Perfiles de Disolucion

1

MODULO IIMODULO II

SECCION 2 SECCION 2

“ “Establecimiento de Especificaciones Establecimiento de Especificaciones de Disolución y Dispensas de Disolución y Dispensas

Biofarmacéuticas”Biofarmacéuticas”

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INDICEINDICE PAGINAPAGINA

1. Título ………………………………………………………………. 1. Título ………………………………………………………………. 3- 13- 1

2. Especificaciones de disolución ……………………………….. 2. Especificaciones de disolución ……………………………….. 3- 33- 3 Productos de liberación inmediata …………………………… 3- 5Productos de liberación inmediata …………………………… 3- 5 Comparación de los perfiles de disolución ……………………3-11Comparación de los perfiles de disolución ……………………3-11 Caso No. 1……………………………………………………….. 3-19Caso No. 1……………………………………………………….. 3-19 Productos de liberación controlada ………………………….. 3-23Productos de liberación controlada ………………………….. 3-23 Especificaciones de disolución sin IVIVC ……………………. 3-24Especificaciones de disolución sin IVIVC ……………………. 3-24 Caso No. 2…………………………………………………………3-28Caso No. 2…………………………………………………………3-28 Especificaciones de disolución con IVIVC……………………..3-33Especificaciones de disolución con IVIVC……………………..3-33 Caso No. 3…………………………………………………………3-38Caso No. 3…………………………………………………………3-38

3. Dispensas Biofarmacéuticas 3. Dispensas Biofarmacéuticas oo Exenciones …………………… Exenciones ……………………3-423-42 Para productos de liberación inmediata………………………..3-44Para productos de liberación inmediata………………………..3-44 Para productos de liberación controlada……………………….3-46Para productos de liberación controlada……………………….3-46 Basadas en el sistema de clasificación biofarmacéuticoBasadas en el sistema de clasificación biofarmacéutico …… 3-47…… 3-47 Casos No. 4 y No. 5………………………………………………3-48Casos No. 4 y No. 5………………………………………………3-48

4.Conclusiones4.Conclusiones ………………………………………………………………………………………………………………3-563-56

5. Referencias ……………………………………………………….5. Referencias ……………………………………………………….3-593-59

3

2. ESPECIFICACIONES 2. ESPECIFICACIONES DE DISOLUCIONDE DISOLUCION

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Como y Cuando se Establecen las Como y Cuando se Establecen las Especificaciones de DisoluciónEspecificaciones de Disolución

Productos farmacéuticos nuevos (NDAs)Productos farmacéuticos nuevos (NDAs)

Productos genéricos (ANDAs)Productos genéricos (ANDAs)

Productos de compendio y de no compendioProductos de compendio y de no compendio

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Establecimiento de Especificaciones Establecimiento de Especificaciones de Disolución para Productos de de Disolución para Productos de

Liberación InmediataLiberación Inmediata

Productos Farmacéuticos NuevosProductos Farmacéuticos Nuevos Las especificaciones están basadas en el Las especificaciones están basadas en el

comportamiento de el producto in vivocomportamiento de el producto in vivo las especificaciones están basadas en los lotes las especificaciones están basadas en los lotes

finales usados en los estudios clínicos, y en finales usados en los estudios clínicos, y en estudios de biodisponibilidad y/o bioequivalenciaestudios de biodisponibilidad y/o bioequivalencia

También están basadas en la experiencia obtenida También están basadas en la experiencia obtenida durante el desarrollo de el producto farmacéutico y durante el desarrollo de el producto farmacéutico y su evaluación in vivosu evaluación in vivo

El producto farmacéutico deberá pasar las El producto farmacéutico deberá pasar las especificaciones de disolución durante todo el especificaciones de disolución durante todo el periodo asignado en la fecha de caducidad.periodo asignado en la fecha de caducidad.

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Método de Disolución para Productos Método de Disolución para Productos de Liberación Inmediatade Liberación Inmediata

Productos Nuevos:Productos Nuevos: Método de disolución Método de disolución Aparato:Aparato:

-Método de canasta a 50-100 r.p.m.-Método de canasta a 50-100 r.p.m.

-Método de paleta a 50-75 r.p.m.-Método de paleta a 50-75 r.p.m.

Medio:Medio:-Medio acuoso , pH 1.2-6.8-Medio acuoso , pH 1.2-6.8

-Para fármacos poco solubles, use surfactantes-Para fármacos poco solubles, use surfactantes

-500-1000 ml, 37-500-1000 ml, 37ooC C ++0.5%0.5%

Tiempos de muestreo:Tiempos de muestreo:-Cada 15 minutos hasta que se disuelva el 85% de el fármaco-Cada 15 minutos hasta que se disuelva el 85% de el fármaco

Perfiles de disolución:Perfiles de disolución:-Perfiles en diferentes medios de disolución-Perfiles en diferentes medios de disolución

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Establecimiento de Especificaciones de Establecimiento de Especificaciones de Disolución para Productos deDisolución para Productos de

Liberación Inmediata Liberación Inmediata ...cont....cont.

