OSTEOPOROSIS POSTMENOPÁUSICA

DIAGNÓSTICO Y MANEJO

Pluvio J. Coronado MartínHospital Clínico San Carlos De Madrid

Universidad Complutense de Madrid

Pérdida Ósea a lo largo de la vida de la mujer

Edad (años)

Crecimiento Puberal

Menopausia

DMO

Resorción

FormaciónIncr

em

ento

del

Val

or

5 15 25-30 50 80

Umbral Fx

Faulkner KG. J Clin Densitometry 1998

Pérdida de masa ósea después de la menopausia

Edad (años)

60

70

80

90

100

30 40 50 60 70 80 90

Antebrazo

Columna

Cadera l

Osteoporosis y Osteopenia

Normal

OsteopeniaOsteoporosis

-2.5 -2 -1 0T-score

Pico de masa ósea

Kanis JA et al J Bone Miner Res 1994; 9: 1137-41. OMS 1998

-1.4

-2.2

Clasificación T-score

Normal -1 o mayor

Osteopenia Entre -1 y -2.5

Osteoporosis -2.5 o menos

Osteoporosis grave-2.5 o menos y fractura por

fragilidad

National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III)

• Término epidemiológico: “baja masa ósea”

• Osteoporosis y Osteopenia: punto de corte arbitrario (no bases biológicas ni terapéuticas)

• Llamada de atención al deterioro de la masa ósea

• Es patológico y debe ser tratada?

Concepto: Osteoporosis

Osteopenia

Kanis JA, et al. Osteoporos Int 2001;12:989–95.

Riesgo de fractura según edad y DMO

0

5

10

15

20

, -3 -3,2 -2 -1,5 -1 -0,5 0 0,5 1

Po

sib

ilid

ad d

e F

x d

e c

ade

ra

% e

n 1

0 a

ño

s

T score de cadera

50

60

70

80

Es la DMO es un factor aislado o es el parte de algo mayor?

Cambio de paradigma en osteoporosisLa resistencia ósea

8

Densidad Ósea

Densidad Ósea

Calidad Ósea +

aDMO = g/cm2

vDMO = g/cm3

ResistenciaÓsea

NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis. JAMA 2001

1. Remodelado óseo

2. Acúmulo de microlesiones

3. Geometría y microarquitectura

4. Mineralización y Calidad de la Matriz

La primera fractura induce cambios cualitativos

� Define la enfermedad

� Multiplica el riesgo de fractura

� Aumenta la morbi-mortaliad

¿Porqué?

Importancia de Prevenir la primera fractura

Mortalidad de las fracturas

Cauley JA, et al. Osteoporos Int. 2000;11:556-561.

Riesgo relativo ajustado por edad (IC 95%)

0.0 1.0 2.0 5.0 16.010.0

6.7

8.6

Otras

Antebrazo

Vertebral

Cadera

No vertebrales

Cualquier Fx sintomática

* 6,459 mujeres posmenopáusicas de 55 a 81 años de edad, con un período de seguimiento de 3.8 años.

Riesgo Relativo de Muerte tras presentar Fracturas SintomáticasResultados del Estudio FIT*

Encuesta de morbilidad hospitalaria 2011Altas hospitalarias > 55 años

0

50000

100000

150000

200000

250000

300000

350000

Mortalidad por osteoporosis en EspañaNº casos/10,000

0

5

10

15

20

25

1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010

(CIE10-M80) OP con fractura

http://pestadistico.msc.es

Prevención

El cardiólogo no espera al primer IAM

El neurólogo no espera al primer ACV

El ginecólogo no espera a que aparezca el Cáncer Mama

¿Por qué esperamos a que aparezcan facturas para intervenir?

