PDF-007web- Cap. III – NANOPARTÍCULAS HOMEOPÁTICAS

Hormesis

Theophrastus Phillippus Aureolus Bombastus von Hohenheim, conocido como Paracelso, dijo varias frases que se volvieron muy célebres y que siguen vigentes:

―Nada es veneno, todo es veneno: la diferencia está en la dosis‖.

―Quien no conoce nada, no ama nada. Quien no puede hacer nada, no comprende nada, quien nada comprende, nada vale. Pero quien comprende también ama, observa, ve…Cuanto mayor es el conocimiento inherente a una cosa, más grande es el amor…Quien cree que todas las frutas maduran al mismo tiempo que las frutillas nada sabe acerca de las uvas‖.

Es hora de recordar también un concepto médico admitido científicamente, la ―hormesis‖, proceso por el que se sabe que la exposición a dosis bajas de un agente químico o un factor ambiental, que es dañino a dosis altas induce una respuesta adaptativa y/o un efecto benéfico en la célula o el organismo. Se trata por tanto de una respuesta adaptativa del organismo de carácter bifásico: estimulación a dosis bajas e inhibición a dosis altas.

(*) Una dosis muy baja de un agente químico puede provocar en un organismo el efecto contrario a una dosis alta. En toxicología, la hormesis es un fenómeno de respuesta a dosis caracterizado por una estimulación por dosis baja y una inhibición para dosis altas, que resulta en una curva de repuesta a nuevas dosis en forma de J o de U invertida. Un contaminante o toxina que produzcan el efecto de hormesis tiene, pues, a bajas dosis el efecto contrario al que tiene en dosis más elevadas. Uno de los tipos más ampliamente estudiados de hormesis experimental es el llamado pre-acondicionamiento isquémico que se produce cuando un órgano, por ejemplo, el corazón o el cerebro, sufre una isquemia leve pues según Mattson las células se vuelven a partir de ese momento resistentes a una posterior oclusión prolongada; como un ataque al corazón o un derrame cerebral. La hormesis podría explicar asimismo los resultados contradictorios que han obtenido con algunos micronutrientes, como el que hecho de que mientras concentraciones micromolares de Vitamina E y polifenoles protegen las células del estrés oxidativo, se ha constatado ―in vitro‖ con células procedentes de casos de cáncer, aterosclerosis y trastornos neurodegenerativos, a altas dosis los resultados sean decepcionantes. Y el hecho de que algunos fitoquímicos tóxicos presentes en las plantas para protegerse de microorganismos e

insectos permitan a dosis muy bajas controlar el estrés celular sin afectar negativamente a su función orgánica. De hecho, muchos fármacos actuales basados en productos naturales se basan en la hormesis, especialmente en tratamiento para las infecciones, el dolor y el cáncer, pero también algunos sintéticos diseñados para actuar en dianas moleculares específicas. Apenas en 1888, Hugo Paul Friedrich Schulz y Rudolf Arndt formularon una regla o ley concerniente a los efectos de los fármacos o venenos en diversas concentraciones. Esta afirma que para cada sustancia:

Pequeñas dosis estimulan

Las dosis moderadas inhiben

Las dosis grandes matan Esta regla también es conocida como Ley de Efecto Inverso que expresada de otra forma establece que:

La acción fisiológica de una célula, resulta aumentada o disminuida en relación con la intensidad del estímulo (Prof. Schultz).

Las estimulaciones débiles aumentan la capacidad vital, las fuertes la frenan y las exageradas la eliminan (Prof. Arndt).

En palabras de otros autores posteriores:

Estímulos consistentes en exageradas dosis de un medicamento eliminan la capacidad vital de una célula, órgano, sistema u organismo.

Estímulos consistentes en grandes dosis de un medicamento frenan la capacidad vital de una célula, órgano, sistema u organismo.

Estímulos consistentes en medianas dosis de un medicamento aceleran la capacidad vital de una célula, órgano, sistema u organismo.

La Ley de Arndt-Schulz no es una regla específicamente homeopática sino una regla biológica general y a pesar de haber sido formulada a finales del siglo XIX por ambos profesores (Rodolfo Arndt, psiquiatra alemán y homeópata, 1835-1900, y Hugo Schulz, farmacólogo alemán, 1853-1932) este principio tiene su base en Paracelso y su famosa frase tal y como la expusimos al principio de este trabajo, pero expresada de otra forma: “Todo es veneno, nada es veneno sólo la dosis cuenta”. A este respecto, me remito a uno de los informes y publicaciones más importantes al respecto, publicado en la Revista Reckeweg-Journal 01/2008 por el Doctor Otto Weingártner bajo el título ―Pasado y presente de la regla biológica del estímulo‖, y que aquí se transcribe literalmente:

Pasado y presente de la regla Biológica del Estímulo. Doctor Otto Weingártner Introducción «Los estímulos de poca intensidad avivan la actividad vital, los de mediana intensidad la aceleran, los fuertes la inhiben y los

fuertísimos la eliminan.» A esta regla se la ha llamado la ley de Arndt-Schulz o la regla biológica del estímulo. En base a los primeros estudios realizados a finales del siglo XIX, cuya mayoría se logró reproducir de manera experimental hasta la primera mitad del siglo XX, esta regla se consideró durante mucho tiempo como posible explicación científica del principio de similitud, una de las piedras angulares de la homeopatía. Constituía un enfoque prometedor que convencía sobre todo al ala científico-crítica de la homeopatía. Fue en la segunda mitad del siglo XX que el entusiasmo se enfrió paulatinamente, puesto que las conclusiones que algunos homeópatas habían sacado de la regla del estímulo no repercutían en la medicina tradicional de la manera esperada y no fueron aceptadas como explicación del efecto de los fármacos homeopáticos. Quedó, en fin, un simple objeto de la investigación biológica, es decir, la observación del hecho que los efectos contrarios se pueden producir en numerosos sistemas biológicos. Por «efectos contrarios» se entiende en este contexto el hecho de que en algunos sistemas biológicos, la acción de una baja concentración de una sustancia básicamente tóxica puede causar un efecto estimulante. Queda por aclarar en cuáles sistemas se producen tales efectos y cómo funcionan. Este efecto contrario dependiendo de la dosis se llama hormesis (del griego «estímulo»), justamente bajo este nombre se ha realizado, desde hace algunos años, una nueva serie de estudios sobre algunos aspectos de la homeopatía, incluyendo el principio de similitud. Todavía no se ha aclarado si los efectos contrarios asignados a la ley de semejanza se pueden considerar objetos normales de la investigación biológica o no. Antecedentes Como expone Tischner (véanse [17], [18]), los efectos contrarios de los estímulos ya fueron descritos por Hipócrates. El fenómeno se menciona nuevamente en el siglo XVIII, cuando el médico austríaco, de origen neerlandés, Gerard van Swieten1 (1 700 - 1 772) constata que las dosis pequeñas del jugo de amapola causan las sensaciones más animadas, mientras que las dosis mayores causan sueño y las sobredosis provocan derrame cerebral. En 1795, Hufeland escribe en su tratado Ideen über Pathologie (Ideas sobre la patología) que la intensidad de un estímulo hace una diferencia significativa en cuanto a la respuesta intencionada, es decir que el mismo estímulo puede provocar efectos diferentes si se aplica con grados de intensidad diferentes. En 1796, Hahnemann escribió en su trabajo fundamental [7] sobre la homeopatía: «La mayoría de los remedios tienen varios efectos: uno directo que se produce inicialmente, y que se convierte paulatinamente en el efecto segundo, que llamo efecto tardío indirecto. Este último suele ser un estado contrario al efecto primero.» En los párrafos 112 y 115 de la quinta y sexta edición del Organon, Hahnemann vuelve a tratar dichos efectos contrarios. Esta vez va más allá de su afirmación anterior y toma en consideración la secuencia temporal y la dosificación. Las intoxicaciones (sobredosis), explica Hahnemann, presentan efectos tardíos que son totalmente contrarios a los efectos iniciales. La idea de Hahnemann sobre la naturaleza de los tóxicos se refleja exactamente en las palabras del poeta clásico alemán Goethe (véase [18], p. 688): «Es giebt kein Gift, alies kommt auf die Dosis an» (Los tóxicos no existen, todo depende de la dosis).2

En la década de 1820 este desarrollo llega a un fin preliminar. En 1829, el crítico moderado de Hahnemann Karl Ludwig Kaiser escribe de forma lapidaria en su tratado [11] sobre la fisiología de los estímulos: «Como se sabe y se acaba de mencionar, cada remedio tiene un doble efecto - más o menos visible - o una doble expresión de su efecto: una primaria que estimula la actividad vital, y una secundaria que la disminuye. Ambas tienen una relación puramente polar, como más y menos, como la contracción y la expansión, es decir, son totalmente contrarias.» Kaiser interpreta las dos fases consecutivas de los efectos contrarios de un mismo remedio como aumento (estímulo) y disminución de la actividad vital - la misma interpretación que plantearía Rudolf Arndt más tarde. En 1792, Eusebio Valli reportó sobre ensayos galvánicos con preparados neuromusculares (véase [18]). Había descubierto que al estimular la parte del nervio que está cerca del centro, el músculo deja pronto de reaccionar con una contracción. En cambio, al estimular el nervio en una parte más cercana del músculo, éste se sigue contrayendo. El círculo alrededor del físico Johann Wilhelm Ritter amplió dichos resultados y el fenómeno reportado por Ritter se llama la ley de Ritter-Valli. Ritter considera este fenómeno como «la prueba de que un permanente galvanismo acompaña el proceso vital en el reino animal». Sin embargo, Emil Heinrich Du Bois-Reymond, uno de los principales fisiólogos del siglo XIX, ha revelado que algunos de los planteamientos de Ritter son poco claros. El fisiólogo Eduard Pflüger realizó unos estudios más exactos basados en las ideas de su maestro Du Bois-Reymond. Así se dio cuenta que la excitabilidad de los nervios varía según la orientación e intensidad de la corriente, lo cual resumió en la dicha «ley de contracciones» (en alemán: «Zuckungsgesetz»). Estos antecedentes constituyen un resumen de las ideas a las cuales se refirió Rudolf Arndt. La observación de Rudolf Arndt Rudolf Arndt (1835-1900) fue profesor de psiquiatría en la Universidad de Greifswald (Alemania). En 1883 escribe por primera vez en su Lehrbuch der Psychiatrie (Manual de Psiquiatría), a continuación de la discusión de la ley de contracciones de Pflüger: «de eso podemos concluir que todos los estímulos de intensidad mediana tienen un efecto acelerador, mientras que todos los estímulos fuertes tienen un efecto inhibidor sobre la actividad nerviosa». Dos años más tarde, Arndt retoma este aspecto en un libro sobre la neurastenia y describe la excitabilidad como característica esencial del protoplasma3. Finalmente en 1892, plantea definitivamente en su libro Biologische Studien (Estudios biológicos): «Los estímulos de poca intensidad avivan la actividad vital, los estímulos de mediana intensidad la aceleran, los estímulos fuertes la inhiben y los estímulos fuertísimos la eliminan.» Arndt basa su planteamiento tanto en estudios propios, por ejemplo, el estudio sobre la acción del calor o de algunas sustancias químicas sobre los microorganismos móviles (por ej., sobre los paramecios), como en observaciones más generales, por ejemplo, el crecimiento de los animales y de las plantas y su dependencia de las condiciones del entorno. Arndt estaba convencido de que su enunciado expresaba una ley universal. En cuanto a los estudios de Arndt hay que mencionar que él no contrastaba los hallazgos de un primer ensayo con los hallazgos de otro ensayo, contrario al primero debido a un estímulo más fuerte, es decir que no observaba pares opuestos. Más bien observaba el efecto de los estímulos en el transcurso del tiempo. El procedimiento específico lo describe Tischner en [18]: «para poder observar la acción de una sustancia química, aplicaba un líquido de color en la orilla del cubreobjetos, por ejemplo amoniaco de carmín, para que éste se distribuyera paulatinamente en el líquido observado. En las partes donde el líquido presentaba un tinte de poca intensidad, es decir que contenían poco amoniaco de carmín, los movimientos de los microorganismos se intensificaban. Mientras más intensiva la concentración del amoniaco de carmín, menos fuertes eran los movimientos y a partir de cierta concentración se paralizaban.» Arndt tuvo muy pronto la ¡idea de que la ley formulada por él podría contribuir a la comunicación entre la homeopatía y la alopatía. Esta idea fue criticada con vehemencia, y Arndt se vio en la necesidad de tratar la relación entre ambas disciplinas nuevamente en un artículo publicado en la Berliner Klinische Wochenschrift. Allí expuso que sus ideas habían sido fuertemente criticadas y que se había considerado escandaloso que Arndt hablara a

favor de la comunicación con la homeopatía. Recordó que antes se habían criticado también la hidroterapia y las técnicas palabreras de las viejas brujas, y que ahora las compresas de Priessnitz se aplicaban diariamente y los neurólogos más famosos trataban a sus pacientes con la sugestión.4

Hugo Schulz y Rudolf Arndt Según nos reporta el biógrafo Tischner, Arndt le contó al farmacólogo Hugo Schulz (1853-1932), de Greifswald (Alemania), sobre su ley fundamental biológica en un paseo. Schulz entendió inmediatamente el impacto sobre diversos fenómenos relacionados con el efecto de las sustancias adversas a la putrefacción sobre los agentes de la fermentación de la levadura que hasta aquel momento no había conseguido explicarse. De hecho, Schulz había observado, según Tischner, que al diluir bastante dichas sustancias la actividad de fermentación aumentaba

fuertemente en vez de disminuir –algo que se había esperado solamente de las soluciones más concentradas. Schulz había pensado durante mucho tiempo que este fenómeno se debía explicar por algún error en el diseño del ensayo. Fue hasta entonces que se dio cuenta que sus ensayos habían confirmado la primera fase de la ley fundamental biológica de Schulz. En su primer trabajo Über Hefegifte (Los tóxicos de levadura) [14], que a la vez fue su publicación más importante Schulz informó sobre numerosos experimentos realizados con una gran variedad de sustancias tóxicas en los que se confirmaba repetidamente que las sustancias altamente diluidas aumentaban la actividad vital, mientras que las sustancias poco diluidas la disminuían. Como media de la actividad vital, Schulz seleccionó un valor que se derivaba de la cantidad de ácido carbónico producido durante la fermentación.5

Cantidades de ácido carbónico con diferentes concentraciones de yodo en función del tiempo. Según datos de [14].

La regla biológica del estímulo después de Arndt y Schulz A finales del siglo XIX, Arndt y Schulz habían desarrollado la regla biológica del estímulo desde el punto de vista teórico y experimental. Su aplicación a la homeopatía se debe casi exclusivamente a Schulz. Ya en su adolescencia, Schulz tuvo amistad con un médico homeópata, así que conocía muy bien las ideas de la homeopatía. La regla del estímulo constituía un razonamiento bastante atractivo, por lo menos para el espectro de diluciones en las que hay materia puesto que permitía demostrar el principio de similitud mediante experimentos farmacológicos con microorganismos y levaduras (véase también [16]).