Productos GenéricosProductos Genéricos Las especificaciones están basadas en los lotes del Las especificaciones están basadas en los lotes del

producto farmacéutico usado en estudios aceptables de producto farmacéutico usado en estudios aceptables de bioequivalenciabioequivalencia

Generalmente son iguales a los productos de referenciaGeneralmente son iguales a los productos de referencia

El producto farmacéutico deberá pasar las El producto farmacéutico deberá pasar las especificaciones de disolución durante todo el especificaciones de disolución durante todo el periodo asignado en la fecha de caducidad.periodo asignado en la fecha de caducidad.

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Métodos de Disolución para Métodos de Disolución para Productos de Liberación InmediataProductos de Liberación Inmediata

Productos Genéricos:Productos Genéricos: El método de disolución del producto farmacéutico El método de disolución del producto farmacéutico

esta descrito en la USP.esta descrito en la USP. El método de disolución del producto farmacéutico El método de disolución del producto farmacéutico

no esta descrito en la USP, pero existe un método de no esta descrito en la USP, pero existe un método de disolución para el producto de referencia.disolución para el producto de referencia.

El método de disolución del producto farmacéutico El método de disolución del producto farmacéutico no esta descrito en la USP, y no existe un método de no esta descrito en la USP, y no existe un método de disolución para el producto de referencia.disolución para el producto de referencia.

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Especificaciones de Disolución para Especificaciones de Disolución para Productos de Liberación InmediataProductos de Liberación Inmediata

Especificación de un solo punto:Especificación de un solo punto: Se utiliza como una prueba de rutina de control de calidadSe utiliza como una prueba de rutina de control de calidad

Especificación de dos puntos:Especificación de dos puntos: Es útil para caracterizar la calidad de el producto farmacéutico Es útil para caracterizar la calidad de el producto farmacéutico

y también como una prueba de rutina de control de calidady también como una prueba de rutina de control de calidad

Comparación de los perfiles de disolución:Comparación de los perfiles de disolución: Se utiliza para aceptar la similaridad de 2 o más productos Se utiliza para aceptar la similaridad de 2 o más productos

después de cambios basados en SUPACdespués de cambios basados en SUPAC Sirve para conceder dispensas farmacéuticasSirve para conceder dispensas farmacéuticas

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Especificaciones Convencionales para Especificaciones Convencionales para Productos de Liberación InmediataProductos de Liberación Inmediata

Especificación de un solo punto basada Especificación de un solo punto basada en la Guía de la FDAen la Guía de la FDA Productos que se son altamente solubles y se Productos que se son altamente solubles y se

disuelven rápidamente (clases 1 y 3 de BCS), una disuelven rápidamente (clases 1 y 3 de BCS), una especificación de no menos del 85% (Q=80%) en 60 especificación de no menos del 85% (Q=80%) en 60 minutos será apropiada para propósitos de control de minutos será apropiada para propósitos de control de calidad (e.g., uniformidad de lote-lote)calidad (e.g., uniformidad de lote-lote)

Tolerancia basada el la USPTolerancia basada el la USP No menos del 80% (Q) en 60 minutosNo menos del 80% (Q) en 60 minutos

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Comparación de los Perfiles de DisoluciónComparación de los Perfiles de Disolución

Se han propuesto 3 métodos para comparar los Se han propuesto 3 métodos para comparar los perfiles de disoluciónperfiles de disolución Modelo IndependienteModelo Independiente Modelo Multivariado Independiente Modelo Multivariado Independiente Modelo Independiente.Modelo Independiente.

El modelo independiente es la forma mas común y El modelo independiente es la forma mas común y simple de comparar los perfiles de disolución.simple de comparar los perfiles de disolución.

El modelo independiente usa el Factor de El modelo independiente usa el Factor de Diferencia, fDiferencia, f11 y el factor de similitud, f y el factor de similitud, f22 para para comparar los perfiles. comparar los perfiles.

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Comparación de los Perfiles de Comparación de los Perfiles de Disolución: Disolución: Factor de DiferenciaFactor de Diferencia

El factor de diferencia, fEl factor de diferencia, f11, es el porciento de la diferencia , es el porciento de la diferencia

entre las dos curvas a cada tiempo y es una medida del entre las dos curvas a cada tiempo y es una medida del error relativo entre las dos curvas.error relativo entre las dos curvas.

Idealmente, un valor de cero para fIdealmente, un valor de cero para f11 indica que las dos indica que las dos

curvas son iguales. Desde el punto de vista practico esto curvas son iguales. Desde el punto de vista practico esto no es posible. Por lo tanto, un valor entre 0 y 15 para fno es posible. Por lo tanto, un valor entre 0 y 15 para f11 es es

considerado aceptable.considerado aceptable.

