie de 10 electrodos bipolares, cinco en la

aurícula izquierda y los otro cinco en la derecha,

para medir el periodo refractario en ambas

aurículas, como lo ilustra el diagrama superior

de la Figura 5.25

Sus registros mostraron que el

periodo refractario no era único sino que

dependía del sitio en el que se midiera. De

hecho, durante la fibrilación auricular crónica,

los registros bipolares manifestaron una clara

distribución espacial en

Figura 5: Organización de las

frecuencias en la fibrilación auricular crónica en el corazón canino. Panel superior, distribución de los electrodos en el epicardio de ambas aurículas. Panel inferior, los electrogramas muestran fibrilación auricular sostenida inducida por estimulación eléctrica programada. La longitud del ciclo mas corta se encuentra en la parte ínfero posterior de la aurícula izquierda (LA1=90 ms). Se muestran el electrocardiograma de superficie (Derivación II), ocho electrogramas bipolares y el ciclo promedio de fibrilación auricular. Los números al lado derecho corresponden a la frecuencia en Hertzios (1/longitud del ciclo) calculada para cada electrograma. Figura modificada con permiso de Morillo C.A.,et al. Circulation.1995;91:1588–1595.

la duración los intervalos de excitación, lo que

sugirió la presencia de un gradiente en el

periodo refractario. En la parte inferior de la

Figura 5 se alinearon los registros de acuerdo a

la duración del ciclo promedio en

cada registro, del más largo en la orejuela

derecha (RA4) al mas corto en la pared

posterior de la aurícula izquierda (LA1), muy

cerca de las venas pulmonares.25

Los números

que he inscrito en el borde inferior derecho de la


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11

Figura 5 representan la frecuencia de activación

en Hertzios (revoluciones por segundo)

calculada como la inversa de la longitud del

ciclo promedio en cada uno de los registros, lo

que visiblemente establece el gradiente, de

izquierda a derecha, de las frecuencias

asociadas a los distintos periodos refractarios

locales. En my opinión este importante estudio

fue el primero que sugirió de forma rotunda que

la propagación de ondas durante la fibrilación

auricular no ocurre de forma azarosa ni

desorganizada. Aunque Morillo y col no lo

sugirieron, puedo afirmar con seguridad que su

trabajo mostró la primera evidencia que puso en

duda la hipótesis de las ondas múltiples de

propagación aleatoria de Moe y col,26

ya que si

las ondas se propagasen de forma

desorganizada como lo sugiere dicha hipótesis,

las frecuencias locales no se habrían

organizado como lo hicieron. Por el contrario,

todas las frecuencias locales promedio serian

aproximadamente iguales y cambiarían de

forma impredecible dentro de un rango con

distribución Gaussiana. A mi entender, esto

nunca se ha demostrado.

LA FIBRILACIÓN AURICULAR PRESENTA UN

ALTO GRADO DE ORGANIZACIÓN

Los experimentos de Morillo,25

así como

los trabajos de Schuessler et al27

y estudios de

mi laboratorio,6,19,20,23

cuyo foco de atención han

sido los rotores, nos llevaron a postular que la

fibrilación es un problema de auto-organización

de ondas eléctricas no lineales y que tiene

algunos componentes determinantes y

altamente predecibles (los rotores), así como de

elementos estocásticos (la conducción

fibrilatoria).24,27

Propusimos y posteriormente

demostramos experimentalmente que la

fibrilación auricular que se induce en el corazón

sano y de estructura normal presenta un alto

grado de organización tanto espacial como

temporal.6,19,20,28

Dicha organización está regida

por rotores que se forman y localizan

principalmente en la pared posterior de la

aurícula izquierda, aunque los datos

presentaron un amplio rango de

comportamientos6,29

. A un extremo, un rotor

único migratorio, que activara a muy alta

frecuencia al tejido donde se encontraba en un

momento dado, generaba patrones de

activación fibrilatoria en los tejidos

circundantes.28

En el extremo opuesto,

mostramos que la fibrilación auricular sostenida

también puede depender de la actividad

imperecedera y excesivamente rápida de un

pequeño cúmulo de rotores estacionarios que

se retroalimentan mutua y continuamente y de

los cuales emanan ondas que se rompen de

manera intermitente al chocar con obstáculos

funcionales en los tejidos contiguos.6 Esto da

lugar a la conducción fibrilatoria. 24,30

Nuestra

idea es parecida a la que propuso Lewis

originalmente hace ya casi 100 años.31

Lewis

sugirió que el mecanismo de la fibrilación

auricular era por movimiento circular de

reentrada a la Mines,32

en el que la onda central

sigue una vía única que constantemente tienda

alejarse un poco al encontrar en su camino

focos de refractariedad, pero a la que

invariablemente vuelve para mantener su curso

circular. En otras palabras, Lewis proponía que

la fibrilacion auricular era parecida al flutter en

que existía un solo circuito, pero en el caso de

la fibrilacion la vía que seguía el impulso era

muy heterogénea.31

Nuestros estudios de mapeo óptico

demostraron que, tal y como lo sugirió Lewis,31

las fuentes fibrilatorias (es decir, los rotores)