DIAGNÓSTICO DE OPO

DIAGNÓSTICO DE RIESGO DE FRACTURAS

Diagnóstico

• Factores de riesgo

• Medida de la DMO

• Fractura (ya llegamos tarde)

Relacionados con el hueso Relacionados con las caídas

Factores de Riesgo

NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis. JAMA 2001;285: 785-95

National Osteoporosis Foundation. Washington, DC; 2011.

http://www.nof.org/node/51

Factores de Riesgo debidos al Hueso

No modificables

Sexo femenino

Edad avanzada

Raza blanca

AF de osteoporosis / fracturas

AP de fracturas > 40 años

Menopausia precoz

Modificables

Baja DMO

Bajo Peso

Tabaquismo

Ingesta de alcohol

Baja ingesta de calcio

Déficit de Vit-D

Uso de corticoides crónico

Déficit de estrógenos

Dieta desequilibrada

Sedentarismo

� Defectos visuales

� Medicación

� Obstáculos en la vivienda

� Meteorología: Hielo/lluvia

� Mascotas

� Incontinencia de orina

� Alteraciones articulares

� Vestuario femenino

Factores de Riesgo de caídas

Índice Frax – Q- Fracture

Técnicas de medida de la DMO

Radiografía

Radiografía

• Útil para descartar fracturas

MorphoXpress

Ultrasonidos (QUS = Quantitative UltraSound)

resistencia

grosor

Ultrasonidos (QUS = Quantitative UltraSound)

• Tiene buena precisión en la predicción de fracturas

• Coste asequible.

• Rapidez y sencillez de uso.

• Cierta información sobre la calidad ósea

• Identificar las subsidiarias de DEXA axial.

Moayyeri A, et al. Quantitative ultrasound of the heel and fracture risk assessment: an updated meta-analysis. Osteoporos Int 2012;23:143-53.

Tomografía computarizada cuantitativa (QCT)

• Técnica para valorar la densidad de la columna vertebral

• Elevado coste y Alta radiación

QCT periférico

National Osteoporosis Fundationhttp://www.nof.org/

Menoguía Osteoporosis 2012

• La absorciometría radiográfica de doble energía (DXA) es la técnica de referencia para medir la DMO.

• Los ultrasonidos, los equipos DXA periféricos y la tomografía computarizada cuantitativa son útiles para predecir un riesgo elevado de fractura pero no para el diagnóstico, el seguimiento o la evaluación de la respuesta terapéutica.

COMO SE MIDE LA DX AXIAL

DXA columna

DXA cadera

Limitaciones de DXA

• Por el paciente– Escoliosis

– Sacralización

– Artrosis y Discopatías

– Compresión vertebral

• Por la técnica– No informa de calidad ósea

– Grado de error 3-10%

– No discierne hueso trabecular/cortical (si el QCT)

Cómo se interpreta

Cómo se interpreta

Índice FRAX. OMS

http://www.shef.ac.uk/FRAX/tool.jsp?country=4

Índice FRAX. OMS

http://www.shef.ac.uk/FRAX/tool.jsp?country=4

Índice FRAX. OMS

http://www.shef.ac.uk/FRAX/tool.jsp?country=4

• No incluye en su predicción:

• La caída.

• Niveles de vitamina D

• Las dosis de glucocorticoides.

• El número de Fx

• No tiene en cuenta la DMO de la columna

• No debe emplearse si el paciente ya ha sido tratado

Índice FRAX. limitaciones

Guías NOF 2010¿A quién tratar?

– Fractura por fragilidad- cadera o columna

– DXA T-score ≤ -2.5

– DXA T-score -1.0 a -2.5 (osteopenia) y FRAX• probabilidad a 10-años de fracturas mayores relacionadas con

osteoporosis de ≥ 20% o

• probabilidad a 10-años de fractura de cadera ≥ 3%

National Osteoporosis Foundation. Clinician's Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis. 2010. Available at: http://www.nof.org/sites/default/fi les/pdfs/ NOF_ClinicianGuide2009_v7.pdf. Accessed Mar 18, 2012.

DMO. Seguimiento

• Valoración de la respuesta al Tratamiento.– DMO a los 12-18 meses

– El descenso de la DMO identifica al verdadero No Respondedor

– Mantenimiento o descenso < 4% no indica mala respuesta

• T score= -2,0 (80%) T score= -2,2 (78%)

• T score= -2,0 (80%) T score= -2,4 (76%)

• Si la 1ª DXA presenta respuesta adecuada (mantenimiento o incremento de DMO).‒ Realizar DXA cada 2-3 años

DXA. ¿Cada cuanto tiempo hay que repetirla?