A continuación, la ley de Arndt-Schulz dio alas a una vehemente controversia entre los representantes del nuevo enfoque científico-crítico y los representantes de la homeopatía clásica. Los representantes del enfoque científico-crítico aceptaban el principio de similitud como un principio fundamental, pero se oponían al uso de las altas potencias y rechazaban la doctrina de los miasmas. A los homeópatas científico-críticos, los factores de dilución de 100 les parecían demasiado grandes, y prefirieron factores de 10, con lo que se crearon las potencias D. Sin embargo, mantuvieron la potenciación como procedimiento necesario.

Algunos de los personajes más influyentes del enfoque científico-crítico fueron Alfons Stiegele y Hans Wapler. Ambos fueron alumnos del homeópata húngaro Theodor von Bakody, uno de los primeros representantes del enfoque científico-crítico. Entre otras actividades, Wapler era director del «Zweites Homoopathis- ches Krankenhaus» (Segundo Hospital Homeopático) en Leipzig (Alemania) y redactor de la Allgemeine Homóopathische Zeitung (Revista General de Homeopatía, AHZ). Obviamente, esta posición le facilitó un órgano muy potente para divulgar sus ideas. Stiegele abrió el hospital homeopático de Stuttgart («Stuttgarter Homoopathisches Krankenhaus»), y más tarde, contribuyó significativamente a la

fundación del Hospital Robert Bosch («Robert-Bosch-Krankenhaus»), junto con Otto Leeser. También este hecho se puede interpretar como indicio de la posición dominante del enfoque científico-crítico en la homeopatía en aquella época. En sus numerosos artículos, Wapler (véase por ej. [20]) recalcaba cada vez la cercanía entre la medicina tradicional y la homeopatía tal como la visualizaba él mismo. En los años 1954 y 1955, Herbert Neugebauer presentó en seis artículos [13] publicados en la Allgemeine Homóopathische Zeitung un sinfín de publicaciones sobre medicina, farmacología y biología, como resultado de sus esfuerzos meticulosos para verificar prácticamente las ideas de Wapler. Todos estos artículos contienen ejemplos de sustancias que, en forma diluida, producen efectos contrarios sobre las sustancias biológicas al efecto de la sustancia pura o poco diluida. Las sustancias que se mencionan son, entre otras, la acetilcolina, adrenalina, atropina, histamina, Digitalis, hormonas, vitaminas y algunos alcaloides. Los sistemas biológicos examinados son animales u órganos de animales. Aún en 1948, Peter Holtz publicó un artículo ([10], véase también [9]) en la revista Die Pharmazie (La farmacia), donde confirma nuevamente la validez de la ley de Arndt-Schulz en el experimento de fermentación. El famoso cirujano August Bier (1861-1949), de Berlín (Alemania), conoció la homeopatía a través de Hugo Schulz, y naturalmente también la ley de Arndt-Schulz. A principios de la década de 1920, el dicho «Reizkórperbehandlung» (tratamiento del cuerpo con estímulos) estaba de moda. Bier usó este tratamiento como puente para explicarles a sus oyentes y lectores el modo de acción de la homeopatía (véase por ej. [3]).

La terapia de estímulos sería, según Bier, un tipo de homeopatía en el sentido de Hahnemann. Basándose en las ideas modernas sobre el estímulo, Bier discutió el efecto del remedio como si fuera un tratamiento de estímulos que actuaba en los órganos, enfatizando cada vez de nuevo la gran importancia de la ley de Arndt-Schulz6. En la década de 1950 empezó una nueva era en la que predominaba más bien la homeopatía clásica, representada por Flury, Künzly, Schmidt,

De: Holz (véase [10]), Reizgá'rung durch Jod (Fermentación estimulada por el yodo). Aparatos de Warburg. Cada recipiente del ensayo contiene el mismo esponjamiento de levadura y las adiciones de yodo de diversas concentraciones (K = control). dosis medianas de yodo (1/4000 a 1/5000) propician la autofermentación, pero lo hacen en menor grado que las dosis menores (porej., 1/10,000).

August Bier (1861-1949), Fuente R. Tischner, Geschichteder Homó-opathie. Con autorización de la editorial Springer-Verlag, Viena.

Voegeli, Dorcsi y el mismo Eichelberger. En varios sentidos, la ley de Arndt-Schulz era de poca o ninguna importancia para este enfoque: Primero, los homeópatas clásicos usaban muchas veces las altas potencias, las cuales no eran idénticas con las altas diluciones, como es sabido. Matemáticamente, a partir de la D24 ya no existe ningún agente estimulador. Segundo, se reconoció que todos los ejemplos en los cuales se había validado la ley de Arndt-Schulz, constituían meros indicios, sin poder considerarse prueba alguna de la existencia de una ley natural universal. Y finalmente, las diluciones usadas en los ensayos de Hugo Schulz y declaradas como altas diluciones, es decir como estímulos de poca intensidad, presentaban un grado de dilución de más o menos 1:106. La opinión bastante divulgada de que las altas diluciones en el sentido de la ley de Arndt-Schulz eran equivalentes con las altas potencias, se podía considerar, entonces, como una mera extrapolación no justificada. En un artículo [15] publicado en 1982, en el 50 aniversario de la muerte de Hugo Schulz, E. H. Schmeer escribe lo siguiente: «A principios de los años treinta, la ley de Arndt-Schulz - muy elogiada por Wapler y otros - constituía la piedra angular del enfoque científico-crítico de la homeopatía y se consideraba como principal criterio para establecer exitosamente una conexión entre la homeopatía y la medicina tradicional. Ambas ideas se revelaron como erróneas: La ley de Arndt-Schulz no es una regla específicamente homeopática sino una regla biológica general. Por consiguiente, se pudo descartarla también como eslabón entre la homeopatía y la medicina tradicional, la cual nunca había demostrado interés por este acercamiento.» Ya en 1958, Bayr constató en [2], basado en un cuidadoso análisis de los tipos de acción según Kótschau (véase [12])7: «Por consiguiente, la ley de Arndt-Schulz difícilmente se puede considerar como 'puente de comprensión' de los efectos homeoterapéuticos. Más bien representa un callejón sin salida de la confusión, puesto que describe tanto unos fenómenos de intoxicación triviales como una parte de las verdaderas reacciones paradójicas como si fueran idénticos. Y la gran mayoría de los resultados de los ensayos a los cuales la regla se refiere, son meros fenómenos de intoxicación.» Hormesis: ¿el renacimiento de la regla del estímulo? Si de la colección de publicaciones anteriormente mencionada, con la cual Herbert Neugebauer quería comprobar la validez de la ley de Arndt-Schulz, cristalizamos los hechos realmente comprobados, entonces podemos concluir que se pueden observar reacciones contrarias en numerosos sistemas biológicos. Esta interpretación parece estar aceptada por la medicina tradicional e incluso se encuentra en la literatura de la medicina tradicional. En [8], por ejemplo, se expone que después de actuar una cantidad relativamente grande de glucocorticoides8, se produce una clara inhibición del metabolismo mesenquimal, mientras que éste se acelera después de la acción de dosis muy pequeñas. Aquellos efectos contrarios que se producen en dependencia de la dosis se llaman hormesis. En lo que se refiere a la homeopatía el problema consiste en investigar si tales efectos contrarios son manifestación del principio de similitud. A partir de mediados de la década de 1990, Roeland van Wijk y Fred A. C. Wiegand realizaron estudios sobre este problema. Ellos trataron de provocar tales efectos contrarios de una manera sistemática. Publicaron el resultado final preliminar de estos ensayos en 2006 en una monografía con el título The Simila Principie (El principio de similitud, véase [19]). Lógicamente, hemos dedicado la reseña de la presente edición a dicha monografía. En sus experimentos, van Wijk y Wiegand trataron cultivos celulares animales con calor o sustancias tóxicas y demostraron en un tratamiento subsiguiente con dosis subtóxicas de estas mismas sustancias que aumentaba la tasa de supervivencia. En cambio, las dosis subtóxicas no provocaron ninguna respuesta en células sanas. En [1], Madeleine Bastide (1935-2007) describe la ley de Arndt-Schulz, los fenómenos de hormesis y el efecto de rebote desde el punto de vista bioquímico. En el resumen de su artículo escribe:

«Los modelos hormonales y la aplicación de la ley Arndt-Schultz se basan en el principio de identidad y están relacionados con las variaciones de concentración. Se presentan y se diferencian del proceso de auto recuperación que existe en función del tiempo. Mediante el uso de diluciones moleculares no succionadas y de diluciones no moleculares, el modelo hormético apoya un proceso de aprendizaje que debe estar relacionado con conceptos informativos. Partiendo de este nivel primario de proceso informativo y en comparación con la evolución filogenética del sistema inmune como sistema informativo podemos elaborar una organización progresiva de la información de los efectos de alta dilución. Las moléculas endógenas tienen una función reguladora específica, mientras que las moléculas exógenas altamente diluidas sólo serán informativas en el marco del principio de similitud. En una discusión totalmente diferente, se plantea el fenómeno de hormesis en el año 2003 en una publicación de Nature ([4], [5]) de los científicos Edward Calabrese y Linda Baldwin, de la Universidad de Massachusetts en Amherst (EE.UU.). Ellos recopilaron de la literatura científica miles de ejemplos sobre efectos paradójicos de cantidades menores de sustancias o radiación y dedujeron de estos datos el carácter universal de la hormesis. La explican con una respuesta defensiva sobrecompensada del organismo, es decir una especie de efecto de entrenamiento o endurecimiento. Por eso consideran totalmente erróneo asustar al público con la nocividad de cantidades mínimas de las sustancias y determinar valores límites exageradamente bajos. Finalmente, se hace una vez más referencia a la homeopatía y su relación con el fenómeno de hormesis. En una publicación del año 1999 (véase también [6]) en la renombrada revista Archives of Internal Medicine, Daniel Eskinazi establece la hipótesis que la homeopatía9 es compatible con los procesos biomédicos. Sus argumentos se basan esencialmente en una lista de respuestas a sustancias básicamente tóxicas, que tienen efectos terapéuticos en dosis menores - una argumentación bastante semejante a la de Neugebauer (véase arriba) y Calabrese. Conclusiones En esta exposición sobre el pasado y el presente de la discusión sobre los fenómenos de hormesis se ha demostrado de nuevo que al investigar un campo desconocido siempre es recomendable diferenciar. Por un lado está el principio de similitud, que constituye una de las piedras angulares de la homeopatía, junto con la potenciación y la prueba farmacológica en personas sanas. Por el otro lado, están los sistemas biológicos y su respuesta a las concentraciones tóxicas y subtóxicas de diversas sustancias. Encontrar la relación entre ambos fenómenos sigue siendo un reto para la ciencia del futuro. En este momento, se pueden proponer los siguientes objetos de investigación:

1. La ley de Arndt-Schulz como fenómeno reproducible en el rango material de las diluciones merece una investigación en sí.

2 1. Sigue vigente el planteamiento sobre la validez que tiene la sugerencia de Hugo

Schulz de que la ley de Arndt-Schulz podría explicar el principio de similitud. 3

1. Queda por confirmar de manera experimental una posible extrapolación de efectos en los cuales se puede comprobar la validez de la ley de Arndt-Schulz con diluciones de 1:106 hasta 1:108.

Comentarios

1. Van Swieten era alumno de Hermann Borhaave (1668-1738), un farmacólogo altamente respetado en toda Europa y médico personal de la emperatriz María Theresia.

2. Tischner supone que Hufeland le contó a Goethe en una de sus frecuentes conversaciones sobre el

artículo de Hahnemann, publicado en la revista de Hufeland en 1796, el mismo año en que Goethe dijo aquellas palabras. Es posible que Goethe haya conocido y citado las palabras de Paracelso: «All Ding' sind Gift und nichts ohn' Gift; allein die Dosis macht, dass ein Ding kein Gift ist» (Todas las cosas son veneno y no hay cosa sin veneno, sólo la dosis hace que alguna cosa no sea veneno). (Ambas citaciones se podrían resumir de la siguiente manera: Todas las cosas son veneno; si algo no es veneno es la dosis la que tiene la culpa.)

3. El término protoplasma designa la masa líquida gelatinosa que constituye el interior de las células. Los vitalistas pensaban que la fuerza vital tenía su origen en el protoplasma.

4. Parece que se refiere a los precursores de las formas terapéuticas sugestivas en Psiquiatría. 5. Schulz explica la medida usada en [14]: «Si el preparado para la fermentación se encontraba en un espacio

herméticamente cerrado, el ácido carbónico producido durante la fermentación debía causar cierto nivel de presión. Esta presión se podra medir mediante el movimiento de una columna de mercurio. La diversidad cualitativa de las levaduras aplicadas a los preparados no tóxicos debía causar diferencias de presión bajo condiciones por lo demás iguales. Por eso, no se midió el nivel de presión en sí, sino se midieron las distancias recorridas por cada columna de mercurio durante el mismo período de tiempo.» Es decir que Schulz se basó en la velocidad de fermentación como parámetro.

6. Sin embargo, hay que mencionar que Bier discutía el efecto de las potencias homeopáticas no solamente a nivel teórico, sino que lo comprobó también de una manera muy práctica. Su famosa observación de sulfuro consiste en la constatación de que en algunas personas que se han tratado con la 6a. trituración de Sulfur iodatum, las joyas de plata se colorean de negro, lo que no hacían antes.

7. Kótschau había elaborado una hipótesis sobre los tipos de efectos («Typen-Effekt-Hypothese») en la década de 1920. En ella trata de explicar los resultados de ensayos realizados con sustancias que se usaban en la medicina como dependientes de la dosis, clasificando los sistemas biológicos según tres modos de acción típicos.

8. Sistema: Administración de glucocorticoides (5 mg de glucocorticoides sobre 0.2 g de piel de rata en solución de incubación 35S) y observación de la integración de sulfato en el SMPS.

