PALUDISMO Enfermedad producida por parásitos del género Plasmodium ,
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PALUDISMO
Enfermedad producida por parásitos del género Plasmodium,
trasmitido por la picadura del mosquito del género Anopheles
El hombre puede infectarse por 5 especies:
P. vivax (mas frec en Honduras) P. falciparum P. Ovale P. malarie P. knoulesi
CICLO BIOLÓGICOA. Ciclo esporogónico (mosquito)
Las hembras de Anopheles se infectan al ingerir sangre que posee gametocitos los cuales buscan a las células femeninas que han madurado a macrogametos
En el interior de esta célula se forman numerosos esporozoítos, que se diseminan y se instalan en las glándulas salivales y son inoculados al hombre por la picadura.
B. Ciclo esquizogónico (hombre) ETAPA PRE-ERITROCITICALos esporozoítos penetran los capilares, alcanzanel hígado e invaden los hepatocitos. Se forma el esquizonte tisular primario que madura y deforma la célula hepática, se rompe y libera gran cantidad de merozoítos q van a la circulación para alcanzar los eritrocitos
ETAPA ERITROCÍTICAMerozoítos entran en el eritrocito y toman forma
anillada(trofozoítos),se alimentan de la globina y
dejan como residuo pigmento malárico o hemozoína Madura y se forma el esquizonte, el cual se divide enmuchos merozoítos nuevamente q rompen la celula ysalen a buscar nuevos eritrocitos en los q penetran yforman nuevos trofozoitosLa liberación de merozoítos ocurre cada 48 a 72 horas Algunos merozoítos se diferencian a gametocitos, que sonlos que infectan al mosquito.
CLASIFICACIÓN DE LOS FÁRMACOS ANTIPALÚDICOS EN BASE A LAS CLASES
Esporozoito Etapa Primaria (hepática primaria)
Etapa Hepática (hipnozoito) Etapa Asexual Etapa Eritrocítica
(gametocito)
Clase I
Cloroquina - - - + (+)Mefloquina - - - + -
Quinina, Quinidina - - - + (+)
Sulfadoxina, Pirimetamina - +/- - + -
Tetraciclina - - - +/- -Clase II
Atovacuona - (+) - + -Proguanililo - (+) - + -
Clase IIIPrimaquina - + + - +
El tratamiento a utilizar se elige de acuerdo a:Especie infectante
Posible resistencia al fármaco Gravedad de la enfermedad
No son eficaces contra la infeccióndel parásito en las etapas del ciclo vital en el hígado y en los eritrocitos, los cuales pueden
coexistir en el paciente
El tratamiento farmacológico se basa en:
Profilaxis La etapa en la que se encuentra al parásito
Agentes
de la
clase
I
• Cloroquina
• No es seguro en las etapas
primarias
hepáticas o
latentes, ni contra
los gametocitos
de Plasmodium falcipar
um
Agentes
de la cl
ase II
•Atovacuona•Actúa contra las formas eritrocíticas asexuales y etapas hepáticas primarias
Agentes
de la cl
ase
III
•Primaquina•Eficaz contra la etapa primaria y latente en el hígado y contra los gametocitos
NUEVOS FARMACOSTerpenos:Euroleninas Piperaquina
Es el alcaloide principal de la planta cincona (árbol de la fiebre) • contiene una mezcla de alcaloides,• siendo los más importantes (quinina
y quinidina; cinconidina y cinconina)
• Esteroisómero de quinina
• Es más potente como antipalúdico, pero mas tóxico q quinina
• Util en el tratamiento parenteral de la enfermedad grave causada por las
• cepas farmacoresistentes de P. falciparum
QUININA
Interfiere con la capacidad del parásito para metabolizar la hemoglobina eritrocitaria
FARMACOCINÉTICA• Se absorbe en el aparato GI (duodeno y yeyuno)• El 80%, de lo pacientes presentan diarrea• Se distribuye en los tejidos (atraviesa la barrera HE y Placenta• La concentración máxima plasmática se alcanza a las 3 horas• Se une a proteínas plasmáticas 90% y , en pacientes con
paludismo grave a la δ1-glucoproteina• Se metaboliza en el hígado , y los metabolitos se excretan por
la orina en 24 horas• La semivida es de 11 horas• Efectos adversos: Cinconismo
CONTRAINDICACIONES• Manifestaciones de hemólisis • Tinitus o neuritis óptica• Embarazo• Se desconoce si es excretado en la leche materna• Las soluciones concentradas pueden originar abscesos
después de inyectarlas por vía intramuscular, o tromboflebitis si se les aplica por vía intravenosa
MEFLOQUINAElección para profilaxis en paludismo
resistente a cloroquina en viajeros a zonas
endémicas
Eficaz contra las formas hemáticas asexuadas
de todos los parásitos del paludismo
Baja toxicidad en el tratamiento de los ataques
sin complicaciones de paludismo causados
por
cepas poli fármacorresistentes de P.