tienden a localizarse en áreas especificas de las

aurículas, preferentemente la pared posterior de

la aurícula izquierda. Sin embargo, a diferencia

de la idea de Lewis, las ondas espirales que

generan los rotores no giran en un circuito fijo

sino que su situación puede ser altamente

cambiante.23,29,30

De hecho la naturaleza

funcional de los rotores que se establecen en

zonas tridimensionales de las aurículas hace

que su forma y posición algunas veces cambien

continuamente debido a que su centro de

rotación, el cual tiene la forma de un fino

filamento de alta flexibilidad, tiende a doblarse y

ocasionalmente a romperse, para duplicarse o

triplicarse.33

Así que, dos o más rotores pueden

aparecer en el mismo sitio en el que antes solo

había uno y viceversa y así sucesivamente de

manera muy variable. En cualquier caso,

aunque teóricamente cualquier zona de ambas


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aurículas puede albergar rotores, en la gran

mayoría de nuestros experimentos, debido en

parte a la corta duración del periodo refractario

de la pared posterior de la aurícula izquierda, la

frecuencia de activación de los rotores madre

que mantenían a la fibrilación y que se

localizaron en dicha pared predominaba sobre

las otras frecuencias que pudieron registrase

con muy alta resolución. Estos hallazgos se

confirmaron en el corazón de la oveja cuando se

utilizó el mapeo óptico simultaneo de ambas

aurículas y se añadieron registros de electrodos

bipolares en varias regiones que incluyeron al

haz de Bachmann, la vía infero-posterior de las

aurículas que corresponde al seno coronario, la

pared libre de la aurícula derecha, la orejuela de

la auricular izquierda y la región de las venas

pulmonares.20,28,30

El análisis espectral de las

múltiples señales ópticas y de los electrogramas

nos permitió construir mapas de frecuencias de

muy alta resolución, como el que reproduzco en

la Figura 6.20

Los distintos colores del mapa

muestran nítidamente la distribución de regiones

de frecuencias dominantes que se organizan

para generar un gradiente de aproximadamente

6 Hz, con las frecuencias mas altas situadas en

la pared posterior de la aurícula izquierda y las

mas bajas en la orejuela de la aurícula

izquierda. En estos experimentos, la mayoría de

los impulsos que se registraron en el haz de

Bachmann y en el seno coronario propagaban

de izquierda a derecha durante la fibrilación

auricular. Estos resultados en el corazón de

oveja,20

sumados a los que obtuvieron Morillo y

col en el perro,25

indicaron firmemente que,

durante la fibrilacion auricular, la propagación

no es totalmente aleatoria sino que tiene

componentes que son altamente previsibles.

Dicho determinismo se explica por la presencia

de rotores de alta frecuencia en la aurícula

izquierda los que generan la conducción

fibrilatoria de ondas y el gradiente, de izquierda

a derecha, de las frecuencias de

activación.6,20,28,30

LOS GRADIENTES DE FRECUENCIAS EN LA

FIBRILACIÓN AURICULAR DEL HUMANO

Los gradientes de frecuencia que

encontramos en estudios experimentales ya han

sido ampliamente confirmados en el corazón

humano por estudios de electrofisiología clínica

en los que se ha caracterizado la distribución

espacial de las frecuencias dominantes en

pacientes con fibrilación auricular tanto

paroxística como persistente.7,8,34,35

Sanders et

al7 utilizaron el sistema CARTO de mapeo

electroanatómico y obtuvieron

aproximadamente 120 registros electrográficos

endocavitarios sucesivos, cada uno de 5

segundos de duración, de las dos aurículas y

del seno coronario en 32 pacientes durante la

fibrilación auricular sostenida. Los espectros de

las frecuencias de las señales registradas se

obtuvieron utilizando la transformación de

Fourier lo que nos ayudó a construir un mapa de

frecuencias con una resolución lo

suficientemente alta para permitir la observación

de gradientes espaciales de las frecuencias

dominantes.7 El ejemplo que se expone en la

Figura 7 se obtuvo de un paciente con fibrilación

auricular paroxística. Las posiciones de los

mapas que se representan son, a la izquierda,

la oblicua anterior izquierda y a la derecha la

antero-posterior. Cada uno de los puntos

blancos indica la localización del electrograma

obtenido de forma secuencial y los colores

representan las áreas de frecuencia dominante.

Se puede observar que la mayor parte de

ambas aurículas se activaba a una frecuencia

de 5 Hz durante la fibrilación auricular. Solo una

zona muy limitada muy cerca del orificio de la

vena pulmonar inferior derecha (punto A) se

activaba a 8 Hz. Es importante notar que esta

última zona fue la que se designo para la


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Figura 6: Distribución de las frecuencias dominantes en la fibrilacion auricular colinérgica en un corazón

aislado de oveja, mantenido por perfusión tipo Langendorff. Los colores indican la frecuencia en Hertzios de acuerdo a la clave de la derecha. Nótese que las frecuencias en la auricula izquierda (LA) son las mas altas. Las frecuencias son intermedias en las de las vías interauriculares del haz de Bachmann (BB) y la vía infero posterior (IPP). La auricula derecha (RA) tiene las más bajas frecuencias. Reproducida con permiso de Mansour M., et al. Circulation (2001) 29(103):2631–2636.

