pacientes con diabetes tipo 1 - Sanofi con la Diabetes · en paciente con DM1 Dra. Mercè Albareda...

Coordinador

Autores

Dr. Iñaki Llorente Gómez de Segura

Dr. Arturo Lisbona CatalánDr. Santiago Tofé PovedanoDra. Mercè Albareda Riera

Dr. Florentino Carral San Laureano

diabetes tipo 1pacientes con

insulinizados

Visión del experto y casos clínicos

Caso clínico 1Optimización del control glucémico en un paciente con DM1 de larga evoluciónDr. Arturo Lisbona Catalán

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Caso clínico 2Disminución del riesgo de hipoglucemia en un paciente con DM1y buen control habitualDr. Santiago Tofé Povedano

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Caso clínico 3Mejoría del control nocturno en paciente con DM1Dra. Mercè Albareda Riera

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Caso clínico 4Paciente ni-ni: ni diabetes tipo 2 ni buen control metabólicoDr. Florentino Carral San Laureano

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Visión del experto

IntroducciónDr. Iñaki Llorente Gómez de Segura

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diabetes tipo 1pacientes con

insulinizados

Visión del experto y casos clínicos

Alberto Alcocer 13, 1.º D28036 MadridTel.: 91 353 33 70 • Fax: 91 353 33 73www.imc-sa.es • [email protected]

ISBN: 978-84-7867-715-3 Depósito Legal: M-32724-2019

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El tratamiento de la diabetes mellitus tipo 1 (DM1) se basa en la interacción en-tre una alimentación adecuada, la realización de actividad física orientada hacia el ejercicio o el deporte y, finalmente, la administración de insulina en régimen basal bolo, bien con múltiples dosis de insulina (MDI) o mediante los sistemas de infusión continua de insulina1. La aparición de nuevos análogos de insulina, fundamental-mente los basales, ha mejorado las perspectivas respecto a la consecución de un adecuado control glucémico en pacientes con DM1 en tratamiento con MDI1.

Es un hecho incontestable que obtener un control glucémico óptimo constituye el objetivo primordial y central en todo paciente con DM1, ya que de él depende la aparición de complicaciones, tanto agudas como crónicas y tanto micro- como macrovasculares2.

Durante la última década el gold standard del control glucémico lo ha constituido el nivel de la hemoglobina glicosilada (HbA1c). Los resultados del Diabetes Control and Complications Trial (DCCT), seguidos por los del Epidemiology of Diabetes Inter-ventions and Complications (EDIC), demostraron cómo en la DM1 un elevado nivel de HbA1c contribuye dramáticamente a la aparición de complicaciones3. La mayor parte de las guías recomiendan un objetivo de HbA1c < 7 % en adultos y < 7,5 % en niños2, aunque existen organizaciones que sugieren que una HbA1c < 6,5 % sería lo más recomendable4. Independientemente de este objetivo general, es de consenso común que el objetivo de HbA1c debe individualizarse en cada paciente en depen-dencia de sus características, expectativas y recursos2.

Sin embargo, la determinación de HbA1c presenta limitaciones5,6 que se han es-tablecido claramente:

1. Muestra exclusivamente una media de glucosa de los dos o tres últimos me-ses, pero no indica una media continua. La vida media del eritrocito es de

Dr. Iñaki Llorente Gómez de SeguraJefe de Sección. Servicio de Endocrinologia y Nutrición. Hospital Universitario Ntra. Sra. de Candelaria. Profesor Asociado de Patología del Sistema Endocrino, Metabolismo y Nutrición. Facultad de Ciencias de la Salud. U. de La Laguna. Sta. Cruz de Tenerife.

Visión del expertodiabetes tipo 1

Introducción

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Visión del experto

117 días en hombres y de 106 días en mujeres. Una muestra sanguínea con-tiene hematíes de distinta antigüedad, con diferentes grados de exposición a la glucemia, de manera que los de mayor edad están más expuestos y los más jóvenes son más numerosos. Estas diferencias determinan que los nive-les de glucosa de los 30 días más cercanos a la determinación contribuyan aproximadamente en un 50 % a la formación de la HbA1c, mientras que el período 90-120 días contribuye solo en un 10 %.

2. No es capaz de detectar la presencia de oscilaciones glucémicas (hipergluce-mias o hipoglucemias) que tengan lugar en un día determinado, es decir, no detecta la denominada variabilidad glucémica (VG).

3. Su interpretación pierde fiabilidad en determinadas circunstancias, como la anemia, las hemoglobinopatías, la deficiencia de hierro o, incluso, durante la gestación.

4. No aporta ninguna orientación sobre cómo hacer los ajustes del tratamiento en caso de que esté elevada; solo resulta parcialmente útil a la hora de esta-blecer la necesidad de su ajuste en caso de HbA1c baja asociada a la presencia de hipoglucemias referidas por el paciente.

La automonitorización de la glucemia capilar (AMC) ha constituido el comple-mento utilizado en la determinación de la HbA1c para la evaluación del control glu-cémico en los pacientes con DM1. Las guías de mayor difusión recomiendan unos niveles de glucemia capilar en ayunas y antes de las comidas entre 80 y 130 mg/dl y posprandiales a las 2 h < 180 mg/dl, si bien existen recomendaciones de otras guías, aunque no difieren de manera significativa2. Las mayores limitaciones de la AMC son:

1. Se precisan al menos cuatro determinaciones diarias para que puedan esta-blecerse decisiones terapéuticas eficaces.

2. Requiere un pinchazo en el dedo para obtener una muestra de sangre capilar.

3. Señala un nivel de glucemia puntual y no aporta ninguna orientación sobre la tendencia de la glucemia o la velocidad de su variación.

4. Está sujeta a la voluntariedad del paciente y, por lo tanto, a su adherencia y disponibilidad.

5. Existe una variabilidad confirmada en los diferentes dispositivos utilizados, tanto intra- como interindividualmente, y en muchas ocasiones la elección del método utilizado no está basada en parámetros técnicos, sino económicos.

5

Visión del experto

6. En ocasiones se objetiva una falta de correlación entre las glucemias capilares medidas y los niveles de HbA1c.

El desarrollo y la implantación progresiva en la práctica clínica habitual de los sistemas de monitorización continua de glucosa (MCG) intersticial, tanto el sistema Flash® como los sistemas en tiempo real, han permitido corregir muchas de las limi-taciones observadas con la AMG pero, fundamentalmente, han modificado la inter-pretación que deben hacer los clínicos sobre el control de glucosa en los pacientes con DM1. Un adecuado control ya no depende en exclusiva de la determinación de los niveles de HbA1c, sino que han emergido parámetros que completan el concepto y lo enriquecen de una manera sustancial6.

Estos parámetros emergentes son:

1. Las medidas de exposición glucémica (mediana de la glucemia, glucemia media promedio, HbA1c estimada y tiempos en rangos [TIR]).

2. Las medidas de dispersión de los datos (desviación estándar, coeficiente de variación y rango intercuartílico).

3. Las tendencias, que muestran patrones de glucemia que se repiten a la mis-ma hora varios días.

Además, la observación de las gráficas diarias obtenidas de los sistemas de MCG permite conocer, entre otros aspectos, la duración de la insulina en un paciente determinado.

El TIR7 indica el porcentaje de mediciones en las que el sujeto presenta valores de glucosa intersticial dentro del rango de objetivos (entre 70 y 180 mg/dl) por unidad de tiempo. Sin embargo, con este valor aislado no se conoce cómo es el control glucémico por completo, pues también hay que conocer los porcentajes de tiempo que el paciente ha permanecido por encima (hiperglucemia) o por de-bajo (hipoglucemia) del objetivo. Se recomienda un TIR de al menos un 70 %, con un tiempo de hipoglucemia de nivel 1 (54-79 mg/dl) < 5 % en adultos; en niños el TIR debe ser de al menos un 50 %, con un tiempo de hipoglucemia de nivel 1 < 10 %.

La dispersión7 consiste en la medición de la VG que se refiere a la existencia de disparidad en los valores de glucosa intersticial medidos a la misma hora en dis-tintos días. Refleja un proceso dinámico, por lo que la medición resulta compleja, pues las fluctuaciones de glucosa tienen dos dimensiones, la amplitud y el tiempo. La desviación estándar (DE) representa la variación de las fluctuaciones glucémicas respecto a la media. Un valor > 50 % indica una alta variabilidad, mientras que si la

6

DE es < 33 % indica un control más estable. Sin embargo, el coeficiente de variación (CV), por asociarse matemáticamente con la media, es más descriptivo de las hipo-glucemias que la DE. Los valores estables de glucosa se definen como un CV < 36 % e inestables como ≥ 36 %.

Numerosos estudios8,9 han identificado la VG como un factor de riesgo indepen-diente para el desarrollo de complicaciones diabéticas, especialmente enfermedad cardiovascular. Además se ha establecido una clara relación con la reducción en la calidad de vida del paciente con DM1, pues aumenta el riesgo de hipoglucemias en pacientes que presentan una HbA1c elevada. Por lo tanto, en pacientes con DM1 en tratamiento con MDI se ha hecho necesario el desarrollo de análogos de insulina basal que determinen una reducción de la VG mediante la consecución de un con-trol de la glucemia más estable y una reducción del riesgo de hipoglucemias.

La insulina glargina 300 U/ml (Gla-300) es un novedoso análogo de insulina ba-sal que ha demostrado en estudios10,11 de clamp euglucémico realizados en per-sonas con DM1 (perfil farmacocinético [FC] y perfil farmacodinámico [FD]) una ex-posición a la insulina más prolongada que la insulina glargina 100 U/ml (Gla-100). Este incremento de exposición determina un control sobre la glucemia mayor a las 24 h, existiendo a la vez una escasa fluctuación y una alta reproducibilidad de los perfiles.

Bergenstal et al. diseñaron un elegante estudio12 comparando el control glu-cémico (medido mediante MCG) de insulina Gla-300 vs. Gla-100 en pacientes con DM1. Si bien el TIR entre ambas formulaciones no presentó diferencias significati-vas, el perfil de 24 h objetivó un patrón más plano para Gla-300, que se mantuvo invariable independientemente de la hora de la inyección de la insulina, a diferencia de lo objetivado con Gla-100. Como en estudios previos que utilizaban AMG, la prin-cipal diferencia se objetivó en el análisis de la reducción de hipoglucemias de nivel 2 (< 54 mg/dl) nocturnas, que fue significativamente menor en el grupo de Gla-300.

Posteriormente, Bailey et al.13 compararon los perfiles FD y FC en estado estacio-nario de insulina Gla-300 respecto a insulina degludec 100 U/ml (IDeg-100) en per-sonas con DM1. Gla-300 proporcionó un 20 % menos de fluctuación que IDeg-100 durante 24 h a la dosis de 0,4 UI/kg/día (p = 0,047) y las concentraciones séricas de insulina se distribuyeron más uniformemente con Gla-300. Ambas insulinas propor-cionaron exposición y actividad durante 30 h.

