FIGO CANCER REPORT 2015

Patologia do câncer do trato genital feminino

Jaime Prat

Department of Pathology, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Autonomous University

of Barcelona, Espanha

1. Introdução

Laudos anatomopatológicos incluem não somente diagnósticos histopatológicos,

mas também, informações específicas relacionadas com prognóstico e tratamento;

assim, patologistas devem possuir familiaridade suficiente com a classificação do

Estádio e tratamento de cânceres ginecológicos para garantir que os seus relatórios

transmitam informações clinicamente relevantes. Por outro lado, a integral compreensão

do laudo anatomopatológico pelo oncologista ginecológico requer familiaridade com a

terminologia utilizada na patologia ginecológica e também com o procedimento técnico

do exame macroscópico. Este capítulo resume as características anatomopatológicas dos

tumores malignos ginecológicos mais comuns e também aborda o processamento de

biópsias e peças cirúrgicas ginecológicas.

2. Vulva

2.1. Tumores malignos e condições pré-malignas

2.1.1. Carcinoma de células escamosas

O carcinoma da vulva é responsável por 4% de todos os cânceres genitais

femininos e ocorre, principalmente, em mulheres com idade superior a 60 anos. O

carcinoma de células escamosas é o subtipo mais comum (86%). Estes tumores são

divididos em dois grupos: carcinomas de células escamosas queratinizantes não

relacionados ao HPV (>70% dos casos), carcinomas basalóides e carcinomas

verrucosos, os quais estão fortemente relacionados aos HPV de alto risco oncogênico

(<25% dos casos), destacando-se o HPV16 [1,2].

Fatores etiológicos e lesões precursoras: carcinomas de células escamosas

queratinizantes acometem, frequentemente, mulheres idosas (idade média de 76 anos),

por vezes associados a um líquen escleroso de longo tempo de evolução. A lesão

precursora é denominada neoplasia intraepitelial vulvar (NIV) diferenciada ou NIV

simples (Fig. 1A), com alto risco para o desenvolvimento de câncer. Em contrapartida,

carcinomas verrucosos e basalóides, menos frequentes e relacionados ao HPV,

desenvolvem-se a partir de uma lesão precursora chamada NIV clássica ou

indiferenciada. NIVs relacionadas ao HPV têm baixo risco de progredir para carcinoma

invasivo (cerca de 6%), excetuando-se mulheres idosas e imunossuprimidas [1,2].

Patologia: NIVs podem ser únicas ou múltiplas e apresentar-se como uma mácula,

pápula ou placa. Os graus histológicos da lesão são designados NIV I, II e III,

correspondendo à displasia leve, moderada e grave, respectivamente. No entanto, o grau

III ou NIV III, que inclui o carcinoma espinocelular in situ [CIS] – é o mais comum.

Carcinomas de células escamosas queratinizantes normalmente precedem uma

NIV diferenciada (NIV simples). A maioria dos tumores é exofítica, mas alguns podem

ser ulcerativos. Microscopicamente, o tumor é composto por ninhos invasivos de

epitélio escamoso maligno com pérolas centrais de queratina (Fig. 2). Os tumores

crescem lentamente, estendendo-se para órgãos adjacentes tais como pele, vagina e reto.

Metástases acometem primariamente a cadeia linfonodal inguinal superficial e

secundariamente as cadeias linfonodais inguinal profunda, femoral e pélvica.

Características clínicas: O estádio da FIGO para câncer vulvar define tumores de

quaisquer tamanhos limitados à vulva como carcinomas Estádio I; tumores que se

estendem até as estruturas perineais (terço inferior) como Estádio II; tumores com

metástase para cadeias linfonodais inguinofemoral como Estádio III e tumores

estendendo-se para estruturas perineais (terço superior) ou com metástases à distância

como Estádio IV. O grau histológico do tumor e número, tamanho e localização de

metástases linfonodais determinam o tempo de sobrevida da paciente. Tumores bem

diferenciados têm melhor taxa de sobrevida, próxima a 90% na ausência de metástase

linfonodal. Dois terços das mulheres com metástases inguinais sobrevivem por cinco

anos, mas apenas um quarto das que apresentam metástase pélvica sobrevive ao mesmo

intervalo de tempo [3].

O prognóstico correlaciona-se com o estádio da doença e com o

comprometimento metastático linfonodal. O número de linfonodos inguinais com

metástases é o fator isolado mais importante. O prognóstico de pacientes com câncer

vulvar é geralmente bom, com uma sobrevida global em cinco anos de 70% [1].

2.1.2. Carcinoma verrucoso

O carcinoma verrucoso vulvar é uma variante do carcinoma de células escamosas

que se manifesta como uma grande massa úlcero-necrótica, assemelhando-se a um

condiloma acuminado gigante. O HPV, geralmente os tipos 6 ou 11, é comumente

identificado. Este tumor apresenta amplas áreas de invasão estromal. Carcinomas

verrucosos raramente metastatizam. A excisão cirúrgica ampla local é o tratamento de

escolha.

2.1.3. Carcinoma basocelular

Os carcinomas basocelulares da vulva são idênticos aos seus homólogos na pele.

Não se associam com o HPV, raramente metastatizam e a excisão cirúrgica é, em geral,

curativa.

2.1.4. Melanoma maligno

Embora raro, o melanoma maligno é o segundo câncer mais frequente da vulva

(5%). Acomete, em geral, indivíduos entre a sexta e sétima décadas de vida, mas

ocasionalmente, ocorre em mulheres jovens. É altamente agressivo cursando com mau

prognóstico. A conduta de escolha deve respeitar as diretrizes para tratamento de

melanoma em geral.

2.1.5. Doença de Paget extra-mamária

Esta alteração geralmente acomete os grandes lábios de mulheres idosas. É uma

lesão grande, vermelha, úmida e com limites bem definidos. A origem das células

diagnósticas (células de Paget) é controversa: podem surgir na epiderme ou em

estruturas anexiais derivadas da epiderme. A doença de Paget intraepidérmica pode

desenvolver-se ao longo de muitos anos e é frequentemente mais extensa do que

indicado pela biópsia pré-operatória. Ao contrário da doença de Paget da mama, que é

quase sempre associada com carcinoma ductal subjacente, a doença de Paget extra-

mamária é raramente associada com câncer de anexos cutâneos. Invasões e metástases

raramente ocorrem, portanto, o tratamento geralmente requer apenas uma ampla excisão

local ou vulvectomia simples [1,2].

2.2. Descrição macroscópica e processamento de amostras

2.2.1. Biópsias excisionais

As biópsias da vulva devem ser conduzidas como biópsias de pele. Deve-se

avaliar as margens de ressecção profunda e laterais.

2.2.2. Excisão local ampla

No geral, a excisão local ampla é a terapia de escolha para neoplasias não-

invasivas como NIV III ou a doença de Paget vulvar, como também para carcinomas

Estádio I superficialmente invasivos (profundidade de invasão inferior a 1 mm). A

orientação anatômica é fundamental nestas amostras. Deve-se descrever e medir as

lesões, bem como suas distâncias em relação às margens de ressecção e as estruturas

anatômicas envolvidas. Como as lesões intra-epiteliais são frequentemente multifocais e

de difícil distinção macroscópica, todas as margens de ressecção cirúrgica (laterais e

profunda) devem ser avaliadas microscopicamente [1].

2.2.3. Vulvectomia simples (ou total)

Este procedimento envolve a ressecção de toda a vulva e gordura subcutânea

adjacente (dissecção da fáscia profunda). É o procedimento de escolha para neoplasias

não invasivas que envolvem extensamente a vulva. As margens de ressecção devem ser

cuidadosamente avaliadas [1].

2.2.4. Vulvectomia radical

A vulvectomia radical envolve a ressecção da vulva estendendo-se até as fáscias

profundas da coxa, periósteo do púbis e fáscia inferior do diafragma urogenital. É

geralmente realizada em conjunto com a dissecção de ao menos um nódulo linfático, o

qual pode ser incluído em bloco com a peça de vulvectomia. A vulvectomia total radical

vem sendo amplamente substituída por excisões mais limitadas, mas suficientes para

extirpar completamente o tumor primário com uma margem cirúrgica de segurança

mínima de 1cm. A descrição macroscópica deve incluir tamanho, localização,

profundidade de invasão, e todas as margens de ressecção, incluindo as margens

perianal e vaginal. A profundidade de invasão deve ser medida a partir da junção

epitélio-estromal (membrana basal) da papila dérmica adjacente até o ponto mais

profundo de invasão tumoral. Os linfonodos dissecados devem ser discriminados em

cadeia superficial ou profunda e submetidos integralmente para exame histológico [1].

3. Vagina

3.1. Tumores malignos da vagina

Os tumores malignos primários da vagina são incomuns, constituindo cerca de 2%

de todos os tumores do trato genital. A maioria (80%) dos tumores malignos vaginais

tem origem metastática. Tumores confinados à parte superior da vagina são geralmente

tratados com histerectomia total e vaginectomia. O carcinoma de células escamosas

representa mais de 90% das neoplasias malignas primárias da vagina. O prognóstico

relaciona-se com a extensão da disseminação do tumor no momento de seu diagnóstico.

A sobrevida em cinco anos para tumores confinados à vagina (Estádio I) é de 80%,

sendo de apenas 20% para aqueles com disseminação extensa (Estádios III / IV) [1].

3.1.1. Rabdomiossarcoma embrionário (sarcoma botrióide)

O rabdomiossarcoma embrionário acomete quase exclusivamente meninas com

menos de 4 anos de idade. Esta lesão surge na lâmina própria da vagina e caracteriza-se

por rabdomioblastos primitivos, fusocelulares, alguns dos quais apresentam estriações

transversais no citoplasma. Tumores com menos de 3 cm de maior diâmetro tendem a

ser localizados e podem ser curados por excisão ampla associada à quimioterapia.

Tumores maiores muitas vezes se disseminam para estruturas adjacentes, linfonodos

regionais ou locais distantes. Mesmo em casos avançados, metade dos pacientes

sobrevive com cirurgia radical associada à quimioterapia [1,2].

4. Colo

4.1. Neoplasia de células escamosas

O rastreio citológico em países desenvolvidos diminuiu a frequência de

carcinomas do colo uterino de 50% a 85%; entretanto, em todo o mundo, o câncer de

colo uterino permanece como o segundo mais comum em mulheres.

