PIOGLITAZONA CURSO ALAD LA HABANA CUBA, NOVIEMBRE 2014 DRA ALMA ROSA MONTERROSA.
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PIOGLITAZONA
CURSO ALAD LA HABANA CUBA, NOVIEMBRE 2014
DRA ALMA ROSA MONTERROSA.
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PIOGLITAZONA
AGENDAGeneralidadesMecanismo de acciónEficacia clínicaEfectos adversosSeguridad Cardiovascular y RenalConclusión
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I n c r e a s e dH G P
H y p e r g l y c e m i a
E T I O L O G Y O F T 2 D M
D E F N 7 5 - 3 / 9 9 D e c r e a s e d G l u c o s eU p t a k e
I m p a i r e d I n s u l i nS e c r e t i o n I n c r e a s e d L i p o l y s i s
Aumento enAumento enPHGPHG
Hiperglucemia
IncrementoLipolisis
Efecto incretinaEfecto incretina Efecto Efecto
antiincretinaantiincretina
Islote célula
Aumento enAumento enSecreciónSecreciónglucagonglucagon
DisfunciónNeurotransmisores
IncrementoIncrementoen la reabsorción en la reabsorción
de de GlucosaGlucosa
La complejidad de la Diabetes
Disminución en captaciónde glucosa
Disminución Secreción insulina
TZD
TZD
TZD
TZD
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Historia natural de la diabetes tipo 2
Glucosa
En relación a lo normal
-10 -5 0 5 10 15 20 25 300
100
200
50
150
Resistencia a la insulina
Niveles de insulina
Años
En riesgo de diabetesFalla de la célula Beta
250
Adaptado de International Diabetes Center
100
200150
300250
350 Glucosa post prandial
Glucosa de ayunomg/dL
(%)
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Resistencia a insulina – una respuesta reducida de los tejidos encargados de la circulación de insulina
Glucosa (G)
Secreción defectuosade insulina
Liberación excesiva de ácidos grasos
Capturareducida de glucosa
Producción excesivade glucosa
Carbohidrato
Resistencia a la acción de la insulina
Insulina (I)
G
G
GG
G
G
G
G
G
I
I
I
I
I
I
I
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1Asociación Americana de Diabetes. Diabetes Care 1998; 21:310–314; 2Beck-Nielsen H & Groop LC. J Clin Invest 1994; 94:1714–1721. 3Bloomgarden ZT. Clin Ther 1998; 20:216–231. 4Reaven P. Phys Rev 1995; 75:473–
486.
¿Qué es resistencia a la insulina?
Una respuesta biológica dañada a la insulina1
Defecto principal en pacientes con diabetes tipo 22
Un fuerte predictor de diabetes tipo 23
Implica un grupo de factores de riesgo cardiovasculares conocidos en conjunto como Síndrome de resistencia a la insulina4
Patogénesis genética y ambiental
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MECANIISMO DE ACCION
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MECANISMO DE ACCIONDE LOS PPARs (PIOGLITAZONA)
Los PPARs ( Receptores activados por proliferadores de peroxisomas), son receptores nucleares que funcionan como factores de transcripción, es decir;regulan la expresión de varios genes en respuesta a la unión de un ligando. El ligando natural de los PPARs son los acidos Grasos y ciertas Prostaglandinas.