En resumen, una menor VG y, en consecuencia, la reducción en la aparición de hipo-glucemias, constituyen factores determinantes en la optimización del control glucémi-co. La utilización de los sistemas de monitorización continua de glucosa permite medir

Visión del experto

7

la VG de una manera más eficaz. En este sentido, Gla-300 ha demostrado superioridad respecto a Gla-100 (en perfil y presencia de hipoglucemias) y a IDeg-100 (en fluctuación glucémica a una dosis de 0,4 UI/kg/día).

Bibliografía1. ADA. Comprehensive Medical Evaluation and Assessment of Comorbidities: Standards of Medical Care in Diabetes-2019.Diabetes Care.

2019;42(Suppl. 1):S34-45.2. ADA. Glycemic Targets: Standards of Medical Care in Diabetes-2019. Diabetes Care. 2019;42(Suppl. 1):S61-70. 3. Nathan DM; DCCT/EDIC Research Group. The diabetes control and complications trial/epidemiology of diabetes interventions and

complications study at 30 Years: Overview. Diabetes Care. 2014;37:9-16.4. AACE/ACE. Comprehensive Type 2 Diabetes Management Algoritm-2019. Disponible en: https: // doi.org/10.4158/CS-2018-0535.5. De’Marziani G, Elbert AE. Glycated hemoglobin (HbA1c). Usefulness and limitations in patients with chronic kidney disease. Rev Nefrol Dial

Traspl. 2018;38: 65-83.6. Danne T, Nimri R, Battelino T, Bergenstal RM, Close KL, DeVries JH, et al. International Consensus on Use of Continuous Glucose Monitoring.

Diabetes Care. 2017;40:1631-40. 7. García E. Glucometría: interpretando los datos de la monitorización continua de glucosa. Novalab Ibérica. M-10162-2018.8. Temelkova-Kurktschiev TS, Koehler C, Henkel E, Leonhardt W, Fuecker K, Hanefeld M. Plasma glucose and glycemic spikes are more strongly

associated with atherosclerosis than fasting glucose or HbA1c level. Diabetes Care. 2000;23:1830-4.9. Rodboard D, Bailey T, Jovanovic L, Zisser H, Kaplan R, Garg SK. Improved quality of glycemic control and reduced glycemic variability with use of

continuous glucose monitoring. Diabetes Technol Ther. 2009;11:717-23.10. Becker RH, Dahmen R, Bergmann K, Lehmann A, Jax T, Heise T. New insulin glargine 300 units ml provides a more even activity profile and

prolonged glycemic control at steady state compared with insulin glargine 100 units ml. Diabetes Care. 2015;38:637-43.11. Becker RH, Nowotny I, Teichert L, Bergmann K, Kapitza C. Low within- and between-day variability in exposure to new insulin glargine 300 U/ml.

Diabetes Obes Metab. 2015;17:261-7.12. Bergenstal M, Bailey TS, Rodbard D, Ziemen M, Guo H, Muehlen-Bartmer I, et al. Comparison of Insulin Glargine300 Units/mL and 100 Units/

mL in Adults With Type 1 Diabetes: Continuous Glucose Monitoring Profiles and Variability Using Morning or Evening Injections. Diabetes Care. 2017;40:554-60.

13. Bailey, Pettus J, Roussel R, Schmider W, Maroccia M, Nassr N, et al. Morning administration of 0.4 U/kg/day insulin glargine 300 U/mL provides less fluctuating 24-hour pharmacodynamics and more even pharmacokinetic profiles compared with insulin degludec 100 U/mL in type 1 diabetes. Diabetes Metab.2018;44:15-21.

Visión del experto

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AntecedentesVarón de 54 años que acude a consulta de Endocrinología.

Antecedentes personales: sin reacciones alérgicas conocidas. DM1 diag-nosticada hace 37 años sin complicaciones micro- ni macrovasculares. Debut diabético a los 17 años con clínica cardinal y glucemia > 400 mg/dl que requi-rió ingreso hospitalario, donde se inició tratamiento con insulina con pauta en bolo basal y educación terapéutica. Hipercolesterolemia diagnosticada hace 12 años.

Antecedentes quirúrgicos: amigdalectomía en la infancia.

Hábitos tóxicos: bebedor ocasional.

Situación basal: independiente para las actividades de la vida diaria. Natural de Inglaterra, residente en España desde hace 22 años. Ingeniero.

Tratamiento actual:

• Insulina glargina 100 U/ml (Gla-100) 36 UI a las 8 h.

• Insulina lispro 8 UI en el desayuno, 12 UI en la comida y 8 UI en la cena.

• Atorvastatina 10 mg en la cena.

Enfermedad actual: acude a consulta para el control de su DM1. En los úl-timos meses presenta peor control glucémico, con hiperglucemia tanto nocturna

Dr. Arturo Lisbona CatalánServicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital Universitario La Paz. Madrid

Caso clínico 1diabetes tipo 1

Optimización del control glucémico en un paciente con DM1 de larga evolución

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como posprandial, objetivada a través de sistema de monitorización flash de glu-cosa (FreeStyle Libre) (figuras 1 y 2). Durante este período ha modificado el horario de administración de la insulina Gla-100 a las 23 h sin mejora de resultados y con aumento del número de hipoglucemias nocturnas.

Exploración física: peso: 82 kg; talla: 1,72 m; presión arterial: 131/74 mmHg.

Pruebas complementarias (analítica): glucosa: 119 mg/dl; HbA1c: 8,3 %; coles-terol total: 172 mg/dl; colesterol HDL: 55 mg/dl; colesterol LDL: 92 mg/dl; triglicéri-dos: 128 mg/dl; creatinina: 0,87; filtrado glomerular (CKD-EPI) > 90 ml/min/1,73 m2.

Visualización del patrón glucosa16 de febrero de 2019 - 1 marzo de 2019 (14 días)

A1c estimado 8,8 % o 73 mmol/mol

MEDIANA OBJETIVO 154

UMBRAL BAJO 70

LibreView

03:00 05:00 07:00 09:00 11:00 13:00 15:00 17:00 19:00 21:00 23:00 01:00 03:00350325300275250225200175

125100

5025

0

mg/dlMediana

Percentil 10 a 90Percentil 25 a 75

Figuras 1 y 2. Patrón de glucosa (14 días) en el tratamiento con Gla-100.

Glucosa

Instantánea16 de febrero de 2019 - 1 de marzo de 2019 (14 días)

Glucosa A1c estimado 8,8 % o 73 mmol/molGlucosa promedio350

mg/dl

180

70

000:00 06:00 12:00 18:00 00:00

Mediana

Percentil 10 a 90

Glucosa promedio 206 mg/dl

% por encima del objetivo 62 %

% en el objetivo 37 %

% por debajo del objetivo 1 %

10

Caso clínico 1 diabetes tipo 1

Las figuras 1 y 2 corresponden a los datos proporcionados por el sistema de mo-nitorización flash de glucosa. En la figura 1 se aprecia una marcada hiperglucemia nocturna, así como un mal control de la glucemia posprandial, con una mediana muy por encima del objetivo y una HbA1c estimada del 8,8 %. En la figura 2 se mues-tran datos aportados por el sensor: glucemia promedio 206 mg/dl, tiempo en rango 37 % y tres eventos de hipoglucemia con una duración media de 35 min.

EvoluciónComo se observa tanto en los valorares analíticos (HbA1c 8,3 %) como en los

datos proporcionados por el sistema de monitorización de glucosa, el paciente pre-senta un control glucémico insuficiente. Según las últimas recomendaciones de la American Diabetes Association (ADA), se considera un buen control glucémico una HbA1c < 7 %1.

El patrón de glucosa del sistema de monitorización flash permite determinar los momentos del día donde el control glucémico es más deficiente y por lo tanto ayuda a realizar los cambios en el tratamiento. En este paciente existe una clara elevación de la glucosa tanto en los períodos interprandiales y nocturnos como en la glucemia posprandial, por lo que uno de los objetivos del tratamiento consistirá en un ajuste de la insulina basal. A pesar de los cambios de horario realizados por el paciente, no se ha alcanzado un adecuado ajuste de la glucemia en ayunas. En este sentido, una de las opciones terapéuticas sería hacer un cambio a otra

(Continuación)

00:00 06:00 12:00 18:00 00:00

00:00 06:00 12:00 18:00 00:00

100

80

70

60

40

100 %

50 %

0 %

Eventos de glucosa bajaEventos deglucosa baja 3Duración promedio 35 min

Uso del sensor

Datos sensor captados 97 %

Lecturas por día 8

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insulina basal de mayor duración y menos variabilidad. En el estudio de Becker et al.2 se compararon las características farmacocinéticas y farmacodinámicas de insulina Gla-100 frente a insulina glargina 300 U/ml (Gla-300) mediante la técnica de clamp euglucémico, concluyendo que insulina Gla-300 proporciona perfiles far-macocinéticos y más uniformes en estado de equilibrio y una mayor duración de la acción que insulina Gla-100, extendiendo el control de la glucosa en la sangre más allá de 24 h.

Otro de los factores importantes en este caso es reducir la tasa de hipogluce-mias. En el estudio de Bergenstal et al.3 se comparó el control glucémico en pacien-tes con DM1 en tratamiento con insulina Gla-100 frente a insulina Gla-300 mediante un sistema de monitorización continua de glucosa. Los resultados fueron una re-ducción del 55 % de eventos de hipoglucemia nocturna en pacientes tratados con insulina Gla-300 frente a los tratados con insulina Gla-100.

Por tanto, en nuestro paciente se determinó el cambio de insulina Gla-100 por insulina Gla-300, ajustando la dosis con un incremento final de un 10 % en el número de unidades totales (como se recoge en la ficha técnica, pueden ne-cesitarse dosis más altas, de un 10-18 %, respecto a la dosis de insulina Gla-100 previa).

Los resultados a los 3 meses de tratamiento fueron los recogidos en las figuras 3 y 4:

Visualización del patrón glucosa5 de julio de 2019 - 18 julio de 2019 (14 días)



UMBRAL BAJO 70

LibreView

03:00 05:00 07:00 09:00 11:00 13:00 15:00 17:00 19:00 21:00 23:00 01:00 03:00350325300275250225200175

125100

5025

0

mg/dlMediana


Glucosa

Figuras 3 y 4. Patrón de glucosa (14 días) en el tratamiento con Gla-300.

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Las figuras 3 y 4 corresponden a datos proporcionados por el sistema de mo-nitorización flash de glucosa tras el cambio de insulina Gla-100 a insulina Gla-300. En la figura 3 se observa una clara mejoría del perfil de glucemia nocturna, con un aumento del tiempo en rango y una reducción de la HbA1c, calculada del 8,8 al 8,1 %. En la figura 2 se muestran datos aportados por el sensor: glucemia promedio 186 mg/dl, tiempo en rango 37 % y un único evento de hipoglucemia.