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Comparación de los Perfiles de Disolución:Comparación de los Perfiles de Disolución:Factor de SimilitudFactor de Similitud

LOG = Logaritmo de base 10LOG = Logaritmo de base 10 n = numero de tiempos de muestreon = numero de tiempos de muestreo = suma de todos los puntos = suma de todos los puntos RRt t = disolución promedio de la referencia (antes del cambio) = disolución promedio de la referencia (antes del cambio)

a cada tiempo de muestro t a cada tiempo de muestro t TTtt = disolución promedio del producto de prueba (después = disolución promedio del producto de prueba (después

del cambio) a cada tiempo de muestreo t del cambio) a cada tiempo de muestreo t

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El factor de similitud, fEl factor de similitud, f22, es inversamente proporcional a el , es inversamente proporcional a el

promedio elevado al cuadrado de la diferencia entre los dos promedio elevado al cuadrado de la diferencia entre los dos perfiles y determina la cercanía de los dos perfiles.perfiles y determina la cercanía de los dos perfiles.

Un valor de cien para fUn valor de cien para f22 indica que las dos curvas son indica que las dos curvas son

iguales. Desde el punto de vista practico esto no es iguales. Desde el punto de vista practico esto no es posible. Por lo tanto, un valor entre 50 y 100 para fposible. Por lo tanto, un valor entre 50 y 100 para f22 es es

considerado aceptable,considerado aceptable,

El factor de similitud fEl factor de similitud f22 es el procedimiento que se usa más es el procedimiento que se usa más

comúnmente para la comparación de los perfiles de comúnmente para la comparación de los perfiles de disolucióndisolución

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Comparación de los Perfiles de DisoluciónComparación de los Perfiles de DisoluciónAnálisis del Factor de SimilitudAnálisis del Factor de Similitud

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Las siguientes factores deben considerarse cuando Las siguientes factores deben considerarse cuando se usa el factor de similitud, fse usa el factor de similitud, f22:: Por lo menos 12 unidades deben usarse en la determinación de Por lo menos 12 unidades deben usarse en la determinación de

cada perfil de disolución. cada perfil de disolución. Para usar datos de disolución promedio, el % CV de el primer Para usar datos de disolución promedio, el % CV de el primer

punto no debe ser mayor del 15% y en los demás puntos no debe punto no debe ser mayor del 15% y en los demás puntos no debe ser mayor del 10%.ser mayor del 10%.

La determinación de la disolución de los productos de prueba y de La determinación de la disolución de los productos de prueba y de referencia debe hacerse bajo las mismas condiciones de prueba. referencia debe hacerse bajo las mismas condiciones de prueba. Los tiempos de disolución de los dos perfiles deben ser los Los tiempos de disolución de los dos perfiles deben ser los mismos (mismos (e.g., 15, 30, 45, y 60 min para productos de liberación inmediata, y 1, 2, e.g., 15, 30, 45, y 60 min para productos de liberación inmediata, y 1, 2,

3, 5, y 8 horas para productos de liberación controlada3, 5, y 8 horas para productos de liberación controlada)) Debido a la prueba de fDebido a la prueba de f22 es sensible a el numero de puntos de es sensible a el numero de puntos de

disolución, se recomienda que un solo punto se incluya después disolución, se recomienda que un solo punto se incluya después que se ha disuelto el 85% de el fármaco.que se ha disuelto el 85% de el fármaco.

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Comparación de los Perfiles de Disolución:Comparación de los Perfiles de Disolución:

Determinación del Factor de SimilitudDeterminación del Factor de Similitud

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Para productos que se disuelven rápidamente Para productos que se disuelven rápidamente (e.g., más de el 85% en 15 min o menos) no es (e.g., más de el 85% en 15 min o menos) no es necesario que se comparen los perfiles. necesario que se comparen los perfiles.

Otros métodos se puede utilizar para comparar Otros métodos se puede utilizar para comparar los perfiles de disolución, pero debe presentarse los perfiles de disolución, pero debe presentarse una documentación adecuadauna documentación adecuada..

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Caso No. 1Caso No. 1Determinación del Factor de SimilitudDeterminación del Factor de Similitud

Información Preliminar:Información Preliminar:SRT Inc., efectúo un cambio de formulación en uno de sus SRT Inc., efectúo un cambio de formulación en uno de sus productos de liberación inmediata. Para obtener la aprobación productos de liberación inmediata. Para obtener la aprobación de dicho cambio, el fabricante comparo los perfiles de de dicho cambio, el fabricante comparo los perfiles de disolución del producto antes y después del cambio.disolución del producto antes y después del cambio.

Gráfica A presenta los perfiles de disolución de 4 lotes de Gráfica A presenta los perfiles de disolución de 4 lotes de prueba y la referencia y los correspondientes valores de fprueba y la referencia y los correspondientes valores de f11 y f y f2 2

hasta hasta 45 minutos45 minutos de muestreo. de muestreo. Gráfica B presenta los perfiles Gráfica B presenta los perfiles

y datos de disolución hasta y datos de disolución hasta 90 minutos90 minutos de muestreo. de muestreo.

