Universidad de AntofagastaFacultad Ciencias de la Salud

Departamento BiomédicoAsignatura genética, 2011

Guía I: HERENCIA MENDELIANA

I. INTRODUCCIÓN

En términos simples, podemos decir que la herencia es aquella tendencia que presenta un individuo a parecerse a sus progenitores. Si bien podemos encontrar rasgos de gran semejanza, el parecido no es exacto, es decir, existen diferencias a las cuales llamamos variaciones y que son el resultado de factores ambientales y hereditarios.

Los factores hereditarios corresponde a la información contenida en el genoma, y que es transmisible entre células (célula madre y célula hija) y entre progenitores y descendencia. El genoma corresponde a todas las secuencias de DNA presentes en un individuo e incluye a las secuencias no codificantes y a las secuencias codificantes o genes. Entonces, un gen es una secuencia de nucleótidos que codifica para un RNA funcional, mantiene una posición definida dentro de un cromosoma determinado (locus) y es transmisible entre generaciones.

Los organismos diploides (2n), entre los que se encuentra el hombre, poseen dos formas aproximadamente iguales de cada cromosoma autosómico: los cromosomas homólogos. En éstos, los diferentes loci pueden estar ocupados en posiciones equivalentes por secuencias o formas génicas distintas: los alelos. Un individuo diploide sólo puede presentar dos alelos para cada locus, pero un locus puede presentar varios alelos (sistema polialélico) portados por diferentes individuos de una población. Una combinación de alelos de uno o más loci de un individuo constituye un genotipo, correspondiendo el fenotipo a su manifestación (expresión) en el organismo. Para un determinado locus, si los dos alelos respectivos de ambos cromosomas homólogos son idénticos, se trata de un genotipo homocigoto (para dicho locus); si son distintos, es un genotipo heterocigoto.

Desde el punto de vista genético existen diversas formas o patrones de herencia. La expresión de un rasgo puede depender de la acción de varios genes o por solo un gen. A esta categoría le llamamos patrón de herencia monogénica y que se subdivide a su vez en dos grandes grupos: a) no clásicos (herencia mitocondrial, mosaicismo, imprinting genómico) y b) clásicos (herencia autosómica y ligada al cromosoma X)

En la presente guia nos referiremos al patrón de herencia autosómica. Para comprender los mecanismos que gobiernan este tipo de herencia, debemos hacer un poco de historia y analizar los experimentos realizados por Gregor mendel hace mas de cien años.

II. Un poco de Historia:

Las actuales teorías sobre la herencia fueron elaboradas por primera vez por el monje austríaco Gregor Mendel, quien desde 1858 a 1866 trabajó en el jardín de su monasterio, en la ciudad de Brünn (Austria), llevando a cabo experimentos con guisantes, realizando apareamientos y examinando las características de los descendientes obtenidos de tales cruzamientos. La decisión de Mendel de trabajar con guisantes de jardín fue excelente. La planta es resistente, crece rápidamente, permite la fertilización cruzada y presenta de manera contundente muchas variedades diferenciadas unas de otras. Se producen semillas rugosas; semillas lisas; semillas con cotiledones

verdes; semillas con cotiledones amarillos; algunas producen vainas verdes y otras vainas amarillas; algunas flores blancas y otras flores rojizas. Las características de las plantas que diferían, por ejemplo, en el tamaño de la hoja y en el de la flor fueron ignoradas sabiamente en sus estudios simplemente por cuanto no eran susceptibles de clasificarse en pocas clases sino que presentaban un amplio rango de variaciones y no existía la posibilidad de colocarlos en una u otra categoría distinta, limitando de esta manera el objetivo de sus experimentos. Para explicar los resultados obtenidos en sus experimentos, formuló una serie de suposiciones o hipótesis. Las hipótesis de Mendel lograron explicar el mecanismo de la herencia y condujeron a la predicción de hechos hasta entonces no conocidos. Cuando se pusieron en evidencia estos hechos, sus hipótesis se fortalecieron considerablemente y finalmente se convirtieron en Ley.