4.2. Neoplasia intraepitelial cervical

Neoplasia intraepitelial cervical (NIC) corresponde a um espectro de alterações

intraepiteliais do epitélio escamoso que começam com atipia celular mínima

perpassando por estágios de maiores anormalidades intraepiteliais até progredir para o

carcinoma invasivo de células escamosas. Os termos NIC, displasia, carcinoma in situ

(CIS) e lesão intraepitelial escamosa (LIE) são comumente utilizados alternadamente

[1,2] (Fig. 3).

Epidemiologia e patogênese molecular: a infecção pelo HPV leva à NIC e ao

câncer cervical (Fig. 4). A NIC de baixo grau é uma infecção produtiva (i.e., o HPV está

no núcleo na forma epissomal e se replica livremente provocando a morte celular). Um

grande número de vírus se acumula na célula antes de se tornar visível como um

coilócito (Fig. 3). Na maioria dos casos de NIC de alto grau, o DNA viral integra-se ao

genoma da célula. As proteínas codificadas pelos genes E6 e E7 do HPV 16 se ligam e

inativam, respectivamente, as proteínas p53 e Rb da célula hospedeira, invalidando

assim as suas funções supressoras tumorais. Depois de se integrarem ao DNA do

hospedeiro, as cópias do HPV não se proliferam mais e os coilócitos encontram-se

ausentes na maioria dos casos de NIC de alto grau e em todos os cânceres invasivos. As

células com NIC de alto grau geralmente contêm HPV dos tipos 16, 18, 31, 33, 35, 39,

45, 51, 52, 56, 58, 59, e 68. Os HPV dos tipos 16 e 18 são encontrados em 70% dos

cânceres invasivos; os outros tipos virais de alto risco oncogênico contribuem com 25%

dos cânceres invasivos [4].

Patologia: a NIC é quase sempre uma doença do epitélio escamoso metaplásico da

zona de transformação do colo uterino. O processo de maturação normal do epitélio

escamoso cervical está perturbado na NIC, o que se evidencia morfologicamente por

alterações de celularidade, diferenciação, polarização, morfologia nuclear e atividade

mitótica. NIC 3 é sinónimo de displasia grave e CIS. A sequência de alterações

histológicas da NIC 1 a NIC 3 pode ser vista na Fig. 3 [1,2].

Características clínicas: a idade média de desenvolvimento de NIC em mulheres

é de 24-27 anos para NIC 1 e NIC 2 e de 35-42 anos para NIC 3. Com base em critérios

morfológicos, metade dos casos de NIC 1 regride, 10% evolui para NIC 3 e menos de

2% torna-se câncer invasivo. O tempo médio para todos os graus de displasia evoluirem

para CIS é cerca de 10 anos. Ao menos 20% dos casos de NIC 3 progridem para

carcinoma invasivo neste mesmo período [1].

Quando a NIC é diagnosticada, colposcopicamente, em conjunto com o teste de

Schiller, delimita a lesão e indica áreas favoráveis para realização da biópsia. A

citologia cérvico-vaginal também ajuda a determinar a extensão de acometimento

endocervical pela neoplasia. Mulheres com NIC 1 normalmente recebem tratamento

conservador (isto é, repetição do Papanicolau e retorno da consulta em menor intervalo

de tempo). Lesões de alto grau são tratadas de acordo com a extensão da doença. LEEP

(do inglês loop electrosurgical excision procedure - procedimento de excisão

eletrocirúrgica com alça), conização cervical (remoção de um cone de tecido ao redor

do orifício externo do colo uterino), ablação a laser, eletrocoagulação diatérmica,

criocirurgia, e (raramente) histerectomia podem ser feitos [1].

4.3. Carcinoma de células escamosas microinvasivo (superficialmente invasivo)

Este é o primeiro Estádio (Ia) do câncer cervical invasivo. Neste caso, a invasão

estromal geralmente apresente uma NIC adjacente (Fig. 5). O Estádio do carcinoma

microinvasivo é baseado na profundidade da invasão e na extensão lateral da lesão,

assim definidos:

• Profundidade de invasão estromal em relação à membrana basal do epitélio de

até 3 mm (Estádio Ia1) ou até 5 mm (Estádio Ia2).

• 7mm de extensão lateral máxima.

A invasão estromal precoce (ESI, em inglês) aparece como pequenas projeções

irregulares de células epiteliais que infiltram a partir da base de lesões classificadas

como NIC 3. Estas pequenas (<1 mm) projeções de células epiteliais neoplásicas não

afetam o prognóstico de lesões classificadas como NIC 3; assim, ambas podem ser

tratadas de forma semelhante através da cirurgia conservadora. Na classificação de 2009

da FIGO, a invasão estromal precoce foi excluída do Estádio IA1. Alguns

ginecologistas oncológicos limitaram a definição de carcinomas microinvasivos a

tumores sem invasão angiolinfática (LVI, em inglês). Tumores com Estádio IA2

associam-se a metástases linfonodais em cerca de 8% dos casos, enquanto que aqueles

com componente invasor menor ou igual a 3mm (Estádio IA1) têm risco de apenas 1%-

2% de metástases linfonodais. Conização ou histerectomia simples são tratamentos

geralmente curativos em casos de carcinomas microinvasivos com profundidade de

invasão inferior a 3 mm [1-3].

O papel da invasão vascular linfática como fator prognóstico é mais controverso

do que os parâmetros de profundidade e a extensão lateral do componente invasivo

tumoral. O estroma que circunda os focos de invasão pode sofrer retração ao longo do

processamento histológico para exame microscópico. Este artefato de processamento

pode ser facilmente confundido com invasão vascular. Enquanto alguns estudos

defendem que a presença de tumor em espaços linfáticos não tem relação com a

presença de metástases linfonodais, outros estudos apontam que a presença de invasão

vascular linfática é um fator prognóstico importante [1].

4.4. Carcinoma invasivo de células escamosas

Patologia: estágios iniciais do câncer cervical apresentam-se muitas vezes como

lesões mal definidas ou massas nodulares exofíticas. Se o tumor está dentro do canal

endocervical ele pode ser uma massa endofítica que pode infiltrar o estroma e causar

alargamento difuso do colo uterino. A maioria dos tumores é queratinizante, com ninhos

sólidos de grandes células escamosas malignas apresentando queratinização celular

individual. A maioria dos outros carcinomas apresenta ninhos de células queratinizadas

em espirais concêntricas, designadas como pérolas córneas.

O câncer cervical se dissemina por contiguidade, ou através de vasos linfáticos e

raramente por via hematogênica. A extensão local para tecidos circundantes

(paramétrio) resulta em compressão ureteral (Estádio IIIB), cujos correspondentes

clínicos são: hidroureter, hidronefrose e insuficiência renal secundária à obstrução

ureteral – a causa mais comum de morte (50% dos pacientes). O envolvimento da

bexiga e do reto (Estádio IVA) pode levar à formação de fístula. Metástases para

linfonodos regionais envolvem as cadeias linfonodais paracervical, hipogástrica e ilíaca

externa. Em geral, o crescimento e propagação tumorais são relativamente lentos uma

vez que a idade média de pacientes com NIC 3 é de 35-40 anos, com carcinoma Estádio

IA, 43 anos, e com Estádio IV, 57 anos [1-3].

Características clínicas: O exame citológico de Papanicolau permanece o teste de

triagem mais confiável para a detecção de câncer cervical.

O Estádio clínico do câncer cervical é o melhor preditor de sobrevida. A taxa de

sobrevida em cinco anos é de 60%, e por Estádio é: I, 90%; II, 75%; III, 35%; e IV,

10%. Cerca de15% das pacientes desenvolvem recidivas na parede vaginal, bexiga,

pelve, ou reto nos primeiros 2 anos de terapia. A histerectomia radical é indicada em

carcinomas invasivos localizados, especialmente em mulheres jovens; radioterapia,

quimioterapia, ou combinações de ambas é utilizada para tumores mais avançados [1-3].

4.5. Adenocarcinoma endocervical

Estes tumores perfazem até 20% dos cânceres cervicais. A incidência de

adenocarcinoma cervical aumentou recentemente com idade média de apresentação aos

56 anos. A maioria dos tumores é do tipo células endocervicais (mucinoso). Estes

tumores associam-se frequentemente com adenocarcinoma in situ e são frequentemente

infectados pelo HPV dos tipos 16 e 18 [1,2].

O adenocarcinoma in situ (AIS) geralmente surge na junção escamocolunar e se

estende para o canal endocervical. Em 40% dos casos de AIS observa-se associação

com NIC de alto grau. O adenocarcinoma invasivo tipicamente se apresenta como uma

massa polipoide ou papilar. O adenocarcinoma da endocérvice se dissemina através de

invasão local e metástases linfáticas, mas a sobrevida global é um pouco pior quando

comparada a do carcinoma escamoso.

4.6. Descrição macroscópica e processamento das amostras

4.6.1. Biópsias por punção (ou punch)

As biópsias são normalmente guiadas pela colposcopia. Os melhores espécimes

possuem, pelo menos, vários milímetros de comprimento com estroma subjacente com

profundidade de 2-4 mm.

4.6.2. Curetagem endocervical

A curetagem endocervical é realizada para avaliar a presença de neoplasias

glandulares, neoplasias epiteliais cervicais envolvendo o canal endocervical, ou para

determinar se o carcinoma endometrial se espalhou para o colo uterino.

4.6.3. Biópsia/excisão de cone do colo uterino e traquelectomia

A biópsia de cone de colo uterino é o procedimento padrão realizado em mulheres

com NIC de alto grau e/ou lesões glandulares (Fig. 6). A biópsia de cone de colo uterino

do tipo convencional é realizada com bisturi ("cone a frio"), mas hoje muitas vezes é

realizada com corte a laser ou corrente de baixa voltagem, métodos de alça diatérmica

(LEEP).

Traquelectomia pode também ser realizada como um processo terapêutico para

carcinoma invasivo do colo uterino em Estádio inicial. A traquelectomia é uma versão

mais extensa de uma excisão de cone uma vez que todo o colo do útero é removido,

com ou sem a cúpula vaginal.

