PATOLOGÍA IMPORTADA Y PACIENTE INMIGRANTE.

ENFERMEDAD DE CHAGAS

Catalina Medarde Caballero

R4 Farmacia Hospitalaria

Hospital San Cecilio

Enero 2014

Sesión clínica de la Unidad de Gestión Clínica de Farmacia de Granada. Si te gusta, síguenos y mencíonanos en Twiter: @ugcfarmaciagr

Inmigrantes residentes en España

Inmigrantes residentes en España que se desplazan temporalmente a sus países de origen (VFRs)

Viajeros (12 millones españoles/año) a zonas subtropicales (9%).

Minoritarias: adopciones, cooperantes internacionales.

Fuentes de patología importada

Paciente inmigrante

Gran parte de su patología va a depender de la situación socioeconómica, tanto en el país de origen como en el de acogida y es por eso por lo que siempre se deben descartar procesos universales frecuentes en estos grupos de población y con implicaciones directas en la salud pública:

El ESTUDIO del INMIGRANTE SANO incluye: VIH

Virus hepatotropos Lúes

Mantoux si lleva en España <5 años Enfermedades endémicas

Importante realizar una ANAMNESIS DIRIGIDA: diversas manifestaciones de las enfermedades endémicas

son consideradas tan habituales por el inmigrante que no serían valoradas como dignas de mención

MOTIVOS DE PRIMERA CONSULTA

Examen de salud encontrándose asintomáticos (sobretodo para cribado de Chagas), alteraciones en las pruebas de laboratorio y de patología gastrointestinal (diarrea).

DIAGNÓSTICOS FINALES MÁS FRECUENTES:

Eosinofilia y enfermedad de Chagas en más de un cuarto de los inmigrantes, seguido de enfermedad tuberculosa latente diagnosticada en un 12,2% del total de los inmigrantes.

ENFERMEDAD DE CHAGAS

Es endémico de 21 países de América Latina

Aproximadamente 10 millones de personas infectadas

10 000 muertes anuales

Parásito flagelado: Trypanosoma cruzi

Vector: triatoma (vinchuca/chinche picuda/besucona…) Presente en América del Sur y Central. NO está presente en España

POR VECTOR: Contacto con las heces del insecto vector infectado que contienen tripomastigotes metacíclicos. La defecación se produce cuando el triatoma se alimenta de la sangre de seres humanos y animales. El parásito infecta por rascado en el punto de inoculación.

VÍAS DE TRANSMISIÓN

TRANSMISIÓN VERTICAL: Zonas no endémicas: Tasas de transmisión del 5-6%. Examen cordón umbilical. Si fuera + se trata al niño (90% de curación frente a 1/3 adultos).

PREVENCIÓN PRIMARIA Iniciativas en España

para evitar la transmisión vertical

Normalmente tratamos a personas que se infectaron en la niñez en sus países de origen, emigraron y se encuentran en España actualmente, en las cuales se detecta Trypanosoma en sangre.

No se recomienda la supresión de la lactancia Prestar atención a grietas sangrantes

Fase aguda

Fase crónica asintomática

Fase crónica sintomática

No tratada: síntomas inespecíficos y leves a los 7-14 días de la infección y dura

entre 4-8 semanas

30-40% desarrolla

hacer

2 tests serológicos convencionales por técnicas

diferentes. Si el resultado entre ambas técnicas es discordante se realiza un

tercer test

MECANISMOS PATOGÉNICOS

MECANISMO PARASITARIO

- Acción directa del parásito.

- Alteraciones SN autónomo (acción destructiva sobre neuronas postganglionares. Tropismo +).

- Lesión microvascular (microtrombos, disfunción células endoteliales, >actividad plaquetaria).

- Persistencia de productos parasitarios, ADN, Ag proteicos… estimulan procesos tipo hipersensibilidad mediado por células T específicas que dañan tejidos del huésped.

MECANISMO INMUNOLÓGICO

Ausencia de parásito en zonas dañadas y/o con intensa

inflamación.

Respuesta contra Ag propios del huésped:

- Mimetismo molecular (Ag comunes T.cruzi y fibras

miocárdicas humanas)->Auto-Ac, células T autorreactivas.