III. EXPERIMENTOS DE MENDEL

Mendel estudió siete caracteres cualitativos, claramente diferenciables, la mayoría de ellos con herencia dominante: Semillas: lisas o rugosas, amarillas o verdes. Flores: violetas o blancas. Vainas del fruto: verdes o amarillas, enteras o con constricciones. Tallos: largos o cortos, con vainas y flores axiales o terminales. Para sus experimentos partió de líneas puras, es decir, de una generación parental (P) homocigótica. Realizó un estudio cuantitativo de la descendencia (F1: 1ª generación filial, F2: 2ª generación filial,…). Utilizó técnicas de autofecundación (cruzar individuos consigo mismos) y retrocruzamiento o cruzamiento prueba (cruzar individuos con el homocigótico recesivo). Eligió, sin saberlo, caracteres cuyos genes no se encuentran en el mismo cromosoma y, por tanto, se transmiten de forma independiente (caracteres no ligados).

1ª Ley:

Ley de la uniformidad de la F1 Al cruzar dos líneas puras (homocigóticas) distintas para un carácter, todos los descendientes son híbridos (heterocigóticos) e iguales entre sí para ese carácter. En la ilustración, al cruzar plantas del guisante que producen semillas lisas con otras que producen semillas rugosas (líneas puras) se obtiene una F1 de plantas con semillas lisas.

2ª Ley

Ley de la segregación de los alelos

Al cruzar entre sí los individuos de la F1, aparecen los fenotipos de la generación parental. Esto se explica porque los alelos de los híbridos de la F1 se transmiten de forma independiente, separándose con la formación de los gametos. En la ilustración, cruce de individuos de la F1, híbridos para el carácter textura de la semilla, dando lugar a una F2 en la que aparecen los dos fenotipos parentales en proporciones 3:1 (herencia dominante), (3 lisas, RR, Rr, RR; 1 rugosa rr).

Para saber si la F1 es híbrida (heterocigótica) para el carácter objeto de estudio se realiza un cruzamiento prueba. Dependiendo de las proporciones fenotípicas obtenidas se deduce el genotipo. En la ilustración, si todos los descendientes tienen semillas lisas la planta en cuestión es homocigótica para el carácter (RR); si en la descendencia aparecen los dos fenotipos en igual proporción el individuo es heterocigótico (Rr).

 

Hasta aquí, Mendel estudió los siete caracteres por separado, realizando cruzamientos que implicaban a un solo par de alelos (cruzamientos monohíbridos). Ahora bien, ¿qué sucede cuando se cruzan individuos dihíbridos que difieren en dos pares de alelos?

3ª Ley Ley de la transmisión independiente de los pares de alelos

Los factores hereditarios (genes) que afectan a distintos caracteres (caracteres no antagónicos) se transmiten de forma independiente unos de otros, es decir, se combinan al azar. En la ilustración, cuadrícula gamética y las correspondientes proporciones genotípicas y fenotípicas observadas en la F2 para un cruzamiento dihíbrido (color y textura de la semilla del guisante). Las proporciones fenotípicas observadas, 9:3:3:1, corresponden con las esperadas teniendo en cuenta la herencia de cada carácter por separado. Para comprobar que la F1 era dihíbrida, Mendel realizó un cruzamiento prueba obteniendo todas las clases fenotípicas en proporciones iguales, 1:1:1:1; si no fueran dihíbridos sólo se obtendría una clase fenotípica. También realizó cruzamientos trihíbridos obteniendo resultados análogos. Estas leyes son válidas para todos los organismos, siempre que no exista ligamiento y siempre que los caracteres sean cualitativos, esto es, con variabilidad discontinua.

