Trabajo de revisin de InvestigacinLa sntesis de cido poli-lctico para su aplicacin en dispositivos biomdicos - Una revisinLaboratorio de Optimizacin, Diseo y Control Avanzado de la Escuela de Ingeniera Qumica de la Universidad Estadual de Campinas, Campinas (SP), Brasil

Instituto de Biofabrication, Campinas (SP), BrasilabstractoarticleinfoDisponible en lnea 06 de julio 2011

Palabras clave:Caa De Azcarcido lcticoBiomaterialesLos recursos renovablesPolmero bioabsorbible

Polmeros bioabsorbibles se consideran una alternativa adecuada a la mejora y desarrollo de numerosas aplicaciones en medicina.Poli-lctico (PLA), es uno de los biopolmeros ms prometedores debido a el hecho de que los monmeros pueden producirse a partir de materia prima renovable no txicos, as como es, naturalmente, ocurre cido orgnico.El cido lctico se puede hacer mediante la fermentacin de azcares obtenidos a partir de recursos renovables tales como la caa de azcar.Por lo tanto, el PLA es un producto ecolgico con mejores caractersticas para su uso en el cuerpo humano (No toxicidad).Polmeros de cido lctico pueden ser sintetizados por diferentes procesos con el fin de obtener productos con una amplia variedad de propiedades qumicas y mecnicas.Debido a su excelente biocompatibilidad y mecnico propiedades, PLA y sus copolmeros estn siendo ampliamente utilizados en ingeniera de tejidos para la restauracin de la funcin de perjudicar los tejidos.Con el fin de maximizar los beneficios de su uso, es necesario entender la relacin entre PLA propiedades del material, el proceso de fabricacin y el producto final deseado concaractersticas.En este trabajo, la produccin de cido lctico por fermentacin y la sntesis de polmeros tales biomaterial se revisan.El trabajo pretende contribuir al conocimiento crtico y el desarrollo de uso adecuado de PLA para aplicaciones biomdicas.

Contenido1.Introduccin..........................................................3212.El cido lctico...............................................................3223.-Poly cido lctico.............................................................3223.1.Propiedades de cido poli-lctico....................................................3233.2.Poli-lctico sntesis de cidos....................................................3243.3.Cintica y modelado de PLA..................................................3254.PLA aplicaciones biomdicas.................................................3265.Conclusin.............................................................. 327Agradecimientos............................................................327Referencias................................................................327

1. Introduccin

El desarrollo de biomateriales (biodegradable y bioabsorbible) con las caractersticas requeridas para ayudar en la recuperacin de los tejidos daado por accidente o enfermedad humana es uno de los ms grandes de investigacin desafos que involucran reas como la medicina y la ingeniera.Bio-polmeros ofrecen una alternativa a los tradicionales materiales biocompatibles (Metlicos y cermicos) y polmeros no biodegradables para un gran nmero de aplicaciones (Chen et al., 2002; Nair y Laurencin, 2007; Peter et al., 1998;Temenoff y Mikos, 2000).Biodegradable sinttico poli-lactonas tales como poli-lctico (PLA), cido poligliclico (PGA), y poli-caprolactona (PCL), as como sus copolmeros son ahora comnmente utilizado en dispositivos biomdicos (Cheng et al., 2009) Debido su excelente biocompatibilidad.Estos polmeros se degradan por sencillo hidrlisis de los enlaces ster, que no requiere la presencia de enzimas ya su vez evita las reacciones inflamatorias.El hidroltica productos de tal proceso de degradacin se transforman en no subproductos txicos que se eliminan a travs de la actividad celular normal y la orina.Por otro lado, se han usado polisteres degradables sintticos en ciruga como materiales de sutura y dispositivos de fijacin de huesos durante aproximadamente tres dcadas.Ya en 1973, el cido lctico y cido gliclico se propusieron como matrices degradables para la liberacin sostenida de sustancias bioactivas (Auras et al., 2004).Del mismo modo, el cido poli-lctico (PLA) ha sido demostrado ser un polmero bioabsorbible adecuado para la fijacin dispositivos como placas y tornillos reabsorbibles (Lorenz, 2010).Bioabsorb- dispositivos de fijacin capaces han sido ampliamente utilizadas como sutura soluble mallas y, recientemente, por los cirujanos ortopdicos (Lvald, 2009;. Waris y otros,2004).Sistemas absorbibles son muy ventajoso cuando se compara con placas de titanio u otros implantes metlicos dado que no lo hacen erosionar el hueso cuando se coloca en el cuerpo humano (Dearnaley et al., 2007; Lindqvist et al., 1992).Adems, los dispositivos bioabsorbibles no requierenuna segunda ciruga para extirpar el implante - lo que reduce los costos mdicos - y permitir la recuperacin gradual de la funcin del tejido como el dispositivo es degradado.Por otra parte, los polmeros bioabsorbibles sintticos pueden estimular clulas aisladas para regenerar tejidos y liberan frmacos como analgsicos, antiinflamatorios y antibiticos, que ha motivado recientemente su estudio como andamios para el trasplante de clulas, tanto in vitro como in vivo (Chen et al., 2006;Dai, et al, 2010;.Kulkarni et al., 2010).Otra deseable caracterstica de las placas reabsorbibles es que, una vez reabsorbido, que no bloqueen La tomografa computarizada (TC), que facilita la posterior mdica evaluaciones de formacin de imgenes.