- Activación de complemento y TNF alfa

Complicación MÁS GRAVE de la fase crónica. El 20-30% de los pacientes desarrollará alteraciones cardíacas.

lenta progresiva

DAÑO MIOCÁRDICO

Tiende al empeoramiento

= Miocardiopatía dilatada

Se manifiesta por una CARDIOMEGALIA

(visible en Rx de tórax)

EMBOLIAS secundarias a trombos murales ventriculares en zonas de contractilidad deprimida

Estado de inflamación progresiva que conduce a un cuadro de FIBROSIS MIOCÁRDICA

MIOCARDITIS crónica

INSUF. CARDIACA

MIOCARDIOPATÍA CRÓNICA CHAGÁSICA (CCC)

ARRITMIA VENTRICULAR

Alto riesgo de muerte súbita

Figure 4.

A: Heart of a patient with chronic Chagasic cardiomyopathy. There is four-chamber

enlargement of the heart. Note the apical aneurysm (arrow). B: Rare pseudocyst in the

myocardium of a patient with chronic Chagasic cardiomyopathy. C: H&E stained

myocardium of a patient with chronic Chagasic cardiomyopathy showing bands of fibrous

tissue. D: Myocardium of the same patient stained with Trichrome showing massive

fibrosis. 4B from the collection of Herman Zaiman’s “A Presentation of Pictorial Parasites”,

with permission from the American Society of Tropical Medicine and Hygiene.

Machado et al. Page 25

Cardiol Rev. Author manuscript; available in PMC 2013 March 1.

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CARDIOMEGALIA

Pseudoquistes en miocardio

Fibrosis y acumulación de colágeno extracelular

Estudio básico cardiaco

en paciente con infección por T. cruzi:

Electrocardiograma Radiografía de tórax Ecocardiograma.

Comparte las indicaciones terapéuticas de otras miocardiopatías de distinto origen

Síntomas congestivos: diuréticos. Bloqueo neurohormonal (IECA, beta-bloqueantes), prevención de accidentes tromboembólicos.

El deterioro del sistema de conducción puede precisar marcapasos. Insuficiencia cardíaca refractaria: opción de trasplante cardíaco

ENFERMEDAD DIGESTIVA

Trastornos motrices gastrointestinales: hipermotilidad, hipertonía

Retención, dilatación e hipertrofia

muscular del tubo digestivo -> ATONÍA: Megaesófago

Megaestómago Megaduodeno Megayeyuno

Megaíleon

MEGACOLON CHAGÁSICO (6,3%)

Lesión del sistema nervioso entérico

Se da con menor frecuencia y

gravedad que las alteraciones cardíacas

MEGAESÓFAGO:

Dilatación a nivel del colon sigmoide con extensión a recto.

Retención de heces y gas, estreñimiento, meteorismo,

distensión abdominal. Tratamiento eminentemente

quirúrgico.

Una vez que la enfermedad ha progresado, único objetivo: reducción de los síntomas.

Pérdida de peristaltismo esofágico con acalasia del EEI. Hiperreactividad de ML por pérdida de inervación. La clínica depende del grado de afectación.

Tratamiento paliativo que disminuya la presión del esfínter gastroesofágico y alivie los síntomas (disfagia, dolor esofágico, reflujo y pirosis).

MEGACOLON:

CON ESTE PANORAMA… ¿CÓMO EVITAR ESTAS COMPLICACIONES DE

LA FASE CRÓNICA SINTOMÁTICA?

Junto con Nifurtimox, único tratamiento disponible

desde 1960.

* ¿Se trató ya alguna vez el paciente en su país de origen?

No se vuelve a tratar!

Se prefiere el uso de Benznidazol

como primera línea

OPCIONES TERAPÉUTICAS

Actúa tanto en formas intracelulares (amastigotes) como en circulantes (tripomastigotes).

Acción antiprotozoaria por modificación de macromoléculas, que determina daño a nivel de ADN parasitario.

Su obtención se tramita a través de medicación extranjera.

DOSIFICACIÓN

DOSIS MÁXIMA La tolerancia es buena con dosis máximas de 300 mg (400¿?)

DOSIS ACUMULADA Por peso durante 60 días

DOSIS DIARIA y duración de tratamiento

EFECTOS ADVERSOS

DERMATOLÓGICOS frecuentes (20–25% de los pacientes).

Titular la dosis la primera semana. Cita de control en las primeras semanas.

Remisión espontánea o que cede con antihistamínicos en 90%, severo que requiere tratamiento con antihistamínicos y corticoides en menos del 1%.

Intolerancia DIGESTIVA muy leve y segundo más frecuente (5%).

Vómitos, dolor abdominal, que suele desaparecer con dieta o tto sintomático.