Figura 7: Mapas de frecuencia dominante máxima (DFmax) en un paciente con fibrilación auricular

paroxística. Se presentan las proyecciones oblicua anterior izquierda y antero-posterior. Los colores indican la frecuencia dominante en Hertzios en cada área de las aurículas, de acuerdo a la clave del extremo derecho. Los puntos blancos indican la posición de cada electrograma. El punto A (púrpura) albergaba a la frecuencia dominante máxima. La ablación de ese punto termino la fibrilación auricular. Los puntos B y C presentaban frecuencias ligeramente mas bajas. SVC, vena cava superior; TA, anillo tricuspideo; MA, anillo mitral; LSPV, vena pulmonar superior izquierda; LIPV, vena pulmonar inferior izquierda; RSPV, vena pulmonar superior derecha; RIPV, vena pulmonar inferior derecha. Para mas detalles véase Sanders P, et al, Circulation. 2005;112:789-797.

ablación, lo que inmediatamente termino la

arritmia.7 Tanto los pacientes con fibrilación

auricular paroxística como los que presentaban

fibrilación auricular permanente demostraron

gradientes,7,8,34-36

de tal forma que las

frecuencias en la aurícula izquierda resultaron

ser significativamente más altas que las de la

derecha y del seno coronario. Sin embargo,

como lo demuestra la Figura 8, en contraste con

los pacientes con fibrilación auricular paroxística

(rojo), en general los pacientes con fibrilación

auricular persistente (verde) demostraron tener

frecuencias mas altas.7 La Figura 8 muestra las

frecuencias dominantes en áreas generales que


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Figura 8: Distribución de las frecuencias

dominantes máximas en pacientes con fibrilacion auricular paroxística (rojo) y crónica (verde). El número que aparece encima de cada barra indica el número de pacientes. En algunos pacientes la frecuencia dominante máxima se localiza en más de un sitio. Mientras que en los pacientes con fibrilacion auricular paroxística, la región de la unión de la pared posterior con las venas pulmonares era la más poblada con frecuencias máximas, en los pacientes con fibrilacion auricular persistente fue muy raro encontrar dichas frecuencias máximas en esa región (R2=0.033). VP/PPAI, unión de las venas pulmonares con la pared posterior de la auricula izquierda, AI, auricula izquierda, AD, auricula derecha, SC seno coronario.

incluyeron a la unión entre las venas

pulmonares y la pared posterior de la aurícula

izquierda (VP/PPAI), la pared anterior y el techo

de la aurícula izquierda (AI), la aurícula derecha

(AD) y el seno coronario (SC). Lo más

importante de esta figura es que a pesar que en

los pacientes con fibrilación auricular paroxística

las regiones cercanas de las venas pulmonares

eran las más pobladas por puntos de frecuencia

dominante máxima, en los pacientes con

fibrilación auricular permanente fue raro

encontrar dichos puntos cerca de las venas

pulmonares.7 En otras palabras, aunque en

ambos grupos de pacientes, las fuentes que

mantenían a la fibrilación siempre se

encontraron en la aurícula izquierda, en los

pacientes con fibrilación auricular persistente el

remodelamiento producido por la activación

continua a alta frecuencia, modifico de tal forma

los periodos refractarios que las permitió

activarse a mucha más alta frecuencia.7

Revisaremos el interesante tema del

remodelamiento producido por la fibrilación

auricular mas adelante. Pero antes, tratemos de

indagar que es lo que permite a la aurícula

izquierda activarse a mas alta frecuencia que la

derecha y como se genera a la propagación de

ondas tan complejas y fragmentadas que

caracterizan al proceso fibrilatorio.

¿PORQUÉ ES EL LA FRECUENCIA DE LA

AURÍCULA IZQUIERDA MAS ALTA QUE LA

DE LA DERECHA?

Nuestro entendimiento de los factores

que establecen a nivel génico, iónico y celular

los gradientes del periodo refractario y de

frecuencia de activación fibrilatoria es, hasta la

fecha, bastante limitado. Como ya lo hemos

visto, los estudios de mapeo óptico en

corazones aislados demuestran, de manera

consistente, que la fibrilación auricular se

mantiene por los rotores de alta frecuencia y

que éstos se localizan en la aurícula izquierda.

Además en algunos pacientes con fibrilación

auricular paroxística es posible terminar la

arritmia por medio de la ablación de las áreas

de más alta frecuencia dominante, también de la

aurícula izquierda, en donde supuestamente se

encuentran los rotores madre. 7,8,37

Mas aún, en

esos pacientes, la inyección intravenosa de

adenosina, que abre los canales de potasio IK-

ADO (también conocidos como IK-ACh) aumenta

significativamente la frecuencia dominante en

dichas áreas, lo que proporciona evidencia

firme, aunque indirecta, de la presencia de los

rotores.8,37

Varios estudios han demostrado que

la magnitud de corrientes rectificadoras de

potasio como la IK1 y la IK-ACh son factores

determinantes de la frecuencia de giro y de la


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estabilidad de los rotores. 38-40