En cuanto a PLA, tiene una extensa perfil de propiedades mecnicas y es termoplstico con alta biocompatibilidad y biodegradabilidad propiedades (Auras et al., 2004;Gupta et al., 2007).Se obtiene PLA de cido lctico y convertidos de nuevo a este ltimo onewhen hidrlisis degradado.El cido lctico es un cido orgnico natural que puede ser producido por la fermentacin de los azcares obtenidos a partir de recursos renovables tales como la caa de azcar.Por lo tanto, el PLA puede ser producido y utilizado en una ciclo ecolgico.

Aunque hay varias maneras de fabricar PLA, ninguno de ellos es simple o fcil de ejecutar.Sntesis de PLA requiere un control riguroso de condiciones (temperatura, presin y pH), el uso de catalizadores y largo polymerizationtimes, whichimplieshighenergyconsumption.Inorderto comprender el comportamiento de reaccin, los estudios cinticos de la sntesis de PLA han sido llevada a cabo por medio de simuladores modernos, que ofrecen una poderosa herramienta para determinar las condiciones ptimas para la obtencin del polmero PLA deseado para una aplicacin especfica.Esta revisin resume la informacin sobre el propiedades y aplicaciones de cido poli-lctico, as como la diferente mtodos de sntesis que se emplean en la actualidad para su produccin.Tambin se revisa proceso de produccin de cido lctico a partir de recursos renovables.

2. El cido lctico

El cido lctico (cido 2-hidroxipropinico) es una molcula quiral sencillo que existe como dos enantimeros, L Y D cido lctico (Fig.1), que se diferencian en su efecto sobre la luz polarizada.La pticamente inactivo D , L o forma meso es un (racmico) mezcla equimolar de D(-) YL(+) ismeros (Gupta et al., 2007).Es considerado como el monmero ms potencial para la industria qumica conversiones, ya que contiene un grupo carboxlico y un grupo hidroxilo (Varadarajan y Miller, 1999).

La produccin de cido lctico tiene una gran demanda en todo el mundo debido a su aplicaciones verstiles en los alimentos, farmacutica, textil, cuero, y industrias qumicas (John et al., 2009) y como monmero en la produccin de polmeros biodegradables (PLA) (Adsul et al., 2007).Lcticocido puede influir sobre la funcin metablica de las clulas en una variedad de maneras, como seque puede servir de sustrato asanenergy y dada su unchargedcharacter y tamao pequeo, puede permear a travs de la membrana lipdica.Adems, lactato es capaz de entrar en las clulas a travs del transportador monocarboxilato (MCT) sistema de transporte de protenas (Philp et al., 2005).Una vez dentro de la clula, lactato es convierte en glucosa, que sirve como fuente de energa en el ciclo de Cori.En Adems de su papel como sustrato de energa para las clulas, el cido lctico ha sido demostrado tener propiedades antioxidantes que pueden servir para proteger a las clulas de daos causados por los radicales libres que se producen de forma natural durante todo el ciclo de vida de la clula (Lampe et al., 2009).

El cido lctico puede ser producido por sntesis fermentativa o qumico. La sntesis qumica se basa principalmente en la hidrlisis de lactonitrilo por un cido fuerte, en donde una mezcla racmica de los dos formas ( D (-) Y L (+)) De cido lctico se produce.La biotecnolgica produccin de cido lctico ha recibido un inters significativo, ya que es una proceso atractiva en trminos de su impacto ambiental y su combinacin de bajo costo de produccin de la fermentacin de caa de azcar, disminucin de la dependencia de materias primas de origen fsil, la reduccin de las emisiones de CO2, uso biocatalizador y alta especificidad producto (Lunelli et al., 2010) Y, Adicionalmente, la produccin de pticamente puro L O D cido lctico, dependiendo en la cepa seleccionada (Adsul et al., 2007).

Aproximadamente el 90% del cido lctico total producido en todo el mundo es hecha por la fermentacin bacteriana y se produce la porcin restante sintticamente mediante la hidrlisis de lactonitrilo.El esquema de la petroqumica de la produccin de monmero era frecuente hasta 1990, cuando un ms enfoque fermentacin econmica se desarroll (Adsul et al., 2007; Gupta et al., 2007).