7 años

Frost SA, et al. Timing of repeat BMD measurements: development of an absolute risk-based prognostic model. J Bone Miner Res. 2009 Nov;24(11):1800-7.

TRATAMIENTO DE LA OP

¿Con qué objetivos tratamos?

Doble objetivo terapéutico:

• Prevención de la primera fractura por fragilidad

• Prevención de futuras fracturas

• Analgesia si Fx

Punto de vista

Tenemos numerosos tratamientos que reducen el riesgo de fractura

Existe una cierta confusión acerca de que tratamiento prescribir

46

Elección del tratamiento

• Datos de eficacia y seguridad de los tratamientos.

• La gravedad de la enfermedad.

• Características individuales del paciente, • Comorbilidad

• Perfil de efectos adversos

• Tolerabilidad

• Riesgos y beneficios extraesqueléticos

• Preferencias del paciente.

• Valoración con criterios de coste-efectividad.

• Adherencia al tratamiento

Tratamiento básico

• Calcio y vitamina D

• Ejercicio

• Alimentación adecuada

• Evitar tóxicos

• Prevenir caídas

Fármacos para la prevención y tto de la OP disponibles

Prevención:o Raloxifeno

o Risedronato (sólo dosis 5 mg)

o Estrógenos (2ª línea)

Tratamiento:o Raloxifeno/Bazedoxifeno

oAlendronato/Risedronato

o Ibandronato/ Zoledronato

oCalcitoninas

oDenoxumab

Inhibidores de la resorción ósea Osteoformadores

� Teriparatida (PTHr 1-34)� PTHr entera (1-84)� Esteroides anabolizantes� Ranelato de estroncio (Dual)

* Asociar siempre Calcio / Vit D si la ingesta es inadecuada

ANABÓLICOS

Dianas terapéuticas en el hueso

Antiresortivos:• Estrógenos• SERM• Bifosfonatos• Denosumab• R-St

Osteoformadores:• PTH• R-St

Risk of Vertebral Fractures% Δ de la DMO en

CV Riesgo relativo(95% CI)

Raloxifene60 mg/d

Yes

No

2.2

2.9

Alendronate

5/10 mg/d

Yes

No

6.2

6.8

Risedronate5 mg/d

YesYes

4.35.9

0.5 1.00

Ibandronate

2.5 mg/d6.5

Fracturas vertebrales previas

Yes7

Bazedoxifene

20 mg/dNR†

1.5

Estudios randomizados con antiresortivosMujeres osteoporóticas postmenopausicas

Yes

No

Terapias preventivas de Fx

• RR (IC 95%) de Fx vertebral

• RR (IC 95%) de Fx No vertebral

* Si demostrado en Mujeres de alto

riesgo de fractura

Terapias preventivas de Fx

Efectos adversos de los anti-OP

IAM/ACV TVP / TEP Fracturas átipicas

Osteonecrosis Cáncer mama

DRESS

Estrógenos + + - - + -

SERM / TSECRLX / BZA

- + - - - -

Bisfosfonatos - - + + - -

Ranelato - + - - - +

Denosumab - - + + - -

PTH - - - - - -

Beneficios extraóseos

Ca.Endometrio

Ca mama Ca. Colon Artrosis MTX óseas

Estrógenos protege ? protege protege -

SERM / TSECRLX / BZA

protege protege - - -

Bisfosfonatos - - - - protege

Ranelato - - - protege -

Denosumab - - - - protege

PTH - - - - -

a

b c

�Fractura 98% específica de AlendronateNevasier A. et al. J Orthop Trauma. 2008;22:346-350.

Fracturas diafisarias atípicas con BF a largo plazo

Osteonecrosis con Bisfosfonatos

PubMed: Publicaciones de fracturas atípicas y bisfosfonatos

Publications are mostly case reports.

