PSICO NEURO INMUNO

ENDOCRINOLOGIAde las ADICCIONES

ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATOANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO

PABLO BERETTAPABLO BERETTAINSTITUTO DE PSIQUIATRIA BIOLOGICA INTEGRALINSTITUTO DE PSIQUIATRIA BIOLOGICA INTEGRAL

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PRIMERA CONCEPTUALIZACION de PNE

Experiencias Personales

SISTEMA LIMBICO

• Hipocampo (memoria propia y genética)• Amígdala (autopreservación, vivencia

familiaridad)• Núcleo septal (ansiedad, preservación especie)• Comisura anterior (conexión límbica)• Ganglios basales límbicos (estabilidad

conductual) ipbi, 98

Relaciones Interpersonales

SISTEMA PARALIMBICO

• Corteza TBLP (Procesamiento sensorial)• Corteza Orbital (Conducta gregaria - Moral)• Corteza Prefrontal (Cognición)• Corteza Asociativa (Valoración sensorial)• Cerebelo (Integración - Adaptabilidad)

ipbi, 98

SISTEMA PINEAL • Retina • Hipotálamo (núcleo supraquiasmático)• Glándula Pineal

ipbi ,98

Interrelación Ambiental

SISTEMA LIMBICO

• Hipocampo deterioro por consumo crónico

o depresión pre o pos stress

• Amígdala búsqueda sensaciones riesgosas

(recreación, adicción)

• Septum automedicación (ansiedad)

• N. Accumbens refuerzos placenteros DA-CRH

•Cx Orbitaria falla de freno social falla de conciencia del otro

•Prefrontal alteración cognición de riesgo

•Cerebelo alteración equilibrio

conductual y motor

•Cx Asociativa pérdida valoración de objeto

búsqueda de alteración perceptual y cinestesias

SISTEMA PARALIMBICO

SISTEMA PINEAL

• Retina alteración de ritmos circadianos por

hábito

• Supraquiasmático alteración endógena de lasincronización.

Independencia de Zeitgebers

• Pineal secreción alterada de indoles metilados (melatonina, GIF)

SENTIDOS PRIMARIOS Sistema Límbico SENSACIONES

VALORIZACION YJERARQUIZACION SENTIMIENTOSSistema Paralímbicoy Cortezas Asociativas

RESPUESTA CONDUCTUAL SENSATEZ AL ESTIMULO

ADICCION: Búsqueda de sensaciones anulando sentimientos e impidiendo conductas sensatas

NEUROANATOMIA DE LA ADICCION

SISTEMA NEURO SUSTANCIAS TOXICAS y NT

Sustancia tóxica NeurotransmisorOpioide EndorfinasAlcohol GABA-NMDABenzodiazepina GABANicotina Dopamina-acetilcolinaAcido Lisérgico 5-HTCocaína DopaminaAnfetamina DopaminaExtasis 5-HT-DopaminaAlcohol Glutamato-GABACannabis 5-HT-endocanabinoides

ALIMENTO RECEPTORES

SUSTANCIAS PLAC DA SEXO LIMBICOS YSUSTANCIAS TOXICAS

PARALIMBICOS

VINCULOS SOCIALES PROCESAMIENTO REFORZADORES

COCAINA Y DOPAMINA

• Estudios neuroquímicos, neuroanatómicos y farmacológicos identifican las regiones cerebrales ricas en dopamina

• Incluyen la amígdala basolateral, el núcleo accumbens y la corteza prefrontal

• Son sitios donde se lleva a cabo la mediación entre los estímulos contextuales y los efectos motivacionales predictivos del consumo de cocaína.

ALCOHOL y OPIODES

• Estimulación de receptores opioides está involucrada en las respuestas a los estímulos asociados al etanol.

• Antagonistas opiáceos inhiben la autoadministración de etanol en animales

• Vías opioideas participan en la mediación de la conducta de búsqueda de etanol.

• Naltrexona es un coadyuvante farmacológico efectivo en reducir la ansiedad por beber y las recaídas en alcohólicos humanos.