A biópsia de cone do colo uterino é uma excisão com formato semelhante ao de

um cone que inclui uma porção da ectocérvice, o orifício externo, toda a zona de

transformação e o canal endocervical com quantidades variáveis de tecidos profundos.

O cirurgião deve identificar a posição de 12 horas com fio cirúrgico. No caso de uma

traquelectomia, a presença de um segmento de vagina deve ser documentada e medida.

A fixação do espécime cirúrgico por três horas antes dos cortes seriados é

geralmente suficiente. Os cortes seriados devem ser processados em sequência

(mantendo-se a relação anatômica). Deve-se submeter o espécime cirúrgico por

completo respeitando-se a sequência anatômica dos cortes, tendo como referencial os

ponteiros do relógio e começando a partir de 1 hora (Fig. 6). Ambas as margens

ectocervical e endocervical do espécime cirúrgico devem ser avaliadas e

identificadas[1].

4.6.4. Histerectomia em casos de doença cervical maligna

A histerectomia simples é indicada em casos de neoplasia intraepitelial de alto

grau e de carcinomas microinvasivos. A histerectomia radical (remoção de partes moles

paracervicais) é indicada para carcinomas escamosos Estádio I e para alguns tumores

em Estádio 2A.

Em caso de úteros removidos para o tratamento de NIC, no processamento do

recorte da peça cirúrgica, deve-se amputar o colo uterino ao menos 1,0 cm acima do

nível do orifício externo e processá-lo totalmente, da maneira descrita anteriormente no

tópico sobre cone de colo uterino. Frequentemente uma secção de cada quadrante é

suficiente. Cada secção deve conter representação da mucosa endocervical, junção

escamo-colunar, ectocérvice e adventícia externa. Submeter todo o tecido parametrial

uma vez que este corresponde à margem de ressecção lateral, sendo ainda a margem

mais significativa. Dissecar e discriminar os linfonodos à direita e à esquerda,

especificando sua localização (ilíaca interna, ilíaca externa, obturador, etc.) [1].

5. Corpo uterino

5.1. Hiperplasia endometrial

A hiperplasia do endométrio forma um contínuo morfológico de proliferações

anormais variando de aglomerados glandulares focais ou hiperplasia simples até o

adenocarcinoma bem diferenciado.

Patologia: a nomenclatura da OMS de 2014 distingue apenas duas dentre as

categorias de hiperplasia endometrial: (1) hiperplasia sem atipia e (2) hiperplasia atípica

/ neoplasia intra-epitelial endometrial (do inglês EIN) [1,2].

5.1.1. Hiperplasia sem atipia

Proliferação exagerada de glândulas, com arranjo frequente lado a lado, com

pouco estroma de permeio e sem atipias nucleares significativas. Fatores de risco

incluem: obesidade, doença do ovário policístico e diabetes. Hiperplasia sem atipia é o

resultado da estimulação estrogênica sem oposição da progesterona. As pacientes tem

risco de três a quatro vezes maior de desenvolver carcinoma endometrial, aumentando

para dez vezes após 10 anos do diagnóstico. A progressão para carcinoma endometrial

ocorre em apenas 1% a 3% das mulheres com hiperplasia sem atipia.

5.1.2. Hiperplasia atípica / neoplasia intra-epitelial do endométrio (NIE)

Esta lesão caracteriza-se histologicamente pelo aumento da densidade glandular,

muitas vezes com uma disposição glandular lado a lado (“back-to-back”, em inglês),

com pouco estroma de permeio e com atipias citológicas epiteliais. Os núcleos das

células epiteliais são grandes e hipercromáticos com nucléolo proeminente. Um quarto a

um terço destas mulheres será diagnosticada com carcinoma endometrióide à

histerectomia imediata ou durante o primeiro ano de seguimento. [2].

O conceito de Neoplasia Intraepitelial Endometrial (NIE) refere-se a um

crescimento neoplásico monoclonal de células geneticamente alteradas com maior risco

de evoluir para o adenocarcinoma endometrióide do endométrio. O principal critério

diagnóstico da NIE é o aumento da densidade glandular (volume percentual do estroma

<55%). Hiperplasia atípica / NIE contém muitas das alterações genéticas vistas no

carcinoma endometrióide do endométrio, isto é, a instabilidade de microssatélites,

mutações nos genes PTEN, KRAS e CTNNB1 (β-catenina) [1,2].

Características clínicas: A histerectomia é geralmente o tratamento de escolha se a

mulher não deseja filhos. Mulheres que desejam ter filhos ou aquelas com altos riscos

cirúrgicos podem ser tratados com progestágenos.

5.2. Adenocarcinoma endometrial

O carcinoma endometrial é o sexto tipo de câncer mais frequente no mundo em

mulheres, com taxa de incidência global de 8,2 a cada 100000. É o quarto câncer mais

comum em mulheres em países industrializados e o câncer ginecológico mais comum.

Três-quartos das mulheres com câncer de endométrio estão na pós-menopausa. A média

de idade no momento do diagnóstico é de 63 anos [1,2]. Os carcinomas endometriais

são classificados em dois tipos diferentes (Fig. 7 e Tabela 1). Tumores tipo I (Fig. 7A)

(cerca de 80%) são carcinomas endometrióides e possuem muitas vezes diagnóstico

prévio de hiperplasia endometrial ou NIE e estão associados à estimulação estrogênica.

Eles ocorrem principalmente em mulheres na pré ou perimenopausa e associam-se com

obesidade, hiperlipidemia, anovulação, infertilidade e menopausa tardia. Tipicamente, a

maioria dos carcinomas endometrióides está confinada ao útero e apresenta prognóstico

favorável. Em contraste, tumores tipo II (Fig. 7b) (cerca de 10%) são carcinomas não-

endometrióides, em sua maioria serosos, originando-se, ocasionalmente, de pólipos

endometriais ou de lesões pré-cancerosas no endométrio atrófico (carcinoma

"intraepitelial" endometrial). Tumores do tipo II não estão associados à estimulação

estrogênica ou hiperplasia, rapidamente invadem o miométrio e os espaços vasculares, e

são altamente letais [1]. O câncer endometrial é o câncer extracolônico mais comum em

mulheres com síndrome de Lynch ou câncer colorretal hereditário não polipóide, um

defeito no gene de reparo do DNA que também está associado com cânceres do ovário

[5].

Patogênese molecular: um modelo dualista da carcinogênese endometrial tem sido

proposto. De acordo com este modelo, células endometriais normais transformam-se em

carcinoma endometrióide através de erros de replicação, assim chamada "instabilidade

de microssatélite", com subsequente acúmulo de mutações em oncogenes e genes

supressores de tumor. Nos carcinomas não-endometrióides as alterações no gene p53 e

perda de heterozigosidade em vários cromossomos levam à transformação maligna [5].

Cinco alterações moleculares principais são descritas em carcinomas endometrióides do

tipo I: instabilidade de microssatélites (25-30% dos casos); mutações nos genes PTEN

(30-60%), PIK3CA (26-39%), ARID1A (20%); K-ras (10-30%) e CTNNB1 (β-

catenina) com acúmulo de proteína nuclear (25 -38%). Em contraste, a maioria dos

carcinomas não-endometrióides do tipo II têm mutações no gene p53, amplificação do

Her-2 / neu e perda de heterozigosidade em vários cromossomos. Carcinomas não-

endometrióides podem também derivar do carcinoma endometrióide com instabilidade

de microssatélites através da progressão tumoral e subsequente mutação do gene p53

[5].

O Atlas Genômico do Câncer / The Cancer Genome Atlas (TCGA) conduziu a

análise genômica mais abrangente de carcinomas do endométrio relatada até o momento

[6]. TCGA expandiu a classificação morfológica dualista do carcinoma endometrial

(tipos I e II) para quatro subgrupos moleculares distintos: (1) POLE ultramutado; (2)

instabilidade de microssatélites hipermutada; (3) baixo número de cópias/ estabilidade

de microssatélites; e (4) alto número de cópias/ seroso-símile. Mesmo diante da

sobreposição de achados genéticos moleculares é difícil separar categorias prognósticas

significantes. Mutações POLE predizem prognóstico favorável, particularmente em

tumores de alto-grau. Por outro lado, pacientes com carcinomas endometrióides serosos-

símile ao nível molecular podem se beneficiar de tratamentos tipicamente usados para

carcinomas serosos [6].

Patologia:

Adenocarcinoma endometrióide do endométrio: este tipo de câncer endometrial é

inteiramente composto por células glandulares e é a variante histológica mais comum

(80% -85%). O sistema FIGO divide este tumor em três classes com base na proporção

entre áreas glandulares e sólidas, estas pouco diferenciadas. Variantes histológicas

menos comuns incluem: adenocarcinoma endometrióide com diferenciação escamosa e

os tipos mucinoso e secretor, ambos associados com bom prognóstico [1-3].

Carcinomas não-endometrióides do endométrio: São um grupo de tumores

agressivos e a graduação histológica não é clinicamente útil, sendo todos os casos

considerados de alto grau.

• O adenocarcinoma seroso se assemelha histologicamente e se comporta como um

adenocarcinoma seroso de alto grau do ovário (Fig. 8B). Frequentemente apresenta

propagação transtubária para a superfície peritoneal. A forma intraepitelial é

designada "carcinoma intraepitelial endometrial seroso" (serous EIC, em inglês) e

não deve ser confundida com a Neoplasia Intraepitelial Endometrial (EIN, em

inglês), descrita anteriormente como precursora do carcinoma do tipo

endometrióide. Pacientes com carcinoma seroso precisam ser estadiadas e tratadas

como se tivessem câncer de ovário.

• O adenocarcinoma de células claras é um tumor comum em mulheres idosas. Ele

contém células grandes com glicogênio citoplasmático abundante ("células claras")

ou células com núcleos grandes e salientes revestindo o lúmen glandular

("hobnail”, em inglês). Carcinomas de células claras têm um mau prognóstico.

• Carcinossarcoma (tumor mesodérmico misto maligno): neste tumor altamente

maligno, as células epiteliais pleomórficas misturam-se com áreas exibindo

diferenciação mesenquimatosa. Estas neoplasias mistas são derivadas de um clone

comum que se acredita ter origem epitelial. A sobrevida global em cinco anos é de

25% [1,2].