En la gráfica aportada por el sensor se observó un claro descenso de la glu-cemia nocturna, con un aumento del porcentaje de tiempo en rango en un 10 % (37 % en el período tratado con insulina Gla-100 frente al 47 % en el tratamiento con insulina Gla-300). La glucemia promedio descendió de 206 a 186 mg/dl sin aumento del número de episodios de hipoglucemia (tres eventos con insulina Gla-100 frente a uno con insulina Gla-300). La HbA1c calculada también mejoró en

Instantánea5 de julio de 2019 - 18 de julio de 2019 (14 días)

Glucosa A1c estimado 8,1 % o 65 mmol/molGlucosa promedio350

mg/dl

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Mediana

Percentil 10 a 90





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100

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70

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Eventos de glucosa bajaEventos deglucosa baja 1Duración promedio 180 min

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100 %

50 %

0 %

Uso del sensor


Lecturas por día 7

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el período de tratamiento con insulina Gla-300 (8,1 % frente al 8,8 %). Este mejor control glucémico también se observó en los datos analíticos (glucemia venosa), con un descenso de la HbA1c del 0,4 % (8,3 % con insulina Gla-100 frente al 7,9 % con insulina Gla-300).

ConclusiónEn nuestro paciente conocer con mayor exactitud el patrón de glucemia gra-

cias al sistema de monitorización flash de glucosa ha permitido hacer un diag-nóstico más certero y por tanto facilitar las decisiones terapéuticas. La insulina Gla-300, con su mayor duración y menor variabilidad intradía, ha mejorado nota-blemente el control de nuestro paciente sin aumento del número de eventos de hipoglucemia.

En nuestro paciente, con el cambio de insulina basal se incrementó un 10 % el tiempo en rango, lo que indica un claro mejor control metabólico. Este aumento se produjo principalmente a expensas de un mayor control durante el período noc-turno (figura 5), cuando la glucemia permanece estable a lo largo de toda la noche dentro de rango, con reducción en el número de hipoglucemias, como se evidenció en el estudio de Yki-Järvinen et al., en el que se apreció una disminución de las hipo-glucemias totales y nocturnas confirmadas o graves4.

A pesar de que el control glucémico no fue óptimo (mantiene una HbA1c > 7 %), el cambio a insulina Gla-300 mejoró sustancialmente el perfil glucémico, sin ele-vación del número de hipoglucemias. En una fase posterior probablemente re-quiera un ajuste de la insulina prandial para evitar excursiones hiperglucémicas posprandiales.

Figura 5. Perfiles diarios de glucosa en el tratamiento con insulina glargina 300 U/ml.

Registro diario5 de julio de 2019 - 18 julio de 2019 (14 días) LibreView

180

70

350

0

00:00 02:00 04:00 06:00 08:00 10:00 12:00 14:00 16:00 18:00 20:00 22:00 00:00MAR 9 jul

174 169 147 198 155 168

Glucosa mg/dl

14


Bibliografía1. Care American Diabetes Association. American Diabetes Association. Glycemic Targets: Standards of Medical Care in Diabetes. Diabetes

Care. 2019;42:S61-70.2. Becker RH, Nowotny I, Teichert L, Bergmann K, Kapitza C. Low within- and between-day variability in exposure to new insulin glargine 300 U/ml.

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mL in Adults With Type 1 Diabetes: Continuous Glucose Monitoring Profiles and Variability Using Morning or Evening Injections. Diabetes Care. 2017;40:554-60.

4. Yki-Järvinen H, Bergenstal R, Ziemen M, Wardecki M, Muehlen-Bartmer I, Boelle E, et al.; EDITION 2 Study Investigators. New insulin glargine 300 units/mL versus glargine 100 units/mL in people with type 2 diabetes using oral agents and basal insulin: glucose control and hypoglycemia in a 6-month randomized controlled trial (EDITION 2). Diabetes Care. 2014;37:3235-43.

(Continuación)

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0

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94 140 144 130 221 214 199 140

Glucosa mg/dl

180

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350

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159 159 145 174 138 245

Glucosa mg/dl

180

70

350

0

00:00 02:00 04:00 06:00 08:00 10:00 12:00 14:00 16:00 18:00 20:00 22:00 00:00JUE 11 jul

Glucosa mg/dl

238 64 75

132

210 169 234 217 210

Leyenda Glucosa alta (> 250) Glucosa baja (< 70) Escanear sensor Registrado Máximo después de comida Nuevo sensor Cambio de hora

17,0u-2.0+0,0 15,0u Comida+Corrección+Cambio usuario=Total * Prueba de tira

15

AntecedentesVarón de 24 años diagnosticado a los 16 años tras ingreso hospitalario con hiper-

glucemia en situación de cetosis y acidosis metabólica.

En el ingreso inicial se confirmó la presencia de anticuerpos GAD/IA2 y bajo nivel de péptido C.

Entre los antecedentes familiares del paciente figura la presencia de un primo hermano con debut diabético a los 7 años y una tía materna (madre del paciente anterior) con hipotiroidismo primario autoinmune.

El paciente fue sometido a educación diabetológica básica (conceptos generales de la enfermedad, aprendizaje de la técnica de inyección de insulina y de la técnica de realización de glucemia capilar y manejo de la hipoglucemia) y posteriormente acudió al hospital de día del Servicio de Endocrinología para completar su educación (con-ceptos avanzados, recuento de raciones y autoajuste de dosis de insulina).

Durante su seguimiento en consultas externas de Endocrinología el paciente presentó un excelente control glucémico, incluyendo la fase de “luna de miel” du-rante los primeros 8 meses desde el debut, donde precisó dosis bajas de insulina glargina 100 U/ml (Gla-100) (10-14 UI/día) y excepcionales ajustes de insulina rápida aspart para mantener los controles dentro del rango (glucemia capilar en ayunas de 80-120 mg/dl y glucemia preprandial de 80-140 mg/dl) sin hipoglucemias.

Dr. Santiago Tofé PovedanoServicio de Endocrinología. Hospital Universitario Son Espases. Profesor Asociado Facultad de Medicina, Universidad de las Illes Balears. Palma de Mallorca


Disminución del riesgo de hipoglucemia en un paciente con DM1 y buen control habitual

16


A partir del año de seguimiento el paciente precisó incrementar la insulina basal a 0,6 UI/kg (72 kg, 42 UI/día) y la prandial a 0,3 UI/kg (22 UI/día), repartidas en tres comidas principales (desayuno, comida y cena: 6-8-8 UI) con ajustes.

En marzo de 2014 el paciente presentó un episodio de hipoglucemia grave que precisó asistencia médica en el domicilio e ingreso hospitalario. Su HbA1c en ese momento era del 6,7 %. Durante su ingreso se constató que presentaba frecuentes episodios de hipoglucemia a los que no daba excesiva importancia y que considera-ba “normales” y necesarios para mantener un control glucémico adecuado a largo plazo. El test de Clarke resultó negativo para hipoglucemia inadvertida.

EvoluciónDesde el alta hospitalaria se identifica en el paciente la necesidad de mantener

glucemias lo más próximas a la normalidad aun a pesar de la presencia de frecuen-tes episodios de hipoglucemia sintomática (en torno a 5-10 episodios de diferente intensidad por semana según los registros de glucemia capilar que aporta el pacien-te a las revisiones médicas y de enfermería). Se llega a plantear incluso un abordaje mediante psicoterapia conductual al reconocer el paciente que cuando su glucemia es elevada desarrolla síntomas de ansiedad y sentimientos de frustración y miedo ante la posibilidad de desarrollar complicaciones crónicas de la diabetes, pero el paciente lo rechaza.

Desde octubre de 2014 el paciente es portador del sistema de monitorización Flash de glucosa FreeStyle Libre, lo que permite identificar la presencia de frecuen-tes episodios de hipoglucemia (definida por la presencia de lecturas < 70 mg/dl) sintomática que se concentran predominantemente en el período nocturno y en los posprandiales.

En este tiempo el paciente trabaja como recepcionista de hotel, con turno de trabajo fijo diurno. En las visitas de control reconoce que el uso del sistema flash le ha permitido reducir la incidencia de hipoglucemias, pero reconoce asimismo que la presencia de niveles elevados de glucemia (especialmente posprandial) le estimu-la a utilizar bolos de rescate de insulina rápida que en ocasiones le conducen a un nuevo episodio de hipoglucemia.

La figura 1 muestra el patrón medio del perfil glucémico (Average Glucose Profile [AGP]), donde cabe destacar una baja glucemia media (136 mg/dl) y un tiempo en rango del 41 %. No obstante, cabe destacar que el paciente se ha configurado el sis-tema para considerar como rango glucémico deseado valores de 70-140 mg/dl en

17


vez del estándar de 70-180 mg/dl. Durante las 4 semanas cubiertas por el reporte el paciente ha presentado 78 episodios de glucemia < 70 mg/dl con una duración media de 112 min, concentrados durante las horas centrales de la noche y los pe-ríodos posprandiales.

Figura 1. Perfil de glucosa media diaria anterior al cambio a insulina Gla-300.

La captura de datos es superior al 80 % y la frecuencia de escaneo óptima (18 escaneos/día). Los datos relativos al uso de insulina basal y prandial no son fiables ya que el paciente no siempre registra las dosis de insulina administradas.

La figura 2 muestra el rango intercuartil como medida de la dispersión glu-cémica. En ese momento no se dispone de coeficiente de variación (CV), aun-que se asume que es > 36 % dada la amplitud del rango, y se observa que el riesgo de hipoglucemia medido por la variabilidad por debajo de la mediana es elevado.

Instantánea27 de septiembre de 2016 - 24 de octubre de 2016 (28 días)

Glucosa A1c estimado 6,4 % o 46 mmol/molGlucosa promedio

350mg/dl

140

70

000:00 06:00 12:00 18:00 00:00

Mediana

Percentil 10 a 90





00:00 06:00 12:00 18:00 00:00

70mg/dl

60

50

40

Eventos de glucosa baja

Eventos deglucosa baja 78Duración promedio 112 min

Datos sensor captados

00:00 06:00 12:00 18:00 00:00

100 %

50 %

0 %

Uso del sensor


Lecturas por día 18

18


Figura 2. Variabilidad glucémica y rango intercuartil anterior al cambio a insulina Gla-300.

Tras evaluar la situación con el paciente se proponen las siguientes medidas correctoras dirigidas fundamentalmente a reducir el riesgo de hipoglucemia, que en este momento es elevado:

1. Modificar las métricas del monitor flash para adaptar el tiempo en rango al estándar aceptado de 70-180 mg/dl.

2. Limitar el uso de bolos correctores de insulina rápida a situaciones de hiper-glucemia posprandial sostenida y como mínimo > 250 mg/dl.

3. Cambiar insulina Gla-100 por insulina Gla-300 con el objetivo de reducir el riesgo de hipoglucemia nocturna y reducir la variabilidad glucémica.

En este momento el paciente está utilizando 0,4 UI/kg de peso de insulina Gla-100 (78 kg, 30 UI/día) y 0,4 UI/kg de peso de insulina aspart (28 UI, repartidas en desayuno, comida y cena: 8-10-10), aunque con frecuencia usa bolos correc-tores de 2-4 UI.