• Naltrexona disminuye la capacidad de las condiciones ambientales para potencialmente desencadenar el consumo

DOPAMINA y OPIODES

• Modulan las conductas emocionales y la actividad locomotriz.

• Significativas concentraciones de opioides y sus receptores en regiones cerebrales de neuronas DA

• Activacion de receptores mu y delta producen incremento en liberación de DA (euforizante)

• Activación de receptores kappa producen disminución en liberación de DA (disforizante)

Quiñones-Jenab V: "The Biological Basis of Cocaine Addiction". Annals of the New York Academy of Sciences, Vol. 937. New York, 2001

Areas multifocales de hipoperfusión de distribución desorganizada y de predominio en lóbulos frontales y temporales. Esto explica las alteraciones conductuales y cognitivas que se

observan            

EXPOSICIÓN A COCAINA

EJES PNIE

• Eje córtico-límbico-hipotálamo-hipófisoAdrenalTiroideoProlactínicoSomatotróficoGonadalAdiposo

• Eje córtico-límbico-hipotálamo-inmune

EJE ADRENAL

HIPOTALAMO

HIPOFISIS

ADRENAL

GABACRF

ACTH

CORTISOLANFETAMINAS

BENZODIACEPINAS disminuyen respta. de cortisol a hipoglucemia

EJE ADRENAL

Nicotina y estimulación del eje adrenal

NO FUMADOR +++(DOS CIGARRILLOS)

FUMADOR +

EJE TIROIDEO Psicoestimulantes

NA estimula producción de TRH, aumentando TSH y hormonas tiroideas

Intoxicación cocaínica similar a Sd hipertiroideAbstinencia a cocaína similar a Sd hipotiroideo

Respuesta de la TSH a la TRH bloqueada en adictos a cocaína

Hipotálamo

Hipófisis

Tiroides

GABA

TSH

T4LDiazepam

TRH

EJE TIROIDEO Benzodiacepinas

EJE PROLACTINICO

GABA Inhibe síntesis de PRL en Hipófisis

Inhibe liberación de DA en Hipotálamo

ANFETAMINAS Y COCAINAPor aumento de 5HT aumenta la PRLPor aumento de la DA disminuye la PRL

Mecanismo dual dependiente de momento adictivo

EJE SOMATOTROFICO

DOPAMINA

NORADRENALINA

SEROTONINA

GH

ALCOHOLNICOTINA

GH

EJE SOMATOTROFICO Estimulantes

• En uso agudo NA, 5HT y DA

GH

• En uso crónico supresión de sueño GH

EJE SOMATOTROFICOSedativos

DIAZEPAM liberación de GH en 50% población

Bajas dosis ago GABA liberación de DA GH

Altas dosis ago GABA liberación de DA

+

- GH

EJE SOMATOTROFICO Drogas legales

glucemia

sensibilidad a insulina

GH

Nicotina

Alcohol IGF1

LH

Alcohol blocks the ability of IGF-1 to induce the release of LH in prepubertal female rats

Rats were administered either a single dose of alcohol or a corresponding amount of alcohol-free salt solution (i.e., saline) immediately following determination of their baseline LH levels. Blood was sampled again after 90 minutes, before IGF-1 was injected directly into the brain in the region of the hypothalamus of each rat. Levels of LH decreased in the alcohol-fed rats and failed to increase in response to IGF-1 injection, potentially suppressing LH-induced ovulation.

Source: Dees, W.L., et al. Alcohol’s effects on female puberty: The role of insulin-like growth factor 1. Alcohol Health & Research World 22(3):165–169, 1998.

EJE GONADAL

Cocaína ginecomastia (por PRL ?)disminuye vitalidad

espermatozoidesaumenta la LH

Marihuana ginecomastia por antagonismo receptor androgénico

Alcohol disminuye la LH

ALCOHOL

Ciclos irregularesAmenorreaAnovulaciónInfertilidadMenopausia temprana

desnutrición

hepatopatía

EJE GONADAL. Alcohol

Alcohol aumenta actividad opiode en cerebro de rata adulta Froehlich 1993

Podria representar uno de los mecanismos por los cuales se retarda la pubertad, medida por la capacidad de apertura vaginal en estro y en presencia del macho. Con naltrexona se evita este fenomeno en ratas a las cuales se les administro alcohol (Emanuele et al. 2002).