   

IV. OTROS MODELOS GENETICOS:

La genética mendeliana empezó a desarrollarse rápidamente a partir de 1910

con los trabajos de Thomas Hunt Morgan en la mosca Drosophila melanogaster. Posee varias ventajas que lo hacen un buen modelo genético como por ejemplo:

Fáciles de criar en el laboratorio Ciclo biológico corto (menor a dos semanas) Fecundidad alta y por lo tanto una pareja puede producir miles de descendientes Numerosas variantes Características fenotípicas de fácil reconocimiento

Otros modelos genéticos importantes utlizados en la actualidad son pez cebra (zebrafish) , Arabidopisis thaliana (especie vegetal) y ratón (modelo de mamífero).

V. ENFERMEDADES MONOGENICAS EN LA ESPECIE HUMANA

Existen más de 10.000 defectos genéticos que siguen un patrón de herencia mendeliana. Las enfermedades de herencia monogénica corresponden a las ocasionadas principalmente por la alteración de un solo gen, heredándose según los clásicos modelos mendelianos. En esta guía nos referiremos a patologías cuyo gen responsable se encuentra dentro de los pares de cromosomas autosómicos, resaltando algunas características comunes de mayor relevancia clínica y patológica.

HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE

Este tipo de herencia es responsable de alrededor de la mitad de los trastornos mendelianos, con una incidencia relativamente elevada, pues exceptuando mutaciones nuevas, los casos siempre provienen de al menos un progenitor afectado. El espectro clínico suele afectar a proteínas no enzimáticas o estructurales, donde el alelo normal no es capaz de suplir la función del alelo deficiente. Las mutaciones responsables de este tipo de herencia también pueden generar fenómenos de ganancia de función y dominantes negativos. Los heterocigotos (+/D) padecen la enfermedad, con lo que la presencia de una sola copia del alelo “enfermo” (D) es suficiente para que la enfermedad se manifieste. Los homocigotos (D/D) pueden estar más gravemente afectados (expresión clínica diferencial) o ser indistinguibles de los heterocigotos.

EJEMPLOS

Hipercolesterolemia familiar Polidactilia Corea de Huntington Neurofibromatosis tipo 1 y 2 Neuroblastoma Melanoma maligno familiar Síndrome del nevo basocelular Ataxia espinopontocerebelosa Síndrome de Marfan Porfiria aguda intermitente Osteogénesis imperfecta Enfermedad de Von Willebrand Acondroplasia

ANÁLISIS GENÉTICO DE RASGOS O CARACTERES CUALITATIVOS

Cuando se desea estudiar en el hombre un rasgo o carácter normal o patológico con el propósito de establecer su forma de transmisión, uno de los métodos más corrientemente usado es el análisis de genealogía. Ésta consiste en graficar las relaciones de un individuo (propositus) que presenta la característica cuya transmisión hereditaria se está estudiando, con miembros de su familia. El investigador recurre entonces al estudio de "cruzamientos" ya efectuados, es decir, a la familia humana. Para el análisis de árboles genealógicos se ha establecido un consenso en la nomenclatura el cual se resume a continuación:

Árbol genealógico: Herencia Autosómica Dominante

El rasgo se transmite en forma continua de generación en generación. Cada descendiente afectado proviene de un progenitor con dicha afección

(a excepción de los mutantes). Ambos sexos se encuentran afectados en la misma proporción. Personas sanas (no afectadas) no transmiten el rasgo a su progenie.

Ejemplo:

HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA

Corresponden a aproximadamente a la tercera parte de los trastornos mendelianos. Unicamente los homocigotos (d/d) manifiestan la enfermedad y los padres de los individuos enfermos son portadores obligados o heterocigotos (+/d), fenotípicamente normales. En los heterocigotos el alelo normal es capaz de suplir la función del alelo defectuoso. Desde el punto de vista clínico el fenotipo tiende a ser uniforme, con un inicio temprano, dado por patologías que comprometen rutas enzimáticas, metabólicas y hormonales.