Características clínicas: ao contrário de câncer do colo uterino, o câncer

endometrial pode se espalhar diretamente para linfonodos para-aórticos, ao invés dos

linfonodos pélvicos. As pacientes com cânceres avançados também podem desenvolver

metástase pulmonar (40% dos casos com metástases). As mulheres com carcinoma

endometrióide bem diferenciado confinado ao endométrio são geralmente tratadas

através de histerectomia simples. Radioterapia pós-operatória é considerada se: (1) o

tumor é pouco diferenciado ou do tipo não-endometrióide; (2) o miométrio é

profundamente invadido; (3) o colo do útero é envolvido; ou (4) os linfonodos contêm

metástases.

A sobrevida no carcinoma do endométrio se relaciona com vários fatores: (1)

Estádio da doença ao diagnóstico, tipo histológico e, para os carcinomas

endometrióides, o grau histológico do tumor; (2) idade; e (3) outros fatores de risco, tais

como expressão de receptor de progesterona na neoplasia, profundidade de invasão

miometrial e extensão da invasão linfovascular [7]. A sobrevida documentada de todos

os pacientes com câncer endometrial submetidos a tratamento é de 80% após 2 anos,

diminuindo para 65% após 10 anos. Tumores com invasão miometrial ou linfática são

mais propensos a disseminação além do útero. Cânceres endometriais envolvendo o

colo uterino têm pior prognóstico. A disseminação extra-uterina implica em pior

prognóstico [3,7].

5.3. Sarcomas endometriais

Atualmente, sarcomas endometriais são classificados em três categorias: (1)

sarcoma do estroma endometrial de baixo grau (LG-ESS, em inglês); (2) sarcoma do

estroma endometrial de alto grau (HG-ESS, em inglês); e (3) sarcoma endometrial

indiferenciado (UES, em inglês) [2]. O SEE-BG representa menos de 2% dos cânceres

uterinos. Eles podem ser polipóides ou podem invadir difusamente o miométrio. As

células do tumor assemelham-se às células estromais do endométrio proliferativo. A

atipia nuclear pode ser mínima ou severa e a atividade mitótica pode ser pouco marcada.

A expressão de CD-10 e de receptores de estrógeno e progesterona ajudam a confirmar

o diagnóstico. A anomalia citogenética mais comum do SEE-BG é uma é uma

translocação recorrente envolvendo os cromossomos 7 e 17 t(7; 17) (p15; q21), o que

resulta em uma fusão entre JAZF1 e SUZ12 (designado como JJAZ1) [1,2].

O recentemente re-estabelecido sarcoma do estroma endometrial de alto grau tem

características intermediárias entre sarcoma do estroma endometrial de baixo grau e

sarcomas indiferenciados. Pode aparecer como um pólipo intracavitário ou uma massa

intramural. Microscopicamente, consiste predominantemente de células redondas de

alto grau que são por vezes associadas com um componente de células fusiformes de

baixo grau, geralmente fibromixoide. A atividade mitótica é muito marcante e

usualmente maior do que 10 mitoses por 10 campos de grande aumento (CGA). Necrose

é geralmente presente. O sarcoma do estroma endometrial de alto grau tipicamente

contém a fusão genética YWHAE-FAM22 como resultado da t (10; 17) (Q22; p13)

[1,2].

Sarcomas pouco diferenciados de alto grau são designados como sarcoma

endometrial indiferenciado [1,2].

Características clínicas: muitos anos podem decorrer antes do sarcoma do estroma

endometrial de baixo grau recidivar, e metástases podem ocorrer mesmo se o tumor

estiver confinado ao útero no momento da cirurgia inicial. As recorrências geralmente

envolvem a pelve em primeiro lugar, seguido de metástases pulmonares. Sobrevida

prolongada e até mesmo cura são possíveis, apesar das metástases. Por outro lado, o

sarcoma endometrial indiferenciado apresenta recidiva precoce, geralmente com

metástases generalizadas. Comparando com sarcoma do estroma endometrial de baixo

grau, pacientes com ) sarcoma do estroma endometrial de alto grau ou sarcoma

endometrial indiferenciado têm recorrência mais precoce e mais frequente (muitas vezes

em menos de 1 ano) e tem maior probabilidade de morrer pela doença. O sarcoma do

estroma endometrial de baixo grau pode ser tratado com sucesso com cirurgia e terapia

progestacional, com sobrevida de 90% 10 anos após o diagnóstico [1,2].

5.4. Adenossarcoma uterino

Adenossarcoma uterino (mülleriano) é um tumor de baixo grau com epitélio

glandular benigno e estroma maligno. Deve ser distinguido do carcinossarcoma, no qual

ambos os elementos epitelial e estromal são malignos e apresenta comportamento

altamente agressivo. Um quarto dos pacientes com adenossarcoma, particularmente

casos com invasão miometrial e supercrescimento sarcomatoso, eventualmente evoluem

com recorrência local ou metástase [1,2].

5.5. Leiomiossarcoma

O leiomiossarcoma é neoplasia maligna originada em células musculares lisas

cuja incidência é de apenas 1/1000 leiomiomas. É responsável por 2% das neoplasias

malignas do útero. Sua patogênese é incerta. Mulheres com leiomiossarcoma são em

média, no mínimo, uma década mais velhas (idade acima de 50 anos) do que aquelas

com leiomiomas e os tumores malignos são maiores (10 a 15cm x 3 a 5cm) [1,2].

Patologia: deve-se suspeitar de leiomiossarcoma se um aparente leiomioma for

macio, exibindo áreas de necrose no exame macroscópico, ou tiver contornos

irregulares (invasão do miométrio adjacente). A atividade mitótica (10 ou mais mitoses

por 10 campos de grande aumento/CGA), atipia nuclear e necrose geográfica são os

melhores critérios diagnósticos (Fig. 8A e B). Leiomiossarcomas mixóide e epitelióide

podem conter apenas cinco mitoses por 10 CGA. O tamanho é importante uma vez que

tumores com menos de 5 cm de diâmetro dificilmente recidivam.

A maioria dos leiomiossarcomas é grande e está em estádio avançado quando

detectado. Eles são geralmente fatais apesar da combinação terapêutica entre cirurgia,

radioterapia e quimioterapia. A sobrevida em cinco anos é de cerca de 25% [1,2]. Quase

todos os leiomiossarcomas são tumores de alto grau e, geralmente, o seu diagnóstico é

direto; no entanto, uma pequena fracção de tumores uterinos de músculo liso mostra

características histológicas atípicas que são insuficientes para o diagnóstico de

malignidade ou tem um comportamento clínico imprevisível. Estes tumores são

designados como tumores de músculo liso de potencial maligno incerto (do inglês

STUMP), mas o termo tumor de músculo liso atípico, introduzido pela última

classificação de tumores da OMS de 2014 [2] parece preferível, tendo em vista o seu

comportamento favorável na maioria dos casos. O último termo simplesmente descreve

os achados morfológicos evitando as palavras "incerto" e "maligno", que criam

preocupação desnecessária para a paciente.

Em dois estudos recentes de 41 e 16 casos de "STUMP," apenas 3 (7%) e 2(12%)

pacientes manifestaram recidiva tumoral, respectivamente [8,9]. A recidiva ocorreu

vários anos após a histerectomia, sob a forma de "STUMP" em três casos e como

leiomiossarcoma nos outros dois. As cinco pacientes estavam vivas e livres de doença

após acompanhamento prolongado. Como indicado anteriormente, quando se considera

contagem mitótica, invasão miometrial, atipia nuclear, necrose de células tumorais,

tamanho do tumor e idade do paciente, os tumores podem ser classificados como

benignos ou malignos com maior segurança e o termo "de malignidade incerta" pode ser

evitado na maioria dos casos.

5.6. Descrição macroscópica e processamento de amostras

5.6.1. Biópsia do endométrio

O tecido de uma biópsia do endométrio (por curetagem ou coleta ambulatorial)

deve ser analisado em sua totalidade. Uma única lâmina de hematoxilina e eosina é

muitas vezes suficiente para fins de diagnóstico.

5.6.2. Doença maligna uterina

Avaliar todos os espécimes com um diagnóstico pré-operatório de tumor maligno

residual. Se presente, determinar a profundidade máxima de invasão do miométrio e

envolvimento cervical (da mucosa ou do estroma).

A descrição macroscópica deve incluir tamanho, localização, distribuição (focal

ou difusa) e profundidade de invasão do miométrio (Fig. 9). Amostrar o endométrio não

tumoral, inclusive a margem inferior da neoplasia (Fig. 10). Ao menos uma lâmina

microscópica deve representar a área com maior profundidade de invasão tumoral.

Linfadenectomia pode ser incluída no Estádio do carcinoma endometrial. A

dissecção cuidadosa do produto de linfadenectomia, com representação de todos os

gânglios linfáticos dissecados é necessária [1]. Uma representação por linfonodo é

adequada, a menos que seu tamanho seja muito grande.

6. Trompa de Falópio

Tumores da trompa de Falópio são raros. A maioria dos tumores malignos

primários são adenocarcinomas, com pico de incidência em mulheres com idade entre

50-60 anos. Estudos recentes sugerem que alguns casos de carcinomas serosos de alto

grau do ovário (ver abaixo) podem surgir a partir da região da trompa de Falópio rica

em fímbrias. Carcinomas tubários se comportam de forma semelhante a carcinomas

ovarianos e frequentemente aparecem como uma massa sólida na parede de uma tuba

macroscopicamente dilatada, mas às vezes podem ser apenas identificados após exame

microscópico. O tumor é bilateral em 25% dos casos. O prognóstico é ruim, uma vez

que a doença quase sempre é detectada em fase avançada [1,2].

6.1. Salpingooforectomia com risco reduzido

Uma indicação cada vez mais comum de salpingectomia é a profilaxia em

pacientes que tenham mutação BRCA1/2, história pessoal de câncer de mama, ou

história familiar forte de câncer de mama ou tubo-ovariano. Tipicamente a amostra é

macroscopicamente normal, no entanto, as trompas de falópio, juntamente com os

ovários correspondentes, devem ser enviadas integralmente para exame histológico

(Fig. 11) [1,2].