Los procesos de fermentacin para la obtencin de cido lctico se pueden clasificar de acuerdo con el tipo de bacteria utilizado.En el heterofermentativos proceso, cantidades equimolares de cido lctico, cido actico, etanol, y el dixido de carbono se forma a partir de hexosa, mientras que en el homofermen- proceso tativo slo el cido lctico es producido a partir del metabolismo de hexosa (Auras et al., 2004; Garvie, 1980; Hofvendahl y Hahn-Hgerdal, 2000; Thomas et al., 1979).Fig.2muestra las vas catablicas de cido lctico produccin utilizando bacterias de cido lctico.

Por otro lado, la fuente de carbono para la produccin microbiana de cido lctico puede ser azcar en forma pura tal como glucosa, sacarosa, materiales lactosa o azcar que contiene, como la melaza, suero de leche, caa de azcar bagazo, bagazo de yuca, y materiales con almidn de patata, tapioca,trigo y cebada.Materiales que contienen sacarosa, tales como melazas son materias primas comnmente explotadas para la produccin de cido lctico debido que representan alternativas ms baratas (John et al., 2007;. Lunelli et al, 2010).Bagazo de caa de azcar se inform a ser utilizado como apoyo para el cido lctico produccin porRhizopus oryzaeyLactobacillusen estado slido fermentacin tacin (SSF), completndolo azcares o hidrolizados de almidn como el carbono fuente (Rojan et al.2005).Brasil es la caa de azcar ms grande del mundo productor con 648,921.280 millones de toneladas anuales en 2008, lo que generados alrededor de 130 millones de toneladas de bagazo en peso seco, de acuerdo con laDivisin de Estadstica de la FAO (2010), Lo que puede ser un extra incentivo para tener una industria competitiva cido lctico.

3. cido poli-lctico

PLA es un polmero biodegradable altamente verstil, que puede ser hecho a medida en diferentes grados de resina para su transformacin en una amplia espectro de productos.Dado que el cido lctico es una molcula quiral existente en L y D ismeros, el trmino "cido poli-lctico" se refiere a una familia de polmeros: poli pura L cido lctico (PLLA), poli- pura D lctico (PDLA), y poli- D,L cido lctico (PDLLA) (Griffith, 2000).La L ismero es un metabolito biolgica y constituye la fraccin principal de PLA derivados de fuentes renovables ya que la mayora del cido lctico a partir de fuentes biolgicas existe en este formulario.Dependiendo de la composicin del activo pticamente L Y D , L enantimeros, PLA puede cristalizar en tres formas (, , y ) (Lim et al., 2008).

PLA fue descubierto en 1932 por Carothers (DuPont) que produjo una producto de bajo peso molecular mediante el calentamiento de cido lctico al vaco.En 1954 Du Pont produjo y patent un polmero con mayor molecular de peso.En 1968 Santis y Kovacs informaron sobre la seudo ortorrmbica estructura cristalina de PLLA, que era una hlice conformacin zurdo de la forma- (Sodergard y Stolt, 2002).Polmeros a base de cido lctico primero se convirti en un xito comercial como materiales de fibra para reabsorbible suturas.Despus de esto, un nmero de diferentes dispositivos protsicos han sido desarrollado (Auras et al., 2004).Hoy en da, las resinas de PLA son aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) y europea reguladora autoridades para todas las aplicaciones de alimentos y algunas aplicaciones quirrgicas tales como sistemas de liberacin de frmacos (Lampe et al., 2009).

Del mismo modo, PLLA ha ganado gran atencin debido a su excelente biocompatibilidad y propiedades mecnicas.Sin embargo, su larga degradacin veces dacin acoplados con la alta cristalinidad de sus fragmentos pueden provocar reacciones inflamatorias en el cuerpo.Con el fin de superar esto, PLLA puede ser utilizado como una combinacin de material de L lctico y D , L lctico monmeros, siendo este ltimo degrada rpidamente sin formacin de fragmentos cristalinos durante este proceso (Fukushima y Kimura, 2008).

La qumica de PLA implica el procesamiento y la polimerizacin de monmero de cido lctico.PLA es un polmero que contiene quiral asimtrico tomos de carbono con una conformacin helicoidal.Tiene estereocentros en su unidad, que puede presentar dos estructuras de orden mximo repitiendo, es decir, isotctico y sindiotctico.Los polmeros isotcticos contienen secuencial estereocentros ciales de la misma configuracin relativa, mientras que sindio- polmeros tctica contienen estereocentros secuenciales de relacin opuesta configuracin (Auras et al., 2010).Isotctico y pticamente activo PLLA y PDLA son cristalinos, mientras que relativamente atctico y pticamente PDLLA inactiva es amorfo (Bouapao et al., 2009).Diadas monmero en la cadena de PLA puede contener estereocentros idnticos ( L : L o D : D ) O enantiomrico (estereocentros L / D ).