EJEMPLOS

Fibrosis quística albinismo Betatalasemia Fenilcetonuria Hemocromatosis Enfermedad de Tay-Sachs Xeroderma pigmentosa Galactosemia

Árbol genealógico: Herencia Autosómica Recesiva

Si el carácter es poco frecuente todos los familiares del afectado, excepto sus hermanos,

son generalmente normales (padres, progenie, parientes cercanos). Dos progenitores que presenten el rasgo dan una descendencia 100% afectada. Los matrimonios más frecuentes son entre progenitores portadores heterocigotos

no afectados, los cuales dan una descendencia de 0,25 afectados (riesgo de recurrencia es 1: 4 para cada nacimiento).

Ejemplo:

ACTIVIDADES:

1.Utilizando la información de clases o de textos defina en forma clara y precisa los siguientes conceptos:

Homocigoto: ______________________________________________________________________ ________________________________________________________________________

Heterocigoto: ______________________________________________________________________________________________________________________________________________

Alelo: _______________________________________________________________________ ________________________________________________________________________

Dominante: ______________________________________________________________________________________________________________________________________________

Recesivo: ______________________________________________________________________________________________________________________________________________

Gen: ________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________

Rasgo: ______________________________________________________________________ ________________________________________________________________________

Genotipo: ________________________________________________________________________________________________________________________________________________

Fenotipo: ________________________________________________________________________________________________________________________________________________

Cruzamiento de prueba: ________________________________________________________________________________________________________________________________________________

2. EJERCICIOS DE SEGREGACIÓN Y CRUZAMIENTOS

2.1.¿Cuántos y cuáles gametos diferentes producen los siguientes individuos?

a) AABBcc: ________________________________________________________________________b) AaBbCcDd: ________________________________________________________________________c) AaBbCc: ________________________________________________________________________d) AaBbcc: ________________________________________________________________________

2.2.¿Qué genotipos se esperarían y en qué proporción de los siguientes cruzamientos?

a) EeAaLl x eeaall: b) DdGgww x DdggWW:

c) EeAall x eeAaLL:

3. PROBLEMAS

1. En conejos el color negro domina sobre el blanco. Se cruzan conejos negros con blancos y resultan 18 negros y 19 blancos ¿Cuál es el genotipo de los padres y de los individuos resultantes?

2. Mendel cruzó plantas de chícharos que producían semillas lisas con chícharos que producían semillas rugosas. De un total de 7324 semillas de F2, 5474 fueron lisas y 1850 rugosas. Utilizando los símbolos W y w para los genes:

• Simbolizar el genotipo de los Padres. • Los Gametos. • Resumir los resultados obtenidos en F2, bajo los títulos Fenotipo, Genotipo, Frecuencia Fenotípica, Proporción Genotípica.

3. Se cruzan moscas Drosophila melanogaster de cuerpo café y alas vestigiales (+é +é vg vg) con moscas de cuerpo ébony y alas normales (é é +vg +vg) en F2 se obtienen los siguientes resultados:

• Alas normales y cuerpo normal 2834 • Alas vestigiales y cuerpo normal 920 • Alas normales y cuerpo ébony 951 • Alas vestigiales y cuerpo ébony 287 • ¿Cuál es el genotipo de los individuos de F1? • ¿Cuál es la proporción fenotípica de F2? • ¿Cuál es la proporción genotípica de F2? 4. La talasemia llamada también anemia de Cooley, es un tipo de anemia humana bastante frecuente en los pueblos del Mediterráneo y relativamente rara en otras poblaciones. Esta enfermedad se presenta de dos formas, una menor y otra mayor; los individuos gravemente afectados por ella son homocigotos para un gen (cc). Las personas menos afectadas (talasemia menor) son heterocigotas (Cc). Las Personas que no presentan la enfermedad son homocigota para el alejo normal (CC). Los siguientes problemas se refieren a la talasemia y a su herencia.

• Un hombre con talasemia menor se casa con una mujer que es normal. a) ¿Qué tipos de hijos y en qué proporciones pueden encontrarse en la descendencia? b) Represente en un tablero de Punnett, la unión de las células germinales de este matrimonio.