O protocolo para seccionar e examinar extensivamente a porção terminal rica em

fímbrias (do inglês SEE-FIM protocol) foi desenvolvido para processamento de

espécimes de salpingo-ooforectomia de baixo risco oncológico [10]. A tuba uterina

permanece em solução fixadora por, pelo menos, 4 horas para evitar desnudamento das

células epiteliais da mucosa. Em seguida, a porção terminal rica em fímbrias é separada

da porção tubária proximal e seccionada longitudinalmente em múltiplos (pelo menos

quatro) secções e toda a tuba uterina é submetida à análise histológica.

7. Ovário

7.1. Tumores de ovário

Existem muitos tipos de tumores ovarianos incluindo os tipos: benigno,

“borderline” e maligno. Cerca de dois terços ocorrem em mulheres em idade

reprodutiva. Cerca de 80% dos tumores ovarianos são benignos. Quase 90% dos

tumores malignos e “borderline” do ovário são diagnosticados após os 40 anos [1,11].

Neoplasias de ovário são classificadas pelo tipo de célula ovariana de origem. Em

sua maioria são epiteliais (cerca de 60%). Outro importante grupo é de tumores de

células germinativas (30%), dos cordões sexuais/estroma (8%) e neoplasias metastáticas

para o ovário. As neoplasias epiteliais representam cerca de 90% das neoplasias

malignas do ovário, sendo mais comum o adenocarcinoma seroso de alto grau (70%).

O câncer de ovário é a segunda neoplasia ginecológica mais frequente depois do

câncer endometrial e apresenta taxa de mortalidade maior do que todos outros cânceres

genitais femininos combinados. Como é difícil a detecção precoce quando ainda é

curável, mais de três quartos das pacientes já tem disseminação extraovariana do

carcinoma para pelve ou abdômen no momento do diagnóstico [1,11].

7.2. Tumores epiteliais

Neoplasias de origem epitelial podem ser classificadas de acordo com a

proliferação celular, o grau de atipia nuclear, e a presença ou ausência de invasão

estromal em: (1) benigna; (2) malignidade “borderline” e (3) carcinoma.

Neoplasias epiteliais comuns afetam principalmente mulheres nulíparas e ocorrem

menos frequentemente nas mulheres em que a ovulação foi suprimida (por exemplo, por

gravidez ou contraceptivos orais). O risco de desenvolver câncer de ovário na população

em geral é de 1,6%, enquanto que em mulheres com parente de primeiro grau com

câncer de ovário, é de 5%. Além disso, mulheres com história familiar de carcinoma de

ovário tem maior risco de desenvolver câncer de mama e vice-versa. Defeitos em genes

de reparo relacionados com cânceres da mama hereditários, BRCA-1 e BRCA-2, são

também relacionados com cânceres de ovário familiar. Assim como para o carcinoma

do endométrio, mulheres com câncer hereditário de cólon não relacionado à polipose

(do inglês HNPCC) também tem maior risco de desenvolver câncer de ovário [1,11].

Neoplasias epiteliais do ovário são classificadas de acordo com o tipo celular em:

serosas, mucinosas, endometrióides, células claras, células transicionais e tumores de

células escamosas [1,2,11]. No entanto, nenhuma destas células é encontrada no ovário

normal e o seu desenvolvimento tem sido atribuído à “neometaplasia mülleriana” do

epitélio de superfície ovariano (mesotélio). Durante o período embrionário, a cavidade

celômica é revestida por mesotélio, o qual também recobre a crista gonadal. O mesmo

mesotélio dá origem aos ductos Müllerianos, a partir dos quais surgem as tubas de

Falópio, útero e vagina (Fig. 12). Assim, as células tumorais se assemelham

morfologicamente aos epitélios das tubas de Falópio, endométrio ou endocérvice [1,11].

Recentemente, foi levantada a hipótese de que as células tronco embrionárias, que

expressam citoqueratina-7 dariam origem a progênies neoplásicas

imunofenotipicamente distintas [12], o que corrobora o velho conceito de

"neometaplasia Mülleriana". Além da origem mesotelial existem evidências

convincentes de que alguns dos cânceres que se pensavam ser primários do ovário, de

fato se originam de outros órgãos pélvicos e envolvem o ovário secundariamente. Na

verdade, estudos apontam que alguns carcinomas serosos de alto grau surgem a partir de

lesões epiteliais precursoras da porção distal da trompa de Falópio, rica em fímbrias,

enquanto que os carcinomas endometrióides e de células claras originam-se de

endometriose ovariana [11].

7.3. Tumores “borderlines”

Tumores “borderlines” apresentam maior proliferação epitelial do que os

correspondentes benignos e atipia nuclear variável; contudo, diferente dos carcinomas,

há ausência de invasão estromal e seu prognóstico é muito melhor quando comparado

ao de carcinomas.

Tumores serosos “borderline” geralmente ocorrem em mulheres com idade entre

20-50 anos (média, 46 anos). Os serosos são mais comumente bilaterais (34%) do que

tumores mucinosos (6%) ou de outros tipos. Os tumores variam em tamanho, embora os

mucinosos possam ser gigantescos. Tumores serosos “borderline” têm um ou mais

cistos revestidos por projeções papilares, variando de fina e exuberantes a agrupamentos

em forma de uva. Estas estruturas apresentam: (1) estratificação epitelial; (2) atipia

nuclear moderada; e (3) atividade mitótica. Por definição, a presença de mais do que

microinvasão focal (i.e. discretos ninhos de células epiteliais menores que 3mm

invadindo o estroma ovariano) caracteriza o tumor como carcinoma seroso de baixo-

grau (do inglês LGSC), ao invés de tumor “borderline” [1,2].

Apesar da falta de invasão destrutiva do estroma ovariano, tumores serosos

borderline, particularmente aqueles com crescimento para a superfície externa do

ovário, podem implantar na superfície peritoneal (Fig. 13A) e, raramente (cerca de 10%

dos implantes peritoneais), evoluem para um LGSC e invadem os tecidos subjacentes

(Fig. 13B). Histopatologicamente, implantes peritoneais invasivos e LGSC são

idênticos e só se distinguem pelo tempo de desenvolvimento da doença e volume do

tumor. Enquanto que os implantes invasivos são lesões superficiais precoces de

tamanho microscópico ou macroscópico pequeno (≤1-2 cm), o LGSC frequentemente se

apresenta como uma doença extensa (carcinomatose peritoneal) [1,2,11].

A cura cirúrgica ocorre se o tumor seroso borderline se limitar ao ovários. Mesmo

que o tumor tenha se espalhado para a pelve ou abdômen, 90% dos pacientes estarão

vivos após 5 anos. Embora não haja uma taxa significativa de recidiva tardia, os

tumores raramente recidivam após 10 anos. A progressão tardia para carcinoma seroso

de baixo grau foi referida em cerca de 7% do casos [1,2,7]. Após cirurgia com

preservação da fertilidade, tumores mucinosos borderlines podem "recorrer" como

carcinomas no ovário contralateral; contudo, tais tumores devem ser considerados

tumores primários independentes [13,14].

7.4. Tumores epiteliais malignos (carcinomas)

Carcinomas do ovário são mais comuns em mulheres com idade entre 40-60 anos

e são raros em mulheres com menos de 35 anos. Com base em microscopia óptica e

Genética Molecular, carcinomas ovarianos são classificados em cinco subtipos

principais, que, por ordem decrescente de freqüência são: carcinomas serosos de alto

grau (>70%), carcinomas endometrióides (10%), carcinomas de células claras (10%),

carcinomas mucinosos (3% -4%), e carcinomas serosos de baixo grau (<5%) [11]

(Tabela 2). Estes subtipos, que respondem a 98% dos carcinomas ovarianos, podem ter

diagnóstico reprodutível e são doenças inerentemente diferentes, tais como indicadas

pelas diferenças de fatores de risco epidemiológicos e genéticos, lesões precursoras,

padrões de propagação, eventos moleculares durante oncogênese, respostas à

quimioterapia e evolução. Com o progresso no tratamento do câncer de ovário subtipo-

específico, a acurada definição do subtipo é cada vez mais importante.

7.4.1. Adenocarcinomas serosos

Patogênese molecular: carcinomas serosos de baixo e alto grau são tumores

essencialmente diferentes. Enquanto que tumores de baixo grau são frequentemente

associados aos tumores serosos borderlines e têm mutações nos oncogenes KRAS ou

BRAF, carcinomas serosos de alto grau não se relacionam a lesões ovarianas

precursoras e têm alta freqüência de mutações no p53, mas não nos oncogenes KRAS

ou BRAF. Curiosamente, carcinomas que se desenvolvem em pacientes com mutações

germinativas nos genes BRCA1 ou BRCA2 (cânceres ovarianos hereditários) são quase

sempre do tipo seroso de alto grau e comumente têm mutações no gene TP53.

Patologia: carcinomas serosos de alto grau (comumente chamados

"cistadenocarcinomas") são os cânceres de ovário mais comuns e a maioria das

pacientes apresenta-se com doença avançada (aproximadamente 80%). Dois terços dos

carcinomas serosos com propagação extraovariana são bilaterais. São massas

predominantemente sólidas, geralmente com necrose e hemorragia e tipicamente

mostram invasão estromal óbvia. A maioria dos tumores tem alto grau de pleomorfismo

nuclear com papilas com alta celularidade e áreas sólidas (Fig. 14A). A taxa mitótica é

muito alta. Corpos psamomatosos estão frequentemente presentes [1,2,11].

Carcinomas serosos de baixo grau apresentam invasão estromal irregular

caracterizada por ninhos pequenos e estreitos de células tumorais com desmoplasia

variável. A uniformidade nuclear é o principal critério para distinguir carcinomas

serosos de baixo e alta grau (Fig. 14B). Carcinomas serosos de baixo grau raramente

progridem para tumores de alto grau [1,2,11].

7.4.2. Adenocarcinomas mucinosos

Patogênese molecular: tumores mucinosos do ovário são muitas vezes

heterogêneos. Componentes benignos, borderlines, não-invasivos e invasivos

carcinomatosos podem coexistir dentro do mesmo tumor. Tal espectro morfológico

sugere que a progressão do tumor ocorra a partir de cistadenoma e tumor borderline

para carcinoma não invasivo, microcarcinoma e carcinoma invasivo. Esta hipótese é

apoiada por mutações no gene KRAS em tumores mucinosos: 56% de cistadenomas e

85% dos carcinomas expressam mutação no gene KRAS, sendo os tumores borderlines

intermediários (Tabela 2) [1,11].