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Caso No. 1Caso No. 1…cont.…cont.

Determinación del Factor de SimilitudDeterminación del Factor de Similitud

Perfil de disolución - 45 minutos Perfil de disolución - 90 minutosPerfil de disolución - 45 minutos Perfil de disolución - 90 minutos

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Caso No. 1Caso No. 1….cont.….cont.

Comparación de los Perfiles de Disolución Comparación de los Perfiles de Disolución Factor de SimilitudFactor de Similitud

Preguntas:Preguntas:

¿Que efecto tiene el número de tiempos de ¿Que efecto tiene el número de tiempos de muestro en el valor del factor de similitud?muestro en el valor del factor de similitud?

¿Basados en los resultados de f¿Basados en los resultados de f11 y f y f22 , cuales , cuales

lotes son aceptables ?lotes son aceptables ?

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Comparación de los Perfiles de Disolución Comparación de los Perfiles de Disolución Factor de SimilitudFactor de Similitud

Escriba su respuesta:Escriba su respuesta:__________________________________________________________________________________________________

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Método y Especificaciones de Disolución Método y Especificaciones de Disolución para Productos de Liberación Controladapara Productos de Liberación Controlada

Método:Método: Condiciones de disolución similares a las descritas Condiciones de disolución similares a las descritas

en los productos de liberación inmediata en los productos de liberación inmediata Perfiles de disolución en diferentes medios con Perfiles de disolución en diferentes medios con

diferentes pHsdiferentes pHs Influencia de la velocidad de agitaciónInfluencia de la velocidad de agitación

Especificaciones sin IVIVC:Especificaciones sin IVIVC: Se basan en las regulaciones actualesSe basan en las regulaciones actuales

Especificaciones con IVIVC:Especificaciones con IVIVC: Tienen un significado más apropiado desde el punto Tienen un significado más apropiado desde el punto

de vista fisiológico y aseguran el comportamiento de vista fisiológico y aseguran el comportamiento del producto in vivodel producto in vivo

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Especificaciones de Disolución sin IVIVC Especificaciones de Disolución sin IVIVC para Productos de Liberación Controladapara Productos de Liberación Controlada

Especificaciones:Especificaciones: Se basan en datos promedioSe basan en datos promedio Generalmente, Generalmente, ++ 10% del valor promedio (máximo 25%) 10% del valor promedio (máximo 25%) Si el rango es más amplio del 25%, se necesitaran datos de BESi el rango es más amplio del 25%, se necesitaran datos de BE Variabilidad no debe usarse para ampliar el rango de las Variabilidad no debe usarse para ampliar el rango de las

especificacionesespecificaciones Se requieren 3 o más puntos Se requieren 3 o más puntos Primer punto, aproximadamente 50% disuelto y ultimo punto, por Primer punto, aproximadamente 50% disuelto y ultimo punto, por

lo menos 80% disueltolo menos 80% disuelto Se usa el criterio de aceptación de la USP. El rango de disolución Se usa el criterio de aceptación de la USP. El rango de disolución

de cada punto deben basarse en pasar el “Nivel 2” de la tabla de de cada punto deben basarse en pasar el “Nivel 2” de la tabla de aceptación de la USPaceptación de la USP

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Establecimiento de las EspecificacionesEstablecimiento de las Especificacionesde Disolución sin tener IVIVCde Disolución sin tener IVIVC

Idealmente, todos los lotes cuyos datos estén dentro de los Idealmente, todos los lotes cuyos datos estén dentro de los limites de especificación inferior y superior, son limites de especificación inferior y superior, son bioequivalentesbioequivalentes

Mínimamente, los lotes deben ser bioequivalentes a los lotes Mínimamente, los lotes deben ser bioequivalentes a los lotes usados en los estudios clínicos usados en los estudios clínicos oo deben ser bioequivalentes a deben ser bioequivalentes a un estándar de referencia seleccionado por la Agencia un estándar de referencia seleccionado por la Agencia reguladorareguladora

En la selección de especificaciones para la disolución, la En la selección de especificaciones para la disolución, la variabilidad de los datos no debe ser una consideración variabilidad de los datos no debe ser una consideración primaria.primaria.

Se aceptan especificaciones de más de el 20%, solo cuando Se aceptan especificaciones de más de el 20%, solo cuando se demuestra vía IVIVC que lotes con perfiles de disolución se demuestra vía IVIVC que lotes con perfiles de disolución promedio promedio ++ 20%, son bioequivalentes. 20%, son bioequivalentes.