El aumento de

cualquiera de estas corrientes lleva a la

hiperpolarización de la membrana celular, lo que

amplía la disponibilidad de la corriente de sodio,

incrementando así la excitabilidad y la velocidad

de conducción.41

También se abrevia

significativamente la duración del potencial de

acción y el periodo refractario.42

Todos estos

efectos contribuyen a acrecentar la estabilidad y

la frecuencia de giro de los rotores. Por otro

lado, el efecto opuesto de prolongar la duración

del potencial de acción por medio del uso de

concentraciones micromolares de Ba2+

para

bloquear selectivamente la IK1 es una forma

efectiva de suprimir la actividad por

reentrada.41,43

La existencia de los gradientes de

periodo refractario y de frecuencia no se limita a

las aurículas sino que se ha demostrado

también en los ventrículos de algunas

especies.40,43

Por ejemplo, estudios combinados

de mapeo óptico y de "patch clamp" en el

corazón aislado de cobayo han encontrado que

el componente de salida de la corriente IK1 es

significativamente mas alto en los miocitos del

ventrículo izquierdo que en los del derecho y

que esto tiene mucha relación con el amplio

gradiente de frecuencias durante la fibrilación

ventricular en dicha especie.40,43

De hecho, esos

resultados visiblemente demostraron que era

dentro del dominio del ventrículo izquierdo,

donde se instalaba a frecuencia dominante mas

alta, y donde se albergaba el rotor que

generaba las ondas fibrilatorias y que sostenían

a la actividad arrítmica de ambos

ventrículos.40,43

Aunque las bases moleculares

de dichas diferencias aun no se han establecido

de forma definitiva, los estudios en el cobayo

demostraron también que las diferencias de

corriente iónica y de frecuencia fibrilatorias se

relacionaban también con un nivel mayor en el

ventrículo izquierdo que en el derecho del acido

ribonucleico mensajero (ARNm) que codifica a

las proteínas Kir2.1 y Kir2.3.43

Dichas proteínas

son las que constituyen a los canales de potasio

rectificadores que permiten el paso de la

corriente IK1 al través de la membrana celular.44

Asimismo, se demostró en un modelo

de corazón aislado de oveja en el que se

perfundió continuamente con acetilcolina, que el

sostenimiento de la fibrilación auricular se

acompañaba de un gradiente en el que las

frecuencias en la aurícula izquierda eran más

altas que en la derecha.20,28,39

Cuando se

aislaron miocitos auriculares para estudiar las

corrientes iónicas utilizando la tecnica de "patch

clamp", se demostró que la densidad de la

corriente de potasio IK,ACh, que depende de la

activación de la acetilcolina, era más alta en los

miocitos de la auricula izquierda que en los de la

derecha.39

Asimismo, el ARNm del las proteínas

Kir3.1 y Kir3.4 era también más abundante en el

tejido auricular izquierdo que en el derecho.

Estos resultados tienen mucha concordancia

con estudios mas recientes que han demostrado

que, en la auricular izquierda, la pared posterior

es la zona mas ricamente inervada por fibras

parasimpáticas y que en general la inervacion

de auricular izquierda es más rica que la de la

derecha, con excepción del nodo sinusal,11,45,46

Todo esto nos lleva a la concluir que, en

conjunto, la más rica inervación parasimpática y

la mayor densidad de la IK-ACh, contribuyen a un

mayor acortamiento del periodo refractario y por

lo tanto al incremento de la frecuencia de giro

de los rotores madre que se encuentran en la

aurícula izquierda, lo que establece la

conducción fibrilatoria hacia la aurícula derecha

y el gradiente de la frecuencia dominante.39

Es muy probable que en las dos

aurículas existan diferencias espaciales de otras

corrientes y que dichas diferencias también

contribuyan a que la aurícula izquierda sea la

que en la mayoría de los casos albergue a los

rotores que mantienen a la fibrilación. Un buen

candidato para que esto ocurra son los canales

Kir2.1 y Kir2.3 que son responsables de la IK1 en

la aurícula del humano44

y que, como ya se ha

discutido anteriormente, pueden tener un papel

determinante en la frecuencia de giro y en la

estabilidad de los rotores. En relación con este

concepto, recientemente completamos un

estudio en pacientes que se sometieron a

cirugía cardiaca.47

Es bien sabido que, aunque

no tengan una historia previa de arritmias, entre

el 30 y el 50 por ciento de dichos pacientes

desarrollan fibrilación auricular durante los

primeros 8 a 10 días después de la cirugía.48


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Demostramos que también estos pacientes

presentan frecuencias fibrilatorias mas altas en

la aurícula izquierda que en la derecha y que

los niveles de ARNm de los Kir2.3 y Kir3.4 son

significativamente más altos en la aurícula

izquierda que en la derecha.47

Sin embargo, no

se ha confirmado todavía si es que existe

alguna diferencia espacial en la IK1 en los

pacientes con historia previa de fibrilación

auricular, ya sea paroxística o crónica. Esto

requerirá estudios sistemáticos que combinen el

mapeo de alta resolución con el "patch clamp",

el análisis del ARNm y la inmunoquímica de

dichos canales proteicos en tejidos obtenidos

por biopsia de ambas aurículas durante la

cirugía.

LA REMODELACIÓN ELÉCTRICA Y EL

PRODEMINIO DE LA FRECUENCIA

AURICULAR IZQUIERDAL

Que yo sepa, hasta ahora ningún otro

autor se había hecho previamente la siguiente

pregunta: ¿Que mecanismos iónicos hacen que

aún en la fibrilación auricular crónica predomine

la frecuencia de la aurícula izquierda sobre la de

la derecha?