9. Básicamente se refiere al principio de similitud. Referencias Bibliográficas [1] Bastide, M: Basic Research on High Dilution Effects, in Taddei, C, Marotta P (Edts.): High Dilution Effects on Cells and Integrated Systems, World Scientific, Singapore, New Jersey, London, 1998, 3 - 18 . [2] Bayr, G: Der Geltungsbereich des Arndt-Schulzschen Satzes, AHZ 7/1958, 331 -340. [3] Bier, A: Wie sollen wir uns zu der Homóopathie stellen?, AHZ 3, 1949, 73 -104. [4] Calabrese EJ, Baldwin LA: Defining hormesis, Human & Experimental Toxicology, 21, 2002, 91 – 97. [5] Calabrese EJ, Baldwin LA: Toxicology rethinks its central belief, Nature, Vol. 421, 2003, 691 – 692. [6] Eskinazi, D: Homeopathy Revisited, Arch Intern Med. 159, 1999, speciai article, no page-numbers. [7] Hahnemann, S: Versuch über ein Prinzip zur Auffindung der Heilkráfte der Arzneisubstanzen, nebst einigen Blicken auf die bisherigen, J.d. practischen Arzneykunde und Wundarzneykunst, 1796, 291 – 391 und 465 – 561. [8] Hauss, H. Junge-Hülsing, G, Gerlach, U: Die unspezifische Mesenchymreaktion, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1968. [9] Holtz, P, Exner, M, Schümann, HJ: Zellreiz und Zellschadigung: Untersuchungen über die, Reizgárung" und ,,Reizatmung" der Hefezelle, Naunyn-Schmiedebergs Archiv f. experimentelle Pathologie und Pharmakologie, 205, 1948, 243 -275. [10] Holtz, P: Andt-Schulzsches Gesetz und Homóopathie, Die Pharmazie, 11, 1948,481 -485. [11] Kaiser, KL: Die homóopathische Heilkunst im Einklange mitder zeitherigen Medizin und den Gesetzen derselben untergeordnet, Erlangen, 1829. 12] Kótschau, K: The Scientific Foundation of Homeopathy, J.Amer. Inst. Hom., 23, 1930, 205 - 298. [13] Neugebauer H: Nachweise für die Richtigkeit der Arndt-Schulz'schen Heilregel, Allg. Hom. Z., 6/199, 1954, 183-185., 7/199, 1954, 224-226, 8/199, 1954, 253, 10/ 199, 1954, 307- 308, 12/199, 1954, 379 - 381, 3/ 200, 1955, 89 - 90. [14] Schulz, H: Über Hefegifte, Arch. f.d. gesamte Physiol. d. Menschen und der Tiere, 4, 1888, 517 - 541. [15] Schmeer, EH: Auf verlorenem Posten?, AHZ 1/1982, 118 -120. [16] Schmitz M (Hrsg.): Strómungen der Homóopathie, KVC-Verlag, Essen, 2002 [17] Tischner, R: Zur Geschichte der biologischen Reizregel, AHZ 7-8/198, 1953, 157-163. [18] Tischner, R: Geschichte der Homóopathie, Springer, Wien, 1998. [19] van Wijk, R, Wiegant, FAC:The Similia Principie, KVC-Verlag, Essen, 2006. Wapler, H: Homóopathie und Naturwissenschaft, AHZ 11-12/197, 1952, 1 79 - 196, 1 -2/198, 1953, 1 5 - 25, 7-8/198, 1 953,139-148

En el año 2009, en la revista Aging Research Reviews, el Doctor Mark P. Mattson del laboratorio de Neurociencias del National Institute on Aging de Iowa (Estados Unidos), publicó un trabajo con el nombre de Hormesis defined (Hormesis definida), en donde pueden encontrarse ejemplos muy interesantes sobre hormesis. Entre estos ejemplos están: la Ceramida (un mediador lipídico) protege en concentraciones bajas células nerviosas del cerebro cultivadas impidiendo que sean eliminadas por altas concentraciones del neurotransmisor excitatorio glutamato cuando esa misma sustancia a altas concentraciones es tóxica para las neuronas. Curiosamente, el glutamato puede por sí mismo inducir hormesis como pre-tratamiento de las neuronas. Una baja concentración de glutamato puede protegerlas de ser dañadas por una mayor concentración de glutamato. Y neurotoxinas ambientales pueden ejercer efectos neuroprotectores cuando se administran a dosis bajas. Es más, estresar células usando

calor suave las protege del estrés oxidativo y hasta de toxinas como el cianuro. Para ver el artículo completo dirigirse al siguiente enlace: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2248601/ También en el año 2013, en la Gaceta Médica de México, investigadores del Departamento de Ciencias de la Salud de la Universidad autónoma Metropolitana de Iztapalapa publicaron un artículo con el nombre de Hormesis: lo que no mata fortalece Se transcribe a continuación, el artículo completo y literal:

Hormesis: lo que no mata, fortalece Norma Edith López-Diazguerrero

1, Viridiana Yazmín González Puertos

1, René José Hernández-Bautista

1‡,

Adriana Alarcón-Aguilar1‡

, Armando Luna-López2 y Mina Königsberg Fainstein

1* 1Departamento de Ciencias de la Salud, DCBS, Universidad Autónoma Metropolitana Iztapalapa, México, D.F.;

2Instituto Nacional de Geriatría, SSA, México, D.F.

‡Posgrado en Biología Experimental, UAMI Gaceta Médica de México. 2013; 149:438-47 Resumen A lo largo de la evolución, los organismos vivos han tenido que adaptarse a condiciones y agentes adversos para lograr sobrevivir, por lo que han desarrollado diversos y complejos mecanismos para lidiar con ellos. Actualmente, se han identificado una serie de procesos conservados durante los cuales una dosis baja o subletal de un agente o estímulo estresante es capaz de activar una respuesta adaptativa que incrementa la resistencia de una célula u organismo frente a un estrés más severo. A esta respuesta se le conoce como hormesis. Existen una gran cantidad de agentes horméticos entre los que se encuentran la radiación, el calor, los metales pesados, los antibióticos, el etanol, los agentes prooxidantes, el ejercicio y la restricción alimentaria. La respuesta hormética involucra la expresión de una gran cantidad de genes que codifican para proteínas citoprotectoras como las chaperonas del tipo de las que responden a estrés térmico, las enzimas antioxidantes, los factores de crecimiento, las metalotioneínas, entre otros. En esta revisión se explorará la respuesta hormética particularmente frente al estrés oxidante, en especial durante el envejecimiento y la senescencia celular, así como en algunos padecimientos como la diabetes y las enfermedades neurodegenerativas. PALABRAS CLAVE: Hormesis. Preacondicionamiento. Adaptación. Estrés oxidante. Envejecimiento. Senescencia. Diabetes. Abstract Living organisms have always had to cope with harsh environmental conditions and in order to survive, they have developed complex mechanisms to deal with them. These responses have been assembled in a concept called hormesis, which has been identified as an evolutionarily conserved process in which a low dose of a stressful stimulus activates an adaptive response that increases the resistance of the cell or organism to higher stress level.The main hormetic agents identified so far are irradiation, heat, heavy metals, antibiotics, ethanol, pro-oxidants, exercise and food restriction.The hormetic response involves the expression of genes that encode cytoprotective proteins such as chaperones like heat-shock proteins, antioxidant enzymes and growth factors. In this review we will discuss the hormetic response mainly during an oxidative challenge, and its relationship with senescence and aging, and some related diseases such as diabetes and neurodegeneration.

KEY WORDS: Hormesis. Pre-conditioning. Adaptation. Oxidative stress. Aging. Senescence. Diabetes. Introducción

A lo largo de la evolución, los organismos vivos han tenido que adaptarse a condiciones y agentes adversos para lograr sobrevivir, por lo que han desarrollado diversos y complejos mecanismos para lidiar con ellos. Por muchos años, varias ramas dentro de las ciencias biológicas y de la salud han identificado una serie de procesos conservados, durante los cuales una dosis baja o subletal de un agente o estímulo estresante es capaz de activar una respuesta adaptativa que incrementa la resistencia de una célula u organismo frente a un estrés mucho más severo y muchas veces letal. En realidad, este no es un concepto nuevo; ya F. Nietzsche decía: «Lo que no mata, fortalece». Sin embargo, puesto que a veces existe poca comunicación entre las diversas ramas de la ciencia, en particular entre la ciencia básica y la clínica e incluso dentro de las diversas subespecialidades dentro de ellas, se han usado una gran cantidad de nombres para describir este tipo de respuestas, como por ejemplo: adaptación, preacondicionamiento, etc. Recientemente, 50 científicos reconocidos en diversos campos publicaron una serie de lineamientos y recomendaciones para unificar el concepto y la terminología para el tipo de respuestas que ocurren en células y organismos al tratar de mantener la homeostasis y adaptarse a un agente tóxico o dañino, y a esta respuesta le llamaron «hormesis»1

La hormesis puede definirse como «el proceso por el cual la exposición a una dosis baja de un agente químico o bien un factor ambiental, que es dañino a dosis altas, induce una respuesta adaptativa y/o un efecto benéfico en la célula o el organismo»1-5. Los agentes horméticos más importantes que se han identificado a la fecha son la radiación, el calor, los metales pesados, los antibióticos, el etanol, los agentes prooxidantes, el ejercicio y la restricción alimentaria6,7. La respuesta hormética involucra la expresión de una gran cantidad de genes que codifican para proteínas citoprotectoras como las chaperonas del tipo de las que responden a estrés térmico (heat shock proteins [HSP), las enzimas antioxidantes, los factores de crecimiento, las metalotioneínas, etc8-10. No obstante, todavía no se conocen con exactitud todos los mecanismos y vías de transducción de señales por los cuales la respuesta hormética se lleva a cabo; así, la evidencia experimental sugiere que no existe un mecanismo único sino varias vías que son capaces de desencadenar la hormesis.10,11 La hormesis originalmente se describió como un fenómeno de dosis-respuesta caracterizado por una estimulación a dosis baja y una inhibición a dosis alta. Es decir, es una relación dosis-tiempo-respuesta en la cual hay una dosis inicial dependiente de una respuesta tóxica, seguida por una respuesta compensadora/ rebote12. Así mismo, la dosis hormética a la cual responde una célula u organismo podrá variar dependiendo del individuo y sus características.13 Las dimensiones éticas y filosóficas de la hormesis son mucho más amplias, y sobrepasan los alcances de este artículo, por lo que para una revisión más amplia sugerimos consultar los artículos de Mattson3, Hoffmann4 y Calabrese10. Sin embargo, mencionaremos algunas características importantes que se discuten en esos artículos. Como se mencionó arriba, la hormesis se ha considerado básicamente como la relación dosis- respuesta en la cual los efectos a bajas dosis son opuestos a los efectos a altas dosis. Como consecuencia de ello, las curvas horméticas son bifásicas y no monotónicas, y se representan como curvas en forma de «J» o bien como una «U» invertida (Figs. 1 A y B). La curva en forma de «J» (Fig. 1 A) representa una respuesta disfuncional, como por ejemplo la carcino- génesis, mientras que la curva en forma de «U» invertida (Fig. 1 B) representa una función biológica normal como el crecimiento de un organismo o la proliferación celular. En ambas curvas la

línea horizontal muestra el nivel en el que ocurriría el evento de manera espontánea. La zona hormética (la zona rayada) muestra una frecuencia menor que lo que ocurriría de manera espontánea sin exposición al agente hormético. Este efecto se representa mejor en la figura 1 C. Queda claro, de las tres representaciones, que el concepto de hormesis tiene límites, y que el rendimiento o desempeño biológico solo se puede mejorar de manera modesta. Es decir, el aumento o la protección será a lo mucho del 150-200%, pero en la mayoría de los casos se encontrará en el rango de 30-60% de aumento10. En esta revisión se explorará la respuesta hormética particularmente frente al estrés oxidante, en especial durante el envejecimiento y la senescencia celular, así como en algunos padecimientos como la diabetes y las enfermedades neurodegenerativas. Hormesis y estrés oxidante De manera escueta y simple, el estrés oxidante puede definirse como un desbalance entre las moléculas oxidantes, principalmente las especies reactivas de oxígeno y de nitrógeno (ERO y ERN) y las moléculas antioxidantes, que favorece a las primeras, generando así un ambiente celular en el cual se propiciará el daño oxidante a las biomoléculas (lípidos, proteínas y ADN)14-16. Cabe mencionar que el estado redox celular (balance entre el estado oxidado y reducido) es un evento dinámico, que puede cambiar dependiendo de las necesidades fisiológicas de la célula, sin llegar a alcanzar un estado de estrés oxidante. Desde su aparición a la fecha, los organismos aérobicos han tenido que convivir y lidiar con una gran cantidad de ERO/ERN. La constante exposición de los organismos a los cambios ambientales, a la contaminación, a las drogas y los xenobióticos puede generar un incremento en las ERO/ERN17,18, lo que representa una posibilidad de modificar el balance en el estado redox celular, conduciendo al estado de estrés oxidante. No obstante, no solo las interacciones ambientales pueden generar ERO/ERN, también el metabolismo celular normal, como la respiración19,20, el estilo de vida, la dieta y la edad son factores que pueden inducir dicho estado17. Afortunadamente, los organismos han logrado desarrollar diversos mecanismos antioxidantes para contrarrestar este ambiente desfavorable. El sistema antioxidante cuenta con compuestos enzimáticos (p. ej. la catalasa, las superóxido dismutasas y las peroxidasas) y no enzimáticos (p. ej. las vitaminas E, C y A y el glutatión reducido), que eliminarán o neutralizarán el exceso de ERO/ERN, evitando así el daño que puedan ocasionar20

Figura 1. Curva hormética bifásica dosis-respuesta. A: curva en forma de «J» describiendo un fenómeno asociado a una disfunción biológica o daño tóxico. B: curva en forma de «U» invertida representando una función biológica normal como por ejemplo el crecimiento. C: detalle de la zona hormética en la curva «U» invertida

Dosis Dosis

Máxima

Distancia hacia NOEL

Zona

Dosis

Sin embargo, la respuesta celular de los organismos dependerá de la intensidad del desbalance redox. Un ejemplo muy interesante de dosis-respuesta es el que se observa cuando se incrementan los niveles de peróxido de hidrógeno (H2O2), una ERO que se presenta de manera ubicua en los organismos aérobicos. A concentraciones nanomolares (10-9), el H2O2 funciona como un señalizador o segundo mensajero estimulando el crecimiento y la proliferación celular, mientras que a concentraciones micromolares (10-6) promueve la detención transitoria del ciclo celular e induce procesos adaptativos protectores mediante la modificación en la expresión de diferentes genes; sin embargo, a concentraciones milimolares (10-3) o mayores, el H2O2 claramente induce un estado de estrés oxidante que la célula no puede contrarrestar, por lo que se genera la muerte celular, ya sea por procesos apoptóticos o necróticos21-23.