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Establecimiento de las Especificaciones Establecimiento de las Especificaciones de Disolución sin tener IVIVCde Disolución sin tener IVIVC

0

20

40

60

80

100

120

0 3 6 9 12 16Tiempo (horas)

% Disuelto

Limite InferiorFormulacion Limite Superior

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Perfiles Plasmáticos Superior e inferior Predecidos a Perfiles Plasmáticos Superior e inferior Predecidos a partir de Datos de Disolución sin IVIVCpartir de Datos de Disolución sin IVIVC

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Caso No. 2Caso No. 2Establecimiento de Especificaciones Establecimiento de Especificaciones

de Disolución sin IVIVCde Disolución sin IVIVC

Información Preliminar:Información Preliminar:Control Inc. a desarrollado una formulación-CR (beds) para un Control Inc. a desarrollado una formulación-CR (beds) para un producto cardiaco. Sin tener IVIVC, Control Inc. efectúo una producto cardiaco. Sin tener IVIVC, Control Inc. efectúo una serie de pruebas de disolución en los lotes que se usaron en serie de pruebas de disolución en los lotes que se usaron en los estudios clínicos de biodisponibilidad. Las pruebas los estudios clínicos de biodisponibilidad. Las pruebas examinaron el efecto del medio de disolución y la velocidad de examinaron el efecto del medio de disolución y la velocidad de rotación usando el aparato 2 (paleta) de la USP.rotación usando el aparato 2 (paleta) de la USP.

Los resultados de los estudios se presentan en Las Figuras 1, 2 Los resultados de los estudios se presentan en Las Figuras 1, 2 y 3. Estudios adicionales de estabilidad indican que el fármaco y 3. Estudios adicionales de estabilidad indican que el fármaco

es inestable en los fluidos gástrico e intestinal (simulados ).es inestable en los fluidos gástrico e intestinal (simulados ).

29

Caso No. 2Caso No. 2…..cont.…..cont.

Establecimiento de Especificaciones Establecimiento de Especificaciones de Disolución sin IVIVCde Disolución sin IVIVC

Disolución en Diferentes Medios Efecto de la Velocidad de RotaciónDisolución en Diferentes Medios Efecto de la Velocidad de Rotación

Figura 1 Figura 1 Figura 2 Figura 2

30



Perfiles Promedio de Disolución de los Bio-LotesPerfiles Promedio de Disolución de los Bio-Lotes

Figura 3 Figura 3

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Pregunta:Pregunta:

¿Cuales serían las especificaciones ¿Cuales serían las especificaciones de disolución que usted recomendaría de disolución que usted recomendaría para este productopara este producto ? ?

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Especificaciones de Disolución Especificaciones de Disolución Basadas en IVIVCBasadas en IVIVC

IVIVC debe usarse para establecer las IVIVC debe usarse para establecer las especificaciones de disoluciónespecificaciones de disolución

Especificaciones basadas en IVIVC, imparten Especificaciones basadas en IVIVC, imparten un significado fisiológico a la prueba de un significado fisiológico a la prueba de disolución in vitro y aseguran el disolución in vitro y aseguran el comportamiento del producto in vivocomportamiento del producto in vivo

Justifican la utilidad de las especificaciones y Justifican la utilidad de las especificaciones y criterios de aceptación.criterios de aceptación.

34

Especificaciones de Disolución con IVIVC Especificaciones de Disolución con IVIVC para Productos de Liberación Controladapara Productos de Liberación Controlada

Especificaciones:Especificaciones: Se usan datos promedioSe usan datos promedio Se requieren 3 o más puntos Se requieren 3 o más puntos Las especificaciones se deben basar en una diferencia Las especificaciones se deben basar en una diferencia

del 20% en los valores predecidos de Cmax y AUCdel 20% en los valores predecidos de Cmax y AUC Idealmente, todos los lotes dentro de los limites inferior Idealmente, todos los lotes dentro de los limites inferior

y superior del rango de las especificaciones, deberán y superior del rango de las especificaciones, deberán ser bioequivalentesser bioequivalentes

Mínimamente, esos lotes deberán ser bioequivalentes a Mínimamente, esos lotes deberán ser bioequivalentes a los lotes clínicos o a estándares de referencia los lotes clínicos o a estándares de referencia seleccionados por la FDAseleccionados por la FDA

Se usa el criterio de aceptación de la USPSe usa el criterio de aceptación de la USP

35


La validación externa no es necesaria para La validación externa no es necesaria para establecer las especificaciones de disoluciónestablecer las especificaciones de disolución

Especificaciones con rangos más amplios se Especificaciones con rangos más amplios se puede aceptar en base a la predicciones de IVIVCpuede aceptar en base a la predicciones de IVIVC

Especificación Adicional y/o Alternativa:Especificación Adicional y/o Alternativa: En algunos productos se establece una especificación En algunos productos se establece una especificación

alternativa y/o adicional para la velocidad de liberación alternativa y/o adicional para la velocidad de liberación del fármaco (e.g., 5%/hora de 4 a 12 horas )del fármaco (e.g., 5%/hora de 4 a 12 horas )

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0

40

80

120

160

0 4 8 12 16 20 24Tiempo (horas)

CP

Limite Inferior

Limite Superior

0

20

40

60

80

100

120

0 3 6 9 12 16

Tiempo (horas)