Patologia: carcinomas mucinosos são massas císticas geralmente grandes,

unilaterais, multiloculares contendo fluidos mucinosos. Geralmente exibem arquitetura

papilar (Fig. 14C). Uma vez que componentes benignos e malignos podem coexistir em

um único espécime, estes tumores devem ser amostrados extensivamente. Tumores

mucinosos são bilaterais em apenas 5% do casos; assim, encontrar tumores mucinosos

bilaterais ou unilaterais menores que 10cm deve levantar a suspeita de metástase de

carcinoma mucinoso proveniente de outro local (por exemplo, trato gastrointestinal).

A categoria tumor mucinoso borderline com carcinoma intraepitelial é reservada

para tumores que não tenham características arquiteturais de carcinoma invasivo, mas,

focalmente, mostrem células malignas inequívocas revestindo os espaços glandulares.

Tumores borderlines mucinosos com carcinoma intraepitelial têm mínima probabilidade

de recidiva [1,2,11].

Adenocarcinomas mucinosos mostrando crescimento glandular expansivo ou

confluente parecem ter um prognóstico mais favorável do que carcinomas mucinosos

com invasão estromal destrutiva. A combinação de invasão estromal infiltrativa extensa,

alto grau de pleomorfismo nuclear e lise tumoral deve ser considerada um forte preditor

de recidiva para adenocarcinomas mucinosos em Estádio 1 [1,2,11].

Pseudomixoma peritoneal é uma condição clínica de ascite mucinosa gelatinosa

abundante no peritônio, associada a aderências fibrosas, e com envolvimento frequente

dos ovários por tumores mucinosos. O apêndice também é envolvido por semelhante

tumor mucinoso em 60% dos casos ou aparece sem alterações nos 40% dos casos

restantes. Os dados atuais sugerem que, na maioria dos casos os tumores do ovário são

metástases de lesões originadas no apêndice [1,2].

7.4.3. Adenocarcinoma endometrióide

O adenocarcinoma endometrióide histologicamente se assemelha ao do útero (Fig.

14D), pode ter áreas de diferenciação escamosa, e é o segundo adenocarcinoma seroso

mais frequente. É responsável por 10% de todos os cânceres do ovário. Estes tumores

ocorrem mais comumente após a menopausa. Até metade destes cânceres é bilateral e,

no momento do diagnóstico, a maioria dos tumores é confinada ao ovário ou à pelve

[1,2].

Patogênese molecular: acredita-se que carcinomas endometrióides surjam

através de transformação maligna da endometriose, e não do epitélio de superfície

ovariano. As anormalidades genéticas mais comuns no carcinoma endometrióide

esporádico do ovário são: mutações somáticas dos genes ARID1A, β-catenina

(CTNNB1), PTEN e instabilidade de microssatélites. Tumores borderlines

endometrióides também têm mutações no CTNNB1 (gene da β-catenina) (Tabela 2)

[11].

Patologia: Embora possam ser císticos, a maioria dos carcinomas endometrióides

é em grande parte sólida com áreas de necrose. Estes tumores são classificados como os

seus homólogos uterinos. De 15% a 20% das pacientes também apresentam um

carcinoma endometrióide uterino. Dados consistentes sugerem que a maioria destes

casos surge independentemente, embora alguns possam ser metástase proveniente de

um ou de outro. Esta distinção tem implicações prognósticas importantes [1,2].

7.4.4. Adenocarcinoma de células claras

Esse tipo de câncer de ovário enigmático está intimamente relacionado com

adenocarcinomas endometrióides e, muitas vezes, ocorre em associação com a

endometriose. Constitui 5% a 10% de todos os cânceres de ovário ocorrendo geralmente

após a menopausa. As anormalidades genéticas mais comuns são as mutações somáticas

dos genes ARID1A, PTEN, e PIK3CA [1,11].

Embora as pacientes geralmente apresentam-se no Estádio I ou II, carcinomas de

células claras têm um mau prognóstico em comparação aos outros carcinomas de ovário

de baixo Estádio. Carcinomas de células claras do ovário assemelham-se a seus

homólogos na vagina, corpo e colo uterinos; eles mostram ninhos ou túbulos de células

malignas com citoplasma claro (Fig. 14E).

Características clínicas: Até o momento muitos cânceres de ovário quando

diagnosticados apresentam implantes metastáticos para a superfície da pelve, para

órgãos abdominais ou bexiga. Tumores de ovário têm tendência a implantar na cavidade

peritoneal no diafragma, goteiras parieto-cólicas e omento. A disseminação linfática é

preferencialmente para linfonodos para-aórticos próximos à origem das artérias renais e,

em menor extensão para as cadeias ganglionares ilíaca externa (pélvica) ou inguinal

[1,2].

A sobrevida de pacientes com tumores ovarianos malignos é geralmente baixa. O

índice prognóstico mais importante é o Estádio cirúrgico do tumor [15]. No geral, a

sobrevida em cinco anos é de apenas 35%. Índices prognósticos para tumores epiteliais

também incluem o tipo e o grau histológicos e o tamanho da neoplasma residual.

A cirurgia, que remove o tumor primário, estabelece o diagnóstico e determina a

extensão da disseminação, é o cerne da terapia. As superfícies peritoneais, omento,

fígado, recessos subdiafragmáticos e todas as regiões abdominais devem ser

visualizadas, assim como tumores metastáticos devem ser removidos sempre que

possível. A quimioterapia adjuvante é utilizada para tratar locais distantes ocultos de

disseminação tumoral.

7.5. Tumores de células germinativas

Os tumores derivados de células germinativas representam um quarto dos tumores

ovarianos. Em mulheres adultas, tumores de células germinais do ovário são

virtualmente benignos (teratoma cístico maduro, cisto dermóide), mas em crianças e

adultos jovens, eles são em grande parte malignos. Em crianças, os tumores de células

germinativas são o câncer de ovário mais comum (60%); eles são extremamente raros

após a menopausa. Raramente os tumores de células germinativas podem surgir a partir

de neoplasias somáticas pré-existentes do trato genital feminino. Nestes casos, os

tumores do grupo do teratoma derivam provavelmente de uma população de células

tronco pluripotentes de neoplasias somáticas [1,2].

Tumores de células germinativas podem se diferenciar em muitas variantes

produzindo:

• Disgerminomas: são compostos por células germinativas primordiais

neoplásicas, semelhante às ovogônias de ovários fetais.

• Teratomas: diferenciam-se em tecidos somáticos (embrionários ou do adulto).

• Tumores do saco vitelino formam endoderma extraembrionária e mesênquima e,

menos frequentemente, derivados endodérmicos embrionários (intestino e fígado).

• Células com características de Coriocarcinoma semelhantes àquelas que

recobrem as vilosidades placentárias.

Tumores de células germinativas malignos em mulheres com mais de 40 anos

normalmente resultam da transformação de um dos componentes de um teratoma cístico

benigno. Tumores de células germinativas malignos tendem a ser altamente agressivos;

no entanto, com a quimioterapia atual, as taxas de sobrevida para muitos excedem 80%

[1,2].

Uma pesquisa recente com células-tronco tem demonstrado vários marcadores

diagnósticos acurados pluripotencias, incluindo fatores de transcrição (SALL4, LIN28,

OCT3 / 4, e SOX2) e as proteínas citoplasmáticas / de membrana (glypican-3) que são

expressas sequencialmente em tumores malignos de células germinativas de acordo com

a sua diferenciação [1,2].

7.5.1. Disgerminoma

Disgerminoma é o homólogo ovariano do seminoma testicular, e é composto por

células germinativas primordiais. É responsável por menos de 2% dos cânceres de

ovário em todas as mulheres. A maioria das pacientes tem entre 10 e 30 anos. Os

tumores são bilaterais em cerca de 15% dos casos.

Patologia: Os disgerminomas são frequentemente grandes e firmes e têm

superfície externa bosselada. A superfície de corte é macia e carnuda. Eles contêm

grandes ninhos de células tumorais uniformes, monótonas, com citoplasma claro rico

em glicogênio e núcleos centrais irregularmente achatadas. Septos fibrosos contendo

linfócitos atravessam o tumor [1,2].

Os disgerminomas são tratados cirurgicamente; a sobrevida em 5 anos para

pacientes em Estádio I é próxima a 100%. Uma vez que o tumor é altamente responsivo

à quimioterapia, mesmo para os tumores em Estádio avançado, a sobrevida em 5 anos é

superior a 80%.

7.5.2. Teratoma

O teratoma é um tumor de origem em células germinativas que se diferencia em

estruturas somáticas. A maioria dos teratomas contem tecidos de pelo menos dois e,

geralmente, de todos os três folhetos embrionários. Teratomas imaturos contêm

elementos derivados das três camadas germinativas. No entanto, ao contrário dos

teratomas maduros císticos, teratomas imaturos contêm tecidos embrionários. Estes

tumores são responsáveis por 20% dos tumores malignos em mulheres com idade

inferior a 20 anos. Microscopicamente, eles mostram vários componentes, tais como

tecido neural imaturo (rosetas neuroepiteliais e células da glia), glândulas, e outras

estruturas encontradas em teratomas císticos maduros. A classificação baseia-se na

quantidade de tecido imaturo presente. A sobrevida correlaciona-se com o grau do

tumor [1,2].

7.5.3. Tumor do saco vitelino

Tumores do saco vitelino são neoplasias altamente malignas de mulheres com

menos de 30 anos de idade que histologicamente se assemelham à endoderme e ao

mesênquima do saco vitelino primitivo (estrutura extra-embrionária) e a tecidos

somáticos embrionários (intestino e fígado). Eles são geralmente grandes, com ampla

necrose e hemorragia. O histotipo mais comum é a forma reticular. Corpos de Schiller-

Duval são característicos e consistem de papilas que se projetam em espaços revestidos

por células tumorais, assemelhando-se a espaços glomerulares. As papilas são

recobertas por um manto de células embrionárias e contêm eixo fibrovascular e vaso

sanguíneo central.

Tumores do saco vitelino secretam α-fetoproteína a qual deve analisada em todos

os tumores de células germinativas. Detecção de α-fetoproteína no sangue é útil para o

diagnóstico e para monitorar a eficácia da terapia. Desde que é invariavelmente fatal,

cinco anos de sobrevida com quimioterapia para tumores do saco vitelino em Estádio I é

superior a 80% [1,2].