3.1.Propiedades de cido poli-lctico

Propiedades PLA han sido objeto de una amplia investigacin (Malmgren et al., 2006).La estereoqumica y la historia trmica tener influencia directa en PLA cristalinidad, y por lo tanto, en supropiedades en general.PLA con un contenido de PLLA superior al 90% tiende a ser cristalino, mientras que el inferior pticamente puro es amorfo.La temperatura de fusin (Tm), y la temperatura de transicin vtrea (Tg) de PLA disminuye con cantidades cada PLLA (Auras et al., 2010). Las caractersticas fsicas como la densidad, capacidad calorfica y mecnicay las propiedades reolgicas de PLA son dependientes de su transicin temperaturas (Henton et al., 2005).

Para amorfo PLA, la temperatura de transicin vtrea (Tg) es uno los parmetros ms importantes ya que los cambios dramticos en polmero movilidad de la cadena tienen lugar en y por encima de Tg.Para semicristalino PLA, tanto Tg y la temperatura de fusin (Tm) son importantes fsica parmetro para predecir el comportamiento PLA (Auras et al., 2004;Bouapao et al., 2009;Yamane y Sasai, 2003).La entalpa de fusin estimado para un enantiopuro PLA de 100% de cristalinidad (H m) Es 93 J / g;es el valor a que se refiere ms a menudo en la literatura, aunque los valores ms altos(Hasta 148 J / g) tambin han sido reportados (Sodergard y Stolt, 2002).

La densidad de PLLA amorfo y cristalino ha sido reportado como 1.248 g ml 1 y 1,290 g ml 1 , Respectivamente.La densidad del slido polilactida se inform como 1,36 g cm 3 para la L-lactida, 1,33 g cm 3 para meso-lactida, 1,36 g cm 3 para polilactida cristalina y 1,25 g cm 3 para polilactida amorfa (Auras et al., 2004).En general, los productos generales del EPL son solubles en dioxano, acetonitrilo, cloroformo, cloruro de metileno, 1,1,2-tricloroetano y cido dicloroactico.Etil benceno, tolueno, acetona y tetrahidrofurano slo disolver en parte polilactidas cuando fro, a pesar de que son fcilmente solubles en estos disolventes cuando se calienta hasta hirviendo temperaturas.Polmeros basados en cido lctico no son solubles en agua, alcoholes como metanol, etanol y propilenglicol y hidrocarburos unsubtituted (por ejemplo, hexano y heptano).Cristalino PLLA no es soluble en acetona, acetato de etilo o tetrahidrofurano (Nampoothiri et. al, 2010).Algunas de las propiedades PLA se citan enla Tabla 1.

Pocos stereocomplex tales como PLA pueden ser producidos por enantimeros con la composicin qumica idntica, pero con diferente estrico estructura.Desde el descubrimiento en 1987, el stereocomplex entre poli ( L lactida) (PLLA) y poli ( D -lctido) (PDLA) han sido intensamente estudiados por los preparativos, propiedades estructurales, funcionales y aplicacin bilidad (Quynh et al., 2008).Las propiedades de PLA pueden ser controlados mediante el uso de catalizadores especiales contenido isotctico y sindiotctico con diferentes unidades enantiomricas (Gupta et al., 2007).

PLA tambin se puede adaptar por la formulacin que implica co-polimerizacin de la lactida con otros monmeros de tipo lactonas, un macro hidrfilo monmeros (polietilenglicol (PEG)), o con otros monmeros grupos funcionales (tales como grupos amino y carboxlico, etc.), y mezcla PLA con otros materiales (Cheng et al., 2009).La mezcla puede alterar radicalmente las propiedades resultantes, que dependen sensiblemente de la propiedades mecnicas de los componentes, as como la mezcla microestructura y la interfaz entre las fases (Broz et al., 2003).Broz et al.(2003)prepar una serie de mezclas de la biodegradable polmeros de poli ( D , L cido lctico) y poli (-caprolactona) variando fraccin de masa en toda la gama de composiciones.Los polmeros hechos de - caprolactona son excelentes productos de permeacin de drogas.Sin embargo, propiedades mecnicas y fsicas tienen que ser reforzada por copolmero merizacin o mezcla (Auras et al., 2004;Wang et al., 1999).

PLA degrada principalmente por hidrlisis, despus de varios meses exposicin a la humedad.Degradacin de polilactida se produce en dos etapas. En primer lugar, la escisin de cadena no enzimtica aleatoria de los cables de grupos ster a una reduccin en el peso molecular.En la segunda etapa, el molecular peso se reduce hasta que el cido lctico y de bajo peso molecular oligmeros son, naturalmente, metabolizados por microorganismos para producir dixido de carbono y agua (Oyama et al.2009:. Auras et al, 2004).