% Disuelto

Limite InferiorLimite Superior

37

Limites de Disolución de un Producto de Limites de Disolución de un Producto de Liberación Controlada con y sin IVIVCLiberación Controlada con y sin IVIVC

38

Caso No. 3Caso No. 3Establecimiento de Especificaciones Establecimiento de Especificaciones

de Disolución con IVIVCde Disolución con IVIVC

Información Preliminar:Información Preliminar:Control Inc decidió desarrollar una Control Inc decidió desarrollar una correlación de Nivel A. Después de correlación de Nivel A. Después de convolusionar los limites superior e inferior convolusionar los limites superior e inferior de los datos de disolución, los resultados de de los datos de disolución, los resultados de los parámetros farmacocinéticos obtenidos los parámetros farmacocinéticos obtenidos de los perfiles de concentración plasmática de los perfiles de concentración plasmática son los siguientesson los siguientes::

39

Caso No. 3Caso No. 3 ….cont.….cont.

Establecimiento de Especificaciones Establecimiento de Especificaciones de Disolución con IVIVCde Disolución con IVIVC

AUC AUC (ng*h/ml)(ng*h/ml) Cmax Cmax (ng*h/ml)(ng*h/ml)

________________________________________________________________________________________________

Bio-loteBio-lote 1500 1500 100 100

Limite infLimite inf 1400 1400 93 93

propuestopropuesto

Limite supLimite sup 1600 1600 106 106

propuestopropuesto

40



Pregunta:Pregunta:

En base a estos resultados, ¿Son En base a estos resultados, ¿Son las especificaciones de disolución las especificaciones de disolución previamente establecidas para este previamente establecidas para este producto apropiadasproducto apropiadas ??

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3. DISPENSAS BIOFARMACEUTICAS 3. DISPENSAS BIOFARMACEUTICAS

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Dispensas BiofarmacéuticasDispensas Biofarmacéuticas

Tipos de dispensas de estudios de biodisponibilidadTipos de dispensas de estudios de biodisponibilidad Cambios en los sitios de fabricaciónCambios en los sitios de fabricación Cambios de equipoCambios de equipo Cambios de los métodos de fabricaciónCambios de los métodos de fabricación Cambios en los proveedores de materias primasCambios en los proveedores de materias primas Cambios de formulaciónCambios de formulación

Categorías de dispensasCategorías de dispensas Dispensas basadas en perfiles de disolución (sin IVIVC)Dispensas basadas en perfiles de disolución (sin IVIVC) Dispensas basadas en IVIVCDispensas basadas en IVIVC

- Productos con IT amplio (- Productos con IT amplio (IVIVC-sin evaluación de predicibilidad externaIVIVC-sin evaluación de predicibilidad externa))

- Productos con IT estrecho (- Productos con IT estrecho (IVIVC-con evaluación de predicibilidad externaIVIVC-con evaluación de predicibilidad externa))

Criterio usado para otorgar dispensas con IVIVCCriterio usado para otorgar dispensas con IVIVC

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Dispensas Bioarmacéuticas Para Productos de Dispensas Bioarmacéuticas Para Productos de Liberación Inmediata Basadas en DisoluciónLiberación Inmediata Basadas en Disolución

Productos con diferentes potencias:Productos con diferentes potencias: Información previaInformación previa Farmacocinética linear en el rango deseadoFarmacocinética linear en el rango deseado Datos de bioequivalencia en el producto de contenido más altoDatos de bioequivalencia en el producto de contenido más alto Formulaciones proporcionalmente similaresFormulaciones proporcionalmente similares

Dispensas para productos de potencia bajaDispensas para productos de potencia baja :: Basadas en la comparación de perfiles de disolución usando el Basadas en la comparación de perfiles de disolución usando el

factor de similaridad, ffactor de similaridad, f22

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Dispensas Biofarmacéuticas Para Productos de Dispensas Biofarmacéuticas Para Productos de Liberación Controlada Basadas en DisoluciónLiberación Controlada Basadas en Disolución

Comprimidos/Tabletas de Potencia Baja:Comprimidos/Tabletas de Potencia Baja:

La composición de la formulación debe ser proporcionalLa composición de la formulación debe ser proporcional Deben tener el mismo mecanismo de liberaciónDeben tener el mismo mecanismo de liberación Datos de bioequivalencia en el producto de contenido Datos de bioequivalencia en el producto de contenido

más altomás alto Deben presentar perfiles de disolución similares en 3 Deben presentar perfiles de disolución similares en 3

medios de disolución ( pH 1.2, 4.5, y 6.8) usando el medios de disolución ( pH 1.2, 4.5, y 6.8) usando el factor de similaridad,factor de similaridad, f f22

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Dispensas Bioarmacéuticas Para Productos de Dispensas Bioarmacéuticas Para Productos de Liberación Controlada Basadas en DisoluciónLiberación Controlada Basadas en Disolución