7.5.4. Coriocarcinoma

Coriocarcinoma do ovário é um tumor raro que mimetiza o epitélio que recobre as

vilosidades placentárias, designados citotrofoblasto e sinciciotrofoblasto. O teste de

gravidez é positivo e o nível sérico elevado de hCG pode levar à estimulação do ovário

e desenvolvimento sexual precoce em meninas ou alterações menstruais em pacientes

mais velhas. Em mulheres em idade reprodutiva, no entanto, deve ser descartada a

possibilidade de ser uma metástase a partir de um coriocarcinoma gestacional intra-

uterino. O tumor é unilateral, sólido, e amplamente hemorrágico. Embora altamente

agressivo, responde bem à quimioterapia [1,2].

7.6. Tumores dos cordões sexuais.

Estas neoplasias representam 10% dos tumores de ovário, variando de benigno a

maligno de baixo grau, e podem se diferenciar em estruturas do sexo feminino (tumor

de células da granulosa e células da teca) ou masculino (tumor de células de Leydig e de

Sertoli) [1,2].

7.7. Tumor de células da granulosa

Tumores das células da granulosa são as neoplasias funcionais do ovário mais

associadas à secreção estrogênica. Devem ser considerados tumores malignos de baixo

grau devido ao seu potencial de disseminação local e rara ocorrência de metástases à

distância.

A maioria dos tumores de células da granulosa ocorre após a menopausa (forma

adulta) e são incomuns antes da puberdade. A forma juvenil ocorre em crianças e

mulheres jovens e tem características clínicas e patológicas distintas (hiperestrenismo e

puberdade precoce).

Patologia: tumores das células da granulosa do tipo adulto são grandes e

focalmente císticos a sólidos. A superfície de corte mostre áreas amarelas, devido às

células da granulosa luteinizadas ricas em lipídios, zonas brancas de estroma e

hemorragias focais. O arranjo nuclear ao redor de um espaço degenerativo central

(estruturas chamadas de corpos de Call-Exner) resulta em um padrão folicular

característico. As células tumorais secretam α-inibina, uma proteína que suprime a

liberação pituitária do hormônio folículo-estimulante (do inglês FSH). Além de α-

inibina, calretinina, e FOXL2 são os marcadores imunoistoquímicos positivos mais

importantes [1,2].

Características clínicas: Três quartos dos tumores de células da granulosa

secretam estrogênios. Assim, a hiperplasia endometrial é um sinal de apresentação

comum. Adenocarcinomas do endométrio podem se desenvolver se um tumor de células

da granulosa funcionante permanecer não-detectado. No momento do diagnóstico, 90%

dos tumores de células da granulosa estão dentro do ovário (Estádio I). Mais de 90%

destes pacientes sobrevivem 10 anos. Os tumores que se estenderam até a pelve e

abdome inferior apresentam um pior prognóstico. A recidiva tardia após a remoção

cirúrgica não é incomum após 5-10 anos e é geralmente fatal [1,2].

7.8. Tumores de células de Sertoli-Leydig

Os tumores de células de Sertoli-Leydig ovarianos são neoplasias raras do estroma

ovariano, secretoras de esteroides, de baixo potencial maligno e que se assemelham ao

testículo embrionário. As células tipicamente secretam androgênios fracos

(desidroepiandrosterona). Os tumores de células de Sertoli-Leydig podem ocorrer em

todas as idades, mas são mais comum em mulheres jovens em idade fértil. Eles variam

de bem a pouco diferenciados e alguns têm elementos heterólogos (por exemplo

glândulas mucinosas e, raramente, músculo esquelético e cartilagem).

Quase metade de todos os pacientes com tumores de células de Sertoli-Leydig

exibem sinais de virilização. Os sinais iniciais são muitas vezes desfeminização, que se

manifesta como a atrofia das mamas, amenorréia e perda de gordura do quadril. Uma

vez que o tumor seja removido, estes sinais desaparecem ou pelo menos diminuem.

Tumores bem diferenciados são quase sempre curados por ressecção cirúrgica, mas

aqueles mal diferenciados podem metastatisar [1,2].

7.9. Tumor de células esteróides

Tumores de células de esteróides do ovário, também chamados de tumores de

células lipídicas, são compostos por células que se assemelham a células luteínicas,

células de Leydig, e células da cortical da adrenal. A maioria dos tumores de células

esteroidais são hormonalmente ativos, geralmente com manifestações androgênicas.

7.10. Tumores metastáticos ao ovário

Cerca de 3% dos cânceres encontrados nos ovários surgem em outros lugares,

principalmente intestino grosso, mama, endométrio, e estômago, em ordem decrescente.

Estes tumores variam de lesões microscópicas a grandes massas. Tumores metastáticos

grandes o suficiente para causar sintomas originam-se mais frequentemente no cólon e

podem ser secretores de estrogênio.

Tumores de Krukenberg são metástases para o ovário, compostas de ninhos de

células ricas em mucina "células em anel de sinete" infiltradas no estroma celular do

ovário. O estômago é o sítio primário em 75% dos casos e a maioria do restante deriva

do cólon [1,2].

Envolvimento ovariano bilateral e multinodularidade sugerem carcinoma

metastático carcinoma, e ambos os ovários são macroscopicamente envolvidos em 75%

dos casos.

7.11. Descrição macroscópica e processamento de amostras

7.11.1. Ovários císticos grandes ou neoplásicos

Documentar se o tumor do ovário é recebido intacto ou roto e verificar se a

ruptura ocorreu no intra-operatório. Muitos tumores ovarianos são císticos e todos os

lóculos devem ser abertos. Incluir a cápsula do tumor e tumor com parênquima normal

adjacente. Geralmente, cerca de um bloco para cada 2cm de maior dimensão tumor é

suficiente. Procurar a trompa de falópio, que pode estar incorporada ou esticada sobre a

massa tumoral ou cisto. A neoplasia pode coexistir na tuba. Tumores de células

germinativas devem ser amostrados extensivamente [1].

7.11.2. Sistematização para o Estádio

É necessária uma estreita cooperação entre o cirurgião e o patologista. Diretrizes

gerais para o cirurgião incluem:

• avaliar a massa do ovário para excluir metástase de cólon, estômago ou outro

lugar. Notar invasão através da cápsula do tumor e biopsiar áreas de adesão.

• Obter líquido ascítico ou lavado peritoneal para citologia.

• Inspecionar todas as superfícies peritoneais. Provar que os implantes

aparentemente malignos sejam positivos na congelação ou submeter múltiplas

amostras para os cortes permanentes, ou ambos. Inspecionar o diafragma, com

biópsia de lesões visíveis ou raspados para citologia.

• (4) Confirmar acurácia de doença em aparente Estádio I e II, através de

biópsia generosa de omento, de linfonodos das cadeias ganglionares pélvica e

para-aórtica.

• (5) Após a excisão, marcar o espécime indicando para o patologista o local de

ruptura e / ou área (s) de aderência. Registrar se há doença local residual e

estimar sua extensão.

Espécimes submetidas ao exame patológico devem incluir:

• útero com anexos ligados ou submetidos separadamente; de preferência

entregue frescos para o patologista imediatamente. Antes de fixação, abra a

cavidade uterina, mantendo em mente a possibilidade de um carcinoma

endometrial coexistente ou hiperplasia. Verificar a presença de depósitos

tumorais na superfície serosa uterina e amostrar cada seção de qualquer adesão

para excluir metástases microscópicas (uma vez que estes irão aumentar o

estágio da FIGO de Estádio I para Estádio II, pelo menos).

• Omento: Fatiar finamente, à procura de depósitos tumorais e isolá-los. Se nada

for encontrado, representar todas as áreas firmes não usuais. Um a dois blocos

são suficientes. Em mais de 20% dos casos, o omento grosseiramente normal

divulgará focos microscópicos de tumor.

• Linfonodos pélvicos e / ou para-aórticos. Dissecar todo o tecido linfóide.

• Biópsias de peritônio: estas são, frequentemente, muito pequenas e devem ser

tratadas em conformidade.

• Lavagem peritoneal: o cirurgião recolhe o líquido obtido por irrigação salina

das calhas paracólica esquerda e direita, região subdiafragmática, e fundo de

saco de Douglas. Estes fluidos devem ser processados por citologia e

emblocado do sedimento celular (cell block). O fluido ascítico é tratado de

modo semelhante [1,15].

8. Doença trofoblástica gestacional

O termo doença trofoblástica gestational corresponde a um espectro de alterações

com proliferação trofoblástica e maturação anormal, assim como neoplasias derivadas

do trofoblasto.

8.1. Mola hidatiforme completa

Mola hidatiforme completa é constituída por com vilosidades coriônicas

edematosas macroscopicamente, assemelhando a cacho de uvas, e demonstrando

proliferação trofoblástica em graus variáveis. Os vilos são alargados, geralmente

excedendo 5mm de diâmetro.

Fatores etiológicos e patogênese molecular: mola completa normalmente resulta

da fecundação de um óvulo vazio que carece do DNA materno funcional. Mais

comumente, a mola é monoespérmica, ou seja, um conjunto haploide de cromossomos

paternos (23, X), sofre a duplicação para 46,XX, porém mais raramente podem

acontecer molas diespérmicas resultando em 46, XX ou 46, XY. Molas

caracteristicamente não possuem cromossomos maternos. Genes paternalmente

impressos, tais como p57, no qual apenas o alelo materno é expresso, não são expressos

nas células trofoblásticas das vilosidades de molas completas, pois são de derivação

androgenética. Como o embrião morre em um estágio muito precoce, antes da

circulação placentária ter se desenvolvido, algumas vilosidades coriônicas desenvolvem

vasos sanguíneos, mas partes fetais são ausentes. Mulheres com história de mola

hidatiforme prévia tem risco 20 vezes maior de uma gravidez molar subsequente do que

a população em geral [1,2].

Patologia: Microscopicamente, muitas vilosidades individuais têm cisternas. O

trofoblasto é hiperplásico e composto por sinciciotrofoblasto, citotrofoblasto e

trofoblasto intermediário. Atipias celulares consideráveis estão presentes.

