Parte 3 Efectos Biológicos

IAEAInternational Atomic Energy Agency

OIEA Material de Entrenamiento en Protección Radiológica en Radioterapia

Parte 3

Efectos Biológicos

PROTECCIÓN RADIOLÓGICA EN RADIOTERAPIA

IAEATitle of Lecture 2

Introducción

!Lo que finalmente importa es el efecto biológico!

• La dosis al tumor determina la probabilidad de cura (o la probabilidad de paliación)

• La dosis a estructuras normales determina la probabilidad de efectos secundarios y complicaciones

• La dosis al paciente, al personal, y a los visitantes determina el riesgo de detrimento por radiación a estos grupos


Introducción

!Lo que finalmente importa es el efecto biológico!

• La dosis al tumor determina la probabilidad de cura (o la probabilidad de paliación)

• La dosis a estructuras normales determina la probabilidad de efectos secundarios y complicaciones

• La dosis al paciente, al personal, y a los visitantes determina el riesgo de detrimento por radiación a estos grupos.

Altas dosis:Efectos Deterministas

Bajas dosis:Efectos estocásticos


Efectos deterministas

• Debido a muerte celular

• Tienen un umbral de dosis – por lo general varios Gy

• Específicos para los diversos tejidos

• La severidad del daño depende de la dosisdosis

Severidad del efecto

umbral


Efectos estocásticos

• Debido a cambios celulares (ADN) y su proliferación hacia una enfermedad maligna

• Severidad (ejemplo; cáncer) independiente de la dosis

• No hay umbral de dosis – también aplicable a dosis muy pequeñas

• Probabilidad de efectos aumenta con la dosis

dosis

Probabilidad de efecto


Dos objetivos

• La radioterapia deliberadamente aplica radiaciones a los pacientes para producir efectos deterministas (matar células tumorosas) – en este contexto se aceptan ciertos efectos deterministas y estocásticos (=efectos secundarios)

• La protección radiológica tiene el objetivo de minimizar el riesgo de efectos radiológicos ‘inaceptables’ para el paciente (= complicaciones) debido a errores o una práctica de irradiación no optimizada; así como minimizar el riesgo de efectos dañinos en otros.


… cierto margen de interpretación en la práctica

• Algunas complicaciones son eventos que no fueron ‘predichos’ para un determinado paciente debido a variaciones biológicas entre los pacientes – aparecen con baja frecuencia (vea ICRP Report 86)

• La protección radiológica ha de referirse a la irradiación no intencional (ej. dosis errónea, paciente erróneo) y a la optimización de la administración para minimizar el riesgo de complicaciones


Contenido de la Parte 3

Conferencia 1: Radiobiología de la protección radiológica

• Efectos deterministas, estocásticos y genéticos

• Magnitudes de las radiaciones relevantes

• Riesgos

Conferencia 2: Radiobiología de la radioterapia

• Efectos deterministas; muerte celular

• Modelos radiobiológicos; efectos en el tiempo


Objetivos de la Parte 3

• Comprender los diversos efectos de las radiaciones sobre los tejidos humanos

• Apreciar la diferencia entre altas y bajas dosis; efectos deterministas y estocásticos

• Obtener nociones de los ordenes de magnitud de las dosis y sus efectos

• Apreciar los riesgos asociados al empleo de las radiaciones ionizantes como punto de partida para un sistema de protección radiológica

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Parte 3

Efectos Biológicos

Conferencia 1: Protección radiológica


Contenido

1. Efectos biológicos de las radiaciones

2. De Gray a Sievert

3. Evidencia epidemiológica

4. Riesgos y restricciones de dosis


1. Efectos de las Radiaciones

La radiación ionizante interactúa a nivel celular:

• Ionización• Cambios químicos• Efectos biológicos

célula

núcleo

cromosomas

Radiaciónincidente


El blanco en la célula: El ADN


Procesos de los efectos de las radiaciones

Duración Etapa Proceso

Física 10-15 sAbsorción de energía, ionización

Físico-química

10-6 sInteracción de iones con moléculas, formación de radicales libres

Química segundosInteracción de radicales libres con moléculas, células y ADN

Biológicadecenas de minutos

a decenas de años

Muerte celular, cambio de la información genética en las células, mutaciones


Observaciones tempranas de los efectos de las radiaciones ionizantes

• 1895 Rayos X descubiertos por Roentgen• 1896 Primeros reportes de quemaduras en piel• 1896 Primer empleo de rayos X para tratamiento del cáncer• 1896 Becquerel: Descubrimiento de la radiactividad• 1897 Primeros casos reportados de daño en la piel• 1902 Primer reporte de cáncer inducido por rayos X