Por ello, las diversas respuestas celulares ante la inducción de un estado de estrés oxidante de diferentes magnitudes hacen que este proceso pueda ser considerado como un fenómeno de hormesis. La respuesta hormética es transitoria, dinámica y puede ser mediada por la activación o inactivación de enzimas, por la modificación de una gran cantidad de genes o bien por ambos procesos22,24,25. Se ha observado que, cuando las células de mamíferos, incluyendo las de humanos, se exponen a dosis bajas de agentes oxidantes, modifican los niveles de expresión de los genes participantes en la respuesta hormética en un intervalo de tiempo aproximadamente de 9 h. Así, la expresión de genes constitutivos, de crecimiento y de proliferación, disminuye, mientras que la expresión de genes protectores aumenta, permitiendo que las células «adaptadas» o «acondicionadas de manera hormética» sean significativamente más resistentes a un estrés oxidante posterior, incluso unas 15 y 30 h después del estímulo inductor26. Así, la respuesta hormética podría semejarse a una respuesta inmune de vacunación; no obstante, a diferencia de esta última, la respuesta hormética no guarda memoria a largo plazo (más allá de las 30 h), y para volver a tener el efecto hormético, las células u organismos deben volver a exponerse al agente inductor. Se ha propuesto que la respuesta adaptativa antioxidante sea regulada por un complejo sistema de amortiguadores redox, entre los que se encuentran moléculas pequeñas como el glutatión reducido (GSH) y los residuos del aminoácido cisteína presentes en una gran diversidad de proteínas. La cantidad de ellos que se encuentren oxidados le proporcionará información a la célula sobre el estado redox en el que se encuentra. Por ello, la célula emplea el cociente GSH y oxidado (GSSG) y el cociente de cisteína/cistina para evaluar si ha entrado en el estado de estrés oxidante y activar las defensas antioxidantes. Otro sistema amortiguador redox importante es el cociente tiorredoxina oxidada/reducida. La mayoría de los mecanismos que regulan la homeostasis redox están basados en las concentraciones de tioles celulares (grupos SH), por lo que se ha demostrado su participación en diferentes procesos celulares como la regulación de la expresión de genes involucrados en la protección celular, la progresión del ciclo celular y la apoptosis27. La participación de dichos sistemas amortiguadores redox no solo depende de la magnitud del cambio en el estado redox, sino también de la fase del ciclo o momento metabólico en el que se encuentra la célula. Esta respuesta a la modificación del estado redox de las células se ha observado en diferentes procesos como lo son el envejecimiento, durante el ciclo celular, o en respuesta a ambientes oxidantes27. Efecto hormético durante la senescencia y el envejecimiento y la longevidad El envejecimiento es un fenómeno biológico complejo e inevitable, que se relaciona con el decaimiento o la pérdida de las capacidades fisiológicas, bioquímicas y estructurales de un organismo28. La tasa de envejecimiento y la aparición de las enfermedades relacionadas con la edad son moduladas por la respuesta al estrés oxidante, ya que existe un aumento en la generación de ERO/ERN, principalmente por alteraciones en las funciones bioenergéticas, y una disminución en las vías de reparación y los sistemas antioxidantes29,30. Los daños generados por este desbalance durante el envejecimiento pueden conducir a desórdenes neurodegenerativos, neoplasias, enfermedades autoinmunes y enfermedades con alteración mitocondrial como la diabetes y el Alzheimer, entre otras31-33. La teoría del envejecimiento por acumulación de daño oxidante en las Biomoléculas fue propuesta hace más de 50 años por Harman34,35, y asume que las ERO generadas en el metabolismo normal, como por ejemplo la respiración mitocondrial, conducen al deterioro de las funciones celulares y finalmente a la muerte36. A pesar del daño que ocasionan tales efectos, y en

contraposición a lo sugerido por Harman, existe evidencia experimental que demuestra que las ERO pueden participar en vías de señalización involucradas en el mejoramiento de la salud y la inducción de la longevidad en algunas especies37-39. Esta discrepancia podría explicarse con la teoría de la hormesis. La exposición continua de dosis bajas de estrés oxidante, agentes citostáticos, choque térmico, restricción calórica e hipoxia, entre otros, puede generar una respuesta hormética o de adaptación, haciendo que el organismo responda de mejor manera a eventos posteriores de mayor estrés40. Estos agentes estresantes horméticos, en general, hacen que el organismo lidie con sus efectos y se activen mecanismos de señalización y reparación, permitiéndole retrasar el envejecimiento y enfermedades asociadas, así como un posible aumento en la longevidad12. A nivel teórico, la hormesis puede verse como un proceso de protección y reparación altamente conservado en la naturaleza vía selección natural, y pudiera ser parte de los mecanismos que le permiten a la célula evitar la senescencia celular y la muerte, con impacto positivo en la patofisiología asociada al envejecimiento. Por todo lo anterior, la hormesis ha emergido como una manipulación importante para retrasar el envejecimiento, pero, a pesar de que se han estudiado múltiples combinaciones de estresantes horméticos en diferentes modelos animales, el mecanismo de hormesis durante el envejecimiento no se ha explicado completamente. Por ejemplo, en estudios sobre el efecto hormético en el envejecimiento, se encontró que las moscas D. melanogaster sometidas a estrés térmico tuvieron mejor respuesta ante dosis mayores de estrés en la vida adulta. De manera interesante y asociado a esta protección, se encontró un aumento en la producción de la proteína de respuesta al estrés térmico HSP7041. Por otro lado, en cultivos de fibroblastos de piel de humano, se demostró un efecto antienvejecimiento al utilizar dosis bajas de H2O2, etanol y radiación ultravioleta para el segmento B (UVB) de manera repetitiva, observándose un efecto hormético antienvejecimiento sobre el crecimiento celular. Estos efectos se asociaron no solo al incremento en la proteína HSP70, sino también a la eliminación de proteínas oxidadas, debido a la activación del proteosoma, además de la inducción de varias enzimas antioxidantes42-44. Un evento celular relacionado con el proceso del envejecimiento es la «senescencia celular o replicativa». Este es un fenómeno que se refiere a la detención irreversible de la proliferación celular, que ocurre cuando las células experimentan un estrés potencialmente oncogénico o bien cuando han llegado al límite máximo de su capacidad replicativa45,46. Las células senescentes adoptan una morfología aplanada y son positivas a la tinción histoquímica para la senescencia asociada a la actividad de la enzima -galactosidasa (SA--gal)47. Así mismo, presentan cambios en la organización de la cromatina y en la expresión génica48,49. Una característica recién descrita, y sin duda la más llamativa de las células senescentes, es el fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP), que se refiere a la capacidad que tienen las células senescentes para secretar diversas citocinas proinflamatorias, quimiocinas, factores de crecimiento y proteasas. Estos factores promueven la inflamación crónica y contribuyen de manera considerable al establecimiento de prácticamente todas las enfermedades relacionadas con la edad, tanto degenerativa como hiperplasias50,51. Por ello, el retrasar la senescencia es un blanco terapéutico importante para retardar el deterioro y los padecimientos asociados al envejecimiento. Se ha mencionado antes que parte de los efectos horméticos están mediados por los componentes de respuesta de choque térmico, sin embargo, se sabe que esta respuesta disminuye durante la senescencia52,53, por lo que el tratar de activar las respuestas horméticas durante la senescencia ha constituido un reto importante. En experimentos realizados con queratinocitos de epidermis humana normal (NHEK), se observó un deterioro progresivo en su diferenciación durante la senescencia celular in vitro, y que este efecto podía ser mejorado al dar un tratamiento hormético con estrés térmico ligero y con inductores como cinetina y curcumina54; esta mejoría también se encontraba asociada a un incremento en la actividad del proteasoma después de la exposición a la hormesis55. Otro ejemplo de la respuesta hormética se observó en cultivos de linfocitos T y en fibroblastos de humanos, los cuales fueron sometidos a terapia de choque de campo electromagnético de forma repetida (REMFS) a dosis bajas; ello retrasó el ingreso en la etapa de senescencia celular e incrementó el número total de duplicaciones, además de que redujo la mortalidad celular al aplicar un estrés letal posterior56,57. Aunque no existen estudios contundentes que demuestren que la hormesis promueva una

disminución del desorden molecular que caracteriza al envejecimiento o a la senescencia, sí es claro que estas respuestas generan resistencia al estrés en el organismo, permitiéndole responder, adaptarse y sobrevivir con aumento de la longevidad y retraso en el detrimento de las funciones que ocurre normalmente en el envejecimiento. Tratamientos horméticos y longevidad Con todo lo que se ha mencionado hasta ahora resulta evidente la importancia de conocer y compren- der los mecanismos que conllevan el envejecimiento y los determinantes de la longevidad, para así lograr reducir los efectos de las enfermedades asociadas y favorecer el envejecimiento saludable. Algunos estudios apuntan que, tanto el estado intracelular de nutrientes y de energía, la funcionalidad de la mitocondria y la concentración de ERO generada en este organelo, pueden ser parte de una red de longevidad que regula el tiempo de vida de las especies mediante la coordinación de la información por vías de señalización. La acción integrada de redes altamente conservadas pueden controlar algunas respuestas celulares al estrés, como las vías de señalización insulina/factor de crecimiento insulínico 1 (IGF-1), la cinasa de treonina/serina blanco de la rapamicina (target of rapamycine [TOR]), sirutinas y la cinasa de AMP (AMPK)58. Su coordinación mantiene la homeostasis celular del organismo, encarando las perturbaciones externas, por ejemplo los cambios en la disponibilidad de nutrientes, de temperatura y del nivel de oxígeno, así como las perturbaciones internas como el mal plegamiento de proteínas y el daño en el ADN. Estudios realizados en modelos animales sugieren que los cambios en la señalización pudieran aumentar la respuesta al estrés oxidante en estos sistemas, con efecto en el aumento de la esperanza de vida y la reducción de patologías asociadas con la edad59. De las ideas más notables de la investigación del envejecimiento en las últimas dos décadas sobresale la que sugiere que el declive relacionado con la edad no está determinado, sino que se puede modificar mediante el aumento de la resistencia al estrés, a través de las vías de señalización conservadas y de los sistemas de mantenimiento, llevando a un mejor estado de salud y un aumento en el tiempo de vida. Dentro de las intervenciones aceptadas para disminuir o retrasar el envejecimiento destacan la restricción calórica (RC) o restricción dietética (RD) (dependiendo de la severidad de la restricción), las intervenciones farmacológicas y el ejercicio, como tratamientos horméticos, que al parecer comparten un denominador común metabólico, es decir, el incremento del metabolismo de la mitocondria y la formación moderada de ERO que inducen respuestas adaptativas, que culminan en el incremento de resistencia al estrés, defensa antioxidante y aumento en la longevidad43. La RC es el mecanismo más ampliamente estudiado que ha logrado aumentar la longevidad en diferentes modelos como ratas, ratones, peces, gusanos (C. elegans), moscas (D. melanogaster) y levaduras60-63. Estos modelos han sido sometidos a un estrés alimenticio, ya sea RD o bien RC, sin presentar desnutrición, y muestran retrasos en los cambios fisiológicos relacionados con la edad. Así mismo, se ha reportado que con el estrés alimenticio se ha logrado prevenir o disminuir la severidad del cáncer, derrames cerebrales, enfermedad coronaria, enfermedad autoinmune, alergias, enfermedad de Parkinson y de Alzheimer. Estos efectos se han visto reproducidos en otros modelos similares, como el ayuno en días alternos y ayuno a corto plazo, estrés dietético leve, el cual incluye la restricción de la cantidad o de la frecuencia de admisión, etc.13,43,64,65. Sin embargo, se ha cuestionado mucho su efectividad en primates66, ya que estudios con monos confirmaron algunos de los efectos benéficos en cuanto a la salud, pero no lograron aumentar la longevidad67. Hormesis en trastornos metabólicos Otro problema actual de salud se relaciona con una sobrealimentación, que se ha traducido en la reinante epidemia mundial de la obesidad y sus complicaciones. Por ello, se ha sugerido que un enfoque hormético podría explorarse como intervención terapéutica en varias enfermedades tales como diabetes mellitus tipo 2 (DM2)68-70. La diabetes tipo 2 se caracteriza por la inflamación sistémica y la alteración de la regulación de los niveles de glucosa en sangre. Curiosamente, el deterioro del control de la glucemia se produce a pesar de la secreción de la insulina de manera temprana en el curso de esta enfermedad. La disfunción de varios órganos (incluyendo los islotes pancreáticos, hígado, músculo esquelético, tejido adiposo, intestino, hipotálamo y el sistema inmune) ha sido implicada en la patogénesis de la DM271-73. Sin embargo, se sabe que no todas las personas con

predisposición a la diabetes o con factores de riesgo en el estilo de vida manifiestan la enfermedad71,74. Por lo tanto, se ha sugerido la existencia de mecanismos de defensa particulares que permitan mantener la influencia perjudicial de dichos factores de riesgo en el límite impidiendo el desarrollo de la DM2. Puesto que durante la hormesis la exposición a un factor de estrés leve confiere resistencia en etapas posteriores, se ha sugerido que este concepto proporciona una explicación para la resistencia al estrés metabólico70. Como se mencionó anteriormente, la obesidad es un factor de riesgo para desarrollar DM275-77, apareciendo en sujetos que desarrollan disfunción y muerte de las células -pancreáticas en respuesta a la tensión metabólica e inflamatoria. Sin embargo, cerca de la mitad de las personas obesas no desarrollan diabetes, debido a la eficiente adaptación a largo plazo a la resistencia a la insulina mediante el aumento de la masa de las células y la secreción de insulina78,79. En estos individuos resistentes, las células pueden desarrollar una respuesta al estrés adaptativo para evitar su pérdida, al menos de forma transitoria. El receptor activado por los proliferadores de peroxisoma (PPAR) es un factor de transcripción que controla la homeostasis de lípidos y glucosa80. Estudios realizados en ratones deficientes de PPAR- en un modelo de obesidad (ob/ob) desarrollan disfunción de las células caracterizada por la reducción en el área de los islotes de Langerhans y en la respuesta a la glucosa81. Por otro lado, se ha encontrado que los islotes humanos tratados con agonistas de PPAR- se encuentran protegidos contra el daño inducido por ácidos grasos en la secreción de insulina inducida por glucosa y apoptosis; esto indica que PPAR- podría ser un candidato adaptativo en las células bajo condiciones patológicas, tales como la disfunción inducida por lípidos80, sugiriendo que la célula posee un mecanismo hormético en respuesta a estrés inflamatorio y metabólico, lo cual podría ser una nueva ruta de estudio en la prevención de este padecimiento. Hormesis y enfermedades neurodegenerativas La etiología de las enfermedades neurodegenerativas, entre las que destacan la enfermedad de Alzheimer (EA), la enfermedad de Parkinson (EP), la Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) y la enfermedad de Huntington (EH), es muy compleja y generalmente su aparición ha sido determinada por diferentes procesos multifactoriales, tanto genéticos como relacionados con eventos ambientales82-84. Un factor común de estas enfermedades es el hecho de que presentan una disfunción en el metabolismo energético mitocondrial, lo que da como resultado un incremento en las ERO y con ello el daño a lípidos, proteínas y ADN85. La elevada susceptibilidad del cerebro al daño oxidante se debe a que este órgano requiere una alta demanda energética y el 90% de ella la obtiene de la cadena respiratoria mitocondrial86. Además, se ha reportado que el cerebro tiene una relativa deficiencia en enzimas antioxidantes como la superóxido dismutasa, la glutatión peroxidasa, la glutatión reductasa y la catalasa, así como altos niveles de metales como el cobre y el hierro, los cuales son catalizadores de las reacciones de Fenton y Haber Weiss para producir el radical hidroxilo cuando reaccionan con el H2O2 y el radical superóxido, respectivamente87. Las mitocondrias del cerebro son particularmente más sensibles al estrés oxidante y presentan un recambio lento en comparación con otros órganos, lo que genera una gran cantidad de mitocondrias disfuncionales que incrementan el estrés oxidante en el cerebro85,88. Así mismo, en los últimos años se ha reportado que la acumulación de proteínas anormales en las enfermedades neurodegenerativas se asocia a una disminución en la actividad del proteosoma y fallas en el proceso de autofagia y proteínas HSP, por lo que un incremento en proteínas mal plegadas y que tienden a agregarse genera ERO/ERN89,90. Existe una gran cantidad de estrategias farmacológicas para contrarrestar el daño oxidante presente en las enfermedades neurodegenerativas empleando tratamientos con vitaminas antioxidantes como las vitaminas C y E91; sin embargo, la dosis que debe ser administrada todavía es un tema controversial92. Por ello, en los últimos años un tema que ha tomado gran importancia es el de la hormesis, donde el tratamiento con un compuesto a dosis bajas induce una respuesta biológica favorable, mientras que una dosis elevada produce una respuesta tóxica. Los compuestos más estudiados en la respuesta hormética son los fitoquímicos, además de una gran cantidad de moléculas capaces de inducir una respuesta celular adaptativa o preacondicionante para contrarrestar el estrés oxidante, entre los que destacan licopenos, curcumina, resveratrol tertbutil hidroquinona (TBHQ), dialil trisulfuro, sulfurofano, etc.90-92, ya que estos se encuentran en bajas concentraciones en diferentes productos de consumo humano, y por ello son candidatos muy interesantes96,97. Diversos trabajos han demostrado que estos compuestos inducen la respuesta celular antioxidante mediante la activación de la vía Keap1/Nrf2/ARE, en particular aumentando la expresión de proteínas como la glutatión sulfhidril transferasa (GST), lactaldehído reductasa (NADPH), quinona-oxidorreductasa (NQO1), hemoxigenasa 1 (OH-1) y la -glutamil cisteína sintetasa (-GCS)98. El uso de estos fitoquímicos en diferentes modelos resulta ser bastante alentador para el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas. Por ejemplo, la TBHQ ha sido utilizada para