Cápsulas conteniendo esferas de Cápsulas conteniendo esferas de liberación controlada de Potencia Baja:liberación controlada de Potencia Baja:

Farmacocinética linearFarmacocinética linear Las diferentes potencias dependen del número Las diferentes potencias dependen del número

de esferas en la cápsula (esferas tienen el de esferas en la cápsula (esferas tienen el mismo mecanismo de liberación)mismo mecanismo de liberación)

Datos de bioequivalencia para el producto de Datos de bioequivalencia para el producto de contenido más altocontenido más alto

Deben presentar perfiles de disolución similares Deben presentar perfiles de disolución similares usando el factor de similaridad,usando el factor de similaridad, f f22

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Dispensas Biofarmacéuticas Basadas en el Dispensas Biofarmacéuticas Basadas en el Sistema de Clasificación BiofarmaceúticoSistema de Clasificación Biofarmaceútico

Dispensas basadas en BCS para productos farmacéuticos de Dispensas basadas en BCS para productos farmacéuticos de solubilidad rápida/permeabilidad rápida/disolución rápida.solubilidad rápida/permeabilidad rápida/disolución rápida.

Las dispensas de estudios de bioequivalencia basadas en BCS Las dispensas de estudios de bioequivalencia basadas en BCS están dirigidas para productos farmacéuticos que son están dirigidas para productos farmacéuticos que son farmacéuticamente equivalentes.farmacéuticamente equivalentes.

NDAsNDAs Estudios de bioequivalencia entre el producto que se va fabricar para el Estudios de bioequivalencia entre el producto que se va fabricar para el

mercado de venta y el producto que se estudio clínicamentemercado de venta y el producto que se estudio clínicamente

ANDAsANDAs El producto de referencia debe pertenecer a la clase de BCSEl producto de referencia debe pertenecer a la clase de BCS Comparación de los perfiles de disolución de la productos de prueba y Comparación de los perfiles de disolución de la productos de prueba y

referencia usando el factor de similaridad, freferencia usando el factor de similaridad, f22

Cambios efectuados después de la aprobación de el productoCambios efectuados después de la aprobación de el producto Comparación de los perfiles de disolución de los productos fabricados Comparación de los perfiles de disolución de los productos fabricados

antes y después de el cambio, fantes y después de el cambio, f22

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Caso No. 4Caso No. 4Dispensa Biofarmaceutica : Dispensa Biofarmaceutica :

Cambio en el Sitio de FabricaciónCambio en el Sitio de Fabricación

Información Preliminar:Información Preliminar:Durante el desarrollo de un medicamento oral de liberación Durante el desarrollo de un medicamento oral de liberación controlada, el fabricante decidió que seria necesario hacer el controlada, el fabricante decidió que seria necesario hacer el producto en la planta localizada en Washington, D.C. Todos producto en la planta localizada en Washington, D.C. Todos los estudios de biodisponibilidad se condujeron en Japón y no los estudios de biodisponibilidad se condujeron en Japón y no se desarrollo IVIVC. El producto se fabrica en 3 potencias se desarrollo IVIVC. El producto se fabrica en 3 potencias diferentes (100, 50, y 25 mg) y no existe información acerca de diferentes (100, 50, y 25 mg) y no existe información acerca de la proporcionalidad farmacocinetica de las 3 potencias.la proporcionalidad farmacocinetica de las 3 potencias.

Desde el punto de vista farmacéutico, las 3 formulaciones Desde el punto de vista farmacéutico, las 3 formulaciones tienen una composición proporcional, tienen el mismo tienen una composición proporcional, tienen el mismo mecanismo de liberación, y los perfiles de disolución son mecanismo de liberación, y los perfiles de disolución son similares. similares.

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Dispensa Biofarmaceutica : Dispensa Biofarmaceutica : Cambio en el Sitio de FabricaciónCambio en el Sitio de Fabricación

Pregunta:Pregunta:¿Cual es la información necesaria¿Cual es la información necesariapara aprobar el cambio de sitio para aprobar el cambio de sitio de fabricación?de fabricación?

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Preguntas:Preguntas:¿Que otra información se necesita adquirir ¿Que otra información se necesita adquirir sobre los productos fabricados en Japón?sobre los productos fabricados en Japón?

¿Cuales son los estudios de bioequivalencia ¿Cuales son los estudios de bioequivalencia necesarios para poder aprobar el sitio en necesarios para poder aprobar el sitio en Washington, D.C.?Washington, D.C.?

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Caso No. 5Caso No. 5Dispensa Biofarmaceutica:Dispensa Biofarmaceutica:

Aprobación de Nuevas PotenciasAprobación de Nuevas Potencias

Información Preliminar:Información Preliminar:Un fabricante desea desarrollar una versión genérica de Un fabricante desea desarrollar una versión genérica de un producto de liberación controlada previamente un producto de liberación controlada previamente aprobado. aprobado.