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La familia de receptores PPAR
PPAR- PPAR- PPAR-
Síntesis de lípidos
Metabolismo deCarbohidratros
Expresión deLipoproteínas
Proliferación dePeroxisomas
PPAR: Receptor del proliferador activado del peroxisomaPPAR: Receptor del proliferador activado del peroxisoma
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PPAR:Distribución y Efectos
Subtipo Distribución Intervención Fisiológica
Hígado, Riñón Catabolismo de los Lípidos PPAR α Corazon, Intestino y oxidación Gluconegenesis Musculo Esqueletico Tejido Adiposo Diferenciación de Adipositos Cicatrización de Heridas PPAR β/,Ϫ ᵀᴹ Omnipotente ¿Crecimiento Celular y Metabolismo
de grasas ? Tejido Adiposo Captación de glucosa y ácidos grasos Intestino Grueso Gluconeogénesis PPAR ϒ Células Hematopoyéticas Lipogenésis Riñon, Higado Glucogénesis Mucosa Intestinal Diferenciación de Adipocitos Maduración del Macrófago Modulación de la Inflamación
Braissant O, et al. Endocrinol 1996;137:354-366
Kersten S, et al. EXS 2000;89:141-151. Desvergne B et al. Endocrin Rev 1999;20:649-88
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MECANISMO DE ACCION PIOGLITAZONA
Las Tiazolidindionas disminuyen la resistencia a la insulina uniéndose y activando al PPAR gamma,PIOGLITAZONA se une al PPAR alfa con menor afinidad. Los PPAR gamma son principalmente expresados en el Tejido Adiposo, el blanco principal de la acción de las Tiazolidindionas es el tejido Adiposo
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Lipasa de Lipasa de lipoproteínaslipoproteínas
Proteína Proteína transportadora de transportadora de AGAG
Acyl CoA sintetasaAcyl CoA sintetasa
GLUT, otras GLUT, otras proteínasproteínas
PPARPPAR RXRRXRTZD
TranscripciTranscripciónón
Aumento de Aumento de la acción la acción
de la insulinade la insulina
Aumento de Aumento de la acción la acción
de la insulinade la insulina
TGTG AGLAGL
InsulinaInsulina
GlucosaGlucosa
AgonistAgonista a
retinoicretinoicoo
Agonistas de los receptores nucleares
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MECANISMO DE ACCION
Al activar a los PPR gamma induce dimerización con el RXR, las Tiazolidindionas activan la expresión de varios genes:
GLUT4(>cap de glucosa) INHIBE:LPL (hidroliza trigliceridos) -PEPCK (regula la
gluconeogénesis)
FAT(acelera el ingreso de AA ). -Ap2 (Promueve la Respuesta
inflamatoria y antagoniza la
acción de la Insulina).
FABP (moviliza los AA al interior de la Cel.)
ADIPONECTINA (favorece la acción de la Insulina y tiene efecto antiaterogénico)
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MECANISMO DE ACCION
Mayor sensibilidad a la Insulina (captación de glucosa en el tejido adiposo.
Mayor secreción de Adiponectina(mejora la sensibilidad a la insulina en hígado, y por ende mayor propiedades antiinflamatorias y antiaterogénicas.
Menor liberación de A.Grasos libres,disminuye la Insulinoresistencia en músculo e hígado y reduce la lipotoxicidad sobre cel. Beta .
Acumulación de Trigliceridos en tejido Adiposo y ganancia de peso.-
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Estructura de las TZDs
Thiazolidine-2-4-dione
Troglitazona (Rezulin®)
Pioglitazona HCl (ACTOS™)
Rosiglitazona (Avandia®)
O
OO
NH
S
SO
ON O
NH
N N
Me
O O
O
NH
S
O
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EFICACIA CLINICA
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Farmacocinética
La Pioglitazona alcanza concentraciones para una dosificación de una vez al día
No hay interacciones con los medicamentos usados mas comunmente en pacientes con diabetes
Sin efecto apreciable en la farmacología por:EdadAlimentosRazaDaño renal moderado a graveDaño hepático moderado
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Thiazolidinediones enhance β-cell function (insulin secretion/IR index) in new-onset, drug-naïve T2DM patients and in long-standing, sulfonylurea-treated T2DM individuals (69). *P <
0.01.
Figure 4- Thiazolidinediones enhance β-cell function (insulin secretion/IR index) in newonset, drug-naïve T2DM patients and in long-standing, sulfonylurea-treated T2DM individuals
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Cambio en la GSA en todos los pacientes
GSA inicial: placebo 268 mg/dL, actos 263.2 - 275.5 mg/dL* p0.05 vs placebo Estudio 001
-60
-50
-40
-30
-20
-10
0
10
20
0 2 4 6 10 14 18 22 26
S e m a n a s
-27.5
-39.1 -41.2
-65.3
-90
-70
-50
-30
-10
Dosis diaria de actos
7.5 mg (n = 80)
15 mg (n = 79)
30 mg (n = 84)