Históricamente ha tenido mucha

aceptación el concepto que la reducción de la

velocidad de conducción de las aurículas, unida

a una reducción en el período refractario, puede

precipitar fibrilación auricular.49

No obstante, los

resultados clínicos farmacológicos han sido

decepcionantes ya que demuestran que el

tratamiento, basado en la prolongación del

periodo refractario por el uso de drogas

antiarrítmicas de la clase III, no ha tenido la

eficacia deseada.50

Esto se puede explicar en

parte por el hecho que, aún muy poco después

de su inicio (4 a 6 horas), la fibrilación auricular

en sí produce una remodelación eléctrica, con

cambios muy dramáticos en las propiedades

electrofisiológicas de los tejidos auriculares.49

Dicha remodelación se caracteriza por un

acortamiento significativo en la duración del

potencial de acción y también en el periodo

refractario,51,52

lo que predispone a la fibrilación;

se puede decir literalmente que la fibrilación

auricular engendra a la fibrilación auricular (AF

begets AF).52

Esto lo atribuyen muchos

investigadores primordialmente a la disminución

en el nivel de expresión de la proteína Cav1.2

que forma el poro que permite el paso de la

corriente de calcio tipo L (ICa-L) por la membrana

de los miocitos, y que ocurre como mecanismo

compensador durante el remodelado para

prevenir la sobrecarga del calcio intracelular.49,51

A la remodelación se añaden además

otros procesos de adaptación que reducen la

expresión funcional de los canales que permiten

la salida de potasio durante las fases de

repolarización rápida y de la meseta, incluyendo

al Kv1.4 y al Kv4.3, los que generan,

respectivamente, a la corriente ultrarrápida

retrasada (IKur) y a la corriente transitoria de

salida (Ito).53

Por el contrario, la corriente IK1

aumenta,54

lo que hiperpolariza la membrana,

acorta la duración del potencial de acción, y

como ya lo hemos visto antes, tiene el efecto de

acelerar a los rotores.39

Además, mientras que

el componente activable por la acetilcolina de la

IK-ACh disminuye, la presencia de una corriente

IK-ACh tiempo-dependiente de potasio con

propiedades de activación constitutiva, que pasa

por los canales Kir3.1 y que no depende de la

acetilcolina, aumenta por el remodelado

eléctrico en los pacientes con fibrilación

auricular persistente. 55

Algunos autores han afirmado que el

factor mas importante en la remodelación tanto

eléctrica como estructural del las aurículas

durante la fibrilación es la frecuencia

excesivamente alta.51,56,57

Además estudios en

el corazón canino han demostrado que, cuando

se produce una taquicardia que active a las

aurículas de forma continua y durante un largo

plazo a longitudes de ciclo suficientemente

cortas, produce un remodelado que es idéntico

al que produce la fibrilación crónica.57

Estos

resultados nos ayudan a dar una respuesta muy

razonable, aunque aún no comprobada, a la

pregunta con la que iniciamos esta sección.

Podemos postular que los mecanismos iónicos

hacen que en la fibrilación auricular crónica sea

mas alta la frecuencia de la aurícula izquierda

son los mismos que ya hemos discutido para el

remodelado eléctrico, pero que su efecto en la

aurícula izquierda es mayor que en la derecha;


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es decir que, como desde el inicio de la

fibrilación, los rotores que sostienen a la

actividad rápida se localizan en la aurícula

izquierda y como las ondas generadas por

dichos rotores activan a la aurícula izquierda a

frecuencias mas altas que a la derecha, es de

esperarse que el remodelado eléctrico de la

primera sea más manifiesto que el de la

segunda. Por consiguiente, no solo la corriente

de entrada ICa-L y las de salida de potasio Ikur e

Ito soportarán mayor disminución en la aurícula

izquierda que en la derecha, sino que además el

aumento respectivo de la IK1 y de la IK-ACh

constitutiva también será mayor en la primera

que en la segunda. El resultado final seria la

mayor disminución del periodo refractario, el

mayor aumento en la frecuencia y por lo tanto la

perpetración de rotores madre en aquellas

zonas de la aurícula izquierda que sufran mayor

remodelación eléctrica. Sin embargo, esta

hipótesis requiere ser comprobada con estudios

adecuados.

¿QUÉ PAPEL JUEGA LA DILATACIÓN EN LA

FIBRILACIÓN AURICULAR?

La fibrilación auricular lleva a la

dilatación progresiva de las aurículas lo que a

su vez puede promover la estabilización de la

arritmia. Sin embargo, los mecanismos de este

círculo vicioso se conocen muy poco. Se sabe

desde hace ya muchos años que existe una

relación entre las dimensiones de las aurículas y

la fibrilación,58

de tal forma que la arritmia es

más común en pacientes con aurículas

dilatadas que en pacientes con aurículas de

tamaño normal.58

Basado en estudios en el

corazón de cabra, el grupo de Allessie59

ha

propuesto que la dilatación de las aurículas

durante los primeros días de la fibrilación se

debe a un aumento en la distensibilidad

(compliance) de las aurículas causada por una

perdida de la contractilidad durante la fibrilación.