Se inicia tratamiento con 30 UI de insulina Gla-300 y se aconseja disminuir la dosis de insulina rápida en 2 UI, limitando el uso de bolos de rescate a 2 UI máximo

Probabilidad deGLUCOSA BAJA

MEDIANA DE LA GLUCOSA(comparada con objetivo)

VARIABILIDAD POR DEBAJO MEDIANA(mediana a percentil 10)

03:00 05:00 07:00 09:00 11:00 13:00 15:00 17:00 19:00 21:00 23:00 01:00 03:00350

300

250

200

100

50

0

mg/dl

Visualización del patrón glucosa27 de septiembre de 2016 - 24 de octubre de 2016 (28 días)CONFIGURACIóN DE TOLERANCIA DE GLUCOSA BAJA: medioCONFIGURACIóN DE MEDIANA OBJETIVO: 154 mg/dl (A1c: 7,0 % o 53 mmol/mol)


MEDIANA OBJETIVO (154)

UMBRAL BAJO (70)


Glucosa

OK

OK OK OK OK OK

¡VARIABILIDAD POR DEBAJO DE LA MEDIANA ES ALTA!Esto hace difícil lograr el objetivo de mediana de la glucosa sin incrementar la probabilidad de glucosa baja.

Factores que pueden contribuir a la variabilidad por debajo de la mediana: Dieta irregular Variaciones en el nivel de actividad Medicamentos incorrectos u omitidos Enfermedad Consumo de alcohol

BAJA ALTAMODERADA COMIDA HORA DE ACOSTARSE

Mediana

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con glucemia sostenida > 250 mg/dl. Se cita al paciente en un mes para evaluar los resultados.

Las figuras 3 y 4 muestran la evolución del caso. El paciente ha vuelto a cambiar el rango a 70-140 mg/dl (dice sentirse más seguro) pero reconoce haber utilizado menos bolos correctores. La glucosa promedio y la estimación de HbA1c se man-tienen estables y el tiempo en rango ha subido un 5 %, al mismo tiempo que se ha reducido el tiempo en hipoglucemia.

Figura 3. Perfil de glucosa media diaria posterior al cambio a insulina Gla-300.

Instantánea25 de octubre de 2016 - 21 de noviembre de 2016 (28 días)


350mg/dl

140

70

000:00 06:00 12:00 18:00 00:00

Mediana

Percentil 10 a 90





00:00 06:00 12:00 18:00 00:00

70mg/dl

60

50

40



Datos sensor captados

00:00 06:00 12:00 18:00 00:00

100 %

50 %

0 %

Uso del sensor


Lecturas por día 21

20


Figura 4. Variabilidad glucémica y rango intercuartil posterior al cambio a insulina Gla-300.

Han disminuido sobre todo los episodios de hipoglucemia nocturna y los pos-prandiales de desayuno y comida. El número de eventos de glucosa baja ha descen-dido de 78 a 62 y su duración promedio de 112 a 104 min.

Asimismo, ha mejorado el rango intercuartil, aunque el riesgo de hipogluce-mia sigue siendo bajo. El paciente ha incrementado la dosis de insulina Gla-300 a 34 UI/día administradas por la noche después de la cena y ha mantenido la dosis de insulina actrapid en 6-10-8 UI.

ConclusiónPresentamos el caso de un paciente con diagnóstico de DM1 en la adolescencia

en el que un ingreso por hipoglucemia grave pone de manifiesto la presencia de frecuentes hipoglucemias producidas en gran medida por el miedo del paciente a mantener niveles de hiperglucemia potencialmente peligrosos para el desarrollo de complicaciones a largo plazo.

El uso de insulina Gla-300, con un perfil farmacocinético más estable y duradero en comparación con Gla-1001, ha permitido reducir el riesgo de hipoglucemia noc-turna en este paciente, junto con la menor necesidad de utilización de bolos correc-tores de insulina, dada la menor variabilidad glucémica asociada a insulina Gla-300.




03:00 05:00 07:00 09:00 11:00 13:00 15:00 17:00 19:00 21:00 23:00 01:00 03:00350

300

250

200

100

50

0

mg/dl

Visualización del patrón glucosa25 de octubre de 2016 - 21 de noviembre de 2016 (28 días)CONFIGURACIóN DE TOLERANCIA DE GLUCOSA BAJA: medioCONFIGURACIóN DE MEDIANA OBJETIVO: 154 mg/dl (A1c: 7,0 % o 53 mmol/mol)


MEDIANA OBJETIVO (154)

UMBRAL BAJO (70)

Percentil 25 a 75

Glucosa

OK OK OK OK OK

OK BAJA ALTAMODERADA COMIDA HORA DE ACOSTARSE

Mediana

Percentil 10 a 90

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La insulina Gla-300 representa una innovación respecto a su antecesora, insu-lina Gla-100. El programa de desarrollo clínico de insulina Gla-300 ha demostrado la disminución del riesgo de hipoglucemia durante 24 h2, 3 y la tendencia a menor riesgo de hipoglucemia nocturna3 en pacientes con DM2 frente al uso de insulina Gla-100, sin grandes diferencias frente al empleo de otras insulinas basales de nue-va generación, como insulina degludec4.

Finalmente, el riesgo de hipoglucemia continua siendo elevado, por lo que es ne-cesario seguir insistiendo en medidas de reeducación diabetológica encaminadas a reducir el componente emocional (miedo a la hiperglucemia) que persiste en este paciente.

Bibliografía1. Clements JN, Threatt T, Ward E, Shealy KM. Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Insulin Glargine 300 U/mL. Clin Pharmacokinet.

2017;56:449-58.2. Yki-Järvinen H, Bergenstal R, Ziemen M, Wardecki M, Muehlen-Bartmer I, Boelle, Riddle MC. New insulin glargine 300 units/mL versus glargine

100 units/mL in people with type 2 diabetes using oral agents and basal insulin: glucose control and hypoglycemia in a 6-month randomized controlled trial (EDITION 2). Diabetes care, 37(12), 3235-3243.

3. Bolli GB, Riddle MC, Bergenstal RM, Ziemen M, Sestakauskas K, Goyeau H, et al. New insulin glargine 300 U/ml compared with glargine 100 U/ml in insulin-naive people with type 2 diabetes on oral glucose-lowering drugs: a randomized controlled trial (EDITION 3). Diabetes, Obesity and Metabolism, 17(4), 386-394

4. Roussel R, Ritzel R, Boëlle-Le Corfec E, Balkau B, Rosenstock J. Clinical perspectives from the BEGIN and EDITION programmes: Trial-level meta-analyses outcomes with either degludec or glargine 300 U/mL vs glargine 100 U/mL in T2DM. Diabetes Metab. 2018;44:402-9.

22

AntecedentesPaciente de 40 años con antecedentes de anemia perniciosa en tratamiento con

vitamina B12 1000 µg, IM mensual, rinitis alérgica, hipotiroidismo primario tratado con L-tiroxina 200 mg/día y diabetes tipo 1 (DM1) diagnosticada a los 18 años por cetosis simple, en tratamiento desde el debut con pauta de insulina en bolo basal. El pacien-te había presentado anteriormente dos hipoglucemias graves (test de Clarke 2) y no se conocían complicaciones crónicas de la DM1.

Exploración física: peso: 85 kg; talla: 1,8 m; IMC: 26,23 kg/m2. El resto de la ex-ploración se encontraba dentro de la normalidad.

Pruebas complementarias (analítica): glucemia basal: 191 mg/dl; HbA1c: 7,6 %; triglicéridos: 100,6 mg/dl; colesterol total: 165 mg/dl; colesterol HDL: 46 mg/dl; co-lesterol LDL: 98 mg/dl; filtrado glomerular > 90 ml/min/1,73 m2; índice microalbumi-nuria/creatinina 2 mg/g; TSH 0,6 mU/l.

El tratamiento de la DM1 era el siguiente:

• Dieta:

– 7 h: 5 raciones de hidratos de carbono (RHC).

– 14:30 h: 6 RHC.

– 19 h: 4 RHC.

• Insulina glargina 100 U/ml (Gla-100) 20-0-0.

• Insulina lispro prandial:

– Desayuno 1,3 U/RHC.

Dra. Mercè Albareda RieraServicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital del Baix Llobregat Moisès Broggi. CSI. Sant Joan Despí


Mejoría del control nocturno en paciente con DM1

23


– Comida 0,8 U/RHC.

– Cena 0,6 U/RHC.

El perfil glucémico mostraba una glucemia basal con alta variabilidad, por lo que se aumentó la dosis de insulina Gla-100. En la siguiente visita se detectó un incre-mento del número de hipoglucemias: la revisión del glucómetro demostró 18 hipo-glucemias en el último mes (12 %), mayoritariamente nocturnas, y una variabilidad del 44 %. En esta visita se disminuyó de nuevo la dosis de insulina Gla-100 y se solicitó una monitorización continua de glucosa (MCG) diagnóstica (figura 1).

Figura 1. MCG con sensor DEXCOM G4 (1 semana) tras reducir la dosis de Gla-100 y antes del cambio a Gla-300.

EvoluciónTras observar la MCG se valoró la posibilidad de un fenómeno del alba o de una

duración inferior a 24 h de la insulina Gla-100 y se cambió la insulina basal a insulina glargina 300 U/ml (Gla-300). El cambio de dosis se realizó aumentando la dosis de insulina basal previa un 15 % y se aconsejó un aumento/reducción de dosis cada 5 días según glucemia basal (objetivo 70-130 mg/dl sin presentar hipoglucemias nocturnas). El paciente además inició monitorización flash de glucosa (MFG).

En la visita a los 6 meses el paciente seguía tratamiento con insulina Gla-300 26 U por la mañana y la misma dosis de insulina lispro. En la analítica la glucemia plasmáti-ca fue de 99,1 mg/dl y la HbA1c del 7,1 %. El análisis de la MFG (figura 2) fue el siguiente:

• Buena calidad de los datos captados 100 % (> 70 %).

400

350

300

250

200

150

100

50

0:00 3:00 6:00 9:00 12:00 15:00 18:00 21:00 0:00

mg

/dl

Alta

Baja

24


• Exposición glucémica: glucemia media: 137 mg/dl; HbA1c estimada: 6,4 % (obje-tivo < 7 %).

• Tiempo en rango: 72 % (objetivo > 70 %); tiempo en hiperglucemia: 20 % (obje-tivo < 25 %).

• Tiempo en hipoglucemia: 8 % (objetivo < 4 %).

• Coeficiente de variabilidad: 36,3 % (objetivo < 36 %).

• AGP: percentil 10 por debajo del umbral inferior de glucemia (70 mg/dl) entre las 5 y las 8 h, lo que indicaba un riesgo moderado de hipoglucemias en esta franja horaria.

Se aconsejó reducir 2 U la insulina Gla-300, con posterior disminución de las hipoglucemias en ese tramo horario.