contrarrestar los daños inducidos en modelos de excitotoxicidad, isquemia, reperfusión, y en un cocultivo de neuronas y astrocitos tratados con TBHQ de la zona nigroestratial son protegidos del daño neurotóxico inducido con la 6-hidroxidopamina99-101. Otro ejemplo del uso de fitoquímicos en la respuesta hormética es el uso de la curcumina, la cual se ha reportado por inducir la expresión de la GST, NQO1 y OH-1 para contrarrestar el daño inducido por altas concentraciones de glucosa; además, se ha reportado que el tratamiento con curcumina disminuye la formación de la placa amiloide en ratones envejecidos de la cepa Tg2576, un modelo de la enfermedad de Alzheimer102. Por otra parte, se ha demostrado que el ácido ferúlico protege al sistema de membranas sinaptosomales del daño inducido con los radicales hidroxilo y peroxilo mediante el incremento en la expresión de la -GCS, NQO1 y OH-1; además, se ha observado que el trata- miento con el ácido ferúlico disminuye la activación de la microglia en ratones expuestos al A. Hay evidencias de que la inducción de las respuestas horméticas en los tratamientos contra las enfermedades neurodegenerativas involucran cambios en el estado redox celular; esta modificación, a su vez, comprende vías de señalización celular que regulan procesos de proliferación, supervivencia y reparación. Las vías de señalización más importantes a ser estudiadas son aquellas que contienen elementos susceptibles de ser activados por la modificación del estado redox celular. Las más importantes a ser estudiadas son PI3K/Akt/NF-B/Bcl-2 en el proceso de supervivencia celular24,104 (Fig. 2); HSF1/HSP en la regulación de proteínas mal plegadas; KEAP1/Nrf2/ ARE (NQO1, GST, OH-1, -GCS) en la respuesta antioxidante; JNK/p38/PKC y/o PI3K en la activación de Nrf2. Finalmente, es claro que las enfermedades neurodegenerativas están estrechamente relacionadas con el proceso de proteotoxicidad, por lo que el tema más importante a ser investigado es la participación que tiene la proteostasis en la respuesta hormética antioxidante, y los mecanismos más interesantes son aquellos en los que se investiguen las proteínas que participan en la degradación de proteínas mal plegadas (UPR), en la respuesta de proteínas de choque térmico (HSR), la actividad del proteosoma y la autofagia12. Figura 2. Activación de la respuesta hormética de supervivencia. En la figura se observa como el estrés oxidante subletal activa algunas cinasas señalizadoras, que a su vez activan a factores de transcripción de proteínas de supervivencia celular, en comparación con el estrés oxidante severo que induce daño y muerte celular.

Controversias éticas sobre la hormesis y consideraciones finales Uno de los debates más interesantes sobre la hormesis no se refiere al aspecto científico, farmacológico o sus vías de señalización, sino a las implicaciones sociales que esta idea pudiera traer consigo.

Estrés oxidante

subletal Estrés oxidante

letal

PI3K MEKK1 Muerte celular

JAK PKC

Akt JNK

Keap-1

AP-1 NF-kB

STAT3 Nrf2

Respuesta Regulación de la expresión de genes involucrados en

adaptativa la

respuesta antioxidante, supervivencia y proliferación celular

(CAT, SOD,γ-GCS, GST, OH-1, Bcl-2, Bcl-XL, ciclina D1, NQO1)

Daño Oxidación de residuos de cisteínas o residuos

Si bien bajas dosis de ciertos estresantes horméticos pudieran generar una respuesta positiva en el organismo que le permita adaptarse y responder mejor, aún no se puede concluir que los tratamientos horméticos pueden llegar a ser benéficos a corto o largo plazo. Por ello, se ha hablado de crear una política regulatoria sobre los efectos a las exposiciones a «bajas dosis». La razón de lo anterior se sustenta en el hecho de que el concepto hormético sugiere que bajas dosis de un tóxico pueden llegar a ser benéficas, pero el definir que es «benéfico», considerando las consecuencias a corto y largo plazo, puede ser complejo. El concluir que existe un efecto «benéfico» a partir de un solo punto final de estudio o variable biológica en un determinado tiempo puede ser un error4. Así mismo, puede prestarse a malas interpretaciones, ya que todas las dosis, incluso las bajas, podrían tener efectos adversos en ciertos tipos de personas con mayor susceptibilidad. Es decir, cuando se habla de poblaciones, la mayor parte de ellas responden de la manera típica y esperada, pero siempre existe una subpoblación que tiene mayor sensibilidad y, por lo tanto, se encuentra en riesgo de ser dañada, por lo que surge la pregunta de si es posible mantenerse lo suficientemente por debajo de la zona de actividad biológica como para evitar los efectos dañinos y al mismo tiempo permitir o fomentar la exposición a dosis que pudieran ser benéficas. Si se contesta afirmativamente a la pregunta anterior, sería posible el continuar estudiando los efectos horméticos en poblaciones humanas4,105. Finalmente, podemos concluir que es importante seguir realizando estudios de laboratorio y bajo condiciones controladas para lograr que se modulen los nutrientes intracelulares, el estado metabólico y el estado redox, así como la generación de ERO y la respuestas antioxidantes y de reparación, que logren la homeostasis de los organismos, y así poder reducir la susceptibilidad a enfermedades y lograr una vida y un envejecimiento más saludable. Agradecimientos Este trabajo es apoyado por el Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (CONACYT) CB-2012-178349, por la «Red Temática de Investigación en Salud y Desarrollo Social» del CONACYT y el INGER DI- P1001/2012. René J. Hernández-Bautista y Adriana Alarcón-Aguilar son apoyados por el CONACYT para estudios de doctorado. Bibliografía

1. Calabrese EJ, Bachmann KA, Bailer AJ, et al. Biological stress response terminology. Toxicol Appl Pharm. 2007;222:122-8.

2. Calabrese EJ. Converging concepts: adaptive response, precondition- ing, and the Yerkes-Dodson Law are manifestations of hormesis. Ageing Res Rev. 2008;7:8-20.

3. Mattson MP. Hormesis defined. Ageing Res Rev. 2008;7:1-7. 4. Hoffmann GR. A perspective on the scientific, philosophical, and policy dimensions of hormesis. Dose-

Response. 2009;7:1-51. 5. Rattan SI, Fernandes RA, Demirovic D, Dymek B, Lima CF. Heat stress and hormetin-induced hormesis in

human cells: effects on aging, wound healing, angiogenesis, and differentiation. Dose-Response. 2009;7:90-103.

6. Calabrese EJ, Baldwin LA. Toxicology rethinks its central belief. Nature. 2003;421:691-2. 7. Rattan SI. Increased molecular damage and heterogeneity as the basis of aging. Biol Chem. 2008;389:267-72. 8. Mathers J, Fraser JA, McMahon M, Saunders RD, Hayes JD, McLellan LI. Antioxidant and cytoprotective

responses to redox stress. Biochem Soc Symp. 2004;71:157-76. 9. Sen-Yung H, Chih-Yun H, Jung-Ru H, et al. Identifying apoptosis-evasion proteins/pathways in human hepatoma

cells vía induction of cellular hormesis by UV irradiation. J Proteome Res. 2009;8:3977-86. 10. Calabrese V, Cornelius C, Cuzzocrea S, Iavicoli I, Rizzarelli E, Calabrese EJ. Hormesis, cellular stress response

and vitagenes as critical deter- minants in aging and longevity. Mol Aspects Med. 2011;32:279-304. 11. Zhang Q, Pi J, Woods CG, Jarabek AM, Clewell HJ, Andersen ME. Hormesis and adaptive cellular control

systems. Dose Response. 2008;6:196-208. 12. Calabrese V, Cornelius C, Dinkova-Kostova AT, et al. Cellular stress responses, hormetic phytochemicals and

vitagenes in aging and longev- ity. Biochim Biophys Acta. 2011;1822:753-83. 13. Kouda K, Iki M. Beneficial effects of mild stress (hormetic effects): dietary restriction and health. J Physiol

Anthropol. 2010;29:127-32. 14. Sies H. Oxidative stress from basic research to clinical application. Am J Med. 1991;91(Suppl):31-8. 15. Poderoso JJ, Boveris A, Cadenas E. Mitochondrial oxidative stress: a self-propagating process with

implications for signaling cascades. Bio- factors. 2000;11:43-5. 16. Boveris A, Repetto MG, Boveris AD, Valdez LB. Determinación del estrés oxidativo en seres humanos en

situaciones clínicas. En: Königsberg M, ed. Radicales libres y estrés oxidativo. Aplicaciones médicas. El manual moderno. 1ra ed. México: 2008. p. 319-28.

17. Halliwell B, Gutteridge MC. Oxygen toxicity, oxygen radicals, transition metals and disease. Biochem J. 1984;219:1-14.

18. Königsberg M, ed. Radicales libres y estrés oxidativo. Aplicaciones médicas. El manual moderno. México: 2008. p. 636.

19. Turrens JF. Mitochondrial formation of reactive oxygen species. J Physiol 2003;2:335-44. 20. Kowaltowski AJ, Souza-Pinto NC, Castilho RF, Vercesi AE. Mitochondria and reactive oxygen species. Free

Radic Biol Med. 2009;47:333-43. 21. Burdon RH. Superoxide and hydrogen peroxide in relation to mammalian cell proliferation. Free Radic Biol

Med. 1995;18:775-94. 22. Wiese AG, Pacifici RE, Davies KJ. Transient adaptation of oxidative stress in mammalian cells. Arch Biochem

Biophys. 1995;318:231-40. 23. Pickering AM, Linder RA, Zhang H, Forman HJ, Davies KJ. Nrf2-depen- dent induction of proteasome and Pa28

alpha-beta regulator are required for adaptation to oxidative stress. J Biol Chem. 2012;287:10021-31. 24. Luna-López A, Triana-Martínez F, López-Diazguerrero NE, et al. Bcl-2 sustains hormetic response by inducing

Nrf-2 nuclear translocation in L929 mouse fibroblasts. Free Radic Biol Med. 2010;49:1192-204. 25. Grune T, Catalgol B, Licht A, et al. HSP70 mediates dissociation and reassociation of the 26S proteasome

during adaptation to oxidative stress. Free Radic Biol Med. 2011;51:1355-64. 26. Pickering AM, Vojtovich L, Tower J, Davies KJ. Oxidative stress adaptation with acute, chronic, and repeated

stress. Free Radic Biol Med. 2013;55:109-18. 27. Banerjee R. Redox outside the box: linking extracellular redox remodeling with intracellular redox metabolism. J

Biol Chem. 2012;287:4397-402. 28. Kirkwood TB. Comparative life spans of species: why do species have the life spans they do? Am J Clin Nutr.

1992;55 (Suppl):1191-25. 29. Bohr V, Anson R, Mazur S, Dianov G. Oxidative DNA damage process- ing & changes with aging. Toxicol Lett.

1998;102:47-52. 30. Martin M, Austad SN, Johonson TE. Generic analysis of ageing: role of oxidative damage and environmental

stresses. Nature Genetics. 1996;113:25-34. 31. Jornayvaz FR, Shulman GI. Regulation of mitochondrial biogenesis. Es- says Biochem. 2010;47:69-84. 32. Quiroz-Báez R, Flores-Domínguez D, Arias C. Synaptic aging is associated with mitochondrial dysfunction, reduced

antioxidant contents and increased vulnerability to amyloid- toxicity. Curr Alzheimer Res. 2013;10:324-31. 33. Goodpaster BH. Mitochondrial deficiency is associated with insulin resistance. Diabetes. 2013;62:1032-5. 34. Harman D. About origin and evolution of the free radical theory of aging: a brief personal history, 1954-2009.

Biogerontology. 2009;10:783. 35. Harman D. Ageing: a theory based on free radical and radiation chemistry. J Gerontol. 1956;11:298-300. 36. Hwang AB, Jeong DE, Lee SJ. Mitochondria and organismal longevity. Curr Genomics. 2012;13:519-32. 37. Madamanchi NR, Runge MS. Redox signaling in cardiovascular health and disease. Free Radic Biol Med.

2013. In press. doi: pii: S0891- 5849(13)00141-X. 38. Wall SB, Oh JY, Diers AR, Landar A. Oxidative modification of proteins: an emerging mechanism of cell

signaling. Front Physiol. 2012;3:369. 39. Niki E. Do antioxidants impair signaling by reactive oxygen species and lipid oxidation products? FEBS Lett.