La tasa de degradacin del polmero est determinada principalmente por polmero reactividad con agua y catalizadores.Cualquier factor que afecta a la reactividad y la accesibilidad, tales como el tamao y forma de partculas, la temperatura, la humedad, la cristalinidad,% de ismero, el cido lctico residual de concentracin, peso molecular, difusin del agua y las impurezas metlicas del catalizador, afectar a la tasa de degradacin del polmero (Auras et al., 2004;Bleachet al., 2001;Cha y Pitt, de 1990;Drumright et al., 2000; Tsuji e Ishida, 2003).Lain vivoy la degradacinin vitrohan sido evaluado para implantes quirrgicos de polilactida.Losestudios in vitromostraron que el pH de la solucin no desempear un papel en ladegradacinin vitro,y que, unestudio in vivose puede utilizar como un predictor de la degradacinin vivo de PLA (Auras et al., 2004; Mainil-Varlet, 1997).

3.2.La sntesis de cido poli-lctico

Los polmeros a base de cido lctico (PLA) son una categora ms prometedor de polmeros hechos a partir de recursos renovables (Auras et al., 2010).PLA puede ser preparados por diferentes procesos de polimerizacin del cido lctico incluyendo: policondensacin, polimerizacin por apertura de anillo y por Direct mtodos como la deshidratacin azeotopic y polimerizacin enzimtica (Garlotta, 2001).Actualmente, la polimerizacin directa y la apertura del anillo polimerizacin son las tcnicas de produccin ms utilizados.Fig.3shows los principales mtodos para la sntesis de PLA.

Polimerizacin por condensacin (policondensacin) incluye solucin policondensacin y se derrite policondensacin, y es el menos costoso ruta.Sin embargo, es muy difcil obtener un libre de disolvente de alto peso molecular cido poli-lctico de peso para estas rutas (Auras et al., 2004).En directo policondensacin, disolventes y / o catalizadores se usan bajo alto vaco andtemperatures para la removalofwater producen inthecondensation. El polmero resultante es un peso molecular bajo a intermedio material, que puede ser utilizado como es, o acoplado con isocianatos, epxidos o perxido para producir una gama de pesos moleculares (Gupta et al., 2007).Achmad et al.(2009), el informe de la sntesis de PLA por polimerizacin directa cin sin catalizadores, disolventes e iniciadores mediante la variacin de la temperatura 150-250 C y la presin desde la presin ambiente a vaco durante 96 h.El Mitsui Toatsu Chemical Company polimeriza poli- DL cido lctico (PDLLA) mediante policondensacin solucin directa, en que el cido lctico, catalizadores, y el disolvente orgnico con alto punto de ebullicin se mezclaron en un reactor.El producto resultante muestra un peso molecular (MW) de aproximadamente 300.000 (Cheng et al., 2009).

Mtodo de policondensacin produce oligmeros con promedio pesos moleculares de varias decenas de miles y otras reacciones secundarias Tambin puede ocurrir, por ejemplo de transesterificacin, lo que resulta en la formacin de estructuras de anillo como lactida.Estas reacciones secundarias tienen un negativo influencia en las propiedades del polmero final (Auras et al., 2010).Que la produccin de subproductos no puede excluirse, pero puede ser controlado por el uso de diferentes catalizadores y agentes de funcionalizacin, as como mediante la variacin de las condiciones de polimerizacin (Mehta et al., 2005). Condensacin directa de cido lctico es llevar a cabo en tres etapas: la eliminacin del agua libre, policondensacin oligmero y fundir condensacin de alto peso molecular PLA.En las etapas primera y tercera, la supresin de el agua es el paso determinante de la velocidad.Para la segunda, el RATE etapa de determinacin es la reaccin qumica, que depende de lacatalizador utilizado (Auras et al., 2010).La policondensacin directa de cido lctico cido en mayor no se aplica en gran escala, debido a la competencia reaccin de formacin de lactida y la que ocurren simultneamente proceso de degradacin (Dutkiewicz et al., 2003).

En la policondensacin en estado fundido / de estado slido secuencial, adems de la tres pasos mencionados (es decir, la eliminacin del contenido de agua libre, oligmero policondensacin, y policondensacin en estado fundido) se utiliza un adicional cuarta etapa.En la cuarta etapa, los Plais polycondensated en estado fundido se enfriaron por debajo de su temperatura de fusin, seguido por la formacin de partculas, el cual despus se somete toa proceso de cristalizacin (Auras et al, 2010;. Fukushima y Kimura, 2008).Extensin de la cadena es una forma efectiva para lograr un alto peso molecular polmeros basados en cido lctico por policondensacin (Gu et al., 2008).En este mtodo de bajo peso molecular intermedio es para tratar polmeros con extendedores de cadena que vinculan el prepolmero de bajo peso molecular en un polmero de alto peso molecular.Gu et al. , 2008, obtuvieron polmero con un peso molecular (Mv) de 27 500 g mol 1 despus de 40 min de extensin de la cadena a 180 C usando diisocianato de 1,6-hexametileno como el extendedor de cadena.