Esos autores demostraron también que tanto la

distensibilidad como el tamaño de las aurículas

se recuperan cuando la contractilidad se

normaliza después de la cardioversion.59

La dilatación crónica de las aurículas induce la

activación de numerosas vías de señalamiento

que conducen a la hipertrofia, a la proliferación

de los fibroblastos y a la fibrosis.60

El substrato

electroanatómico de las aurículas dilatadas se

caracteriza por un aumento en la

heterogeneidad de la propagación con

disminución de la velocidad de los impulsos, lo

que promueve a la reentrada.61

En un esfuerzo

para establecer como y en cual de las dos

aurículas se produce la reentrada y la fibrilación

cuando se dilatan las aurículas, mi laboratorio

utilizo un modelo de corazón aislado de oveja

en el que aumentamos la presión

intracavitaria.23,62

En algunos casos se producía

la fibrilación auricular de forma espontánea

cuando dicha presión aumentaba por encima de

los 10 cm de H2O.62

Demostramos también que,

cuando se produjo la dilatación y el estiramiento

de las aurículas, las fuentes de activación rápida

que sostenían a la fibrilación (ya sea la

espontánea o la inducida por la estimulación

repetitiva de alta frecuencia) se localizaron en la

unión de las venas pulmonares con la pared

posterior de la auricular izquierda.62

Además,

se estableció una relación lineal entre la

organización espacio-temporal de las

frecuencias y el valor de la presión

intracavitaria. Por lo tanto, los resultados

demostraron una vez más que tanto las venas

pulmonares como la auricular izquierda jugaban

un papel fundamental en el mecanismo de la

fibrilación auricular, en este caso por dilatación

de las aurículas.62

¿CUÁL ES EL PAPEL DE LA FIBROSIS?