• En una familia, tanto el padre como la madre están afectados de talasemia menor.

a) ¿Cuál es la probabilidad de que su hijo esté gravemente afectado?, ¿medianamente afectado?, ¿que sea normal?

b) Haga un esquema de las posibles uniones de las células germinales de esta familia.

c) Si una persona está gravemente afectada (cc), ¿cómo podrían ser los genotipos de los padres?

5.- La acondroplasia es una anomalía determinada por un gen autosómico que da lugar a un tipo de enanismo en la especie humana. Dos enanos acondroplásicos tienen dos hijos, uno acondroplásico y otro normal.

La acondroplasia, ¿es un carácter dominante o recesivo ?. ¿ Por qué? ¿Cuál es el genotipo de cada uno de los progenitores? ¿Por qué? ¿ Cuál es la probabilidad de que el próximo descendiente de la pareja sea

normal?. ¿ Y de qué sea acondroplásico ?. Hacer un esquema del cruzamiento. 6.- La fenilcetonuria (FCU) es un desorden metabólico que se hereda con carácter autosómico recesivo. Dos progenitores sanos tienen un hijo con FCU. Indica los fenotipos y genotipos de todos los apareamientos que teóricamente pueden dar un descendiente afectado de FCU.

¿ A cuál de estos tipos de apareamiento pertenece el caso descrito ?. ¿ Cuál es la probabilidad de que el siguiente hijo padezca también la

enfermedad?. ¿ Cuál será la probabilidad de qué un hijo normal (sano) de estos padres sea

portador heterocigótico para FCU ?.

7.- La enfermedad de Tay-Sachs es una enfermedad hereditaria recesiva que causa la muerte en los primeros años de vida cuando se encuentra en condición homocigótica. Se piensa que los dedos anormalmente cortos, braquifalangia, se deben al genotipo heterocigótico para un gen letal, siendo normal el individuo BB. ¿ Cuáles son los fenotipos esperados entre niños adolescentes hijos de padres braquifalángicos y heterocigóticos para la enfermedad de Tay-Sachs ?.

8.- La braquidactilia es un carácter humano raro dominante que causa el acortamiento de los dedos. Varios estudios han puesto de manifiesto que aproximadamente la mitad de la progenie de matrimonios braquidactílicos x normal son braquidactílicos. ¿Que proporción de descendientes braquidactílicos cabría esperar entre dos individuos heterocigóticos?.

4. análisis de cruzamientos con drosophila melanogaster.

Alumnos de PEDAGOGIA EN BIOLOGIA Y CIENCIAS recibieron las siguientes descendencias (F2) de cruzamientos de distintas mutaciones, en el cual, tendrán que desarrollar y encontrar los parentales correspondientes.

a) 10 s – 3e

b) 9s – 8cu

c) 6s – 6dp

d) 6s - 6e – 2edp – 2dp

e) 9s – 2e – 3vg – 1evg

f) 3s – 3vg – 3e - 3evg

5. EJERCICIOS DE GENEALOGÌA

A) LOBULO ADHERIDO

Tipo de herencia:

Fundamento:

• ¿Qué probabilidad hay que II - 1 y II - 3 sean portadores (Aa)?

________________________________________________________________________ • ¿Qué probabilidad hay que III - 1 y III - 3 y III - 8 sean portadores?

________________________________________________________________________ • ¿Qué probabilidad hay que III - 4 y III - 5 sean portadores?

________________________________________________________________________ • ¿Que probabilidad hay que un hijo de III - 3 y III - 5 presente el rasgo en estudio?

________________________________________________________________________

B) SINDACTILIA

. Tipo de herencia: ________________________________________________________________________

. Fundamentación: ________________________________________________________________________

Probabilidad del sujeto II - 4 de portar el gen para sindactilia ________________________________________________________________________

Si se casara IV- 2 con IV - 9 ¿Qué probabilidad hay que nazca un hijo con la enfermedad?

________________________________________________________________________

Si se casara IV-3 con un individuo normal que probabilidad tendrá su hijo que nazca sano.