Características clínicas: níveis séricos de hCG estão marcadamente elevados e

aumentam rapidamente. Complicações da mola completa incluem hemorragia uterina,

coagulação intravascular disseminada, perfuração uterina, e embolia trofoblástica. A

complicação mais importante é o desenvolvimento de coriocarcinoma, que ocorre em

cerca de 2% dos pacientes.

O tratamento consiste na curetagem do útero, de preferência sob a orientação do

ultra-som e acompanhamento posterior dos níveis séricos de hCG. Até 20% das

pacientes necessitam de quimioterapia adjuvante para a doença persistente, mas uma

taxa de cura de 100% é esperada, mesmo nestas circunstâncias.

8.2. Mola hidatiforme invasiva

As vilosidades de uma mola hidatiforme podem entrar no miométrio ou invadir o

útero até a serosa, atingindo até mesmo o ligamento largo. Os vilos tendem a invadir

canais venosos dilatados do miométrio e um terço se dissemina para locais distantes,

sobretudo para os pulmões. Perfuração uterina é uma das principais complicações, mas

ocorre em apenas uma minoria de casos [1,2].

8.3. Coriocarcinoma gestacional

O Coriocarcinoma ocorre em 1 dentre 160 000 gestações normais; em 1 dentre 15

000 abortos espontâneos; em 1 dentre 5000 gravidezes ectópicas, e em 1 dentre 40

gravidezes molares completas. Diferente da maioria dos outros cânceres, os

coriocarcinomas não apresentam vasculatura tumoral própria. Assim, os tumores são

tipicamente muito necróticos e hemorrágicos e, encontra-se tumor viável apenas às

margens da neoplasia. Há uma população dimórfica, constituída por citotrofoblasto e

trofoblasto, com diferentes graus de trofoblasto intermediário.

O hCG localiza-se no sinciciotrofoblasto. Por definição, os tumores contendo

todas as estruturas vilosas, mesmo se metastáticos, são considerados molas hidatiformes

e não coriocarcinomas [1,2].

O coriocarcinoma invade principalmente através de seios venosos no miométrio e

metastatisa amplamente através da corrente sanguínea, especialmente para os pulmões

(mais de 90%), cérebro, trato gastrointestinal, fígado e vagina. Com a quimioterapia

atual, o reconhecimento de fatores de risco (altos níveis de hCG e intervalo prolongado

desde a gravidez antecedente), e tratamento precoce, a maioria das pacientes fica

curada.

8.4. Tumor trofoblástico do sítio de implantação

são os menos comuns, e compostos principalmente de células trofoblásticas

intermediárias. Trofoblastos mono e multinucleados podem estar presentes como células

intercaladas entre as células do miométrio. Não há vilosidades coriônicas. O tumor

trofoblástico do sítio de implantação distingue-se do coriocarcinoma por sua

proliferação trofoblástica monomórfica (trofoblasto intermediário), ao contrário do

padrão dimórfico do trofoblasto no coriocarcinoma (cito e sinciciotrofoblasto). A

maioria das células expressa lactogênio placentário humano (do inglês hPL) mas poucos

expressam hCG [1,2].

O local do tumor trofoblástico do sítio de implantação deve ser completamente

exterminado (histerectomia) para prevenir a recorrência local. Por vezes, podem causar

metástases e podem ser fatais. Tumores grandes e com índice mitótico maior que 5

mitoses / 10 campos de grande aumento estão associados a pior prognóstico.

Conflito de interesses

O autor não tem conflitos de interesse a declarar.

Referências

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Figura 1. Neoplasia intraepitelial vulvar (NIV) . (A) subtipo bem diferenciado (simples).

Atipia é acentuada nas camadas basais e parabasais . Há acentuada maturação epitelial

nas camadas superficiais . (B) NIV relacionada ao HPV (clássica), com células menos

diferenciadas. Abaixo de uma superfície hiperqueratótica, as células epiteliais são

atípicas. Existem numerosas mitoses .

Figura 2. carcinoma de células escamosas queratinizantes da vulva. Ninhos de células

escamosas neoplásicas, alguns com pérolas córneas evidentes.

Figura 3. Inter-relações dos sistemas de nomenclatura e classificação das lesões

cervicais precursoras. Este gráfico integra vários aspectos da doença. Ilustra as

mudanças da doença em sua progressão e fornece terminologia para a classificação em

displasia / carcinoma in situ (CIS), neoplasia intra-epitelial cervical (NIC) e o sistema

de Bethesda. O esquema também ilustra o esfregaço citológico resultante da esfoliação

das células mais superficiais bem como as lesões histopatológicas equivalentes (na parte

superior) correspondentes. Abreviatura: LIE, lesão intraepitelial escamosa.

Figura 4: Papel do HPV na patogênese da neoplasia cervical

Figura 5. Carcinoma de células escamosas microinvasor. A invasão tumoral mede 5 mm

de profundidade e 4 mm de extensão lateral. Este tumor é Estádio IA2, de acordo com a

classificação da FIGO .

Figura 6. Biópsia / excisão de cone cervical. O comprimento crânio-caudal (A) e o

diâmetro (B) devem ser medidos; além disso as margens radial (A) e endocervical (C)

precisam ser avaliadas (identificadas com tinta). Use um ponto para designar 12h, abra

o cone, o fixe e em seguida, processe todo o material em sequência (Figura reproduzida

com gentilmente cedida por BE Howitt e GL Mutter, Boston, MA , EUA).

Figura 7. Adenocarcinoma do endométrio. (A) Carcinoma endometrióide. Tumor

polipóide com invasão miometrial superficial (à esquerda). Adenocarcinoma bem

diferenciado (grau 1). As glândulas neoplásicas assemelham-se a glândulas

endometriais normais (à direita). (B) Carcinoma não-endometrióide. Tumor necrótico e

amplamente hemorrágico com invasão miometrial profunda (esquerda). Carcinoma não-

endometrióide (seroso) exibindo estratificação de células tumorais anaplásicas e mitoses

anormais (intensa atipia citológica) ( à direita).

Figura 8. Leiomiossarcoma uterino. (A) Uma zona de necrose tumoral coagulativa

aparece bem demarcada do tumor viável. (B) O tumor mostra atipia nuclear

considerável e abundante atividade mitótica.

Figura 9. Carcinoma endometrial. Medições de profundidade da invasão tumoral. (A)

Espessura completa da parede miometrial, medida a partir do endométrio normal (ou

hiperplásico) adjacente ao tumor. (B) Componente tumoral exofítico elevando-se acima

da linha imaginária traçada em relação ao endométrio normal. (C) Profundidade da

invasão. (D) Zona livre de tumor. (E) Largura de tumor. Um tumor é geralmente

descrito por medir n x n x n e invadir 'C'cm em uma parede com 'A' cm de espessura.

Reproduzido com permissão de Mutter e Prat [ 1 ] .

Figura. 10. Técnica para secção uterina. A amostragem inclui colo do útero (A, I);

margens adjacente e profunda do tumor (C, D); segmento inferior uterino e porção

proximal da endocérvice (como em B, H), por exemplo, para determinar se um câncer

endometrial envolve o colo do útero, mudando o seu estádio; fragmento de parede para

avaliar adenomiose (como em D, F) ; e endométrio com áreas aparentemente livres de

tumor (como em C, G) . Reproduzido com permissão de Mutter e Prat [1] .

Figura 11. Seccionar e examinar extensivamente a porção terminal com fímbrias

(protocolo SEE- FIM) para corte do espécime de trompa de falópio. Secções

transversais cortadas em intervalos de aproximadamente 3mm no comprimento da tuba,

e a extremidade com fímbrias cortadas no sentido longitudinal em intervalos de 1-2 mm

( Figura reproduzida gentilmente cedida por BE Howitt e GL Mutter , Boston, MA ,

EUA).

Figura 12. Histogênese de tumores epiteliais ovarianos

Figura 13. Implantes peritoneais de tumor seroso borderline. (A) Implante desmoplásico

não invasivo. O implante invagina entre os lóbulos adjacentes de gordura do omento.

Alguns ninhos de células tumorais estão presentes dentro de um estroma fibroblástico

frouxo. (B) Implante invasivo em omento. As glândulas tumorais e papilas aparecem

distribuídas desordenadamente dentro de um estroma fibroso denso e lembram um

carcinoma seroso de baixo grau.

Figura 14. Exemplos representativos dos cinco tipos de carcinoma ovariano, que juntos

respondem a 98% dos casos: (A) carcinoma seroso de alto grau; (B) carcinoma seroso

de baixo grau; (C) carcinoma mucinoso; (D) carcinoma endometrióide; e (E) carcinoma

de células claras.

Tabela 1. Características clinicopatológicas do carcinoma endometrial

Tipo I: Carcinoma

Endometrióide

Tipo II: Carcinoma Seroso

Idade Pré e perimenopausa Pós-menopausa

Estrogênio sem oposição da

progesterona

Presente Ausente

Hiperplasia Precursora Presente Ausente

Grau Baixo Alto

Invasão miometrial Superficial Profunda

Padrão de crescimento Estável Progressivo

Alterações genéticas Instabilidade de

microssatélites, PTEN,

PIK3CA, beta-catenina

Mutações no p53, perda da

heterozigosidade

Tabela 2. Principais tipos de carcinomas ovarianos

Seroso de Alto Grau Seroso de Baixo

Grau

Mucinoso Endometrióide Células Claras

Estádio usual ao

diagnóstico

Avançado Precoce ou avançado Precoce Precoce Precoce

Tecido presumível de

origem / lesão

precursora

Metaplasia tubária e

inclusões epiteliais

superficiais ovarianas

ou trompa de Falópio

Tumor seroso

borderline

Sequência adenoma-

borderline-

carcinoma; ou

teratoma

Endometriose,

adenofibroma

Endometriose

adenofibroma

Risco genético BRCA 1/2 ? ? HNPCC ?

Anormalidades

genéticas significantes

vias p53 a pRB BRAF ou K-RAS K-RAS PTEN, B-catenina,

ARID1A, PIK3CA,

K-RAS, MI

HNF-1B, ARID1A,

PIC3CA

Proliferação Alta Baixa Intermediária Baixa Baixa

Resposta à

quimioterapia primária

80% 26%-28% 15% ? 15%

Prognóstico Pobre Favorável Favorável Favorável Intermediário

HNPCC: câncer colorretal hereditário não polipoide.