• 1911 Primer reporte de leucemia en humanos y cáncer de pulmón por exposición ocupacional

• 1911 Reportados en Alemania 94 casos de tumores (50 eran radiólogos)


Monumento a los pioneros de las radiaciones que murieron a causa de su exposición


Efectos de las radiaciones

Tres tipos básicos

• Estocásticos - probabilidad de efecto relacionado con la dosis, disminuye al disminuir ésta

• Deterministas - umbral para efecto – por debajo, no hay efecto; por encima, hay certeza, y la severidad aumentan con la dosis

• Hereditarios - (genéticos) – incidencia estocástica asumida, sin embargo, se manifiesta en las generaciones futuras


Efectos deterministas

• Debido a muerte celular

• Tienen un umbral de dosis

• Específicos para determinados tejidos

• Severidad del daño depende de la dosis

Heridas por radiación desde una fuente industrial


Ejemplos de efectos deterministas

• Descamado de la piel

• Cataratas del cristalino del ojo

• Esterilidad

• Fallo renal

• Síndrome agudo de radiación (cuerpo entero)


Reacciones de la piel

Daño a la piel por exposiciónprolongada a rayos X

AfecciónUmbral de dosis

a la piel (Sv)Semanas para manifestarse

Eritema transiente temprano 2 <<1

Depilación temporal 3 3Eritema principal 6 1.5Depilación permanente 7 3Descamado seco (piel) 10 4

Fibrosis invasiva 10

Atrofia dérmica 11 >14Telangiectasis 12 >52Descamado húmedo 15 4Eritema tardío 15 6-10Necrosis dérmica 18 >10Ulceración secundaria 20 >6


Dosis umbrales para efectos deterministas

• Cataratas del cristalino del ojo 2-10 Gy

• Esterilidad permanente

– varones 3.5-6 Gy – hembras 2.5-6 Gy

• Esterilidad temporal

– varones 0.15 Gy– hembras 0.6 Gy

dosis

Severidad del efecto

umbral


Notas sobre los valores umbrales

• Dependen del modo de administrar la dosis:– el más efectivo; una dosis única elevada

– el fraccionamiento incrementa el umbral de dosis, en la mayoría de los casos, de forma significativa

– disminuir la tasa de dosis incrementa el umbral en la mayoría de los casos

• El umbral puede ser diferente para los diferentes individuos


Efectos estocásticos

• Debido a cambios celulares (ADN) y proliferación hacia una enfermedad maligna

• Severidad (ej. cáncer) independiente de la dosis• No hay umbral de dosis (se presume que ocurren

a cualquier dosis no importa cuan baja sea)• La probabilidad de efecto se incrementa con la

dosis


Efectos biológicos

A bajas dosis el daño a una célula es un efecto fortuito – haya o no habido transferencia de energía.


… ordenes de magnitud

• 1cm3 de tejido = 109 células• 1 mGy --> 1 en 1000 o impacto en106

células• 999 de 1000 lesiones son reparadas –

quedando 103 células dañadas• 999 de 1000 células dañadas mueren

(nada serio puesto que millones de células mueren diariamente en toda persona)

• 1 célula puede vivir con daño (puede mutar)


Inducción del cáncer

• El efecto estocástico más importante desde el punto de vista de la seguridad radiológica

• Es un proceso de múltiples etapas – generalmente tres: cada una requiere un evento…

• Es un proceso complejo que involucra células, la comunicación entre ellas y el sistema inmunológico...


2. De Gy a Sv: Magnitudes y unidades de las radiaciones

Exposición

Dosis Absorbida

Dosis Equivalente

Dosis Efectiva


Magnitudes de las radiaciones

Dosis absorbida D• La cantidad de energía transferida por

unidad de masa en un material blanco

• Aplicable a cualquier radiación

• Se mide en gray (Gy) = 1 joule/kg

• La antigua unidad rad = 0.01 Gy



Dosis Equivalente H• Tiene en consideración el efecto de las

radiaciones sobre el tejido empleando un coeficiente de ponderación de las radiaciones WR

• Se mide en sievert (Sv)• La antigua unidad rem = 0.01 Sv• H = D wR


Coeficientes de ponderación por tipo de radiación (ICRP 60)

Tipo de radiacion WR

Beta 1

Alpha 20

Rayos X 1

Rayos gamma 1

Neutrones <10 keV 5

Neutrones (10 keV – 100 keV) 10

Neutrones (100 keV – 2 MeV) 20

Neutrones (2 meV – 20 MeV) 10

Neutrones >2 MeV 5


Nota:

La ‘efectividad radiobiológica’ para diferentes tipos de radiaciones depende del último aspecto visto. Los valores del ICRP dados en la diapositiva anterior aplican solo para efectos estocásticos.