Recomendación de no usar más de 5 años

1. Fosamax® prescribing information. Merck & Co , Inc. 2006. 2. Actonel® prescribing information. Procter & Gamble

Pharmaceuticals. 2007. 3. Boniva® prescribing information. Roche Laboratories Inc. 2006. 4. Park-Wyllie LY, et al. JAMA.

2011;305:783-789. 5. FDA News Release. Available at:

http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm229171.htm. Accessed February 26, 2011.

Prevención Osteoporosis T-score >–2.5

Tratamiento de la Osteoporosis con o sin fracturas previas

Tratamiento de la Osteoporosis con múltiples fracturas y riesgo de fractura de cadera

SERMs

THS

PTH

Bisfosfonatos

Ranelato Sr

50 55 60 65 70 75 80 859

0Edad (años)

Denosumab

Terapia Secuencial

Cual es la secuencia más recomendable?

50 55 60 65 70 75 80 85

Edad (años)

Terapia secuencial. Posible secuenciaEvaluación del Riesgo cada 3-5 años

THS. Si sofocos

SERM. Si No sofocos

SERM BFN / DNS RSt

RSt DNS

DNS/BFN DNS/BFN

DNS

DENOSUMAB

Sistema RANK (Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa B)

Denosumab: Ac monoclonal humano

Murino

100% de proteína murina

Ejemplo:Orthoclone OKT®3(muromonab-CD3)

Humanizado

5%–10% de proteína murina

Ejemplo:Herceptin®

(trastuzumab)

Totalmente humano

100% de proteína humana

Denosumab

Quimérico

Ejemplo:ReoPro®

(abciximab)

34% de proteína murina

Mecanismo acción Denosumab

Estudios Denosumab

• Fase II: – Comparado con placebo y ALN

• Fase III: – DEFEND: análisis de la DMO

– DECIDE: eficacia compara con ALN

– STAND: eficacia en mujeres previamente tratadas con ALN

– FREEDOM: pivotal

– FREEDOM extensión 5 años: solo denosumab

Fase II. Denosumab 8 años.

DMO columna lumbar

Study Month

16.5%

967212 18 24 36 48

–4

–6

–2

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

0 6

Pe

rce

nt

Ch

ange

(LS

M +

95

% C

I)

Parent Study Extension Study All on Denosumab 60 mg Q6M

DenosumabPlacebo

N = 124 N = 22

N = 124N = 22

N = 88N = 12

Denosumab Placebo

ASBMR, San Diego, CA. September 17, 2011

Fase II. Denosumab 8 años.

DMO Cadera

Study Month

–6

–5

–4

–3

–2

–1

0

1

2

3

4

5

6

7

8

0 6 967212 18 24 36 48

Pe

rce

nt

Ch

ange

(LS

M +

95

% C

I)

6.8%

N = 124 N = 23

N = 124N = 23

N = 87N = 12

Denosumab Placebo

Parent Study Extension Study All on Denosumab 60 mg Q6M

ASBMR, San Diego, CA. September 17, 2011

DenosumabPlacebo

N = 124 N = 22

*p = 0,013 el mes 36 y 0,001 el mes 48 en comparación con el placebo.†p = 0,015 el mes 48 en comparación con el placebo. Miller P y cols. J Bone Miner Res. 2007;22(supl. 1):S58. Resumen 1205 y presentación. Miller PD y cols. Bone. 2008;43:222–229.

Cambios en la DMO en la columna lumbar y en la cadera total tras la interrupción del tratamiento con denosumabFase II: mujeres con baja densidad mineral ósea

Meses Meses

–6

–4

–2

0

2

4

6

8Tratamiento interrumpido

0,9

–1,4

–2,8–3,5

–1,4

1,2

–1,9

3,3

4,2

†

–6

–2

0

2

4

6

8

10

12

14

–4

Tratamiento interrumpido

4,5

2,5

4,7

0,9

–2,4–1,8

7,9

6,1

–1,3

* *

Cam

bio

po

rcen

tual

(med

ia d

e lo

s cu

adro

s m

eno

res

±D

E)

0 3 6 12 18 24 36 48 0 3 6 12 18 24 36 48

Columnalumbar

Caderacompleta

Placebo210 mg C6MAlendronato sin enmascaramiento

Retratamiento con denosumab y cambios en la DMO en la columna lumbar y la cadera completa Fase II: mujeres con baja densidad mineral ósea

*p = 0,004 el mes 36 y < 0,001 el mes 48 en comparación con el placebo. Miller PD y cols. Bone. 2008;43:222–229.