falciparum
En dosis únicas es bien tolerada
MECANISMO DE AC
CIÓN
Produce alteraciones morfológicas en los estadios anulares tempranos del P. falciparum y vivax
FAR
MACOCINE
TICA
Sólo V.OBiodisponibilidad supera el 85% Absorbido en forma rápida Se une 98% a las proteínas Concentraciones altas en tejidos, particularmente en hígado y pulmones, usadas durante periodos prolongados
EFECTOS ADVERSOS
CONTRAINDICACIONES1. Con fármacos cardioactivos, en particular agentes bloqueantes de los B-
adrenoreceptores y de los canales del calcio, puesto que se ha señalado que se asocia con bradicardia sinusal asintomática
2. En las personas cuyas actividades requieren buena coordinación y orientación espacial, como los pilotos, o la manipulación de equipo pesado o peligroso
3. En las personas que han sufrido de epilepsia o de trastornos psiquiátricos
4. EN EL EMBARAZO: Todavía está en estudio el empleo profiláctico durante el embarazo
5. Su utilización terapéutica es inocua durante el II y III trimestre
CLOROQUINAAtaque agudo del paludismo
Muy eficaz contra las formas eritrocíticas(gametocitos) de P. vivax, P. ovale, y malariae, NO de P. falciparum
No tiene actividad contra las formas hísticas latentes
Para controlar la fiebre y la parasitemia en infecciones agudas
causadas por P. vivax
En infecciones por P. vivax y ovale puede producirse una recaída por la presencia en el hígado de hipnozoítos
La cloroquina o sus análogos se han utilizado para el tratamiento de trastornos distintos al paludismo como amebiasis hepática
MECANISMO DE ACCIÓNInterfiere en la síntesis de ácidos nucleicos, posiblemente por una intercalación con el
ADN del plasmodio formando un complejo con DNA impidiendo su replicación Impide que el parásito metabolice y use la hemoglobina al modificar el pH de sus
vacuolas alimenticias Interfiere con el metabolismo de los fosfolípidos que van a ser utilizados por el
parásito. La efectividad del fármaco depende de su capacidad para concentrarse en eritrocitos
normales y en los parasitadosSe postula también que la protoporfirina IX o la hemina liberada en la degradación /la hemoglobina en los eritrocitos parasitados pueda ser un receptor para la cloroquina,
así el complejo farmaco-hemina afectaría la estructura de la membrana del plasmodio y produciría su muerte
Es posible que en la acción esquizontocida participen 2 mecanismos: su tropismo por los lisosomas del parásito y su acción sobre el pigmento hemina. Otro mecanismo es la
inhibición de la calmodulina
.