Polimerizacin de apertura de anillo (RP) es la ruta ms comn para lograr un alto peso molecular (Auras et al., 2010).Se produce este proceso por la apertura del anillo de la cclico del cido lctico dimmer (lactida) en presencia de catalizador.El proceso consta de tres pasos: policondensacin, despolimerizacin y la polimerizacin de apertura de anillo (verFig. 3).Este ruta requiere pasos adicionales de purificacin que es relativamente complicado y caro.Polimerizacin de apertura de anillo cataltica de los resultados intermedios de lactida en PLA con un peso molecular controlado(Kim et al., 2009).Mediante el control de tiempo de residencia y temperaturas en combinacin con el tipo de catalizador y la concentracin, es posible controlar la relacin y la secuencia de D Y L unidades de cido lctico en la final polmero (Gupta et al., 2007).

Por otro lado, la polimerizacin de apertura de anillo de lactida puede ser llevado a cabo en masa fundida, a granel, o en solucin y por catinicos, aninicos, y mecanismos de coordinacin de insercin en funcin del catalizador.Vario tipos de iniciadores se han probado con xito, pero entre ellos, octoato estannoso se prefiere generalmente, ya que proporciona alta reaccin tasa, alta tasa de conversin, y altos pesos moleculares, incluso bajo en lugar condiciones de polimerizacin suaves (Mehta et al., 2005).

Deshidratacin azeotrpica es un mtodo directo para la sntesis de alto peso molecular PLA (Garlotta, 2001).En esta ruta, la eliminacin de agua formada del medio de reaccin se vuelve relativamente ms fcil y una de mayor peso molecular de la PLA es alcanzable (Auras et al., 2010).Kim y Woo (2002)obtuvieron PLA de Mv aproximadamente 33.000 a travs de la deshidratacin azeotrpica a 138 C durante 48-72 h usando un tamiz molecular como un agente de secado y m-xileno como disolvente.

Polimerizacin enzimtica emerge como una de las ms viable alternativas y es un mtodo ambientalmente benigno que puede ser llevado a cabo bajo condiciones suaves.Esta metodologa puede proporcionar un control adecuado del proceso de polimerizacin (Cheng et al., 2009), perola literatura sobre la polimerizacin enzimtica es pobre.Chanfreau et al. (2010), Inform la sntesis enzimtica de poli L lactida utilizando un lquido inica (1-hexil-3-ethylimidazolium hexafluorofosfato de [HMIM] [PF6]) mediada por la enzima lipasa B de Candida antarctica (Novozyme 435).El rendimiento PLLA ms alto (63%) se alcanz a 90 C con una peso molecular (Mn) de 37,8 9 103 g / mol (Chanfreau et al., 2010).

3.3.Cintica y modelado de PLA

En contraste con el extenso trabajo experimental acerca de polimerizacin tionreactions, onlyfewpublicationsdealwiththemathematicalmodeling de tales reacciones o al menos en la evaluacin de la tasa correspondiente (coeficientesYu et al., 2009).La produccin de PLA puede llevarse a cabo tanto desde cido lctico y su dmero cclico (lactida) como el monmero.

El uso de lactida como monmero o producto intermedio conduce a una "Anillo de polimerizacin de apertura" (ROP), que se refiere a la apertura de anillos de dmeros para formar cadenas de polmero.Varios autores tienen trabajado en el modelado de la ROP lactida catalizada (Puaux et al., 2007;Yu et al., 2009).SegnYu et al.(2009), la primera cintica sistemtica anlisis de PLA ROP catalizada por Sn (Oct) 2 fue reportado porEenink (1987), A pesar de las impurezas no se tuvieron en cuenta en tales cintica modelos.Ms tarde,Zhanget al.(1994), Foundthathydroxyl y carboxlico cidos afecta fuertemente las velocidades de reaccin.Por otra parte, reversible reacciones se incluyeron en el modelo de la polimerizacin de lactida propuesto porWitzke et al.(1997).Ms recientemente, los investigadores han desarrollado modelos basados en el mecanismo catinico, que implica irreversible pasos de iniciacin y propagacin, as como de transferencia de cadena irreversible a monmero y las impurezas (Mehta, 2007;Puaux et al., 2007).Las siguientes reacciones (R1-R3) Representan la polimerizacin modelos para la sntesis de PLA por anillo de apertura propuesta porMehta (2007). Este tipo de reaccin tambin se considera una polimerizacin de crecimiento en cadena, y por lo tanto, itis divide en tres etapas: iniciacin, red de propagacin y la terminacin, teniendo cada uno de ellos una constante de velocidad diferente.