Figura 2. Patrón de glucosa en el tratamiento con Gla-300

03:00 05:00 07:00 09:00 11:00 13:00 15:00 17:00 19:00 21:00 23:00 01:00 03:00Glucosa

350325300275250225200175

125100

50250

mg/dl



UMBRAL BAJO (70)

UMBRAL BAJO 70


Mediana


GlucosaGlucosa promedio 137 mg/dl





Uso del sensor


ConclusiónLa insulina Gla-100 es un análogo de la insulina basal que se administra cada 24 h,

pero algunos estudios clínicos y farmacológicos han demostrado una duración infe-rior a 24 h en pacientes con DM11,2. Lepore et al. observaron en pacientes con DM1 una duración de la acción de la insulina Gla-100 de 20,5 ± 3,7 h, con un final de acción

25


en 22 ± 4 h1. En estos casos el perfil de acción de esta insulina podría ser insuficiente para proporcionar un buen control metabólico al final del período de 24 h, lo que podría suceder en un 15-30 % de pacientes con DM11-3. Actualmente disponemos de insulina Gla-300, que en pacientes con DM1 muestra unos perfiles farmacológicos y farmacocinéticos más constantes, con una duración aproximada 3 h superior a in-sulina Gla-100, manteniendo el control glucémico aproximadamente unas 5 h más4.

No se observaron diferencias en el control metabólico y la reducción de hipoglu-cemias en el estudio EDITION 4 al comparar insulina Gla-300 con insulina Gla-1005. Sin embargo, el estudio EDITION JP16 y estudios realizados en vida real7-9 muestran disminución en las hipoglucemias en pacientes con DM1 tras el cambio. Además, en algunos de los estudios en vida real se describe también una mejoría de la HbA1c, aunque clínicamente poco significativa en uno7,9.

En este paciente pudimos observar un mejor perfil nocturno de glucemia objetiva-do por la MFG, junto con reducción de la HbA1c, la variabilidad glucémica y el número de hipoglucemias, aunque en la disminución de las hipoglucemias podría también haber contribuido el inicio de la MFG, como puede observarse en el estudio IMPACT10.

A pesar de que la HbA1c sigue siendo el gold standard para el control de la diabetes, la MCG y la MFG aportan información muy importante para el control de la diabetes porque proporcionan valores objetivos de tiempo en rango, hipo- e hiperglucemia y variabilidad glucémica, lo que ayuda a una mejor modificación del tratamiento.

Bibliografía1. Lepore M, Pampanelli S, Fanelli C, Porcellati F, Bartocci L, di Vicenzo A, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of subcutaneous injection

of long-acting human insulin analog glargine, NPH insulin, and ultralente human insulin and continuous subcutaneous infusion of lispro. Diabetes. 2000;49:2142-8.

2. Ashwell SG, Gebbie J, Home PD. Twice-daily compared with once-daily insulin glargine in people with Type 1 diabetes using meal-time insulin aspart. Diabet Med. 2006;23:879-86.

3. Albright ES, Desmond R, Bell DSH. Efficacy of conversion from bedtime NPH insulin injection to once- or twice-daily injections of insulin glargine in type 1 diabetic patients using basal/bolus therapy. Diabetes Care. 2004;27:632-3.

4. Becker RH, Dahmen R, Bergmann K, Lechmann A, Jax T, Heise T. New insulin glargine 300 units mL-1 provides a more even activity profile and prolonged glycemic control at steady state compared with insulin glargine 100 units mL-1. Diabetes Care. 2015;38:637-43.

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6. Matsuhisa M, Koyama M, Cheng X, Takahashi Y, Riddle MC, Bolli GB, et al.; EDITION JP1 study group. New insulin glargine 300 U/mL versus glargine 100 U/mL in Japanese adults with type 1 diabetes using basal and mealtime insulin: glucose control and hypoglycaemia in a randomized controlled trial (EDITION JP 1). Diabetes Obes Metab. 2016;18:375-83.

7. Pang T, Bain SC, Black RA, Boyle JG, Elliott J, Holcombe A, et al. A multicentre, UK, retrospective, observational study to assess the effectiveness of insulin glargine 300 units/ml in treating people with Type 1 diabetes mellitus in routine clinical practice (SPARTA). Diabet Med. 2019;36:110-9.

8. Pujante Alarcón P, Rodríguez Escobedo R, García Urruzola F, Ares J, Manjón L, Sánchez Ragnarson C, et al. Experiencia tras el cambio de insulina glargina U100 a glargina U300 en pacientes con diabetes tipo 1. Estudio tras un año de tratamiento en vida real. Endocrinol Diabetes Nutr. 2019;66:210-6.

9. Oriot P, Jérémie W, Buysschaert M. Outcomes of glycemic control in type 1 diabetic patients switched from basal insulin glargine 100 U/mL to glargine 300 U/mL in real life. Expert Rev Endocrinol Metab. 2018;13:167-71.

10. Bolinder J, Antuña R, Geelhoed-Duijvestijn P, Kröger J, Weitgasser R. Novel glucose-sensing technology and hypoglycaemia en type 1 diabetes: a multicentre, non-masked, randomised controlled trial. Lancet. 2016;388:2254-63.

26

AntecedentesPaciente de 56 años que consulta por hipotiroidismo y diabetes.

Antecedentes familiares: ambos padres y tres abuelos estaban diagnosticados de diabetes tipo 2 (DM2).

Antecedentes personales: no presenta alergias medicamentosas, consumo de tóxicos ni cirugías previas y estaba diagnosticado de hipotiroidismo primario desde los 44 años, en tratamiento con levotiroxina. Trabaja de profesor.

Historia clínica: el paciente acude a la consulta por haber sido diagnosticado de diabetes hace 14 meses en analítica de control de hipotiroidismo, con HbA1c inicial del 9 %. Tras iniciarse tratamiento con metformina, de forma progresiva, se requirió intensificarlo hasta llegar a tomar metformina 1000 mg/sitagliptina 50 mg y repaglinida 6 mg al día. A pesar de realizar alimentación variada con restricción de carbohidratos y grasas y correr entre 8 y 9 km cinco días a la semana, presenta mal control metabólico (HbA1c 9,5 %) e hipercolesterolemia (224 mg/dl), y además refiere haber perdido 8 kg en el último año, lo cual achaca a su estilo de vida.

Exploración física: peso: 68 kg; talla: 1,68 m; IMC: 24,1 kg/m2; presión arterial: 132/78 mmHg; frecuencia cardíaca: 62 lpm; cuello sin bocio ni adenopatías palpables.

Diagnóstico: DM2 con mal control metabólico, hipotiroidismo primario, hiperco-lesterolemia y normopeso.

Tratamiento: simvastatina 20 mg en la cena, insulina glargina 100 U/ml (Gla-100) 12 UI a las 21 h e insulina glulisina a demanda (comenzando por 3 UI si la glucemia preprandial > 180 mg/dl). Se mantuvieron los tratamientos con metformina 1000 mg/sitagliptina 50 mg y levotiroxina y se indicó la suspensión de la repaglinida.

Dr. Florentino Carral San LaureanoUnidad de Gestión Clínica de Endocrinología y Nutrición. Hospital Universitario de Puerto Real. Cádiz


Paciente ni-ni: ni diabetes tipo 2 ni buen control metabólico

27


EvoluciónEn consultas de seguimiento en 2015 y 2016 se constataron las siguientes evi-

dencias:1. Reclasificación diagnóstica: el paciente fue diagnosticado de DM1 basándose en

niveles bajos de péptido C (0,3 ng/ml) y la positividad de anticuerpos anti-GAD651.2. Se alcanzaron niveles de LDLc en objetivos terapéuticos (< 100 mg/dl)2.3. Se constató la estabilidad de los niveles hormonales tiroideos y de la dosis de

levotiroxina.4. Se mantuvo el mal control metabólico, con cifras de HbA1c entre 7,3 y 8,6 %.

Tras establecerse el diagnóstico de DM1 se suspendió el tratamiento con anti-diabéticos orales, se optimizó la dosis de insulina Gla-100 hasta las 18/20 UI/día y se estableció una pauta fija de insulina glulisina antes de las comidas (dosis promedio de 3 UI antes del desayuno, 4 UI antes del almuerzo, 3 UI antes de la merienda y 2 UI antes de la cena) de forma que, desde finales de 2016, el control metabólico del paciente mejoró de forma ostensible, con cifras de HbA1c mantenidas < 7 %.

En consulta de abril de 2017 (HbA1c 6,5 %) el paciente refería que presentaba algu-nas hipoglucemias leves (69-52 mg/dl), tanto en ayunas como en distintos momentos del día, que no afectaban a su calidad de vida y que relacionaba con su hábito de co-rrer en ayunas (6 a.m.), por lo que se instruyó al paciente en el ajuste dietético y de la dosis de insulina en relación con el deporte3.También se le explicó que, en su caso, la información proporcionada por las mediciones de glucemia capilar y HbA1c podría ser engañosa al no detectar algunas hipoglucemias nocturnas o inadvertidas4.

En octubre de 2017 el paciente comenzó a utilizar el sistema de monitorización flash de glucosa y un mes más tarde acudió a consulta refiriendo encontrarse muy bien, con excelente control metabólico (HbA1c 6,9 %) y pocas hipoglucemias, de ca-rácter leve. Utilizaba 18 UI de insulina Gla-100 e insulina glulisina (dosis promedio de 4 UI antes del desayuno, 5 UI antes del almuerzo, 3 UI antes de la merienda y 2 UI antes de la cena).

En mayo de 2018 el paciente no refería cambios en su control metabólico (HbA1c 6,8 %) ni en su tratamiento. Sin embargo, se le explicó que su control no era tan bueno como parecía, ya que, si bien presentaba un 67 % de glucosa pro-medio en el rango de objetivos, tenía un 13 % de glucosa promedio < 70 mg/dl (37 eventos de glucosa baja en 28 días) (figura 1) y en el patrón de glucosa se ob-servaba una alta probabilidad de glucosa baja durante la mayor parte del día (figura 2). Por este motivo se propuso el cambio a insulina glargina 300 U/ml (Gla-300) (18

28


Instantánea10 de abril de 2018 - 7 de mayo de 2018 (28 días)


350mg/dl

180

70

000:00 06:00 12:00 18:00 00:00

Mediana

Percentil 10 a 90






00:00 06:00 12:00 18:00 00:00

100

80

70

60

40


UI por la noche) y mantener la dosis de insulina glulisina con ajustes de dosis de insulina Gla-300 en función de la glucemia tanto nocturna como en ayunas.

Figura 1. Instantánea del control glucémico en el tratamiento con Gla-100 (4 semanas).

En julio de 2018 el paciente utilizaba insulina Gla-300 21 UI en la cena e insulina glulisina 3 UI antes del desayuno, 4 UI antes del almuerzo, 2 UI antes de la merienda y 2 UI antes de la cena y la instantánea del control glucémico mostraba un incre-mento del porcentaje de glucosa promedio en el rango de objetivos (73 %) y una reducción del porcentaje de glucosa promedio < 70 mg/dl (3 %) y de los eventos de glucosa baja en 28 días (23 eventos) (figura 3), mejorando claramente la probabili-dad de glucosa baja durante el período nocturno (figura 4).