FARMACOCINÉTICA Vía: IM y subcutánea, V.O se absorbe rápidamente
Sufre biotransformación, su principalmetabolito, la monodesetil cloroquina, posee también actividad antipalúdica
Se distribuye ampliamente en los tejidos y se elimina muy lentamente
La excreción es sobre todo urinaria, recuperándose el 70% como fármaco inalterado y el 30% como metabolitos
Su semivida es de 3 días tras una dosis de 300 mg
EFECTOS ADVERSOS
•En dosis máximas puede causar trastornos gastrointestinales, prurito, cefalea transitoria y alteraciones visuales•En tratamientos muy prolongados se han observado retinopatía. •Via IV puede originar hipotensión
CONTRAINDICACIONES
•No se recomienda a los pacientes con insuficiencia hepática y con trastornos gastrointestinales, neurológicos o sanguíneos•Su empleo es seguro en las mujeres embarazadas
ESQUEMA DE TRATAMIENTO
Edad o pesoCLOROQUINA
(Cloroquina – 150mg - Base/ 3 días) PRIMAQUINA (dar durante 5 días)
Infantil= 5mgsdía 1 día 2 día 3
Menor de 6 meses 1/4 tab 1/4 tab 1/4 tab
6 a 11 meses ( menor 10 kg)
1/2 tab (75mg)
1/2 tab (75mg)
1/2 tab (75mg) 1/2 tab(2.5mg) d/ 5 días
1 a 2 años (De 10 a 14kg)
1 tab (150mg)
1/2 tab (75mg)
1/2 tab (75mg)
1/2 tab (2.5mg) d/ 5 días
3 a 4 años (14-19 kg)
1 tab (150mg)
1 tab (150mg)
1 tab (150mg) 1/2 tab (5mg) d/ 5 días
Adultos (tab 150mg)= 300mg / día x 14 días (tab 5mg) =5mg/día x 14 días
HIDROXICLOROQUINAEs uno de los radicales N-etilo de la cloroquina suscapacidades esencialmente son equivalentes a lacloroquina contra el paludismo por P. falciparum
Indicada en el tratamiento y supresión de ataquesagudos de malaria
El sulfato de hidroxicloroquina es muy activo contra
las formas eritrocíticas de P. vivax,ovale, malarie y F
(pero no contra los gametocitos de P. falciparum).
No previene una recaída en pacientes con P. vivax o malariae
En pacientes con P. falciparum suprime el ataque agudo y cura la infección por completo, excepto en formas resistentes
EFECTOS ADVERSOS
Dispepsia
Náuseas
Vómitos
Diarrea
AlopeciaCambios de
pigmentación en la piel
Prurito
CONTRAINDICACIONES
Retinopatía
Hipersensibilidad o a derivados de cloroquina
Tratamiento prolongado en niños
Valorar beneficio/riesgo en
embarazo
AMODIAQUINAEs una 4-aminoquinolina, congéner de la cloroquina
Tratamiento y prevención de paludismo
Sabor agradable (Niños)
Uso limitado debido a la extensión de resistencias
MECANISMO DE ACCION
Interfiere con la formación de hemozoína mediante formación
de complejos con el hemo
Es absorbida rápidamente, pero se comporta como un
profármaco después de la administración oral y el principal
metabolito plasmático, la monodesetilamodiaquina, es el
antipalúdico predominante. Excreción x orina
Puede presentarse agranulocitosis y hepatotoxicidad con el
uso repetido
No debe ser usado para la profilaxis de P.falciparum x sus efectos tóxicos
en hígado y agranulocitosis
PIPERAQUINA (INV)Es una bisquinolinaEl tratamiento con dihidroartemisina/ piperaquina (DHP) en 4 dosis/d x 3 días es eficaz y bien tolerado para P. falciparum multi resistentesMuy potente para las 4 especies de plasmodiumReemplazó a la cloroquina como agente de primera líneaEfectos secundarios son náuseas, vómitos y mareos Administrada como profilaxis
ISOQUINA (INV)Isómero de amodiaquina Actividad frente a P. falciparum resistentes a cloroquina Sin resistencia y mejora la Mejor biodisponibilidad en que cloroquina, lo que permite alcanzar mayores niveles con menos dosis
PRIMAQUINAActúa en:
Etapas histicas (exoeritrocíticas)
Destruye las fases hepáticas tardías y latentes de P. vivax y ovale y por ello posee gran actividad clínica para la cura radical del paludismo recidivante
Tiene efecto gametocida contra las cuatro especies de
Plasmodium
. Por si sola no suprime los ataques de paludismo por P. vivax.