donde k0 es la constante de velocidad de iniciacin, M es el monmero, que es el iniciador y P1es el polmero activado de una unidad.P j es el activo cadena de polmero de unidades j y la constante de velocidad de reaccin de propagacin es k j , Que se refiere a la etapa de propagacin j en una cadena.M j es el polmero desactivado de unidades de repeticin j que no reaccionar ms lejos, y kt es la constante de velocidad de terminacin.En cuanto a la etapa de terminacin, Mehta (2007), propuso dos formas alternativas, siendo similar al agua impurezas consideradas en el primer mtodo y la cadena intermolecular transferencias representaron en el segundo.Las ecuaciones de balance de masa para un reactor por lotes fueron escritos para el esquema cintico anterior como sigue:

Seavey y Liu (2008), Desarroll una simulacin sntesis PLA en Aspen Polmeros (ASPEN PLUS) con el mecanismo de polimerizacin se describe en las siguientes ecuaciones.Las reacciones (R4-R6) representan la oblacin oligmeros;son reacciones de esterificacin que producen molculas de PLA de peso molecular bajo y su respectiva reversible las reacciones (hidrlisis).

donde LA es cido lctico, W es agua y, Pn es un oligmero con cido n unidades lctico.En presencia del catalizador de estao apropiado, el dos grupos terminales del oligmero lineal tambin pueden reaccionar entre s formar una estructura de anillo cerrado, reaccin que es especialmente favorable para dmeros lineales debido a la alta estabilidad de la molcula resultante (Lactida).La reaccin(R7)representa esta reaccin y su inversa reaccin (hidrlisis).

donde P2 es un dmero lineal, C2 es un dmero cclico y W es el agua.En el etapas de polimerizacin, lactida se polimeriza a travs de la apertura del anillo y reacciones de adicin anillo en presencia de cantidades catalticas y traza de agua y cido lctico.Esto se representa en las reacciones (R8-R9).

Debido a la ausencia de grandes cantidades de agua y cido lctico, el Pn molcula tiene una cantidad unitaria de alta repeticin, que a su vez conduce a un alto weightpolymer molecular.Seavey y Liu (2008)utilizaron el crecimiento en etapas reaccin cintica modelo en Polmeros Plus para predecir las velocidades de reaccin involucrados en cada paso del proceso de PLA.SegnSeavey y Liu (2008), El modelo de crecimiento en etapas genera una red de reaccin basado en grupos funcionales especificados por el usuario.De esta manera, el papel del usuario es limitado a definir la estructura de las sustancias reaccionantes en trminos de nuclefila y grupos funcionales electrfilos con el fin de seleccionar el tipo de reacciones a ser generados por el modelo, que es capaz de encontrar todos los posibles maneras, en la que, las diversas especies pueden reaccionar unos con otros.Este modelo implementado genera condensacin a plazo y de reversa las reacciones (por ejemplo, esterificacin e hidrlisis), as como la posteriorreacciones de transposicin (polimerizacin) (Seavey y Liu, 2008).

4. PLA aplicaciones biomdicas

Durante las ltimas dcadas, se han estudiado los materiales biodegradables ampliamente para aplicaciones mdicas, debido a que tienen ventajas sobre biomateriales degradables incluyen la eliminacin de la necesidad de eliminar implantes y proporcionar biocompatibilidad a largo plazo.

Los polmeros biodegradables sintticos ms comunes en la medicina aplicaciones son el poli s (-hidroxicido), incluyendo poli (cido gliclico) (PGA), poli (cido lctico) (PLA), y polidioxanona (PDS) (Middleton y Tipton, 2000).cido poli-lctico ofrece caractersticas nicas de biodegradabilidad, biocompatibilidad, procesabilidad termoplstica y respeto al medio ambiente queofrecer aplicaciones potenciales como los plsticos de los productos bsicos, como en el embalaje, productos agrcolas, materiales desechables y la industria textil mdica. Debido a sus caractersticas favorables, PLA se ha utilizado como ecolgica materiales, as como material de implante quirrgico y sistemas de administracin de frmacos, y tambin como andamios porosos para el crecimiento de neo-tejido (Gupta et al., 2007;Yamane y Sasai, 2003).El uso de cido poli-lctico en estos las aplicaciones no se basa nicamente en su biodegradabilidad ni porque es a partir de recursos renovables.PLA se est utilizando, ya que funciona muy bien y proporciona excelentes propiedades a un precio bajo (Drumright et al., 2000).Varios dispositivos se han preparado a partir de diferentes tipos de PLA incluyendo suturas degradables, micropartculas de liberacin de drogas, Nanopartculasculos, y anda mios porosos para aplicaciones celulares.