La remodelación eléctrica es solo una

del las múltiples alteraciones físicas,

bioquímicas, histológicas, estructurales y

anatómicas que engendra la fibrilación auricular

persistente y que contribuyen a que la arritmia

se estabilice aún más y asimismo perdure por

muchos años en un gran numero de casos. Uno

de los cambios mas indudables que se asocian

con el remodelado estructural producido por la

fibrilación auricular persistente es la fibrosis.63

Datos histológicos de biopsias y muestras de

autopsia han establecido una buena relación

entre la historia previa de fibrilación y la

presencia de fibrosis.64,65

Igualmente se ha

demostrado un aumento en el grado de fibrosis

en las aurículas de pacientes con fibrilación


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18

auricular comparadas con las de aquellos que

permanecen en ritmo sinusal66

y la fibrosis se ha

relacionado también a una disminución en la

expresión de conexina43 en la muestra

histológica.67

De cualquier forma, es indudable

que la acumulación de la fibrosis modifica las

propiedades electrofisiológicas de las aurículas

de tal forma que reduce la velocidad de

conducción de los impulsos y establece un

sustrato para la propagación heterogénea y

fragmentada, así como para la génesis y el

sostenimiento de la reentrada y la fibrilación

auricular. 63,68

Las metaloproteinasas de la matriz

extracelular que sostiene al tejido cardiaco

interactúan con sus inhibidores endógenos y así

parecen jugar un papel crítico en la patología de

la fibrosis.69

Asimismo, las señales pro-fibróticas

estimulan la proliferación de los fibroblastos y el

deposito extracelular de fibronectina, colágena

de tipos I y III, proteoglicanos y otros

componentes de la matriz extracelular.70

A nivel

molecular, todavía no se conoce con precisión

cuales son las vías de señalamiento que median

el desarrollo de la fibrosis. Sin embargo, es bien

sabido que las aurículas son más susceptibles a

la fibrosis que los ventrículos, y actualmente tres

vías que se relacionan entre sí parecen ser las

más importantes en la fibrosis patológica de las

aurículas: 1) el sistema de renina-angiotensina,

que juega también un papel importante en la

remodelación estructural y en el desarrollo de la

fibrosis en varias enfermedades

cardiovasculares, como la insuficiencia

cardiaca, el infarto del miocardio y las

miocardiopatías;71

2) el estrés oxidativo, cuyo

papel lo sugiere el análisis de perfiles

transcripcionales génicos de tejidos auriculares

que fueron obtenidos de pacientes con

fibrilación auricular y que demostraron una

desviación hacia la expresión de genes pro-

oxidativos como el de la NADPH-oxidasa y el de

la sintasa del acido nítrico desacoplada;72

y 3) el

factor-β1 transformador del crecimiento (TGF-

β1), que ha sido implicado en la cicatrización de

tejidos y parece ser importante en el desarrollo

de la fibrosis; por ejemplo, modelos de ratón en

los que se ha sobre-expresado el TGF-β1 por

ingeniería genética desarrollan una profunda

fibrosis y fibrilación auricular aun cuando los

ventrículos y su función no estén afectados.73

A nivel celular, aunque ocupan una

porción más bien pequeña del volumen del

tejido miocárdico, los fibroblastos se cuentan

entre el 50 y el 70 por ciento del total de las

células en el corazón normal del mamífero74

y

claramente aumentan en condiciones

patológicas, en las que se diferencian al

fenotipo del miofibroblasto.75

Este hecho

aumenta la importancia de investigar las

propiedades electrofisiológicas y paracrinas de

estas células ―centinela‖ 76

así como el impacto

que pueda tener su interacción con los miocitos

y sus efectos sobre la propagación de impulsos

y la génesis de las arritmias.77-81

Desde hace

mucho tiempo se ha reconocido que los

fibroblastos interactúan con los miocitos a varios

niveles. Rook y col77

demostraron que los

fibroblastos aislados de corazones de ratas

neonatos se pueden conectar eléctricamente in

Vitro con otros fibroblastos y también con

miocitos. Encontraron también evidencia de la

presencia de contactos intercelulares formados

por la connexina43 entre miocitos y

miofibroblastos.77,78

Cuando se insertaron

miofibroblastos en el centro de una fibra

formada por miocitos fue posible demostrar

interacción electrotónica bidireccional entre los

miocitos y los fibroblastos y también se registró

la propagación de impulsos de un lado al otro de

la fibra, aún cuando los miofibroblastos

insertados ocupaban una longitud de 300

micras.77,78

En mi laboratorio, Zlochiver y col,

demostraron en monocapas heterocelulares de

células de rata neonatal que las interacciones

electrotónicas entre miocitos y miofibroblastos,

pueden tener efectos muy profundos sobre la

propagación de impulsos y además aumentan

significativamente la complejidad de la

reentrada, así como su estabilidad.79

Más

recientemente, Pedrotti y col80

han demostrado

también en células neonatales in-vitro que los

efectos de la función paracrina de los

fibroblastos producen cambios significativos en

las propiedades electrofisiológicas de los

cardiomiocitos y dichos cambios se parecen a

los que se han encontrado en distintas

patologías cardiacas.


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19

Sin embargo, aunque los datos que se

han obtenido hasta ahora son bastante

convincentes, en el sentido que los pacientes

con fibrilación auricular crónica presentan más

fibrosis auricular que aquellos que permanecen

en ritmo sinusal, se desconoce si, a pesar de su

proliferación, los miofibroblastos interactúan con

los mocitos en el las aurículas de igual manera

en que se ha demostrado que lo hacen en

condiciones in-vitro.77-81

LA FIBROSIS DE LA AURÍCULA IZQUIERDA

PREDOMINA EN LA FIBRILACIÓN

AURICULAR

Aunque los mecanismos no son del

todo conocidos, se piensa que la remodelación

estructural que se asocia con la fibrilación

auricular crónica y con otras condicionas

fisiopatológicas lleva a la activación de los

fibroblastos, con conversión a miofibroblastos,

los que proliferan y aumentan la producción y la

acumulación de matriz extracelular.82

También

se desconoce si los efectos de la activación a

frecuencia excesivas, continuada y a largo plazo

que se mantiene con la fibrilación auricular son

más pronunciados en la aurícula izquierda que

en la derecha, aunque como ya lo hemos

mencionado repetidamente, las frecuencias

siempre son más altas en la auricula izquierda.

Se ha demostrado que la fibrosis es

mayor en las aurículas de los pacientes que

desarrollan fibrilación auricular postquirúrgica

que los que permanecen en ritmo sinusal,

aunque su historia previa no indique que hayan

presentado la arritmia anteriormente.47

Pero es

importante anotar que, hasta la fecha, la mayor

parte de las observaciones se han hecho con

base a estudios histológicos y bioquímicas en la

aurícula derecha, de la que se pueden obtener

biopsias con relativa facilidad y mínimo riesgo.

Sin embargo, como se ha discutido ya, la

evidencia sugiere que, durante la fibrilación, la

aurícula derecha es mas bien un recipiente

pasivo de ondas que se generan en la aurícula

izquierda a muy alta frecuencia. Por lo tanto, es

de esperar que la fibrosis de la aurícula

izquierda tenga un mayor impacto en la génesis

y en el sostenimiento de la fibrilación que la

fibrosis de la aurícula derecha.