Dosis Efectiva E• Toma en cuenta las diversas sensibilidades de

los diferentes tejidos ante las radiaciones empleando Factores de Ponderación para Tejido wT

• Se mide en sievert (Sv)• Se emplea cuando se irradian varios órganos a

dosis diferentes, o a veces cuando un órgano se irradia por separado

• E = Sum all organs (wT H) = Sumall organs (wT wR D)


Coeficientes de ponderación por tejido (ICRP 60)

Tejido WT

Gónadas 0.2

Médula ósea (roja) 0.12

Colon 0.12

Pulmón 0.12

Estómago 0.12

Vejiga 0.05

Mama 0.05

Hígado 0.05

Esófago 0.05

Tiroides 0.05

Piel 0.01

Superficies óseas 0.01

Resto 0.05

TOTAL 1.00


Tejido WT

Gónadas 0.2

Médula ósea (roja) 0.12

Colon 0.12

Pulmón 0.12

Estómago 0.12

Vejiga 0.05

Mama 0.05

Hígado 0.05

Esófago 0.05

Tiroides 0.05

Piel 0.01

Superficies óseas 0.01

Resto 0.05

TOTAL 1.00

Coeficientes de ponderación por tejido (ICRP 60)

Los riesgos genéticos son considerados, aprox. 4 veces,

de menor importancia que la inducción de cáncer



• La dosis efectiva se emplea para describir la relevancia biológica de una exposición a las radiaciones en que diferentes tejidos/órganos reciben diversas dosis absorbidas, potencialmente a partir de diversas fuentes de radiación

• Los conceptos dados de dosis efectiva y de coeficientes de ponderación por tejido son solo de aplicación a los efectos estocásticos.

• La dosis efectiva es una cuantificación de riesgo



Dosis colectiva

• Se emplea para medir el impacto total de una práctica con radiaciones, o de una fuente, sobre todas las personas expuestas

• Por ejemplo radiología diagnóstico

• Se mide en hombre-sievert (hombre-Sv)


Cuantificación de los efectos estocásticos

• Riesgo total de cáncer fatal para la población general en su vida = 5% / Sv

• Riesgo de cáncer fatal en la vida por cáncer de:– Médula ósea 0.5 % / Sv– Superficie ósea 0.05– Mama 0.2 %– Pulmón 0.85– Tiroides 0.08


¿Cómo es que se conocen estas cosas?

• Epidemiología (observaciones en humanos)

• Radiobiología experimental (estudios en animales)

• Biología de las radiaciones a nivel celular y molecular



1

10

100

1000

10000

0,1 1 10 100 1000 10000

Dosis (mGy)

Mu

ert

es

po

r c

án

ce

r/a

ño

/1M

pe

rso

na

s

natural cancer mortality

additional cancerdeaths due to radiation



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Dosis (mGy)

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natural cancer mortality


FondoAnual

Escáner CTRayos-X

de Tórax FracciónTípica de la

Radioterapia


Fuentes de radiación de fondo


Contribuyentes a la exposición a las radiaciones en GB

Total: 2-3 mSv/año


Epidemiología de los riesgos de cáncer

• ESTUDIO DE DURACIÓN DE VIDA (Hiroshima y Nagasaki): Solo ~5% de 7,800 muertes de cáncer o leucemia se debieron a las radiaciones

• Otras evidencias (ejemplos)

– Exposiciones de tiroides con I-131 en Escandinavia

– Pintores de esferas con Radio

– Chernobil

– Tripulaciones de aviones

– Muchos otros estudios


Ejemplo de exposición a las radiaciones de una tripulación aérea a la radiación cósmica

Exposición de tripulación de Nueva Zelanda

• Rutas Internacionales

– 1000 horas por año, con 90% del tiempo a una altitud de 12 km

– dosis anual de 6.5 mSv a partir de radiación cósmica

• Rutas Nacionales

– 1000 horas por año, con 70% del tiempo a una altitud de 11 km

– dosis anual de 3.5 mSv a partir de radiación cósmica

Adaptado de L Collins 2000


Evidencias epidemiológicas

1

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0.1 1 10 100 1000 10000

Dose (mGy)

Can

cer

dea

ths

/yea

r/1M

peo

ple

natural cancermortality


Datos de los Estudiosde Tiroides 131-I de Hiroshima y Nagasaki

?