2012;586:3767-70. 40. Blagoskonny MV. Hormesis does not make sense except in the light of TOR-driven aging. Aging. 2011;3:1052-

62. 41. Kristensen TN, Sorensen JG, Loeschcke V. Mild heat stress at a young age in Drosophila melanogaster leads

to increased Hsp70 synthesis after stress exposure later in life. J Gen. 2003;82:89-94. 42. Rattan SI, Ali RE. Hormetic prevention of molecular damage during cellular aging of human skin fibroblasts and

keratinocytes. Ann NY Acad Sci. 2007;1:424-30. 43. Ristow M, Zarse, K. How increased oxidative stress promotes longevity and metabolic health: the concept of

mitochondrial hormesis (mito hormesis). Exp Gerontol. 2010;45:410-8. 44. Rattan SI, Deva T. Testing the hormetic nature of homeopathic interventions through stress response

pathways. Hum Exp Toxicol. 2010;29:551-4. 45. Campisi J. Senescent cells, tumor suppression, and organismal aging. Cell. 2005;120:513-22. 46. Campisi J. Aging cellular senescence and cancer. Annu Rev Physiol. 2013;75:685-705. 47. Dimri GP, Basile G, Acosta M, et al. A biomarker that identifies senescent human cells in culture and in ageing

skin in vivo. Proc Natl Acad Sci USA. 1995;92:9362-7. 48. Muller M. Cellular senescence: molecular mechanisms, in vivo significance, and redox considerations. Antiox

Redox Signal. 2009;11:60-98. 49. Sikora E, Arendt T, Bennettc M, Narita M. Impact of cellular senescence signature on ageing research. Age Res

Rev. 2011;10:146-52. 50. Davalos AR, Coppe JP, Campisi J, Desprez PY. Senescent cells as a source of inflammatory factors for

tumor progression. Can Met Rev. 2010;29:273-83. 51. Fumagalli M, D‘Adda di Fagagna F. SASPense and DDRama in cancer and ageing. Nature Cell Biol.

2009;11:921-3. 52. Udelsman R, Blake MJ, Stagg CA, Holbrook NJ. Endocrine control of stress-induced heat shock protein 70

expression in vivo. Surgery. 1994;115:611-6. 53. Fonager J, Beedholm R, Clark BF, Rattan SI. Mild stress induced stimulation of heat-shock protein synthesis

and improved functional ability of human fibroblasts undergoing aging in vitro. Exp Gerontol. 2002;37:1223-8.

54. Rattan S. Aging intervention, prevention, and therapy through hormesis. J Gerontol Biol Sci. 2004;59:705-9. 55. Berge U, Kristensen P, Rattan SI. Hormetic modulation of differentiation of normal human epidermal

keratinocytes undergoing replicative senescence in vitro. Exp Gerontology. 2008;43:658-62. 56. Pérez FP, Ximing Z, Morisaki J, Jurivich D. Electromagnetic field therapy delays cellular senescence and death

by enhancement of the heat shock response. Exp Gerontol. 2008;43:307-16. 57. Calabrese EJ, Calabrese V. Reduction of arthritic symptoms by low dose radiation therapy (LD-RT) is associated

with an anti-inflammatory phenotype. Int J Radiat Biol. 2013;89:278-86. 58. Kenyon CJ. The genetics of ageing. Nature. 2010;464:504-12. 59. Haigis M, Yanker BA. The aging stress response. Mol Cell. 2010;40:333- 44. 60. McCay CM, Crowel MF, Maynard LA. The effect of retarded growth upon the length of the life span and upon the

ultimate body size. J Nutr. 1935;10:63-79. 61. Barrows CH, Kokkonen GC. Dietary restriction and life extension, biological mechanisms. In: Moment GB, ed.

Nutritional approaches to aging research. Boca Raton, FL: CRC Press Inc; 1982. p. 219-43. 62. Weindruch R, Walford RL. The retardation of aging and disease by dietary restriction. Springfield, IL: Charles

C Thomas Publisher; 1988.

63. Heilbronn LK, Ravussin E. Calorie restriction and aging: review of the literature and implications for studies in humans. Am J Clin Nutr. 2003;73:361-9.

64. Rivera-Zavala JB, Báez-Ruiz A, Díaz-Muñoz M. Changes in the 24 h rhythmicity of liver PPARs and peroxisomal markers when feeding is restricted to two daytime hours. PPAR Res. 2011:261584.

65. Merksamer PI, Liu Y, He W, Hirschey MD, Chen D, Verdin E. The sirtuins, oxidative stress and aging: an emerging link. Aging. 2013; 5:144-50.

66. Maxmen A. Calorie restriction falters in the long run. Nature. 2012; 488:569. 67. Mattison JA, Roth GS, Beasley TM, et al. Impact of caloric restriction on health and survival in rhesus monkeys

from the NIA study. Nature. 2012;489:318-21. 68. Calabrese V, Cornelius C, Leso V, et al. Oxidative stress, glutathione status, sirtuin and cellular stress

response in type 2 diabetes. Biochim Biophys Acta. 2012;1822:729-36. 69. Loh K, Deng H, Fukushima A, et al. Reactive oxygen species enhance insulin sensitivity. Cell Metab.

2009;10:260-72. 70. Kolb H, Eizirik DL. Resistance to type 2 diabetes mellitus: a matter of hormesis? Nature Rev Endoc.

2011;8:183-92. 71. Olmos PR, Niklitschek S, Olmos RI, et al. A new physiopathological classification of diabetic neuropathy.

Revista Médica de Chile. 2012;140:1593-605. 72. Giacco F, Brownlee M. Oxidative stress and diabetic complications. Circulation Research. 2010;107:1058-

70. 73. Krings A, Rahman S, Huang S, Lu Y, Czernik PJ, Lecka-Czernik B. Bone marrow fat has brown adipose tissue

characteristics, which are attenuated with aging and diabetes. Bone. 2012;50:546-52. 74. Kolb H. Resistance to diabetes-promoting lifestyle factors – What is the mechanism? Diab Res Clin Pract.

2012;97:172-4. 75. Andreazzi AE, Scomparin DX, Mesquita FP, et al. Swimming exercise at weaning improves glycemic control and

inhibits the onset of monosodium L-glutamate-obesity in mice. J Endocrinol. 2009;201:351-9. 76. Nickelson KJ, Stromsdorfer KL, Pickering RT, et al. A comparison of inflammatory and oxidative stress

markers in adipose tissue from weight-matched obese male and female mice. Exp Diab Res. 2012;1-3. 77. Zelezná B, Maixnerová J, Matysková R, Haugvicová R, Blokesová D, Maletínská L. Anorexigenic effect of

cholecystokinin is lost but that of CART (Cocaine and Amphetamine Regulated Transcript) peptide is preserved in monosodium glutamate obese mice. Physiol Res. 2009;58:717-23.

78. Maggio CA, Pi-Sunyer FX. The prevention and treatment of obesity. Ap- plication to type 2 diabetes. Diabetes Care. 1997;20:1744-66.

79. Svacina S, Owen K. Obesity, type 2 diabetes and their quantitative relation. Vnitrní Lékarství. 2002;48:500-6. 80. Li N, Stojanovski S, Maechler P. Mitochondrial hormesis in pancreatic cells: does uncoupling protein 2

play a role? Oxi Med Cell Long. 2012;1-9. 81. Lalloyer F, Vandewalle B, Percevault F, et al. Peroxisome proliferator- activated receptor improves pancreatic

adaptation to insulin resistance in obese mice and reduces lipotoxicity in human islets. Diabetes. 2006;55:1605-13.

82. Coyle JT, Puttfarcken P. Oxidative stress, glutamate, and neurodegenerative disorders. Science. 1993;262:689-95.

83. Dawson R, Beal M, Bondy SC, DiMonte DA, Isom GE. Excitotoxins, aging, and environmental neurotoxins: implications for understanding human neurodegenerative diseases. Toxicol Appl Pharmacol. 1995;134:1-17.

84. Santamaría A. Daño oxidativo y enfermedades neurodegenerativas. En: Königsberg M, ed. Radicales libres y estrés oxidativo. Aplicaciones médicas. El manual moderno. 1ra ed. México: 2008. p. 359-75.

85. Lam PY, Ko KM. Schisandrin B as a hormetic agent for preventing age- related neurodegenerative diseases. Oxid Med Cell Long. 2012; 250825:1-9.

86. Beal MF, Hyman BT, Koroshetz W. Do defects in mitochondrial energy metabolism underlie the pathology of neurodegenerative diseases? Trends Neurosci. 1993;16:125-31.

87. Simonian NA, Coyle JT. Oxidative stress in neurodegenerative diseases. Ann Rev Pharmacol Toxicol. 1996;36:83-106.

88. Adibhatla RM, Hatcher JF. Altered lipid metabolism in brain injury and disorders. Subcell Biochem. 2008;49:241-68.

89. Gidalevitz T, Kikis EA, Morimoto RI. A cellular perspective on conformational disease: the role of genetic background and proteostasis net- works. Curr Opin Struc Biol. 2010;20:23-32.

90. Dillin A, Cohen E. Ageing and protein aggregation-mediated disorders: from invertebrates to mammals. Phil Trans R Soc B. 2011;366:94-8.

91. Mathers J, Fraser JA, McMahon M, Saunders RD, Hayes JD, McLellan LI. Antioxidant and cytoprotective responses to redox stress. Biochem Soc Symp. 2004;71:157-76.

92. DiSilvestro RA, Joseph E, Zhao S, Bomser J. Diverse effects of a low dose supplement of lipidated curcumin in healthy middle aged people. Nutr J. 2012;11:79.

93. Thimmulappa RK, Mai KH, Srisuma S, Kensler TW, Yamamoto M, Bisw- al S. Identification of Nrf2-regulated genes induced by the chemopreventive agent sulforaphane by oligonucleotide microarray. Cancer Res. 2002;62:5196-203.

94. Gharavi N, Haggarty S, El-Kadi AO. Chemoprotective and carcinogenic effects of tert-butylhydroquinone and its metabolites. Curr Drug Metab. 2007;8:1-7.

95. Villaflores OB, Chen YJ, Chen CP, Yeh JM, Wu TY. Curcuminoids and resveratrol as anti-Alzheimer agents. Taiwan J Obstet Gynecol. 2012;51:515-25.

96. Radak Z, Zhao Z, Goto S, Koltai E. Age-associated neurodegeneration and oxidative damage to lipids, proteins and DNA. Mol Aspects Med. 2011;32:305-15.

97. Calabrese V, Cornelius C, Stella AM, Calabrese EJ. Cellular stress re- sponses, mitostress and carnitine insufficiencies as critical determinants in aging and neurodegenerative disorders: role of hormesis and vita- genes. Neurochem Res. 2010;35:1880-915.

98. Erlank H, Elmann A, Kohen R, Kanner J. Polyphenols activate Nrf2 in astrocytes via H2O2, semiquinones, and quinones. Free Radic Biol Med. 2011;51:2319-27.

99. Kraft AD, Johnson DA, Johnson JA. Nuclear factor E2-related factor 2-dependent antioxidant response element activation by tert-butylhy- droquinone and sulforaphane occurring preferentially in astrocytes conditions neurons against oxidative insult. J Neuroscience. 2004;24: 1101-12.

100. Jakel RJ, Townsend JA, Kraft AD, Johnson JA. Nrf2-mediated protection against 6-hydroxydopamine. Brain Res. 2007;1144:192-201.

101. Imhoff BR, Hansen JM. Tert-butylhydroquinone induces mitochondrial oxidative stress causing Nrf2 activation. Cell Biol Toxicol. 2010;26:541-51.

102. Pérez-Cruz C, Nolte MW, Van Gaalen MM, et al. Reduced spine density in specific regions of CA1 pyramidal neurons in two transgenic mouse models of Alzheimer‘s disease. J Neurosci. 2011;31:3926-34.

103. Mohmmad Abdul H, Butterfield DA. Protection against amyloid beta- peptide (1-42)-induced loss of phospholipid asymmetry in synaptosomal membranes by tricyclodecan-9-xanthogenate (D609) and ferulic acid ethyl ester: implications for Alzheimer‘s disease. Biochim Biophys Acta. 2005;1741:140-8.

104. Luna-López A, González-Puertos VY, Romero-Ontiveros J, et al. A non- canonical NF-B pathway through the p50 subunit regulates Bcl-2 over- expression during an oxidative conditioning hormesis response. Free Radic Biol Med. 2013. In press. doi: pii: S0891-5849(13)00191-3.

105. Calabrese EJ, Stanek EJ, Nascarella MA, Hoffman GR. Hormesis predicts low-dose responses better than threshold models. Int J Toxicol. 2008;27:369-78.

Otras publicaciones importantes sobre la hormesis y las diluciones infinitesimales se encuentra en la Revista Médica de Homeopatía publicada por Elsevier Doyma (Rev Med Homeopat. 2012; 5(3):106-112) bajo el título ―Investigación en la literatura científica de conceptos que respaldan el principio homeopático de dosis mínima‖ y que se transcribe a continuación literalmente:

Investigación en la literatura científica de conceptos que respaldan el principio homeopático de dosis mínima Dra. Coro Goitia Ispizua y Dra. Esther Sagredo Manzanedo Academia Médico Homeopática Unicista de Bilbao (AMHUBI), Bilbao, España Recibido el 12 de octubre de 2012; aceptado el 30 de octubre de 2012 Rev Med Homeopat. 2012; 5(3):106-112 Resumen: Este trabajo se plantea como una revisión inicial que abre una investigación más ambiciosa en relación a cómo, en las publicaciones científicas actuales se recogen investigaciones que respaldan los Principios de la Medicina Homeopática. Iniciamos con la revisión del Principio Dosis Mínima. Realizamos una búsqueda bibliográfica de artículos relacionados con el concepto de Hormesis, que puede definirse como: la respuesta bifásica en que ciertos agentes químicos y físicos afectan a los seres vivos: dosis bajas provocan efectos ―favorables‖, dosis altas provocan efectos ―adversos‖.

Continuamos el trabajo con una aproximación a estudios realizados por investigadores médicos homeópatas en distintos campos (botánica, bioquímica, etc.). Concluimos afirmando que la efectividad de las dosis infinitesimales está probada y demostrada en el ámbito científico. About the Scientific literatura suporting the Homeopathic Principle of Minimal Doses Abstract This essay is presented as an overall review that gives way to a more ambitious research on published scientific articles supporting the principles of Homeopathic Medicine. Firts of all, we will revise the concept of the Minimal Dose Principle. Then, we will relate the bibliography existing of articles dealing with the concept of Hormesis, which can be defined as: The biphasic way in which some chemical or physical agents affect living beings: low doses use ―benign effects‖; high doses provoke ―adverse effects‖. Besides we will approach the research published so far by scientific homeopathic doctors in different fields (Botany, Biochemistry, and so on).