EJE GONADAL Alcohol

Consumo de alcohol da al inicion elevación temporaria de E” (ratas y humanos)

Emanuele 2001,Mello

1993.

Efectos de alcohol en ciclación son complejos pudiendo ser estimulantes o inhibitorios

Tang et al. 1982

Con consumo crónico hay aumento de testosterona, lo cual puede aumentar el deseo sexual pero disminuir la performance y la fertilidad

Sarkola et al. 2001

EJE GONADAL Alcohol

En posmenopausia la exposición aguda a alcohol no da cambios significativos

Pero da aumento temporario de estradiol en mujeres con TRH

Alcohol parece inhibir la conversion de estradiol a estrona por tejido graso

Purohit 2000

EJE GONADAL Alcohol

EJE GONADAL y NICOTINA

• Fumadores < 10 cigarrillos b-endorfina

• Con inhibición temporaria del eje gonadal

Jean Nicot, introdujo el tabaco en francia en

1560.

ADICCION Y GENERO

GENERO y COCAINA

Cocaína mayor vasoconstricción en hombres que en mujeres en fase folicular

bajas dosis LH sólo en hombresaltas dosis LH en ambos

SPECT mujeres tienen menos defectos de perfusión cerebral que hombres

El estradiol sería un protector del vasoespasmo cerebral por cocaína

GENERO y COCAINA

• Efectos subjetivos de cocaína y de anfetaminas aumentan en presencia de altos niveles de estrógenos. (E2 aumentan DA)

• PG parece tener un poco efecto directo en las conductas inducidas por la cocaína

• El estado hormonal de una mujer en el momento de iniciarse en el consumo de cocaína puede influenciar los efectos comportamentales subjetivos inducidos por la droga. El estadio del ciclo menstrual puede alterar la vulnerabilidad a desarrollar adicción

Quiñones-Jenab V: "The Biological Basis of Cocaine Addiction". Annals of the New York Academy of Sciences, Vol. 937. New York, 2001

GENERO y COCAINA

• En mujer adicta que usa anticonceptivos hormonales. las interacciones pueden afectar no sólo el tratamiento anticonceptivo, sino también las respuestas comportamentales y subjetivas hacia la cocaína.

• Necesitan ingerir mayores dosis para aumentar los efectos subjetivos por ser ésta metabolizada de manera diferencial. La interacción entre las hormonas gonadales y la cocaína puede conducir a la sobredosis y a otras complicaciones clínicas.

Quiñones-Jenab V: "The Biological Basis of Cocaine Addiction".Annals of the New York Academy of Sciences, Vol. 937. New York, 2001

CONVERGENCIA DE MECANISMOS DE ACCION

ALCOHOL COCAINA

RECEPTORES GABA Y NMDA

TRANSPORTADORES MONOAMINAS

HIPOCAMPO (cognición)

CEREBELO (ataxia)

SISTEMA MESOLIMBICO

(DOPAMINERGICO)

CORAZON(taquicardia)

CORTEZA(paranoia)

RECEPTORES OPIOIDES

MORFINA

MEDULA ESPINAL(antinociocepción)

TRONCO CEREBRAL(inhibición autonómica)

PSICONEUROINMUNOLOGIA DEL CONSUMO Y

LA ABSTINENCIA TEMPRANAS

TOXICOS, FETOS Y RECIEN NACIDOS

ALCOHOLEfectos perinatales

Nutricionales SocioeconómicosSuceptibilidad genética (polimorfismos de alcohol deshidrogenasa y aldehido deshidrogenasa)Inhibición de síntesis del ácido retinoicoAlteración de acción del IGF HipoxiaProducción de radicales libresInhibición de adhesión celular mediado por gen L1Liberación de L-glutamato

SINDROME FETAL ALCOHOLICO

COCAÍNAMecanismos de intoxicación

• Indirecta (materna): hipoxemia por acción de catecolaminas en vasculatura placentaria

• Directa (fetal) periférica: por acción de catecolaminas en vasculatura fetal

• Directa (fetal) central: por acción directa de la cocaína en cerebro fetal afectando su madurez

COCAÍNA

Puede haber partos distócicos por vasoespasmo placentario

No se observan alteraciones fenotípicas en niños de madres que abusan de la cocaína

Sin embargo estos niños pierden habilidades

sociales.