Retratamiento

60 mg Q6M

–2,4–1,8

Tratamiento

interrumpido

9,0

1,9

0 3 6 12 18 24 36 48–6

–2

0

2

4

6

8

10

12

14

–4

8,8

–1,3

*

*

–6

–4

–2

0

2

4

6

8

0 3 6 12 18 24 36 48

Retratamiento

60 mg Q6M

Tratamiento

interrumpido

–2,8–3,5

–1,2

3,9

5,0

–1,9

†

Meses Meses

Cam

bio

po

rcen

tual

(med

ia d

e lo

s cu

adra

do

s m

eno

res

±D

E)

Columna lumbar

Caderacompleta

Placebo30 mg C3M

Estudio FREEDOMFracture REduction Evaluation of

Denosumab in Osteoporosis Every 6 Months

Placebon = 3,906

Denosumab 60 mg SC Q6M

n = 3,902

Mes del estudio

FIN

DE

TRATAMIENTO

362461

Población del estudio

� 7,808 mujeres posmenopáusicas

� T-score < –2.5 en la columna lumbar o la cadera total y no < –4.0 en cualquier punto

� Exclusión en caso de fractura severa o > 2 fracturas moderadas

Variable primaria

� Nuevas fracturas vertebrales a los 36 meses

Variable secundaria

� Fractura no vertebral

� Fractura de cadera

Calcio y Vitamina D

� Estudio internacional controlado con placebo

12

Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361(8):756-65

Estudio FREEDOM. Diseño

Fase III:

FREEDOM extensión a 5 añosEstudio internacional, multicéntrico, abierto y de un solo brazo

Criterios de inclusión principales:

• Haber completado el estudio FREEDOM (con denosumab o placebo).

• No estar tomando ningún otro medicamento para la osteoporosis.

Estudio FREEDOM Fase de EXTENSIÓN

Años

ALEATORIZACI

ÓN

Denosumab60 mg s.c. C6M

Placebo s.c. C6M

n = 7.808

0 1 2 3

Calcio y vitamina D

10

A largo plazo

(recibieron denosumab en FREEDOM)n = 2.343

n = 4.550

De cruce

(recibieron placebo en FREEDOM) n = 2.207Denosumab

60 mg s.c. C6M

Denosumab60 mg s.c. C6M

1 2

4 5

Papapoulos S, et al. Osteoporos Intl 2011(suppl 1) OC25

FREEDOM. Cambio porcentual en la DMO

* p < 0,01 respecto placebo y el valor basal

Med

ian

a d

el c

amb

io p

orc

entu

al d

e la

DM

O e

n la

co

lum

na

lum

bar

(IC

del

95

%)

Exposición (años)

0

2

4

6

8

10

12

14

Basal 1 2 3 4 5

*

*

*

*

*

*

*

Denosumab a largo plazo (n = 2.208)Placebo (n = 2.088)

Papapoulos S, et al. Osteoporos Intl 2011(suppl 1) OC25

Basal 1 2 3 4 5

Exposición (años)

-2

0

2

4

6

8

Med

ian

a d

el c

amb

io p

orc

entu

al d

e la

DM

Oen

la c

ader

a to

tal (

IC d

el 9

5%

)

*

*

*

*

*

*

Columna Lumbar Cadera

Denosumab. Riesgo de fractura 3 añosFase III: estudio FREEDOM

RR = reducción del riesgoCummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361(8):756-65

PlaceboDenosumab

40%P = 0.04

20%P = 0.01

68%P < 0.001

7,2%

8,0%

1,2%

6,5%

0,7%

2,3%

0%

1%

2%

3%

4%

5%

6%

7%

8%

9%

Nueva fractura vertebral Fractura no vertebral Fractura de cadera

Inci

de

nci

a e

n e

l me

s 3

6 (

%)

RRR =

RRR =

RRR =

Denosumab. Fracturas vertebrales por añoFase III: estudio FREEDOM

Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361(8):756-65.