We will finally conclude that the effectiveness of minimal doses is scientifically evidenced and proved. Introducción

En la mente del público, la Medicina Homeopática está íntimamente asociada, sobre todo, con el principio supuestamente ―ilógico‖ de que la potencia de la medicina aumenta con la dilución, y con el corolario de este principio: que la potencia máxima se ha de encontrar en la dosis pequeña o infinitesimal. Este trabajo se plantea como una revisión inicial que abre una investigación más ambiciosa con relación a cómo, en las publicaciones científicas actuales, se recogen investigaciones que respaldan los principios de la Medicina Homeopática. Comenzamos con la revisión, en este sentido, del principio de dosis mínima (dosis infinitesimal). Para ello, en esta primera aproximación, nos basamos en la búsqueda bibliográfica de artículos publicados en la prensa científica, con relación al concepto de hormesis, tanto en publicaciones médicas alopáticas como en el ámbito de la toxicología y la radiación, así como una aproximación a estudios realizados por investigadores homeópatas en el campo de la botánica, bioquímica, etc. Este es sólo un punto de partida, pero esperamos que se puedan abrir distintas líneas de investigación que respalden este principio en el ámbito científico al que pertenecemos como médicos homeópatas. Podemos definir el concepto dosis‑respuesta hormética (hormesis) como un fenómeno de respuesta a dosis, que se caracteriza por una estimulación por dosis bajas y una inhibición para dosis altas. Revisión histórica del concepto hormesis Revisando los antecedentes históricos de concepto hormesis se observa que ya Hipócrates describe los efectos contrarios de los estímulos, como expone Tischner. Paracelso (1493-1541) expresó que la toxicidad de cualquier sustancia dependía de la dosis, y notó que varias sustancias tóxicas podían ser beneficiosas en pequeñas cantidades. Con posterioridad, en el siglo XVIII, Gerard van Swieten, médico personal de la emperatriz María Teresa de Austria (1700-1772), constata que las dosis pequeñas del jugo de amapola producen sensaciones de mayor ánimo, las dosis mayores causan sueño y las sobredosis, derrame cerebral. Hufeland (1795), en su tratado Ideas sobre la patología, describe que la intensidad de un estímulo hace una diferencia significativa en cuanto a la respuesta que queremos, esto significa que un mismo estímulo puede dar lugar a diferentes efectos si se aplica con intensidades diferentes. Más adelante, Rudolf Arndt (1835‑1900), profesor de psiquiatría en la Universidad de Greifswald (Alemania), en su libro Estudios Biológicos (1892), nos dice: ―Los estímulos de poca intensidad avivan la actividad vital, los estímulos de mediana intensidad, la aceleran, los estímulos fuertes la inhiben, y los estímulos fortísimos la eliminan‖.

Arndt le relata estas observaciones a Hugo Schulz (1853‑1932), farmacólogo, el cual las aplica a los fenómenos relacionados con el efecto de las sustancias adversas a la putrefacción, sustancias desinfectantes (mercurio, fenol, formaldehido, etc.) capaces de inhibir estos procesos sobre los agentes de la fermentación de la levadura, que hasta entonces no había conseguido explicarse. Parece que Schulz había observado que al diluir bastante dichas sustancias, la actividad de fermentación aumentaba fuertemente en vez de disminuir. La extensión de este concepto a otros modelos biológicos se conoce como ley de Arndt-Schulz. En los años 1954 y 1955, Herbert Neugebauer presentó 6 artículos publicados en la Allgemeine Homóopathische Zeitung una gran cantidad de publicaciones sobre medicina, farmacología y biología, con ejemplos de sustancias que, en forma diluida, producen efectos contrarios sobre las sustancias biológicas con relación a la sustancia pura o poco diluida. Entre las sustancias estudiadas están acetilcolina, adrenalina, atropina, histamina, digitalis, hormonas, etc. en animales u órganos animales. La hormesis cayó en desgracia en la última mitad del siglo xx porque los resultados obtenidos nunca estuvieron integrados en marcos teóricos adecuados, no se establecieron aplicaciones prácticas y porque los efectos estimuladores de las dosis bajas eran difíciles de detectar. Sin embargo, en los últimos años, Calabrese y Baldwin —de la Universidad de Massachusetts— retoman este concepto con un abordaje metodológico y científico que vuelve a poner la hormesis en el foco de interés de la ciencia. A veces, en la práctica médica, podemos ver pacientes que presentan reacciones inesperadas a dosis habituales de un fármaco indicado; algunos requieren dosis inusualmente bajas (habitualmente vergonzantes y no comunicables). Isturiz et al, en un artículo de Medicina (Buenos Aires) concluyen que moléculas proinflamatorias, como péptidos formilados bacterianos o complejos inmunes, pueden también inducir, paradójicamente, potentes efectos antiinflamatorios. Alzogaray revisa en una revista de divulgación científica, Ciencia Hoy, el concepto de hormesis. Hormesis (del griego hormaein —estimular—; del prefijo horm deviene hormona) fue definida como ―la respuesta bifásica en que ciertos agentes químicos y físicos afectan a los seres vivos: dosis bajas provocan efectos ‗favorables‘, dosis altas provocan efectos ‗adversos‘‖. Es un concepto básicamente toxicológico, que trasciende a otras áreas de la ciencia. Trabajos actuales con relación a la hormesis El término hormesis se usó por primera vez en 1943, en un artículo donde investigadores de la Universidad de Idaho (Chester Southam y John Ehrlic) informaban que bajas dosis de un extracto fenólico de cedro rojo aumentaban el metabolismo de los hongos de la madera, mientras que dosis elevadas lo inhibían. Una respuesta similar se observó con estímulos físicos: la exposición a bajas dosis de radiación acelera la germinación y el crecimiento vegetal. Se encontró hormesis de radiación en hongos, protozoos, insectos, embriones de aves y salamandras. Calabrese y Baldwin (2003) definen la hormesis como un fenómeno de relación entre la dosis y la respuesta, que se caracteriza por la estimulación a bajas dosis y la inhibición a altas dosis. Se ha observado en estudios adecuadamente diseñados y es ampliamente generalizable como independiente de los agentes fisicoquímicos, del modelo biológico y del objetivo de evaluación.

Es una respuesta generalizada, muy evidente en los reinos animal y vegetal, reproducible con provocaciones químicas y físicas en diversos modelos biológicos, por lo que se puede integrar dentro de las respuestas adaptativas de un amplio rango de sistemas fisiológicos. En 2008, Edward J. Calabrese —del Departamento de Salud Pública de la Universidad de Massachusetts, Estados Unidos— publicó en el British Journal of Clinical Pharmacology su trabajo ―Hormesis and medicine‖, donde afirma que el modelo de respuesta a la dosis de tipo hormético es el más conveniente para las ciencias biomédicas y toxicológicas. Reporta la existencia de una base de datos —unos 8.000— de respuestas a dosis de la que en 2005 se publicó una descripción detallada.

La magnitud de la respuesta estimulatoria a máximas dosis es típicamente modesta, estando sólo un 30-60% por encima de las respuestas en relación con el grupo control (fig. 1).

Respuesta máxima

Distancia a NOAEL (medias ×5)

NOAEL

Control (ZEP)

Zona hormética (medias ×10-x20

Dosis creciente

Figura 1 NOAEL (No Observed Adverse Effects Level): la región de la curva donde los efectos no son medibles; ZEP: punto donde la respuesta cambia de ser estimulativa a ser inhibitoria,

como ocurre en los valores del umbral. El concepto dosis-respuesta hormética puede describirse como una estimulación en una zona de la baja dosis, seguida por una respuesta inhibitoria a altas dosis. Las implicaciones de tener una amplia zona estimulatoria pueden ser clínicamente significativas, por ejemplo porque la zona estimulatoria defina la ventana terapéutica o una ventana de efecto adverso. En 2008, en su trabajo ―Radiation Hormesis Overview‖, Luckey asegura que ha habido pruebas estadísticamente significativas que han demostrado que la exposición del cuerpo humano a bajas dosis de radiaciones ionizantes hacen bajar las tasas de mortalidad por cáncer. Esta afirmación dice estar basada en informaciones recogidas de 7 millones de personas expuestas y también de trabajadores en plantas nucleares y centrales atómicas en Canadá, Gran Bretaña y Estados Unidos. Según el estudio realizado por T.D. Lukey (hormesis en la radiación), el autor asegura que ―las agencias oficiales consideran la percepción del daño como algo mucho más importante que las pruebas científicas que muestran de una manera clara que la estimulación a dosis bajas es una regla general en la biología y extrapolan cuáles podrían ser los efectos a bajas dosis, pero muchas veces no los han estudiado realmente y sólo tienen en cuenta los efectos a altas dosis. Sobre la hormesis hay numerosas publicaciones en la literatura científica biomédica y

toxicológica. La ciencia toxicológica se desarrolló principalmente con 2 modelos de dosis‑respuesta: el de umbral y el lineal (fig. 2). El modelo de umbral se aplica a sustancias no cancerígenas y permite asignar un umbral (nivel de efecto adverso no observado, NOAL) a cada agente tóxico, por encima del cual se producen efectos adversos, las dosis inferiores no producen efectos. En el lineal no existen umbrales, porque se considera que cualquier dosis, por baja que sea, produce efectos adversos (p. ej., sustancias cancerígenas). La curva hormética es descripta como en U, U invertida o J (fig. 3) (fig. 1).

Figura 2 A: Las anomalías fenotípicas en bebés japoneses decrecieron con madres expuestas

a bajas dosis de radiación derivada de bombas atómicas. La población control registró 5,2 anomalías por cada 100 nacimientos. B: Las tasas de mortalidad por cáncer de pulmón se han

reducido en trabajadores rusos de centrales nucleares expuestos a bajas dosis de plutonio. La ordenada presenta el riesgo relativo de muerte por cáncer de pulmón al compararlos con la

población control.

Figura 3 Ejemplos de curvas horméticas que muestran el comportamiento de respuestas biológicas en función de la dosis. A) Forma más común de curva dosis-respuesta hormética

(bajas dosis inducen estimulación y altas inducen inhibición de la respuesta). B) Curva dosis‑respuesta hormética que muestra una reducción de los efectos adversos a bajas dosis y

aumento de ellos a dosis altas.

La respuesta en dosis hormética se da en todas las especies, vegetales, microbios, vertebrados e invertebrados en todos los sistemas orgánicos y con un gran número de variables, y por ello no hay un mecanismo simple de estudio. El estudio de medicamentos anticonvulsionantes también muestra la curva de tipo dosis-respuesta hormética. En la siguiente curva (fig. 4) vemos como la morfina induce una dosis‑respuesta bifásica muy parecida a la hormética sobre el umbral de convulsiones inducido por el pentylenetretazol (PTZ). Nótese que la dosis del umbral del PTZ se aumentó aproximadamente en un 25%. Se ha estudiado la acción de los bisfosfonatos para frenar la reabsorción del hueso, utilizándolos en el tratamiento de la osteoporosis. La figura 5 nos muestra como el tratamiento con alendronato estimula la osteoblastogénesis in vitro al aumentar la producción de bFGF-a, un potente mitógeno de células mesenquimales. Se trata de una curva tipo dosis-respuesta hormética.

En enfermedades intraoculares proliferativas se ha estudiado la acción de un amplio espectro de esteroides, otros agentes antiinflamatorios no esteroideos, antimetabolitos y potentes biopéptidos. Se estudiaron un amplio espectro de concentraciones, incluyendo concentraciones por debajo del umbral de inhibición proliferativo. Esta evaluación reveló que la dosis bifásica parecida a la hormética ocurre comúnmente y que estas respuestas son independientes de los agentes químicos y del sistema biológico empleado. El máximo de respuesta estimulatoria era modesta, generalmente entre un 30-60% por encima del valor control. Sin embargo había una considerable variación en la anchura del rango de concentración estimulante. El agente ideal farmacológico debería inhibir la proliferación celular sin ser tóxico y sin ser estimulante en la zona de concentración baja. Algunos agentes terapéuticos farmacológicos, como la dexametasona, estimulan el crecimiento celular del tejido ocular en dosis bajas y pueden ser un factor de riesgo que necesita ser considerado, como se ve en la figura 6.

Ya que esta respuesta bifásica ha sido informada para numerosos sistemas de receptor, afectando un amplio rango de medidas variables, puede considerarse que es una respuesta inherentemente generalizable y una estrategia evolutiva de alta penetración entre las diferentes especies. En su artículo ―Hormesis: the dose‑response revolution‖ publicado en 2003, Calabrese y Baldwin explican que la aceptación de dosis y respuestas en forma de U generalizadas y reales ha sido difícil de lograr debido a múltiples motivos:

Figura 4 Efecto de distintas dosis de morfina sobre el

umbral de convulsiones inducidas por pentylenetretazol. *Resultados significativamente

distintos respecto a controles a p ≤ 0,05.

Figura 5 Alendronato estimula la osteoblastogénesis.

Figura 6 Efectos de dexametasona sobre el crecimiento del tejido ocular. *Resultados significativamente distintos

respecto a controles a p ≤ 0,05.

— Primero: la toxicología ha sido progresiva e insidiosamente dependiente del rol de los gobiernos.

— Segundo: hay el temor entre la comunidad toxicológica de que la aceptación de la

hormesis como principio implique que bajas dosis de al menos algunas, aunque seguramente de la mayor parte, de las sustancias toxicas produzcan efectos beneficiosos en bajas dosis, con longevidad aumentada o disminución de incidencia de enfermedades .

— Tercero: la creencia en la universalidad de los umbrales biológicos está firmemente

establecida y aceptada por la comunidad científica y los organismos reguladores de la salud pública desde comienzos del siglo XX.

— Cuarto: a pesar de que los fenómenos de hormesis sean generalizados y reales, en realidad no son vistos muy frecuentemente, ya que su determinación requiere diseños de estudios ajustados y de gran tamaño, con un gran número de dosis, por encima y por debajo del nivel de los efectos adversos no observados (NEANO), adecuados en el tiempo y frecuentemente con un componente temporal.

— Quinto: la estimulación por medio de bajas dosis es bastante moderada, como máximo es sólo aproximadamente del 30 al 60% mayor que los controles.

La hormesis es un concepto toxicológico que ha sido marginado durante los últimos 70 años por varias generaciones de toxicólogos. Sin embargo, a día de hoy existen indicios de cambio, etc. La principal razón para esta marginación proviene del énfasis en el testeo por las altas dosis en el pasado histórico y reciente, y lo inadecuado de la gran mayoría de los diseños de la toxicología para establecer las respuestas sub‑NEANO. El significado de un concepto biológico es juzgado frecuentemente por su posibilidad de generalización y la extensión con la que afecta disciplinas relacionadas. El concepto hormético puede aplicarse en distintas áreas:

— Psicología experimental. Una ley muy conocida en psicología experimental describe una relación de dosis y respuesta cualitativa y cuantitativamente similar a la hormesis. Sus autores informaron en 1908 que el desempeño del aprendizaje en los roedores era optimizado por una pequeña cantidad de estrés, pero disminuía cuando este estrés era muy alto o muy bajo. Investigaciones más recientes han explorado la sugerencia de que ese comportamiento puede estar relacionado con alteraciones endógenas en las concentraciones de los corticoides. — Fitobiología. Alelopatía: esta área de la biología vegetal estudia los efectos de los exudados de las raíces sobre los microorganismos y vegetales circundantes. Numerosos experimentos han demostrado que una amplia variedad de especies presentan respuestas bifásicas de tipo hormético. Herbicidas sintéticos El reconocimiento de que los agonistas y antagonistas endógenos y exógenos presentan relaciones horméticas de dosis y respuesta puede afectar, no sólo a la experimentación farmacológica, sino también a la práctica clínica. Los cambios en las ciencias biomédicas y toxicológicas serán vistas como una verdadera revolución que afectará a las percepciones, los principios y las actividades de la toxicología. Estudios realizados por investigadores médicos homeópatas La experiencia clínica con las pequeñas dosis siempre ha estimulado la curiosidad científica de los investigadores homeópatas quienes, desde los primeros decenios del siglo XX, han emprendido una diversidad de experimentos físicos, químicos, botánicos y biológicos en un esfuerzo por demostrar la existencia de algún poder medicinal en ellas.