>El cerebro es inmaduro al nacimiento>Plasticidad cerebral puede estar alterada

por consumo materno>Moldeado por presiones sociales

ambientales

PSICONEUROINMUNOLOGIA

DE LA PERPETUACION

LA PUERTA GIRATORIA DE LOS REFORZADORES REFORZADOS

STRESS Y ADICCION

STRESS GLUCOCORTICOIDES

DOPAMINA

MAYOR CONSUMO

DOPAMINA Y GLUCOCORTICOIDES

• El sistema mesocorticolímbico está implicado en la producción de los mecanismos cognoscitivos y anticipatorios que inhiben los circuitos NE del stress, en la euforia y/o disforia observada durante ese período y en el afrontamiento al mismo

• La subdivisión mesocorticolímbica del sistema DA posee conexiones recíprocas, indirectas con los centros reguladores de la respuesta endocrina y autónoma del stress.

• La corteza prefrontal está inervada, entre otros, por axones NA del locus coeruleus y por proyecciones del PVN que utilizan CRH como NT

DOPAMINA Y GLUCOCORTICOIDES

• El sistema mesocorticolímbico se activa por la presencia de NA, CRH y glucocorticoides.

• Por otro lado, la activación de D1 y D2 estimula al CHHPA y propicia la secreción de corticosterona, lo que a su vez contribuye al incremento en la transmisión DA

• Se establece un sistema de retroalimentación positiva, especialmente cuando la región mesocorticolímbica está sobre estimulada por la acción de drogas psicoactivas.

REFORZADORES REFORZADOS

STRESS Y ADICCION Nuevos rumbos

• Consumo siempre se relaciona con el eje HPA

• Crece la evidencia que sugiere que el sistema no neuroendocrino del CRH en el núcleo central de la amígdala desempeñaría un papel preponderante en la regulación de la conducta adictiva asociada al estrés

 • Niveles de CRH se encuentran sensiblemente elevados

en el núcleo central de la amígdala durante la abstinencia de cocaína y de etanol, y en tratamiento crónico con antagonistas morfínicos y cannabinoides.

• Antagonistas CRH inyectados en núcleo central de la amígdala atenúan manifestaciones comportamentales aversivas y ansiógenas de la abstinencia de alcohol y opiáceos.

• La exposición continua a cocaína no produce per se una elevación persistente de los niveles de CRH amígdalino, pero la abstinencia prolongada si induce cambios en la síntesis de CRH en la amígdala

• Ratas dependientes de etanol con 6 semanas de abstinencia tienen sensibilidad ansiogenica a efectos stresantes suaves, que puede ser revertido contratamiento previo con antagonistas de receptores centrales de CRHQuiñones-Jenab V: "The Biological Basis of Cocaine Addiction".

Annals of the New York Academy of Sciences, Vol. 937. New York, 2001

CIRCUITOS AMIGDALINOS

Procesamiento de Respuesta al Stress

STRESS Y ADICCION Futuros rumbos

Será importante determinar en estudios futuros de qué manera estos cambios en la reactividad al stress se traducen en una mayor susceptibilidad a recaer en una conducta adictiva inducida por otro stress más temprano, más primario o emocionalmente más significativo

PREVENCION TEMPRANA

>La comunicación diadica que genera estados de afecto positivo y altos niveles de dopamina y opiceos endogenos representan un ambiente que promueve el crecimiento de la corteza prefrontal, especificamente la corteza orbitofrontal

MUCHAS GRACIAS

ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATOANDREA MARQUEZ LOPEZ MATOINSTITUTO DE PSIQUIATRIA BIOLOGICA INTEGRALINSTITUTO DE PSIQUIATRIA BIOLOGICA INTEGRAL

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LA BUSQUEDA DE RIESGOS ES HAMBRE POR DOPAMINA

LA ADICCION ES UNA SACIEDAD SOLO TEMPORARIA