45 mg (n = 77)Placebo (n = 80)
G
SA
la
sem
an
a 2
6
(mg
/dL)
G
SA
la
sem
an
a 2
6
(mg
/dL)
**
*
Cambio vs placebo al final del estudio
**
*
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Cambio en la HBA1C en todos los pacientes
HbA1C inicial: placebo 10.41%, actos 10.04-10.34%† cambio contra placebo a la visita final* p 0.05 contra placebo
Estudio 001
-1.0
-0.5
0.0
0.5
1.0
0 2 6 10 14 18 22 26
Placebo (n = 79) 7.5 mg (n = 80) 15 mg (n = 79)30 mg (n = 85) 45 mg (n = 76)
semanas
H
bA
1C
(%
)
-0.54
-1.01 -1.01
-1.60
-2.0
-1.5
-1.0
-0.5
0.0
H
bA
1C
(%
)*
*
*
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Cambio en la GSA:Actos combinado con Metformina
Estudio 027Análisis de los pacientes que completaron el estudioGSA inicial: Placebo + metformin 248.9 mg/dL, actos + metformin 246.7 mg/dL* p0.05 vs Placebo + metformin
Placebo + metformin (n = 110) ACTOS 30 mg + metformin (n= 139)
G
SA
vs
base
lin
e
(mg
/dL
)
-50
-40
-30
-20
-10
0
S e m a n a s
8 120 164
-39.8
-50
-40
-30
-20
-10
0
Cambio vs placebo + metformin al final del estudio
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-1.4
-1.2-1.0
-0.8
-0.6-0.4
-0.20.0
0.2
Cambio en HbA1C vs valor inicial:
Actos combinado con insulina
Estudio 014
HbA1C inicial Placebo + insulina 9.71%, actos + insulina 9.69-9.80%† cambio vs placebo + insulina al final del estudio* p0.05 vs placebo + insulina
semanas
Placebo + insulina(n = 164)
ACTOS 15 mg +insulina (n = 161)
ACTOS 30 mg +insulina (n = 172)
8 120 16
-0.98†*
H
bA
1C
(%
)vs v
alo
r in
icia
l
-0.78†*
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Efecto de Pioglitazona sobre la glucosa, metabolismo de lípidos y la presión arterial
Maruyama et al. Diabetes 2001; 50 (suppl 2): 503-P
2
4
6
8
10
12
Glucosa en ayunas HbA1c Colesterol
**
*
mm
ol/
L (
para
glu
cosa
y c
ole
stero
l)m
mol/
L
1
1.1
1.2
1.3
1.4
1.5
1.6
1.7
Triglicéridos
*
* p<0.05
70
80
90
100
110
120
130
140
PS sistólica PS diastólicam
m H
g
*
*
pioglitazona 15 mg al día
por 12 semanas
Basal Punto final
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PROactive: cambio en las presiones sistólica y diastólica
Med
ian
a d
e
Pre
sión
(m
m H
g)
Pioglitazona Placebo
–2.0
–1.0
–6
–5
–4
–3
–2
–1
0
Presión Sistólica Presión Diastólica
Pioglitazona Placebo
–3.0 mm HgP = 0.033
–1.0 mm HgP = 0.133
–3.0
0.0
http://www.proactive-results.com
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Thiazolidinediones produce a sustained long-term reduction in HbA1c in eight of eight double-blind or placebo- or active-comparator controlled studies.
Figure 1—Thiazolidinediones produce a sustained long-term reduction in HbA₁c in eight of eight double-blind or placebo- or active-comparator controlled studies. (See text for a more detailed discussion) Reprinted with permission from DeFronzo (61)
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![Page 28: PIOGLITAZONA CURSO ALAD LA HABANA CUBA, NOVIEMBRE 2014 DRA ALMA ROSA MONTERROSA.](https://reader035.fdocuments.ec/reader035/viewer/2022081502/5528bde6497959977d8fd7ad/html5/thumbnails/28.jpg)
PIOGLITAZONA NASHEl NASH es común en la DMt2. Esta
asociada con RI hepato/muscular y acelerada aterogénesis La Pioglitazona moviliza grasa del hígado y disminuye el daño hepático. Hay mejoría histoló- gica de la Fibrosis/Inflamación.
Pioglitazona disminuye la grasa del hígado y la RI en pacientes con Lipodistrofia.
. Bajaj et al. Pioglitazona reduces hepatic fat content and augments splachnic glucosaUptake in patiens with type 2 Diabetes.Diabetes 2003;52.1364-1370.Aithal GP et al. Randomized ,placebo-controlled trial of Pioglitazona in nondiabetic subjects with nonalcoholic steatohepatitis. Gastroenterology 2008;135:1176-1184
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EFECTOS ADVERSOS
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![Page 31: PIOGLITAZONA CURSO ALAD LA HABANA CUBA, NOVIEMBRE 2014 DRA ALMA ROSA MONTERROSA.](https://reader035.fdocuments.ec/reader035/viewer/2022081502/5528bde6497959977d8fd7ad/html5/thumbnails/31.jpg)
![Page 32: PIOGLITAZONA CURSO ALAD LA HABANA CUBA, NOVIEMBRE 2014 DRA ALMA ROSA MONTERROSA.](https://reader035.fdocuments.ec/reader035/viewer/2022081502/5528bde6497959977d8fd7ad/html5/thumbnails/32.jpg)
PIOGLITAZONA
GANANCIA DE PESO: Aumento de peso es de
2-3 kg/año( Estimulo de PPAR gamma en el centro del apetito en el hipotálamo ). Redistribución de la grasa es de depósitos viscerales a subcutáneo donde es metabólicamente benigna.