Problemas con los datos a bajas dosis

• Los datos de cultivos celulares y de animales son de difícil extrapolación para humanos

• Experiencia en humanos– De no ser fortuita sino controlada

Sería extremadamente antiético

– Muchas suposiciones en el Estudio de duración de vida Pobre información de dosis (a parte o a todo el cuerpo) Condiciones existentes en paralelo desconocidas Estadísticas deficientes (pequeñas cantidades)


¿Qué pasa en el extremo de las bajas dosis del gráfico, por debajo de 100 mSv?


Evidencias epidemiológicas

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Dose (mGy)

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natural cancermortality


La hipótesis lineal de no umbral, reducida a

bajas dosis y bajas tasas de dosis por un factor

de 2; se corresponde en general con los datos


4. Estimados de riesgo

• Riesgo = probabilidad de efecto

• Se pueden examinar diferentes efectos – se necesita observar cuidadosamente el efecto a considerar: ej. ¡Mortalidad por cáncer de tiroides NO es igual a incidencia de cáncer de tiroides!!!

• Estimados de riesgo; generalmente obtenidos para altas dosis y extrapolados para bajas dosis


La influencia de la tasa de dosis en los efectos estocásticos

• Estudios en ratones, comparando irradiación aguda con exposición crónica, muestran un factor de reducción de tasa de dosis entre 2 y 5 para acortamiento de la vida, y entre 1 y 10 para inducción de tumores.

• En humanos, los datos de los sobrevivientes de las bombas atómicas sugieren un Factor de eficacia de Dosis y Tasa de Dosis (DDREF) de 2.0 para leucemia y 1.4 para los restantes tipos de cáncer.

• Se debe aplicar un DDREF ya sea si la dosis total es < 200 mGy o si la tasa de dosis es menor de 0.1 mGy/min.


Estimados de riesgo

• ICRP 60, resumen de riesgos de mortalidad por cáncer en la vida

• Estudios de muchos pacientes de RT muestran un riesgo de segunda aparición del cáncer de 5%

• Riesgo genético (ICRP 60): 0.006 por Sv

Alta dosisAlta tasa de dosis

Baja dosis (0.2 Gy)Baja tasa de dosis

(<0.1 Gy/h)

Población trabajadora 0.08 por Sv 0.04 por Sv

Población general(incluye adolesc. y niños) 0.10 por Sv 0.05 por Sv


Comparación de los riesgos del trabajador con radiaciones respecto a otros trabajadores

tasa media de muertes 1989

(10-6/a)Comercio 40Producción 60Servicios 40Gobierno 90Transporte 240Construcción 320 exposición máx.

permisibleMinas/canteras 430 una vez en la vida

Agricultura 400

Industrias seguras 2 mSv/a


Fundamentos de los límites de exposición

Los límites han cambiado con el tiempo

• Información biológica– Los límites son más restrictivos, los riesgos de

cáncer son mayores a lo considerado en los años 1950s

• Filosofía social

• Capacidad para controlar las exposiciones


Comentarios sobre el feto/embrión

• El feto/embrión es más sensible a la radiación ionizante que el adulto humano

• Evidencias en aumento de abortos espontáneos pocos días después de la concepción

• Incidencia en aumento– Retraso mental

– Microcefalia (pequeñas dimensiones de la cabeza) especialmente de 8-15 semanas después de la concepción

– Malformaciones: del esqueleto, retardo del crecimiento, genitales

• Mayor riesgo de cáncer (esp. leucemia)– Tanto en la infancia como posteriormente


• El feto/embrión es más sensible a la radiación ionizante que el adulto humano

• Evidencias en aumento de abortos espontáneos pocos días después de la concepción

• Incidencia en aumento – Retraso mental

– Microcefalia (pequeñas dimensiones de la cabeza) especialmente de 8-15 semanas después de la concepción

– Malformaciones: del esqueleto, retardo del crecimiento, genitales

• Mayor riesgo de cáncer (esp. leucemia)– Tanto en la infancia como posteriormente