NEUROPATÍA reversible pero que tarda meses en resolverse. Es dosis

dependiente por lo que puede evitarse no superando la dosis máxima diaria. Cefalea.

Toxicidades graves como polineuropatía y EA hematológicos, se deben a altas dosis acumuladas y no se observan en pacientes no tratados largos periodos.

La toxicidad es leve si:

se titula dosis, se dosifica con dosis máxima

diaria y se trata una

sóla vez.

EFECTIVIDAD DE BENZNIDAZOL

Si la PCR es positiva seguro hay parásito, pero si es negativa no sabemos.

Como no hay forma de saber si el tratamiento ha sido o no efectivo -> revisiones anuales (ECG+ecocardio+rx digestiva)

PROBLEMA!! ¿Cómo medir la efectividad?

- Microscopía y detección de parásito en sangre -> T.cruzi presenta fase intracelular en su ciclo, por tanto no detectar parásito en sangre NO implica que no haya infección. - Serología -> La presencia de Ac anti-Trypanosoma es un indicador muy pobre ya que aunque el parásito se haya eliminado no se negativiza IgG hasta más de 10 años después.

EFECTIVO EN 1/3 DE LOS PACIENTES

¿TRATAR O NO TRATAR?

Alta variabilidad por diferencias metodológicas: población estudiada, definición de progresión, duración de tratamiento y de seguimiento entre otros.

¿NUEVOS FÁRMACOS??

• falta de inversión

• escaso beneficio para las grandes empresas farmacéuticas

• dificultad de realizar grandes ensayos clínicos en países endémicos

• poca coordinación entre la investigación básica y el posterior desarrollo del fármaco.

Pequeños ensayos no randomizados, series de casos.

Nuevas moléculas en desarrollo: K777, Tak 187…

La investigación en nuevas terapias para Tripanosomiasis no comenzaron hasta finales del siglo XX:

Diversos estudios in vitro y en animales sugieren que los triazoles que inhiben la síntesis de ergosterol son activos frente a T. cruzi.

*Posaconazol, ravuconazol + estudio del profármaco E1224 (en estudios fase II en humanos).

*Amiodarona: antiarrítmico, parece tener actividad antifúngica. Posee actividad anti-T.cruzi in vivo e in vitro. Altera la homeostasis parasitaria del calcio + bloquea la síntesis de ergosterol -> Acción sinérgica con los azoles (¿terapia combinada?)

*Alopurinol: No hay síntesis de novo de purinas en el parásito. Reducción de parasitemia en ratones infectados con cepas no resistentes. En cultivo inhibe epimastigotes.

Otra estrategia sería la de investigar con fármacos ya aprobados para otras indicaciones.

O sino… ¿NUEVA INDICACIÓN?

¿Cómo enfoca la DNDi las necesidades de tratamiento no cubiertas en efermedad de Chagas?

Corto plazo: mejor uso de tratamientos ya existentes mediante nuevas formulaciones, especialmente pediátricas.

Medio plazo: Desarrollo de nuevos fármacos para monoterapia o como terapia combinada. Desarrollo clínico de fármacos ya existentes (azoles) contra infecciones fúngicas para su uso en la enfermedad de Chagas en monoterapia o terapia combinada.

Largo plazo: Nuevos fármacos, inversión en investigación y desarrollo específico según la región. Investigación centrada en Nitroimidazoles, desarrollo de nuevos fármacos a partir de moléculas en investigación

By 2014, DNDi aims to deliver from its Chagas-specific portfolio: 1 new paediatric strength available, 1 new drug registered

and a robust pipeline

SITUACIÓN DE LA INVESTIGACIÓN PARA NUEVAS TERAPIAS EN CHAGAS

¿QUÉ HAY QUE RECORDAR DE LA ENFERMEDAD DE CHAGAS?

Hay que realizar un estudio en todo inmigrante procedente

de zona endémica (especialmente Bolivia)

En España no existe vector, por tanto SIEMPRE es importada

Los pacientes en fase indeterminada generalmente tienen buen pronóstico, pero pueden cambiar a un estadio avanzado con manifestaciones clínicas y letalidad considerables.

Un tercio de los pacientes desarrollará una cardiopatía MUY GRAVE a edad temprana

Diagnóstico -> tratamiento con BENZNIDAZOL -> rezar (no existen marcadores de curación)

El tratamiento es efectivo en 1/3 de los pacientes.

Sólo se trata una vez

MUCHAS GRACIAS