ConclusiónDe este caso clínico podemos sacar importantes conclusiones prácticas:

1. Debemos sospechar el diagnostico de DM1 en pacientes con normopeso, clínica cardinal de diabetes asociada y rápida progresión al tratamiento con insulina. En nuestro paciente la determinación de péptido C y de anticuerpos anti-GAD65 permitió confirmar el diagnóstico de DM1.

29


2. La determinación de HbA1c ha demostrado ser extremadamente valiosa como indicador del control glucémico, si bien no refleja las fluctuaciones o variabilidad de los niveles de glucemia dentro de un mismo día y entre un día y otro y no resulta tan útil para establecer un tratamiento perso-nalizado. Por otro lado, las mediciones de glucemia capilar solo propor-cionan información en un punto temporal y no ofrecen ningún indicio de la dirección o la velocidad de cambio de los niveles de glucosa, de forma que en ocasiones utilizar únicamente los datos de glucemia capilar puede dar como resultado decisiones terapéuticas poco apropiadas. Nuestro pa-ciente consideraba que mantener una HbA1c alrededor del 7 % era reflejo de un buen control metabólico, pero tras iniciar el sistema de monitoriza-ción flash de glucemia se pudo comprobar que el control metabólico no era tan bueno.

Figura 2. Patrón de glucosa en el tratamiento con Gla-100.

00:00 02:00 04:00 06:00 08:00 10:00 12:00 14:00 16:00 18:00 20:00 22:00 00:00Glucosa

OK OK OK OK

OK



Visualización del patrón glucosa10 de abril de 2018 - 7 de mayo de 2018 (28 días)

350

325

300

275

250

225

200

175

125

100

50

25

0

mg/dl

A1c estimado 6,3 % o 45 mmol/molLibreView


UMBRAL BAJO 70

Percentil 25 a 75 Percentil 10 a 90

Mediana


MEDIANA DE LA GLUCOSA(comparada con objetivo


OK BAJA ALTAMODERADALeyenda

Configuración CONFICURACIÓN DE TOLERANCIA DE GLUCOSA BAJA: Medio MEDIANA OBJETIVO: 154 mg/dl (Aic: 7,0% o 53mmol/mol)

COMIDA HORA DE ACOSTARSE

30


Figura 3. Instantánea del control glucémico de en el tratamiento con Gla-300 (4 semanas).

Instantánea5 de junio de 2018 - 2 de julio de 2018 (28 días)


350mg/dl

180

70

000:00 06:00 12:00 18:00 00:00

Mediana

Percentil 10 a 90






00:00 06:00 12:00 18:00 00:00

100

80

70

60

40


3. El sistema flash de monitorización de glucemia permite que los pacientes con DM1 reduzcan drásticamente el número de determinaciones de glucemia ca-pilar y contribuye a reducir el número de hipoglucemias4.

4. Si bien el tratamiento con insulina Gla-100 permitía que el control glucé-mico nocturno y en ayunas de nuestro paciente fuera estable, también se asociaba a hipoglucemias leves nocturnas y en ayunas (figura 2). El cambio a insulina Gla-300 se asoció con una rápida reducción en el número de hipo-glucemias nocturnas y en ayunas (figura 4), de forma similar a lo documen-tado en el estudio de Bergenstal et al.5, en el que se objetivó, mediante mo-nitorización continua de glucosa, que mientras que el porcentaje de tiempo dentro del rango de glucemia (80-140 mg/dl) fue similar en pacientes con DM1 tratados con insulina Gla-300 frente a insulina Gla-100, la incidencia de hipoglucemias confirmadas o graves fue numéricamente menor o simi-lar con insulina Gla-300. Además, se observó una variabilidad intrapaciente de la glucosa con insulina Gla-300 frente a insulina Gla-100 numéricamente menor. La eficacia y seguridad de la insulina Gla-300 en pacientes con DM1

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00:00 02:00 04:00 06:00 08:00 10:00 12:00 14:00 16:00 18:00 20:00 22:00 00:00Glucosa

OK

OK

OK

OK OK OK

OK



Visualización del patrón glucosa5 de junio de 2018 - 2 de julio de 2018 (28 días)

350

325

300

275

250

225

200

175

125

100

50

25

0

mg/dl

A1c estimado 6,6 % o 49 mmol/molLibreView


UMBRAL BAJO 70

Percentil 25 a 75 Percentil 10 a 90

Mediana




OK BAJA ALTAMODERADALeyenda

Configuración CONFICURACIÓN DE TOLERANCIA DE GLUCOSA BAJA: Medio MEDIANA OBJETIVO: 154 mg/dl (Aic: 7,0% o 53mmol/mol)

COMIDA HORA DE ACOSTARSE

Bibliografía1. American Diabetes Association. Classification and Diagnosis of Diabetes: Standards of Medical Care in Diabetes 2019. Diabetes Care.

2019;42:S13-28.

2. Arrieta F, Iglesias P, Botet JP, Becerra A, Ortega E, Obaya JC, et al. Diabetes mellitus y riesgo cardiovascular. Actualización de las recomendaciones del Grupo de Trabajo de Diabetes y Riesgo Cardiovascular de la Sociedad Española de Diabetes (SED, 2018). Clin Investig Arterioscler. 2018;30:137-53.

3. Murillo S. Diabetes tipo 1 y deporte. Barcelona: EdikaMed; 2012. p. 1-34.

4. Bolinder J, Antuña R, Geelhoed-Duijvestijn P, Kröger J, Weitgasser R. Novel glucose-sensing technology and hypoglycaemia en type 1 diabetes: a multicentre, non-masked, randomised controlled trial. Lancet. 2016;388:2254-63.

también fue evaluada en el estudio EDITION 46, donde se observó un me-nor número de hipoglucemias confirmadas < 70 mg/dl o de hipoglucemias graves con insulina Gla-300 frente a insulina Gla-100, si bien no se alcanzó la significación estadística.

Figura 4. Patrón de glucosa en el tratamiento con Gla-300.

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5. Bergenstal RM, Bailey TS, Rodbard D, Ziemen M, Guo H, Muehlen-Bartmer I, et al. Comparison of Insulin Glargine 300 U/mL and 100 U/mL in Adults With Type 1 Diabetes: Continuous Glucose Monitoring Profiles and Variability Using Morning or Evening Injections. Diabetes Care. 2017;40:554-60.

6. Home PD, Bergenstal RM, Bolli GB, Ziemen M, Rojeski M, Espinasse M, et al. New Insulin Glargine 300 Units/mL versus Glargine 100 Units/mL in People With Type 1 Diabetes: A Randomized, Phase 3ª, Open-Label Clinical Trial (EDITION 4). Diabetes Care. 2015;38:2217-25.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO. Toujeo 300 unidades/ml SoloStar, solución inyectable en pluma precargada. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA. Cada ml contiene 300 unidades de insulina glargina* (equivalente a 10,91 mg). Pluma SoloStar. Cada pluma contiene 1,5 ml de solución inyectable, equivalentes a 450 unidades. *La insulina glargina se obtiene por tecnología de ADN recombinante de Escherichia coli. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA. Solución inyectable (inyección). Solución incolora y transparente. 4. DATOS CLÍNICOS. 4.1 Indicaciones terapéuticas. Tratamiento de diabetes mellitus en adultos. 4.2 Posología y forma de administración. Posología: Toujeo es una insulina basal para administrar una vez al día, a cualquier hora del día, preferiblemente a la misma hora todos los días. La pauta posológica (dosis y horario) de Toujeo se debe ajustar en función de la respuesta individual. En diabetes mellitus tipo 1, Toujeo se debe combinar con insulinas de acción corta / rápida para cubrir las necesidades de insulina en la comida. En pacientes con diabetes mellitus tipo 2, Toujeo también se puede administrar junto con otros medicamentos antihiperglucemiantes. La potencia de este medicamento se establece en unidades. Estas unidades son exclusivas de Toujeo y no son las mismas que las UI o las unidades utilizadas para expresar la potencia de otros análogos de insulina (ver sección 5.1). Flexibilidad en cuanto a la hora de la administración: Cuando sea necesario, los pacientes pueden usar Toujeo hasta 3 horas antes o después de su hora de administración habitual (ver sección 5.1). En caso de omisión de una dosis, se debe advertir a los pacientes que comprueben su nivel de glucosa en sangre y que seguidamente retomen su esquema habitual de dosis una vez al día. Es necesario informar a los pacientes de que no deben inyectarse una dosis doble para compensar la dosis olvidada. Inicio. Para pacientes con diabetes mellitus tipo 1. Toujeo debe administrarse una vez al día con insulina prandial y serán necesarios ajustes individualizados de la dosis. Para pacientes con diabetes mellitus tipo 2. La dosis inicial diaria recomendada es de 0,2 unidades/kg seguida de ajustes individualizados de la dosis. Cambio entre insulina glargina 100 unidades/ml y Toujeo: Insulina glargina 100 unidades/ml y Toujeo no son bioequivalentes y no son directamente intercambiables. •Cuando se cambia de insulina glargina 100 unidades/ml a Toujeo, el cambio puede hacerse unidad a unidad pero pueden ser necesarias dosis más altas de Toujeo (aproximadamente 10-18%) para conseguir niveles adecuados de glucosa plasmáticos. •Cuando se cambia de Toujeo a insulina glargina 100 unidades/ml, la dosis debe reducirse (aproximadamente un 20%) para reducir el riesgo de hipoglucemia. Se recomienda llevar a cabo un control metabólico exhaustivo durante el cambio y durante las primeras semanas posteriores. Cambio de otras insulinas basales a Toujeo: Al cambiar de una pauta de tratamiento con una insulina de acción intermedia o prolongada a otra pauta con Toujeo, puede ser necesario cambiar la dosis de insulina basal y ajustar el tratamiento antihiperglucémico concomitante (la dosis y hora de administración de las insulinas regulares o análogos de insulina de acción rápida adicionales, o la dosis de medicamentos antihiperglucémicos no insulínicos). •Se puede cambiar de insulina basal una vez al día a Toujeo una vez al día de unidad en unidad en función de la dosis de insulina basal previa.•Al cambiar de insulina basal dos veces al día a Toujeo una vez al día, la dosis inicial recomendada de Toujeo es el 80 % de la dosis total diaria de insulina basal que se ha interrumpido. Los pacientes que necesitan dosis altas de insulina debido a anticuerpos antiinsulina humana pueden experimentar una respuesta mejorada a la insulina con Toujeo. Se recomienda llevar a cabo un control metabólico exhaustivo durante el cambio y durante las primeras semanas posteriores. Si se detecta un control metabólico mejorado y, como consecuencia, la sensibilidad a la insulina aumenta, puede resultar necesario realizar un ajuste adicional en la dosis. También se puede necesitar un ajuste de la dosis, por ejemplo, si el peso corporal o el estilo de vida del paciente cambian, si hay una modificación en la hora de administración de la dosis de insulina o si aparecen otras circunstancias que puedan aumentar la susceptibilidad a hipoglucemias o hiperglucemias (ver sección 4.4). Cambio de Toujeo a otras insulinas basales: Se recomienda la supervisión médica con un control metabólico exhaustivo durante el cambio y durante las primeras semanas posteriores. Consulte la ficha técnica del medicamento que haya empezado a utilizar el paciente. Poblaciones especiales: Toujeo puede utilizarse en pacientes de edad avanzada. Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años): En pacientes de edad avanzada, el deterioro progresivo de