Se usa primordialmente en profilaxis terminal y la cura
radical de paludismo (recidivante) por P. vivax y ovale
Profilaxis antes de la exposición y 7 dias despues
La cura radical se administra durante largo periodo de
latencia de la infección o durante un ataque agudo
Se administra junto con un esquizonticida (cloroquina)
para erradicar etapas eritrocíticas y aminorar
resistencia a los fármacos (ataque agudo)
FARMACOCINETICA
Absorción casi completa en vía GI (oral)
Metabolización completa en hígado
Eliminación rápida de metabolitos activos
Semivida 3-6 horas
EFECTOS ADVERSOS
GI (disminuyen con las comidas)
Hemólisis ante deficiencia de G6PD de los
hematíes (ligado X) intensidad ½ mujeres
Heterocigotas
Menos frecuente: anemia leve, cianosis
(metahemoglobinemia) y leucocitosis
Raras: hipertensión, arritmias y SNC
La primaquina es transformada en electrófilos, mediador de oxido-reducción que podrían generar
especies reactivas de O2 o interferir en el transporte electrónico en el
interior del parásito (mitocondrias) y síntesis de pirimidina
MECANISMO DE ACCIÓN
FENANTRENOSFueron descubiertos durante la II guerra mundial; sin embargo
Debido a la eficacia de la cloroquina,se usaron hasta en 1988
HALOFANTRINAEs un compuesto de fenantreno metanol
Ataques agudos de paludismo fármaco resistente
Resistencia cruzada con mefloquina
MECANISMO DE ACCIONActúa sobre la fase eritrocítica del ciclo de vida del parásito
Se cree que forma complejos con la ferro protoporfirina IX, la
cual es formada durante la digestión de la hemoglobina por el
plasmodio, produciendo daños tóxicos complejos en la
membrana celular y, lisis y muerte del esquizonte
Biodisponibilidad aumenta con alimentos grasos/VM:10-90h
Concentración plasmática máx en 6a 8h después de dosis oral
• Acción esquizonticida contra las 4 especies de plasmodium
• Tratamiento alternativo de la malaria aguda x P. falciparum o vivax cuando la infección es resistente a la cloroquina u otros antipalúdicos
INDICACIONES TERAPÉUTICAS
• Hipersensibilidad• Historia familiar de riesgo de
arritmias• Desórdenes de la conducción
atrio-ventricular• Síncope.• Deficiencia de tiamina• Malaria cerebral u otras
complicaciones• Función renal alterada• Embarazo
CONTRAINDICACIONES
Reacciones de hipersensibilidad: Rash y prurito
Hematológicos: Hemólisis intravascular aguda
Cardiológicos: Toxicidad cardiovascular
GI: dolor abdominal, diarrea, náusea y vómito
EFECTOS ADVERSOS
Adultos y niños > 37 kg de peso 500 mg TID por un día
Niños: 23 a 31 kg de peso: 250 mg TID x 1 d Sin alimentos
Puede ser necesario repetir el tratamiento una semana después
POSOLOGÍA
LACTONAS SESQUITERPENICAS
ARTEMISINA
EFECTOS ADVERSOS• Fiebre de origen medicamentoso• Neurotoxicidad• Precaución: Tratamiento de más de 3d • CONTRAINDICACIONES• I Trimestre del embarazo
Es un endoperóxido de lactona sesquiterpénico obtenido de la planta quin ghao (Artemisina annua o ajenjo) CHINASustituido x dihidroartemisina Menos potente que sus derivados (artemeter y artesunato) y, por consiguiente, se debe aplicar en dosis más elevadasINDICADOTratamiento del P. falciparum grave o en P. resistente a la cloroquina Administrar siempre con la mefloquina DOSISAdultos y niños: 25 mg/kg el primer día seguidos de 12,5 mg/kg los días segundo y tercero encombinación con mefloquina (15 mg/kg) en una dosis única el segundo día
Éter metílico de dihidro artemisinina liposoluble Actividad esquizonticida muy rápida contra P. f y vivax Alcanza concentraciones plasmáticas máximas en 6 horasElimina la fiebre producida por el P. fal. grave en 30 a 84h
Solo se debe administrar si la eficacia antipalúdica de la quinina disminuye Embarazo: Administrar si se considera que puedesalvar la vida de la madre
Neurotóxico Cardiotóxico
ARTESUNATOHemisuccinato derivado de la artemisinina soluble en agua. IM,V.oFiebre dism.16-25h Elección en malaria severaSe hidroliza rápidamente para transformarse en un metabolito de dihidroartemisinina activo Actúa dañando la membrana del parásito causándole la muerte Contraindicado durante el embarazo y la lactancia