Hahnemann era contemporáneo de Amadeo Avogadro, quien descubrió que el número de moléculas en un mol de cualquier sustancia es 6,0253 × 10-23. Una vez que la existencia de esta constante de Avogadro hubo penetrado en el pensamiento médico, la crítica de los médicos ortodoxos no se dirigió ya a las pequeñas dosis homeopáticas sino a la dosis ultramolecular, pues se hizo evidente que las medicinas diluidas más de 10-23 —o sea, las diluciones de 12 C o 24×— estaban fuera del límite dentro del cual podría esperarse que quedara en la dilución una sola molécula de la sustancia medicinal original. Investigaciones bioquímicas Experimento de William Boyd, de Edimburgo, publicado en 1954. Se propone confirmar los resultados de V.M. Persson en 1930 en Leningrado, había investigado la acción de las microdiluciones de cloruro de mercurio en la fermentación de almidón por la amilasa salival, y en la lisis de fibrina por la pepsina y la tripsina, obteniendo resultados significativos en estudios controles. Boyd repitió los experimentos prestando minuciosa atención a los detalles de procedimiento, después de hacer todos los esfuerzos posibles por eliminar cualquier elemento que menoscabara su objetividad como observador: experimento descrito en el Journal of the American Institute of Homeopathy.

Las microdiluciones empleadas eran cloruro de mercurio 61× (10‑61), las cuales, de acuerdo con las teorías físicas actuales, no deberían contener ninguna molécula de mercurio original, sino sólo el agua destilada empleada como diluyente. En el experimento se buscaba establecer si la adición de una pequeña cantidad de una microdilución de cloruro de mercurio influía en la velocidad de la hidrólisis del almidón por la diastasa. Los frascos de control que contenían almidón, diastasa y agua destilada se compararon con frascos que contenían esto mismo más la microdosis de cloruro de mercurio. La velocidad de la hidrólisis se estudió por el método colorimétrico con un espectrofotómetro de absorción, y como los resultados mostraron dispersión biológica, las frecuencias de las diferencias se analizaron estadísticamente. El experimento mostró que la adición de cloruro de mercurio aceleraba la velocidad de la hidrólisis. Boyd realizó más de 500 comparaciones en varias series desde 1946 hasta 1952. El análisis fue publicado en The Pharmaceuticals Journal el 11 de septiembre de 1954. Investigaciones botánicas Investigadores homeópatas han realizado numerosos experimentos botánicos bien controlados, quizá porque (como dijo un médico francés), ¿habrá alguien que pueda afirmar la existencia del efecto placebo en las plantas? Trabajo de Wilhelm Pelikan y Georg Unger, publicado en 1965. En uno de los experimentos investigaron los efectos de microdosis de nitrato de plata en el crecimiento de semillas de trigo. Se probó el efecto con 12 microdosis diferentes de nitrato de plata (8 a 19×) más un control, en la germinación y brote de las semillas; la serie se repitió 240 veces, y el análisis estadístico de los resultados mostró el efecto de las diferentes potencias. La altura de los brotes aumentó en las de 8 a 11×, luego disminuyó con la de 12×, se elevó otra vez con las de 13 y 14×, bajó con la de 16×, se elevó con las de 17 y 18×, y bajó bruscamente con la 19×. Por lo tanto, los efectos de las potencias progresivamente “más altas” tomaron la forma de una curva sinusoidal. Investigaciones bacteriológicas En 1927, Hermann Junker investigó el efecto de varias microdiluciones en cultivos de paramecios. Añadió microdiluciones (de hasta 10‑27) de sulfato de cocaína, sulfato de

atropina, cafeína, jugo de naranja, jugo de limón, una sal de sodio, oleato de potasio, octanol, ácido oleico, ácido clorhídrico, ácido acético, ácido úrico, sulfato de magnesio, sulfato de cobre, ácido nonílico, desoxicolato de sodio y otras sustancias, y encontró que las diferencias —determinadas en relación con las alteraciones diarias del crecimiento de cada cultivo de paramecios en función del grado de dilución de la sustancia agregada— tomaron la típica forma sinusoidal encontrada por otros investigadores. Hermann Junker, ―Die Wirkung extremer Poterenzverduennungen auf Organismen‖ (Plueger‘s Archiv. 1928;219:647‑72). Investigaiones zoológicas En 1923, Krawkow investigó el efecto de microdiluciones homeopáticas en la sangre que alimenta la oreja aislada de un conejo. Este investigador conectó las arterias de la oreja mediante tubos de goma a una botella que contenía lactato de Ringer y comparó el flujo del lactato con y sin la adición de diversas microdiluciones. El bicloruro de mercurio diluido 24× produjo una reducción del 30% del flujo sanguíneo en un ensayo y un aumento del 22% en otro. La histamina diluida 30× produjo una reducción del 23% del flujo sanguíneo. El nitrato de estricnina produjo un aumento del 7%, etc. Krawkow observó, además, un efecto bifásico: muchos venenos administrados en concentraciones relativamente fuertes dilataron los vasos capilares, mientras que en concentraciones más débiles los constriñeron, y viceversa. En 1964, 2 investigadores no homeópatas que trabajaban en el Instituto Pasteur descubrieron un fenómeno parecido; en ratones en los que se indujo tolerancia a una endotoxina se consiguió que la eliminaran inyectándoles 1/10.000 de 1 mg de la endotoxina (Chedid I, Parent M, Boyer F, Skarnes RC. Non‑specific host response in tolerance to the lethal effect of endotoxin. En: Landy M, Braun W, editors. Bacterial endotoxins. Rutgers: State University; 1941). Investigaciones en las que se aplica las técnicas de la física Young en 1975, realizo trabajos sobre resonancia magnética (RM) en el Hospital Hahnemann de Filadelfia. Mediante un espectrómetro de RM Perkin‑Elmer R‑12 de 60 Mhz, Young observó los cambios producidos en las soluciones de alcohol y agua como resultado de la dilución y sucusión en serie. Las diluciones de azufre de 5× a 30×, con sucusión en cada etapa, mostraron cambios mensurables del espectro en cada etapa de la dilución y sucusión, y los cambios siguieron la curva sinusoidal que parece ser habitual en estas investigaciones. No se detectó la misma curva sinusoidal en las siguientes investigaciones de Young: — Una serie de diluciones de alcohol al 87% sin agregado de soluto y con rotación en lugar

de sucusión en cada etapa.

— Una serie de diluciones de alcohol al 87% sin ningún solu- to y sin sucusión ni rotación en cada etapa.

— Una serie de diluciones de alcohol al 87% sin agregado de soluto y con sucusión en cada etapa.

— Una serie de diluciones de azufre con rotación en cada etapa.

— Una serie de diluciones de azufre sin rotación ni sucusión (Young TM. Nuclear magnetic resonance studies of successed solutions. Journal of the American Institute of Homoeopathy. 1975;68:8‑16; Young TM. Anomalous effects in alcohol‑water solutions. Review of Mathemati- cal Physics. 1975;13:10‑12).

Conclusiones Según los estudios, fundamentalmente de Calabrese, la dosis-respuesta es más común y

fundamental que otros modelos dosis-respuesta, incluido el famoso modelo umbral seguido mucho tiempo y compitiendo en evaluaciones justas con ese modelo. Estamos frente a un modelo revolucionario en cuanto a la dosis‑respuesta, con grandes implicaciones muy significativas para elementos esenciales en todas las ramas de la ciencia que tienen que ver con la relación dosis-respuesta y con las respuestas adaptativas. Las últimas 3 décadas han sido testigos de grandes pruebas interdisciplinarias que evidencian la respuesta dosis bifásica hormética que se caracteriza por presentar rasgos cuantitativamente similares de la dosis-respuesta y estrategias mecanicistas explicativas similares. Los hallazgos en distintos terrenos de la biomédica consolidan la hormética en la biociencia y nos llevan a reescribir sus bases. Han sido numerosos los trabajos científicos de homeópatas cuyas experimentaciones, en el campo de la química (W. Boyd), de la botánica (W. Pelikan y G. Unger), de la bacteriología (H. Junker) de la zoología, e incluso en técnicas medicofísicas demuestran invariablemente el efecto estimulativo de las bajas dosis (hormético). Lo importante de individualizar en homeopatía dificulta extrapolar los datos obtenidos en investigaciones. Aunque la efectividad de las dosis infinitesimales pueda quedar aprobada y demostrada en el ámbito cientifico, hay una dificultad cuando se habla de homeopatía, por los ―prejuicios‖ existentes. Curiosidades: la hormesis en la vida diaria Numerosos artículos científicos reconocen a la hormesis como el mecanismo responsable de los efectos beneficiosos de una variedad de estilos de vida y factores ambientales. Numerosos componentes de la dieta, como vitaminas, antioxidantes, trazas de algunos elementos, minerales, etanol e incluso algunos pesticidas muestran curvas dosis-respuesta horméticas. Todos esos compuestos (naturales o sintéticos) con actividad biológica beneficiosa sobre la salud, que actúan a través de una o más rutas para garantizar el mantenimiento, reparación, respuesta al estrés, se denominan hormetinas. Los efectos cardioprotectores, antioxidantes, entre otros que se le atribuyen al vino se deben a los compuestos flavanoides y no flavonoides como el resveratrol, el cual exhibe una relación dosis‑respuesta hormética, lo cual lo clasifica como hormetina. La hormesis puede ser también la explicación para los efectos beneficiosos sobre la salud que tienen muchos alimentos y componentes de los alimentos, como el ajo, el ginkgo y otras frutas y vegetales. Este trabajo muestra un punto de partida para abrir distintas líneas de investigación y búsqueda que respalden no sólo el principio de la dosis mínima sino también el resto de los principios que forman nuestra ciencia y arte de la homeopatía. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Bibliografía recomendada

Calabrese E. Paradigm lost, paradigm found: the re‑emergen of hormesis as a fundamental dose response model in the toxicological sciences. Environmental Pollution. 2005;138:378‑411.

Calabrese EJ, Baldwin LA. Hormesis: the dose‑response revolution. Ann Rev Pharmacol Toxicol. 2003;43:175‑97.

Calabresse EJ. Hormesis and medicine. Br J Clin Pharmacol. 2008; 66:594‑617. Luckey TD. Radiation Hormesis Overview. RSO Magazine. 2008b; 8:22‑39. Manchado Martín A, Cervantes González PJ, Lantigua Obregón L. Evidencias sobre la hormesis por

Radón-222 en el Balneario Elguea. Cuba. Memorias de la Primera Convención de Ciencias de la Tierra. Abril de 2005.

Oredn AO. Una vía alternativa de regulación de procesos inflamatorios. De la Hormesis y la inflamación. Medicina (Buenos Aires). 2005;65:84‑7.

Pérez Davison G, Restrepo Manrique R, Martínez Sánchez G. Hormesis: Antecedentes e implicaciones en los sistemas biológicos. Lat Am J Pharm. 2009;28:954‑60.

Weingärtner O. Pasado y presente de la regla biológica del estímulo. Reckeweg‑Journal. 2008. Disponible en: http://imedica. es/app/download/5781300884/ARNDT+Y+SCHULZ+Hormesis. pdf

Si queremos tener una visión sencilla y diferente sobre la qué es la hormesis también recomendamos leer un archivo pdf publicado por Enrique Navarro, en el siguiente enlace: http://www.enriquenavarro.com/downloads/La%20hormesis.pdf

Otro documento excelente es el ―Documento de actualización de las evidencias científicas en homeopatía‖ de los Doctores Sergio Abanades y Marta Durán de la Cátedra Boirón de Homeopatía de la Universidad de Zaragoza, España, para acceder a el documento completo en archivo pdf, ir al siguiente enlace: http://www.homeopatia.net/wp-content/uploads/2014/12/Actualizacion-evidencias-cientificas-homeopatia-Abanades-Duran.pdf

Entre otros muchos trabajos, hacemos referencia a uno en particular que realizó Juan Camilo Rojas Quintero, en la Universidad Nacional de Colombia, Facultad de Medicina, Maestría en Medicina Alternativa – Homeopatía, en el año 2011, denominado ―Exploración del efecto de altas diluciones sucusionadas (medicamento homeopático) de Phytolacca americana sobre linfocitos humanos. Fase-III‖. Para ver todo el trabajo en archivo pdf ir al siguiente enlace: http://www.bdigital.unal.edu.co/5316/1/juancamilorojasquintero.2011.pdf

Otro artículo con una característica científica muy elocuente, específica, clara y contundente es del autor, Doctor Gabriel Hernán Gebauer, médico cirujano, Universidad de Chile, Homeópata, Magister Artium Fil. Ciencia, Universidad de Santiago (Chile), publicado por el Doctor Isidre Lara i Llobet en Esculapio, revista de los médicos acupuntores, homeópatas y naturistas de Asturias, España, N° 10, año 5, otoño-invierno 2010, 5-15. Para leer el artículo completo dirigirse al siguiente enlace: http://homeopatiaahora.blogspot.com.co/2011/04/la-ley-de-los-semejantes-y-su.html

No podríamos dejar de hacer referencia a la Fundación Universitaria Escuela Colombiana de Medicina Homeopática Luis G. Páez, Programa de Medicina Veterinaria, Bogotá, Agosto de 2015, en un trabajo de grado presentado y publicado para obtener el título de especialista en medicina veterinaria homeopática por Nora Isabel Delgado Fonnoll, bajo la tutoría de la profesora María del Pilar Donado Godoy, MV, MsC, PhD, con el nombre de ―Evaluación del efecto in vitro de medicamentos de uso homeopático sobre cepas de salmonella aisladas de cerdos‖. Para leer la investigación completa, ir al siguiente enlace: http://www.uniluisgpaez.edu.co/wp-content/uploads/2016/07/EVALUACION-DEL-EFECTO-IN-VITRO-DE-MEDICAMENTOS-DE-USO-HOMEOPATICO-SOBRE-CEPAS-DE-SALMONELLA-DE-CERDOS-DELGADO-NORA-ISABEL.pdf

Y por último le hacemos un homenaje al legado científico de la Dra. Madeleine Bastide (fallecida en 2007), fue profesora de Inmunología en la Facultad de Farmacia de Montpellier (Francia), además investigadora en dicha facultad y perteneció también al grupo de investigación GIRI (Groupe International de Recherche sur L´Infinitésimal). Para leer esta información completa, ir al siguiente enlace: http://www.similia.es/ponencias/el-legado-cientifico-de-madeleine-bastide/

JMM / 09-2018