la función renal puede producir una disminución constante de las necesidades de insulina (ver sección 4.8 y 5.1). Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal, las necesidades de insulina pueden reducirse a causa de la disminución del metabolismo de la insulina (ver sección 4.8 y 5.1). Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática, las necesidades de insulina pueden disminuir a causa de la reducción de la capacidad de gluconeogénesis y la disminución del metabolismo de la insulina. Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia de Toujeo en niños y adolescentes menores de 18 años. No se dispone de datos. Forma de administración. Toujeo sólo se administra por vía subcutánea. Toujeo se administra por vía subcutánea mediante inyección en la pared abdominal, el deltoide o el muslo. Los sitios de inyección se deben rotar dentro de un área de inyección, de una inyección a la siguiente (ver sección 4.8). Toujeo no se debe administrar por vía intravenosa. La prolongada duración de la acción de Toujeo depende de su inyección en el tejido subcutáneo. La administración intravenosa de la dosis subcutánea habitual puede provocar una hipoglucemia grave. Toujeo no se debe utilizar con bombas de infusión de insulina. La ventana de dosis muestra el número de unidades de Toujeo que se van a inyectar. La pluma precargada Toujeo SoloStar ha sido especificamente diseñadas para Toujeo y no es necesario un reajuste de dosis para cada pluma. Antes de utilizar Toujeo SoloStar pluma precargada, se debe leer cuidadosamente las instrucciones de uso incluidas en el prospecto (ver sección 6.6). Con Toujeo SoloStar pluma precargada, se puede inyectar una dosis de 1-80 unidades por inyección única, en pasos de 1 unidad. Toujeo no se debe extraer del cartucho de la pluma precargada Toujeo SoloStar a una jeringa ya que se puede producir una sobredosis grave (ver las secciones 4.4, 4.9 y 6.6). Antes de cada inyección se debe insertar una aguja estéril nueva. La reutilización de las agujas incrementa el riesgo de bloqueo de las mismas, lo que puede ocasionar infradosificación o sobredosificación (ver las secciones 4.4 y 6.6). Para prevenir la posible transmisión de enfermedades, las plumas de insulina nunca se deben utilizar por más de una persona, ni siquiera si se cambia la aguja (ver sección 6.6). 4.3 Contraindicaciones. Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo. Toujeo no es la insulina de elección para el tratamiento de la cetoacidosis diabética. En cambio, se recomienda en estos casos el uso de insulina regular administrada por vía intravenosa. Si el control de la glucemia es insuficiente o si el paciente muestra tendencia a episodios hiper o hipoglucémicos, antes de considerar el ajuste de la dosis de insulina se debe evaluar la adherencia del paciente a la posología del tratamiento prescrito, los puntos de inyección y si la técnica de inyección es adecuada, junto con el resto de factores relevantes. Hipoglucemia. El momento de aparición de la hipoglucemia depende del perfil de acción de las insulinas empleadas y puede, por tanto, cambiar cuando se modifica el régimen de tratamiento. Hay que tener especial cuidado, y es recomendable una monitorización de la glucemia más continua, en pacientes en los cuales los episodios hipoglucémicos puedan tener especial relevancia clínica, como los pacientes con estenosis significativa de las arterias coronarias o de los vasos sanguíneos que irrigan el cerebro (riesgo de complicaciones cardíacas o cerebrales de la hipoglucemia), así como en pacientes con retinopatía proliferativa, especialmente si no se han tratado con fotocoagulación (riesgo de amaurosis transitoria subsiguiente a la hipoglucemia). Los pacientes deben conocer las circunstancias en que los síntomas de aviso de hipoglucemia se ven reducidos. Los síntomas de aviso de hipoglucemia pueden verse modificados, y ser menos pronunciados o estar ausentes en ciertos grupos de riesgo. Éstos incluyen a los pacientes: •cuyo control glucémico ha mejorado notablemente, •en los que la hipoglucemia se desarrolla gradualmente, •de edad avanzada, •que han cambiado de una insulina de origen animal a una insulina de origen humano. •que presentan una neuropatía autónoma, •con un largo historial de diabetes, •que padecen una enfermedad psiquiátrica, •que reciben tratamiento simultáneo con determinados medicamentos (ver sección 4.5). Estas situaciones pueden ocasionar una hipoglucemia grave (y posiblemente la pérdida del conocimiento) antes de que el paciente sea consciente de la hipoglucemia. El efecto prolongado de la insulina glargina puede retrasar la recuperación de la hipoglucemia. Si se observan valores normales o disminuidos de hemoglobina glucosilada, hay que considerar la posibilidad de que existan episodios recurrentes e inadvertidos

(especialmente nocturnos) de hipoglucemia. La adherencia por parte del paciente a la dosis prescrita, el régimen dietético, la correcta administración de la insulina y el reconocimiento de los síntomas de hipoglucemia, son esenciales para reducir el riesgo de hipoglucemia. Los factores que incrementan la susceptibilidad a la hipoglucemia requieren una especial vigilancia y pueden requerir ajuste de la dosis. Entre estos factores se incluyen: •el cambio del área de inyección, •el incremento de la sensibilidad a la insulina (p.ej. al eliminar factores de estrés), •el ejercicio físico desacostumbrado, aumentado o prolongado, •una enfermedad intercurrente (p.ej. vómitos, diarrea), •ingesta inadecuada de alimentos, •omisión de comidas, •consumo de alcohol, •ciertos trastornos de descompensación del sistema endocrino, (p.ej. hipotiroidismo e insuficiencia, adrenocortical o de la pituitaria anterior); •el tratamiento concomitante con ciertos medicamentos (ver sección 4.5). Cambio entre insulina glargina 100 unidades/ml y Toujeo: Debido a que insulina glargina 100 unidades/ml y Toujeo no son bioequivalentes y no son intercambiables, el cambio puede dar como resultado la necesidad de un cambio en la dosis que debe realizarse únicamente bajo estricta supervisión médica (ver sección 4.2). Cambio entre otras insulinas y Toujeo: El cambiar a un paciente de un tipo o marca de insulina a Toujeo debe realizarse bajo estricta supervisión médica. Cambios de concentración, marca (fabricante), tipo (regular, NPH, lenta, de acción prolongada, etc.), origen (animal, humana, análogo de insulina humana) y/o método de fabricación puede dar lugar a la necesidad de un cambio de dosis (ver sección 4.2). Enfermedades intercurrentes: Las enfermedades intercurrentes requieren una monitorización metabólica más exhaustiva. En muchos casos está indicada la realización de análisis de orina para detectar la presencia de cuerpos cetónicos, y a menudo hay que ajustar la dosis de insulina, siendo frecuente que aumente la necesidad de la misma. Los pacientes con diabetes del tipo 1 deben continuar consumiendo al menos una pequeña cantidad de carbohidratos de forma periódica, aun cuando sean incapaces de comer o coman sólo un poco, o padezcan vómitos, etc., y nunca deben omitir completamente la administración de insulina. Anticuerpos antiinsulina: La administración de insulina puede dar lugar a la formación de anticuerpos antiinsulina. En raras ocasiones, la presencia de estos anticuerpos antiinsulina puede precisar un ajuste de la dosis de insulina para corregir una tendencia a la hiper o a la hipoglucemia. Combinación de Toujeo con pioglitazona: Se han notificado casos de insuficiencia cardíaca cuando se utiliza pioglitazona en combinación con insulina, sobre todo en pacientes con factores de riesgo para desarrollar insuficiencia cardíaca. Esto se deberá tener en cuenta si se considera el tratamiento con la combinación de pioglitazona y Toujeo. Si se usa esta combinación, se debe observar a los pacientes por si aparecen signos y síntomas de la insuficiencia cardíaca, aumento de peso y edema. Se debe interrumpir el tratamiento con pioglitazona si se produce cualquier deterioro de los síntomas cardíacos. Prevención de los errores de medicación: Se han notificado errores de medicación en los cuales, otras insulinas, particularmente insulinas de acción rápida, han sido administradas accidentalmente en lugar de insulinas de acción larga. Antes de cada inyección se debe comprobar siempre la etiqueta de la insulina para evitar errores de medicación entre Toujeo y otras insulinas (ver sección 6.6). Para evitar errores de dosificación y sobredosis potenciales, se debe instruir a los pacientes para que no utilicen nunca una jeringa para extraer el contenido de Toujeo (insulina glargina 300 unidades/ml) de la pluma precargada Toujeo SoloStar (ver secciones 4.9 y 6.6). Antes de cada inyección se debe insertar una aguja nueva estéril. Los pacientes deben ser instruidos para no reutilizar las agujas, ya que la reutilización incrementa el riesgo de bloqueo de la aguja lo que puede ocasionar infradosificación o sobredosificación. En el caso bloqueo de la aguja, los pacientes deben seguir las instrucciones descritas en el paso 3 de las Instrucciones de Uso que acompañan el prospecto (ver sección 6.6). Los pacientes deben verificar visualmente el número de unidades seleccionadas en el contador de dosis de la pluma. Los pacientes invidentes o con visión escasa deben ser instruidos para recibir ayuda/asistencia de otra persona con buena visión y entrenada en la utilización del dispositivo de insulina. Ver también la sección 4.2 “Forma de administración”. Excipientes: Este medicamento contiene menos de 1mmol (23 mg) de sodio por dosis, por lo que se considera esencialmente “exento de sodio”. 4.5 Interacción con otros