Mayasaki et al. Effect of pioglitazona on abdominal fat distribution and insulin sensitivity in tipo 2 diabetic patients. J Clin. Endocrinol.Metab2002;87:2784-2791
![Page 33: PIOGLITAZONA CURSO ALAD LA HABANA CUBA, NOVIEMBRE 2014 DRA ALMA ROSA MONTERROSA.](https://reader035.fdocuments.ec/reader035/viewer/2022081502/5528bde6497959977d8fd7ad/html5/thumbnails/33.jpg)
Figure 3—Body fat distribution in T2DM patients and its redistributions with thiazolidinediones (TZD). (See text for a detailed discussion.) TG, triglyceride. Reprinted with permission from DeFronzo and colleagues (79).
![Page 34: PIOGLITAZONA CURSO ALAD LA HABANA CUBA, NOVIEMBRE 2014 DRA ALMA ROSA MONTERROSA.](https://reader035.fdocuments.ec/reader035/viewer/2022081502/5528bde6497959977d8fd7ad/html5/thumbnails/34.jpg)
PIOGLITAZONA RETENCION DE LIQUIDOS E ICC El Edema ocurre 3-5% de los pacientes y es
relacionada con la dosis. Esto ocurre por vasodilatación periferica y por estímulo sodio epitelial en los canales de los ductos colectores.
responde bien a diuréticos y ha reducción de dosis de Pioglitazona.En PROactive incidencia de
ICC fue 6%. Sin embargo la mortalidad y los eventos cardiovasculares fueron menores en el grupo de pacientes tratados con PIO que desarrollaron ICC.
Pioglitazona mejora la función Endotelial.-
![Page 35: PIOGLITAZONA CURSO ALAD LA HABANA CUBA, NOVIEMBRE 2014 DRA ALMA ROSA MONTERROSA.](https://reader035.fdocuments.ec/reader035/viewer/2022081502/5528bde6497959977d8fd7ad/html5/thumbnails/35.jpg)
Pioglitazona: Edema observado en los estudios clínicos controlados con placebo en los EE.UU.
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
Monoterapia Con SU Con metforminaCon insulina
placebopioglitazona
%
Actos® Product Monograph, Eli Lilly Canada
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PIOGLITAZONA SEGURIDADFRACTURAS OSEAS: Hay aumento del
riesgo de Fracturas óseas en miembros superiores e inferiores partes distales. El riesgo de Fracturas es de 0.8 fx por 100 pacientes por año(1.9 TX PIO vs. 1.1 en TX Comparador). Este riesgo es mayor en mujeres en postmenopausia y no en
la premenopausia o en hombres.
Bodmer et al.Risk of Fractures with glitazonas:a critical review of The evidencia to date.Drug Saf 2009;32:539-547
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SEGURIDAD RENAL CARDIOVASCULAR Y CANCER
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Disminución del 47% de Stroke secundario en pacientes con previo Stroke (PROactive)
Disminución de la Reducción de CIMT (Engrosamiento de la Intima media de la Arteria Carótida. (CHICAGO)
Disminución del 28% de Re-infarto en pacientes con previo IM(Proactive).
Disminución del 37% de Síndrome Coronario Agudo después de IM Previo.(Proactive).
Stop de la Progresión de la Arterio esclerosis Coronaria(PERISCOPE)
Disminución del IM, Stroke y Muerte en Pacientes con CKD (Proactive)
Disminución de la Micro Albuminuria(QUARTET)
Disminución del 51% en Incidencia de Mortalidad en Pacientes con Hemodiálisis (USA).
Reducción de la Necrosis e Inflamación en NASH.(Steatohepatitis NO Alcohólica)
Disminución del 50% del riesgo de CA Hepatocelular.
Diabetes Care, Volume 36, Suplemento 2, Agosto 2013, 156
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A: Kaplan-Meier plot of time to MACE end point (mortality, MI, stroke) in T2DM patients treated with pioglitazone (PIO) or placebo (Plc) in PROactive.