La fibrosis se acumula en respuesta no

solo a la hipertensión sino también a la

disfunción diastólica, ambas son condiciones

co-mórbidas que pueden encontrarse en la

mayoría, o quizá en todos los pacientes que se

someten a cirugía cardiaca.83

De hecho, ha

sido bien documentado que tanto la edad

avanzada del paciente, como la disfunción

diastólica se relacionan con la fibrosis y con la

fibrilación auricular.84

Los datos que se

presentan en la figura 9 A-D ejemplifican el

rango de fibrosis en la auricular izquierda que

pudimos observar en las biopsias de un grupo

de nuestros pacientes. Es notable que a

medida que aumenta la edad la fibrosis también

aumenta. En la Figura 10A presento el resumen

estadístico de un grupo de 44 pacientes en los

que estudiamos la relación entre la fibrosis y la

fibrilación auricular post-operatoria. Nuestros

hallazgos demostraron una diferencia

significativa el la fibrosis de la auricula izquierda

entre los pacientes que desarrollaron la

fibrilación y aquellos que permanecieron en

ritmo sinusal. En cambio, no encontramos

ninguna diferencia en el grado de fibrosis

auricular derecha cuando comparamos los dos

grupos de pacientes.47

Finalmente la Figura 10B

demuestra la relación que existe entre el grado

de fibrosis y la frecuencia dominante de la

aurícula izquierda. Nótese que a pesar que en

estos pacientes que se sometieron a cirugía la

frecuencia de la aurícula izquierda siempre fue

más alta que la de la derecha, observamos que

existía una relación inversa entre la frecuencia y

la fibrilación, de tal manera que a medida que

aumentaba la fibrosis disminuía la frecuencia y

se estabilizaba mas la fibrilación. Estos

resultados, que confirmaban en humanos lo que

habíamos encontrado ya en corazones aislados

de oveja con insuficiencia cardiaca, 85

nos

llevaron a concluir que la combinación de la


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20

Figura 9: Fibrosis en la aurícula

izquierda de tres pacientes de diferentes edades que se sometieron a cirugía cardiotorácica. A - C, Cortes histológicos de tejido de la orejuela izquierda tenidos con ―picrosirius red‖ (fibrosis, rojo; músculo, verde) obtenidas por biopsia durante la cirugía. Los cuadros en cada una de los cortes indican zonas respectivas magnificadas (10x) en D-F. A y D, paciente de 30 años que permaneció en ritmo sinusal (NSR). B y E, paciente de 54 años que permaneció en ritmo sinusal. C y F, paciente de 74 anos que desarrollo fibrilación. Nótese el progresivo aumento de la fibrosis con la edad del paciente. Modificado de Swartz M y col. Heart Rhythm. 2009 Jun 17. [Epub ahead of print].

disfunción diastólica y la fibrosis de la auricula

izquierda en los pacientes que se someten a

cirugía de corazón establecen el substrato

adecuado para la génesis de la fibrilación

auricular en presencia de factores

condicionantes como el estiramiento, la

inflamación, la pericarditis, la isquemia y las

descargas autonómicas que acompañan a la

cirugía.47

EPÍLOGO

A pesar de su importancia

epidemiológica, el tratamiento actual de la de la

fibrilación auricular es subóptimo, especialmente

en los casos de pacientes con fibrilación

auricular persistente y todavía desconocemos

los mecanismos que la controlan. Por otro lado,

es muy valioso y también fascinante que la

aurícula izquierda sea tan importante en dichos

mecanismos. Indudablemente, queda mucho

por estudiar y simplemente no podemos concluir

que la pregunta con la que comenzamos este

artículo ya ha sido resuelta. Sin embargo, tengo

el deseo de haber sido lo suficientemente capaz

de convencer al lector que muchas de las

características de la aurícula izquierda que la

diferencian de la derecha, y a las que nos

hemos referido en este documento, explican en

parte la pregunta de porqué la aurícula izquierda

parece constituir un substrato idóneo para la

génesis y la perpetuación de la fibrilación

auricular. Dichas características se podrían

resumir en los puntos siguientes: (1) Como

consecuencia de la adaptación a presiones

intracavitarias más elevadas, la aurícula

izquierda tiene paredes y musculatura más

gruesas y heterogéneas, en las que se pueden

albergar más fácilmente las fuentes (rotores)

que mantienen a la fibrilación; (2) La disposición

anatómica de la aurícula izquierda, que la pone

en contacto directo con las cuatro venas

pulmonares donde se encuentra la gran mayoría

de los disparadores de actividad rápida y

prematura, es sin lugar a dudas un factor de

suma importancia en la génesis de la fibrilacion;

(3) Los bordes del fascículo septopulmonar en

la pared posterior de la aurícula izquierda

forman una barrera capaz de impedir la

propagación y facilitar el rompimiento de ondas

prematuras y asimismo facilitar la génesis de la

reentrada; (4) La rica inervación postganglionar

de la pared posterior de la aurícula izquierda y

la mayor densidad de los canales de potasio en

esa región, contribuyen al periodo refractario

más corto y a establecer el gradiente de

frecuencias dominantes que caracterizan a las

aurículas durante la fibrilación; (5) La


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21

remodelación iónica que resulta en el aumento

de la IK1 y de la IK,ACh constitutiva, contribuyen

aún más a que se eleven las frecuencias

fibrilatorias de la auricula izquierda durante la

fibrilacion auricular persistente. (6) La dilatación

y el estiramiento del músculo auricular

establecen condiciones para la formación de

rotores que se albergan principalmente en la

pared posterior de la auricula izquierda, muy

cerca de los orificios de las venas pulmonares;

(7) Tanto la activación de frecuencia excesiva y

continuada, como la dilatación de las aurículas,

favorecen la remodelación iónica y estructural

Figura 10: La fibrosis predomina en la

auricular izquierda de los pacientes que

se someten a cirugía cardiaca. A,

Diferencia altamente significativa en el

porcentaje de fibrosis de la auricular

izquierda entre los pacientes que

desarrollaron fibrilación auricular en el

post-operativo (n=12) y aquellos que

permanecieron en ritmo sinusal (n=31). La

pequeña diferencia en la aurícula derecha

no fue significativa. LA, auricular

izquierda; RA, aurícula derecha; NSR,

ritmo sinusal; AF fibrilación auricular.

Relación entre la frecuencia dominante

auricular izquierda durante la fibrilación y

el porcentaje de fibrosis. A medida que

aumenta la fibrosis, la frecuencia

disminuye.

la proliferación de los fibroblastos y la fibrosis; 8.

Combinada con la disfunción diastólica, y la

remodelación iónica la fibrosis de la aurícula

izquierda establece el substrato idóneo para la

perpetuación de la fibrilación auricular.

AGRADECIMIENTO

Este trabajo ha sido posible gracias en

parte a subvenciones PO1 HL039707 y RO1

HL060843 del National Institutes of

Health, United States of America.

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¿Por qué es la Aurícula Izquierda tan Importante en el ... · fibrilación auricular sostenida,...

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