La diversificacin de las aplicaciones de PLA es tal que un nico polmero puede resultar til en muchas aplicaciones por simples modificaciones de su estructura fsico-qumica.En muchos casos el polmero puede ser mezclado o copolimerizado con otros componentes polimricos o no polimricospara lograr el comportamiento deseado (Cheng et al., 2009;Gupta et al., 2007). Las propiedades superficiales de los materiales juegan un papel crtico en la determinacin de sus aplicaciones, especialmente para los biomateriales en biocompatibilidad. Diferentes estrategias de modificacin de la superficie, tales como fsica, qumica, plasma, y los mtodos inducidos por la radiacin, se han empleado para crear propiedades superficiales deseables de biomateriales Pla.

Dado que los implantes de polmeros biodegradables permanecen temporalmente en el bodyand desaparecer tras la degradacin, y es un nonecessary secundaria operacin para eliminarlos despus de que el sitio del defecto se repara, tienen una aplicacin importante en el campo mdico.Como una fibra de PLLA no es la adecuado para suturas, debido a su velocidad de degradacin es muy lenta.Por otra lado, en aplicaciones que requieren larga retencin de la fuerza, tales como ligamento y la reconstruccin de tendones, y para stents vasculares y ciruga urolgica, fibras de PLLA son el material preferido (Drselen et al.2001).Tres dimensiones andamios porosos de PLA se han creadopara el cultivo de diferentes tipos de clulas, utilizando en la terapia gnica basada en clulas paraenfermedades cardiovasculares;msculos, los huesos y la regeneracin del cartlago y otros tratamientos de cardiovascular, neurolgica y ortopdica condiciones (Coutu, et al, 2009;. Kellomki et al., 2000; Papenburg et al. 2009).Clulas madre osteognicas sembradas en los andamios de este material y implantada en defectos seos o subcutnea pueden recapitular tanto procesos de desarrollo de la formacin de hueso: osificacin endocondral y osificacin intramembranosa (Behonick et al., 2007;Caplan, 2009). Debido a la alta resistencia de la malla PLLA, es posible crear 3D estructuras tales como bandejas y jaulas (Kinoshita et al., 2003).Una aplicacin interesante, para los que el PLA ofrecen tremenda potencial, es dispositivos de fijacin de huesos, ya que las fijaciones metlicas tienen varias desventajas.Recientemente, materiales biodegradables han sido la sustitucin de los metlicos para la fijacin de huesos fracturados en las formas de placas, clavos, tornillos y alambres.Dado que los materiales para la fijacin de huesos requieren alta resistencia, similar a la del hueso, PLA tiene una gran aplicacin en este campo.

Una aplicacin de PLLA en forma de microesferas inyectables es rellenos temporales en ciruga reconstructiva facial.Microesferas de PLLA tambin se han utilizado como un material emblico en arterial transcatter embolizacin, que es un mtodo eficaz para administrar arteriovenosa fstula y malformaciones, hemorragia masiva, y los tumores (Eppley et al., 2004;Imola y Schramm, 2009).Las microesferas y microcpsulas han sido ampliamente aplicado en los sistemas de administracin de frmacos (DDS) para el la administracin prolongada de una amplia variedad de agentes mdicos tales como anticonceptivos, antagonistas narcticos, anestsicos locales, y vacunas. DDS con pptidos y protenas tambin se han reunido mucha atencin, ya que son especficamente eficaces con dosis relativamente bajas (Tan et al., 2010).La liberacin de frmacos a partir de estos sistemas se basa en varios mecanismos que incluyen la difusin y degradacin del polmero (hidrolizados sis o degradacin enzimtica) (Valantin et al., 2003).

5. Conclusin

Segn el texto reportado anteriormente, es posible observar que la polmero biodegradable y bioabsorbible sintetizado a partir de renovables recursos para la aplicacin de dispositivos biomdicos ha llamado mucho la atencin de los investigadores y la industria.El cido lctico, un producto de la industria importancia para la produccin de varios productos qumicos y, como monmero para PLAproduccin, puede ser producido por fermentacin de la sacarosa contenida en la melaza de caa de azcar, un subproducto de la industria azucarera, y desde bagazo de caa de azcar que es una prdida disponibles en abundancia en Brasil.PLA es un polmero sinttico bien conocido, y es uno de los ms prometedores polmeros biodegradables utilizados para diversas aplicaciones biomdicas debido a su biocompatibilidad y biodegradabilidad.La diversificacin de PLA aplicaciones es tal que un nico polmero puede resultar til en muchos aplicaciones de simples modificaciones de su estructura fsico-qumica, resultante de la quiralidad de la molcula de cido lctico con dos asimtrica centros existentes en cuatro formas diferentes.

AgradecimientosLos autores desean agradecer el apoyo financieropor la FAPESP (Fundacin de Investigacin Cientfica para el Estado de SoPaulo), CNPq (Consejo Nacional de Desarrollo Cientfico y TecnolgicoDesarrollo) y INCT-BIOFABRIS (Instituto Nacional de la Cienciay Tecnologa en Biofabrication).