Figure 6– A: Kaplan –Meier plot of time to MACE end point (mortality, MI, stroke) in T2DM patients treated with pioglitazone (PIO) o (plc) in PROactive. Redrawn with permission from Dormandy et al. (106). B: Pioglitazone reduces recurrent MI in diabetic patients with a MI in PROactive. Redrawn with permission from Erdmann et al. (142). C: Pioglitazone reduces recurrent stroke in diabetic patients with a stroke or PROactive. Redrawn with permission from Wilcox et al. (143). D: Meta-analysis of all published studies (excluding PROactive) the effect of pioglitazone versus placebo or active comparator on cardiovascular events is examined. Redrawn with permission from Lin (145).
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PIOGLITAZONA y SEGURIDAD RENALLas TIAZOLIDINDIONAS reducen el volumen de la
matriz mesangial ( marcador de la nefropatía diabética) disminuye la excreción de proteínas por la orina y evita la falla renal.
En PROactive , Pioglitazona redujo MACE como punto final en pacientes con o sin daño de FGR.
Hay reducción de todas las causas de Mortalidad en los
pacientes tratados en Hemodiálisis.
Miyasaki Y, De Fronzo et al. Rosiglitazona decrease Albuminuria en tipo 2 Diabetic patients
Kindey Int. 2007;72: 1367-1373.
Schneider CA et al. Effect of Pioglitazona on Cardiovascular outcome in diabetes and chronic kidney
Disease. J Am Soc Nephrol 2008; 19:182-187
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PIOGLITAZONA SEGURIDAD CANCER: En PROactive la incidencia fue similar en PIOGLITAZONA (3.7% y Placebo (3.8%). Pero hubieron más casos de Ca de Vejiga en el Grupo de PIO ( n= 16) vs.Placebo (n =6). Dos Expertos externos adjudicaron que 11 casos no estaban
relacionados al TX. Así 6 casos fueron tratados con PIO y 3 con placebo (P=0.309).
. En Cáncer de Mama hubo menos en el grupo de PIO vs. Placebo (3 vs. 11 ) P = 0.034).
. La FDA requirió un estudio de Seguridad y después de un seguimien-
to de 4 años ,193,099 pacientes ( cohorte longitudinal) la Pioglitazona
no estuvo asociada con aumento de riesgo de Cáncer de vejiga (HR 1.2(95% CI 0.9-1.5).
Dormany JA. Et al.PROactive investigators. (PROspective pioglitazona Clinical Trial in macroVascular Events): Lancet 2005;366:1279-1280
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PIOGLITAZONA COMUNICACIÓN DE SEGURIDAD DE LA FDA
Cinco años de toma de datos del Plan de salud permanente del KAISER del Norte de California, indica no aumento significativo en el riesgo de CA de Vejiga con Pioglitazona .
HR (1.2,95% CI 0.95% a 1.15)
Normalmente el riesgo podría aumentar significativamente cuando se usa más de 2 años (HR1.4,95% CI 1.03 a 2.0).
No debería usarse Pioglitazona en pacientes con CA activo de vejiga y debe usarse con precaución en pacientes con historia previa de CA de vejiga.
FDA,Communication, June 2011, http://wwwFDA.goy/Drugs/Drug Safety/com 259150
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CONCLUSION DE PIOGLITAZONA
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Tiazolidinedionas:Raciocinio en tratamiento de
DM2
Características probadasAtacan la resistencia a la insulinaMejoran el control glucémicoNo causan hipoglucemia
Beneficios potencialesMejoría en el riesgo cardiovascularPreservación de la función de las células Prevención de la progresión de intolerancia a
DM2
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PIOGLITGAZONA
Probablemente el mejor fármaco para
disminuir la grasa ectópica. Disminución de la HbA1C lenta pero de
mayor durabilidad. Mejora el pérfil lipídico Edema, Fracturas, Aumento de peso dosis
dependiente. No indicado en IC NY clase > II
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PIOGLITAZONA
Con el genérico el precio no es el factorEn combinación con Metformina el aumento de peso
es limitado.Pro-Active y Act-now nos dan confianza en su uso.El estudio de Terapia Triple de DeFronzo
(Met/Pio/Exatidina) con la mayor durabilidad.Indicado como segundo fármaco en casos de
deposición de grasa ectópica.
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MUCHAS GRACIAS !!!!!!!!