Comentarios sobre el feto/embrión

Efecto determinista

Efecto estocástico


Tipos de efectos después de irradiación intrauterina

Tiempo después de la concepción

EfectoIncidencia normal

en nac. vivos

Primeras 3 semanasNo efectos determ. o estoc. en los nac. vivos

-

3ra a 8va semanasProbab. de malformación de órganosa

0.06(1 en 17)

8va a 25va semanasProbab. de retraso mental severob

5 x 10-3

(1 en 200)

4ta sem. – resto de per. gestación

Cáncer en la infancia o en la adultezc

1 x 10-3

(1 en 1000)

a Efecto determinista. Umbral ~ 0.1 Gyb Afect. 30 udes IQ: 8-15ta sem.; <afect. 30 udes IQ: 16 - 25ta sem.c Riesgo intrauterino ~ riesgo < 10 años de edad


Incidencia de muertes y anomalías prenatales y neonatales

Hall, Radiobiología para el Radiólogo pág. 365


Riesgos genéticos

• Se sabe que las radiaciones ionizantes provocan mutaciones hereditarias en muchas plantas y animales

PERO

• Estudios intensivos a 70 000 descendientes de sobrevivientes de las bombas atómicas no han logrado identificar ningún incremento de anomalías congénitas, cáncer, aberraciones cromosómicas en linfocitos circulantes, ni mutaciones en proteínas de la sangre.

Neel y colab., Am. J. Hum. Genet. 1990, 46:1053-1072


Efectos estocásticos no cancerígenos de las radiaciones

• Los datos del LSS han sido analizados para determinar la mortalidad no cancerígena de los fallecidos entre 1950 y 1990.

• Se detectó un incremento estadístico significativo en función de la dosis de radiación para:– Accidentes cerebrovasculares– Enfermedades cardiacas– Enfermedades respiratorias– Enfermedades digestivas

Shimizu T y colab., Radiation Research, 1999; 152:374-389


Riesgo de muerte promedio anual en GB debido a accidentes industriales y a cáncer debido al trabajo con radiaciones

Tomado de L Collins 2000

Minería de carbón 1 in 7,000

Extracción de petróleo y gas 1 in 8,000

Construcción 1 in 16,000

Trabajo con radiaciones (1.5 mSv/año) 1 in 17,000

Metalurgia 1 in 34,000

Todos los tipos de fabricación 1 in 90,000

Producción química 1 in 100,000

Todos los servicios 1 in 220,000


Resumen

• La inducción de cáncer constituye el riesgo más significativo de la exposición a radiaciones ionizantes a bajas dosis

• La inducción de cáncer es un efecto estocástico

• A elevadas dosis de radiación también influyen los efectos deterministas


Resumen: Magnitudes de las dosis

Dosis absorbida (Gy “gray”)

Energía transferida al tejido

Dosis equivalente (Sv “sievert”)

Dosis absorbida modificada por un factor de ponderación de las radiaciones

Dosis Efectiva (Sv “sievert”)

Dosis de radiación de cuerpo completo – una medida del riesgo


Resumen (3)

• Los riesgos se pueden calcular• Sin embargo:

– Sus valores numéricos son generalmente pequeños y pueden no ser comprendidos

– Las medidas a aplicar para evitar o minimizar los riesgos dependen de interpretación y de los beneficios que se perciben – esto puede variar significativamente de persona a persona así como entre sociedades

• Las restricciones de dosis se pueden seleccionar de modo que se igualen los niveles de riesgo de otras profesiones


¿Dónde obtener más información?

• De las partes 2 y 4 del curso

• International Commission on Radiological Protection (ICRP) Reports.– En especial: “The 1990 recommendations if the

International Commission on Radiological Protection, ICRP report 60. Oxford: Pergamon Press; 1991.”

• International Commission on Radiation Units and Measurements (ICRU) Reports


¿Preguntas?


Pregunta

¿Por qué es limitada nuestra información sobre los efectos de las radiaciones a bajas dosis de radiación(ej. < 20mSv)?


La respuesta debe incluir pero no limitarse a:

• La dosimetría es difícil a niveles próximos al valor del fondo

• Evidencia epidemiológica limitada• La investigación y experimentación en

humanos son éticamente imposibles• Los efectos (de haberlos) son pocos• Probablemente existe un efecto de la dosis y

de la tasa de dosis – a bajas dosis y tasas de dosis los efectos de las radiaciones tienden a ser menores que a altas dosis.

Parte 3 Efectos Biológicos

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