ATOVACUONA Derivado sintético con actividad potente contra: Plasmodium, Pneumocystis carinii y Toxoplasma Estudios indicaron que producía respuestas iniciales satisfactorias, pero también una frecuencia grande derecidiva con parásitos que eran muy resistentes a ella Se usa combinada con proguanililo
INDICADA ProfilaxisPaludismo x P. falciparum fármaco resistente(Potente actividad en etapas hepáticas)No en hipnozoitos de p.vivax
DOSIS En el tratamiento de ataques leves o moderados250mg de atovacuona y 100mg de proguanililo x 3d
FARMACOCINETICA• Absorcion• Aumenta 2 o 3 veces con la
presencia de alimentos grasos• • Más de 99% del fármaco está
ligado a proteína
• Semivida de 1.5 a 3 días
• Se excreta en la bilis
La atovacuona parece ser extraordinariamente inocua
• Los estudios sistemáticos para identificar carcinogenicidad, mutagenicidad y teratogenicidad han sido negativos
PROGUANILILONombre común de la cloroguanida
La actividad antipalúdica del proguanililo fue atribuida al ciclo guanililo, un metabolito triazínico
Antifolato
INDICACIONESEn el paludismo por P. falciparum sensibleActúa contra las fases hepáticas primarias y eritrocíticas asexuales, por ello controla de manera adecuada el ataque agudo y erradica la infección Paludismo agudo por P. vivaxNo destruye los gametocitos, sino que impide el desarrollo normal de los gametos fecundados enquistados en el intestino del mosquitoProfilaxis
DOSIS
Paludismo x P. falciparum y vivax multi resistentes
Vía oral:1 vez al día x 3 días en combinación con atovac
Profilaxis
200-300mg/d
MECANISMO DE ACCION
El metabolito triazínico activo del proguanililo inhibe
de manera selectiva la reductasa de dihidrofolato
de plasmodios sensibles;inhibiendo la síntesis de DNA
y agota el nivel de cofactores folato.Se concentra en GR
Absorción en vía GI es lenta pero adecuada
Semivida de eliminación plasmática 16 a 20 horas
No se acumula en cantidades apreciables en los tejidos
( largo tiempo) excepto en eritrocitos, en los que su
concentración es 3 veces mayor q en plasma/Exc.orina
EFECTOS ADVERSOS:GI. /Uso en el embarazo
.
PIRIMETAMINASe utiliza en el tratamiento y
profilaxis de la malaria
Interfiere con la síntesis de ácido fólico mediante la inhibición de la enzima dihidrofolato reductasa
Actúa sinérgicamente con sulfonamidas en el tratamiento
de dosis única de la malaria causada por la cepa P. falciparum sensible
Utilizarse con sulfaleno o sulfadoxina u otra sulfonamida
de acción prolongada
EDAD DOSIS UNICA
Niños de menos de 4 años
12.5 mg de pirimetamina + 250mg sulfaleno o sulfadoxina
Niños 4 a 8 años 25 mg de pirimetamina + 500mg sulfaleno o sulfadoxina
Niños 9-14 años 50 mg de pirimetamina + 1000 mg sulfaleno o sulfadoxina
Adultos y niños sobre 14 años
50 a 75 mg de pirimetamina junto con 1000 mg a 1500 mg de sulfaleno o sulfadoxina. adultos que pesan más de 60 kg deben administrarse dosis mayores
PIRIMETAMINA
PRECAUCIONES
Hemograma semanalSi hay deficiencia de acido fólico retirar el tratamientoAdecuada hidratación para
evitar cristaluriaSeguro en embarazo
Con lorazepam puede producir hepatotoxicidad
No en lactancia,se ha estimado que en un período de 9 días, un
lactante recibiría,45% de la dosis ingerida por la madre
EFECTOS ADVERSOS
Anemia megaloblásticaLeucopenia
TrombocitopeniaPancitopenia
Reacciones de hipersensibilidad (sd de Steven Johnson) junto a sulfonamidas
Glositis atróficaHematuriaArritmias
SULFONAMIDAS, TETRACICLINA Y DOXICICLINADoxiciclina y TetraciclinaTx de P. falciparum ( resistente a cloroquina)Profilaxis: 1-2 dias antes de salir de viaje a zonas endémicas de malaria y continuar por 4 semanasContraindicadas
SULFONAMIDASActúan sobre esquizontesSolas no son eficaces en paludismo No se recomiendan para profilaxis debido a ocasionales pero gravesreacciones en la piel
Tratamiento de segunda línea/tratamiento de malaria importada:
Artesunato (2 mg/kg una vez al día por siete días) o quinina (10 mg de sal/kg cada 8 h por siete días)
Más uno de los siguientes tres fármacos:1. Tetraciclina (4 mg/kg cada 6 h por 7 días)2. Doxiciclina (3 mg/kg una vez al día por 7 días)3. Clindamicina (10 mg/kg cada 12 h por 7 días)