Efecto de denosumab sobre el tiempo hasta la primera fractura de cadera durante 36 mesesFase III: estudio FREEDOM

*P = 0.04

Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361(8):756-65.

Placebo, n 3,906 3,799 3,672 3,538 3,430 3,311 3,221

Denosumab, n 3,902 3,796 3,676 3,566 3,477 3,397 3,311

Las fracturas de cadera se redujeron un 40% (95% CI: 0.37, 0.97)

Número de pacientes con riesgo

Inci

den

cia

acu

mu

lad

a (%

)

Mes0 6 12 24

0.018 30 36

0.4

0.8

1.2

0.7%*

1.2%

Placebo

Denosumab 60 mg Q6M

40%†

†

Denosumab. Incidencia de Fx VertebralesFase III: estudio FREEDOM / Ext 5 años

Papapoulos S, et al. Osteoporos Intl 2011(suppl 1) OC25

Denosumab. Incidencia de Fx NO vertebralesFase III: estudio FREEDOM / Ext 5 años

Papapoulos S, et al. Osteoporos Intl 2011(suppl 1) OC25

Comparación series basales con otros estudios

SEGURIDAD. EFECTOS ADVERSOS

Resumen de acontecimientos adversos

FREEDOM EXTENSIÓN

Placebon = 3.883

Tasa (acontecimiento)

Denosumabn = 3.879

Tasa (acontecimiento)

Denosumaba largo plazo

n = 2.343Tasa

(acontecimiento)

Todos los acontecimientos adversos

237,3 235,1 179,8

Infecciones 40,2 39,8 33,3

Eccema 0,7 (77) 1,3 (139)* 1,1 (45)*

Hipocalcemia < 0,1 (3) 0 (0) < 0,1 (1)

Pancreatitis < 0,1 (3) < 0,1 (9) < 0,1 (1)

* Tasa por 100 años/paciente; p<0,05

Papapoulos S, et al. Osteoporos Intl 2011(suppl 1) OC25

Resumen de acontecimientos adversos graves

FREEDOM EXTENSIÓN

Placebon = 3.883

Tasa(acontecimiento)

Denosumabn = 3.879

Tasa (acontecimiento)

Denosumaba largo plazo

n = 2.343Tasa

(acontecimiento)

Acontecimientos adversos graves*

16,4 17,3 15,3

Infecciones 1,4 (155) 1,8 (194) 1,4 (65)

Celulitis o erisipela < 0,1 (1) 0,1 (13)** < 0,1 (3)

Neoplasias 1,8 (197) 2,0 (219) 2,0 (92)

Osteonecrosis de los maxilares

0 0 0

Fracturas atípicas 0 0 0

* Tasa por 100 años/paciente. ** p<0,05

Papapoulos S, et al. Osteoporos Intl 2011(suppl 1) OC25

2

2

En 2,5 años

Fracturas atípicas

Conclusiones Denosumab.

• Prevención primaria: evita la osteoporosis– Mantenimiento de la DMO en el tiempo– Freno importante del remodelado óseo reversible

• Prevención secundaria: evita la primera fractura– Reducción del 68% en fractura vertebral– Reducción del 20% No vertebral– Reducción del 40% en cadera

• Efecto prolongado en el tiempo (5 años)

• Alta potencia en la reducción del RR de Fx respecto a otros antiresortivos.

• Seguro (celulitis, fractura atípica).

• Efecto antimetastásico en hueso

Conclusiones.

• La OP y la fractura por fragilidad son comunes y no deben ser olvidadas.

• La OP es un enfermedad con alta morbi-mortalidad

• Se pude detectar fácilmente (Factores de riesgo y DXA)

• Hay varios tratamientos efectivos (úselos)

• Mejor, uso secuencial de terapias

• Vigilar la adherencia al tto

• Individualizar = conocer la paciente y la enfermedad

MUCHAS GRACIAS