Usando la siguiente información determine cuales serian Usando la siguiente información determine cuales serian los estudios de bioequivalencia necesarios para un los estudios de bioequivalencia necesarios para un producto genérico, si el fabricante desea obtener una producto genérico, si el fabricante desea obtener una dispensa biofarmaceutica para las potencias más bajas:dispensa biofarmaceutica para las potencias más bajas:

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Información Preliminar:Información Preliminar: Producto de referencia de liberación controlada Producto de referencia de liberación controlada

aprobado en un NDAaprobado en un NDA Existen datos farmacocinéticos después de administración Existen datos farmacocinéticos después de administración

única, múltiple, y efecto de alimentos para la potencia de 100 única, múltiple, y efecto de alimentos para la potencia de 100 mgmg

Existe IVIVCExiste IVIVC Las potencias de 25 mg y 50 mg se aprobaron en base a IVIVCLas potencias de 25 mg y 50 mg se aprobaron en base a IVIVC

Producto genérico de liberación controladaProducto genérico de liberación controlada Potencias propuestas 100 mg, 50 mg y 25 mg.Potencias propuestas 100 mg, 50 mg y 25 mg.

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Preguntas:Preguntas:¿Cuales son los estudios de bioequivalencia ¿Cuales son los estudios de bioequivalencia necesarios para otorgar una dispensa necesarios para otorgar una dispensa biofarmacéutica para las potencias de 50 mg biofarmacéutica para las potencias de 50 mg y 25 mg ?y 25 mg ?

¿Que otra información se necesita para ¿Que otra información se necesita para aprobar la dispensa biofarmaceutica para las aprobar la dispensa biofarmaceutica para las potencias más bajas?potencias más bajas?

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4. CONCLUSIONES4. CONCLUSIONES

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ConclusionesConclusiones IVIVC ayuda a establecer especificaciones de disolución IVIVC ayuda a establecer especificaciones de disolución

con un significado más fisiológico.con un significado más fisiológico.

IVIVC en la mayoría de los casos ayuda a establecer IVIVC en la mayoría de los casos ayuda a establecer rangos de especificaciones de disolución más amplios.rangos de especificaciones de disolución más amplios.

IVIVC ayuda a otorgar dispensas de estudios de IVIVC ayuda a otorgar dispensas de estudios de bioequivalencia in vivobioequivalencia in vivo

Las dispensas biofarmaceúticas ayudan a disminuir Las dispensas biofarmaceúticas ayudan a disminuir considerablemente los requisitos regulatorios de estudios considerablemente los requisitos regulatorios de estudios in vivo.in vivo.

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ConclusionesConclusiones La especificación de disolución de un solo punto se usa La especificación de disolución de un solo punto se usa

de una manera rutinaria en el aseguramiento de control de una manera rutinaria en el aseguramiento de control de calidad. Puede ser 15 min, 30 min, 60 min, o de calidad. Puede ser 15 min, 30 min, 60 min, o cualquier valor dependiendo del producto, siempre y cualquier valor dependiendo del producto, siempre y cuando el producto tenga una biodisponibilidad y una cuando el producto tenga una biodisponibilidad y una bioequivalencia aceptables.bioequivalencia aceptables.

La especificación de disolución de dos puntos se usa La especificación de disolución de dos puntos se usa para controlar y asegurar la calidad de ciertos productos para controlar y asegurar la calidad de ciertos productos (e.g., carbamacepina)(e.g., carbamacepina)

La comparación de los perfiles de disolución se usa para La comparación de los perfiles de disolución se usa para aceptar la similitud de dos productos ( antes y después aceptar la similitud de dos productos ( antes y después de cambios) y para otorgar dispensas biofarmaceúticas.de cambios) y para otorgar dispensas biofarmaceúticas.

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5. REFERENCIAS5. REFERENCIAS

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ReferenciasReferencias SUPAC-MR/IVIVC Guidance: SUPAC-MR/IVIVC Guidance: FDA Training ProgramFDA Training Program Guidance for Industry: Guidance for Industry: Dissolution Testing of Immediate Dissolution Testing of Immediate

Release Solid Oral Dosage FormsRelease Solid Oral Dosage Forms Guidance for Industry: Guidance for Industry: Extended Release Oral Dosage Extended Release Oral Dosage

Forms: Development, Evaluation and Application of In Vitro/In Forms: Development, Evaluation and Application of In Vitro/In Vivo CorrelationsVivo Correlations

Guidance for Industry: Guidance for Industry: Waiver of In Vivo Bioavailability and Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate Release Solid Oral Bioequivalence Studies for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms Containing Certain Active Moieties/Active Dosage Forms Containing Certain Active Moieties/Active Ingredients Based on a Biopharmaceutis Classification Ingredients Based on a Biopharmaceutis Classification SystemSystem

AAPS Press: AAPS Press: Scientific Foundations for Regulating Drug Scientific Foundations for Regulating Drug Product QualityProduct Quality, Amidon G., Robinson J., & Williams R., 1997, Amidon G., Robinson J., & Williams R., 1997

http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htmhttp://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm

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