medicamentos y otras formas de interacción. Diversas sustancias afectan al metabolismo de la glucosa y pueden requerir el ajuste de la dosis de insulina glargina. Entre las sustancias que pueden aumentar el efecto hipoglucemiante e incrementar la susceptibilidad a la hipoglucemia se incluyen los medicamentos antihiperglucemiantes, los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA), la disopiramida, los fibratos, la fluoxetina, los inhibidores de la mono amino-oxidasa (MAO), la pentoxifilina, el propoxifeno, los salicilatos y los antibióticos del tipo de las sulfamidas. Entre las sustancias que pueden reducir el efecto hipoglucemiante se incluyen los corticosteroides, el danazol, el diazóxido, los diuréticos, el glucagón, la isoniazida, los estrógenos y los progestágenos, los derivados de fenotiazina, la somatropina, los medicamentos simpaticomiméticos (p.ej. epinefrina [adrenalina], salbutamol, terbutalina) las hormonas tiroideas, medicamentos antipsicóticos atípicos (p. ej. clozapina y olanzapina) e inhibidores de la proteasa. Los betabloqueantes, la clonidina, las sales de litio o el alcohol pueden potenciar o debilitar el efecto hipoglucemiante de la insulina. La pentamidina puede provocar hipoglucemia, que algunas veces puede ir seguida de hiperglucemia. Además, bajo la influencia de medicamentos simpaticolíticos como los betabloqueantes, la clonidina, la guanetidina y la reserpina, los signos de contrarregulación adrenérgica pueden atenuarse o desaparecer. 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia. Embarazo: No existe experiencia clínica con el uso de Toujeo en mujeres embarazadas. No se dispone de datos clínicos sobre la exposición a la insulina glargina durante el embarazo en estudios clínicos controlados. Existe un elevado número de datos en mujeres embarazadas (datos en más de 1.000 embarazos con un medicamento que contiene insulina glargina 100 unidades/ml) que indican que no se producen efectos adversos específicos sobre el embarazo, ni malformaciones específicas, ni toxicidad fetal/neonatal con insulina glargina. Los estudios realizados en animales no han mostrado toxicidad para la reproducción. El uso de Toujeo se puede considerar durante el embarazo, si se requiere clinicamente. Es esencial que las pacientes con diabetes preexistente o gravídica mantengan un buen control metabólico durante el embarazo para prevenir los resultados adversos asociados a hiperglucemia. Las necesidades de insulina pueden disminuir durante el primer trimestre y generalmente aumentan durante el segundo y tercer trimestre. Inmediatamente después del parto, las necesidades de insulina disminuyen de forma rápida (aumento del riesgo de hipoglucemia), siendo esencial una monitorización cuidadosa de la glucosa. Lactancia: Se desconoce si la insulina glargina se excreta en la leche materna. No se prevén efectos metabólicos de la insulina glargina ingerida en recién nacidos/lactantes puesto que la insulina glargina como péptido es digerida en aminoácidos en el tracto gastrointestinal humano. Las mujeres en periodo de lactancia pueden necesitar ajustes en la dosis de insulina y en la dieta. Fertilidad: Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales directos en términos de fertilidad. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. La capacidad de concentración y de reacción del paciente puede verse afectada como consecuencia de una hipoglucemia o una hiperglucemia o, por ejemplo, como consecuencia de una alteración visual. Esto puede suponer un riesgo en situaciones en que estas capacidades sean de especial importancia (p.ej. conducir un automóvil o utilizar máquinas). Debe advertirse a los pacientes que adopten precauciones para evitar una hipoglucemia mientras conducen. Esto es particularmente importante en aquellos pacientes con ausencia o reducción del reconocimiento de los síntomas de aviso de hipoglucemia, o que padecen episodios frecuentes de hipoglucemia. Deberá considerarse la conveniencia de conducir o utilizar máquinas en estas circunstancias. 4.8 Reacciones adversas. Resumen de perfil de seguridad: Las siguientes reacciones adversas se observaron durante los estudios clínicos realizados con Toujeo (ver sección 5.1) y durante la experiencia clínica con insulina glargina 100 unidades/ml. La hipoglucemia, que es, por lo general, la reacción adversa más frecuente del tratamiento con insulina, puede producirse si la dosis de insulina es muy elevada en relación con las necesidades de la misma. Tabla de reacciones adversas: A continuación se enumeran según el sistema órgano-clase y en orden decreciente de incidencia, las siguientes reacciones adversas relacionadas, procedentes de estudios clínicoss (muy frecuentes: ≥ 1/10; frecuentes: ≥ 1/100 a < 1/10; poco frecuentes: ≥ 1/1.000 a < 1/100;

raras: ≥ 1/10.000 a < 1/1.000; muy raras: < 1/10.000; no conocida: no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Base de datos de clasificación de órganos del sistema MedDRA

Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes Raras Muy raras

Trastornos del sistema inmunológico

Reacciones alérgicas

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Hipoglucemia

Trastornos del sistema nervioso

Disgeusia

Trastornos oculares Alteración visual

RetinopatíaTrastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Lipohipertrofia Lipoatrofia

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Mialgia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Reacciones en el punto de inyección

Edema

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas. Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Las crisis hipoglucémicas graves, especialmente si muestran un patrón recurrente, pueden producir daño neurológico. Los episodios hipoglucémicos prolongados o graves pueden ser amenazantes para la vida. En muchos pacientes, los signos y síntomas de neuroglucopenia están precedidos por signos de contrarregulación adrenérgica. En general, cuanto mayor y más rápido es el descenso de la glucemia, más marcado es el fenómeno de contrarregulación y sus síntomas. Trastornos del sistema inmunológico: Las reacciones alérgicas de tipo inmediato a la insulina son raras. Estas reacciones a la insulina (incluyendo la insulina glargina) o a los excipientes, pueden, por ejemplo, acompañarse de reacciones cutáneas generalizadas, angioedema, broncoespasmo, hipotensión y shock, pudiendo ser amenazantes para la vida. En los estudios clínicos con Toujeo en pacientes adultos, la incidencia de reacciones alérgicas fue similar en los pacientes tratados con Toujeo (5,3%) y en los pacientes tratados con insulina glargina 100 unidades/ml (4,5%). Trastornos oculares: Un cambio importante en el control de la

glucemia puede provocar una alteración visual temporal, debido a la alteración temporal de la turgencia y del índice de refracción del cristalino. La mejora a largo plazo del control de la glucemia reduce el riesgo de progresión de la retinopatía diabética. Sin embargo, la intensificación de la terapia con insulina, con una mejora brusca del control de la glucemia, puede estar asociada a un empeoramiento temporal de la retinopatía diabética. En pacientes con retinopatía proliferativa, especialmente si no se ha tratado con fotocoagulación, los episodios hipoglucémicos graves pueden ocasionar una amaurosis transitoria. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Se puede producir una lipodistrofia en el punto de inyección que retrase la absorción local de la insulina. La rotación continua del punto de inyección dentro de un mismo área de inyección puede ayudar a reducir o prevenir estas reacciones. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Reacciones en el punto de inyección incluyen enrojecimiento, dolor, prurito, urticaria, hinchazón o inflamación. La mayor parte de las reacciones leves a la insulina en el punto de inyección se resuelven habitualmente en unos días o en pocas semanas. En los estudios clínicos con Toujeo en pacientes adultos, la incidencia de reacciones en el punto de inyección fue similar en pacientes tratados con Toujeo (2,5%) y en pacientes tratados con insulina glargina 100 unidades/ml (2,8%). Raras veces, la insulina puede causar edema, especialmente si se mejora un control metabólico previo deficiente, con un tratamiento insulínico intensificado. Población pediátrica: No se han realizado estudios clínicos con Toujeo en la población pediátrica. Por lo tanto el perfil de seguridad de Toujeo no ha sido establecido. Otras poblaciones especiales: De acuerdo con los resultados de los estudios clínicos, el perfil de seguridad de Toujeo en pacientes de edad avanzada y pacientes con insuficiencia renal fue similar que para el resto de las poblaciones (ver sección 5.1). Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilanciade medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es. 4.9 Sobredosis. Síntomas: La sobredosis de insulina puede dar lugar a hipoglucemia grave y, en ocasiones, de larga duración y que puede poner en peligro la vida. Medidas: Los episodios leves de hipoglucemia se pueden tratar normalmente con carbohidratos por vía oral, pudiéndose requerir ajustes de la dosis del medicamento, de las pautas dietéticas o del ejercicio físico. Los episodios más graves con coma, convulsiones o trastornos neurológicos se pueden tratar con glucagón intramuscular/subcutáneo o con solución glucosada concentrada por vía intravenosa. Puede ser necesario repetir la ingesta de carbohidratos y someter al paciente a observación porque la hipoglucemia puede reaparecer tras una aparente recuperación clínica.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS Ver FICHA TÉCNICA COMPLETA

VPG

* (m

g/(k

g*m

in))

Tiempo después de la inyección s.c. (horas)

Tratamiento: Toujeo 0,4 unids/kg Insulina glargina (100 unids/ml) 0,4 unids/kg

3

2

1

00 6 12 18 24 30 36

*VPG: velocidad de perfusión de glucosa: se refiere a la cantidad de glucosa perfundida para mantener unos niveles de glucosa plasmática constantes (valores medios por hora). El periodo de observación finalizó a las 36 horas.

6. DATOS FARMACÉUTICOS. 6.1 Lista de excipientes. Cloruro de zinc. Meta-cresol. Glicerol. Ácido clorhídrico (para ajustar el pH). Hidróxido de sodio (para ajustar el pH). Agua para preparaciones inyectables. 6.2 Incompatibilidades.Toujeo no debe mezclarse o diluirse con otras insulinas u otros medicamentos. La mezcla o dilución de Toujeo modifica su tiempo/perfil de acción y el mezclado puede provocar la formación de un precipitado. 6.3 Periodo de validez. Toujeo SoloStar 30 meses. Periodo de validez tras la primera utilización de la pluma: El medicamento puede conservarse durante un máximo de 6 semanas por debajo de 30ºC y protegido de la luz y el calor directo. Las plumas en uso no deben guardarse en la nevera. El capuchón de la pluma debe colocarse después de cada inyección para protegerla de la luz. 6.4 Precauciones especiales de conservación. Antes de la primera utilización: Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C). No congelar ni colocar cerca del congelador o junto a un acumulador de frío. Conservar la pluma precargada en el embalaje exterior para protegerla de la luz. Después de la primera utilización o si se lleva como reserva: Para las condiciones de conservación, tras la primera apertura de este medicamento, ver sección 6.3. 6.5 Naturaleza y contenido del envase. Pluma SoloStar: Cartucho (vidrio incoloro de tipo 1) con un émbolo gris (caucho de bromobutilo) y una cápsula con pestaña (aluminio) con un tapón (laminado de isopreno o caucho de bromobutilo). Los cartuchos están sellados en un inyector de pluma desechable. Cada cartucho contiene 1,5 ml de solución. Envases de 3 plumas. Las agujas no se incluyen en el estuche. 6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones. Antes del primer uso, la pluma debe conservarse a temperatura ambiente durante al menos 1 hora. Antes de utilizar la pluma precargada de Toujeo SoloStar, las Instrucciones de Uso incluidas en el prospecto deben leerse cuidadosamente. La pluma precargada de Toujeo tiene que utilizarse tal y como se recomienda en estas instrucciones de Uso (ver sección 4.2). Indique a los pacientes que realicen una prueba de seguridad como se describe en el Paso 3 de las Instrucciones de uso. Si no la realizan, es posible que no se administre la dosis completa. Si esto ocurre, los pacientes deben aumentar la frecuencia del control de los niveles de glucosa en sangre y puede que necesiten administrarse insulina adiccional. El cartucho se debe inspeccionar antes de usarlo. Sólo se debe utilizar si la solución es transparente, incolora, sin partículas sólidas visibles, y si presenta una consistencia acuosa. Dado que Toujeo es una solución transparente, no necesita resuspensión antes de su uso. Se debe comprobar siempre la etiqueta de insulina antes de cada inyección para evitar errores de medicación entre Toujeo

y otras insulinas. La dosis “300” está marcada en la etiqueta en color miel (ver sección 4.4). Se debe informar a los pacientes que el contador de dosis de la pluma precargada de Toujeo SoloStar muestra el número de unidades de Toujeo que se van a inyectar. No se necesita reajuste de dosis. •La pluma Toujeo SoloStar contiene 450 unidades de Toujeo. Libera dosis de 1-80 unidades por inyección, en pasos de 1 unidad. •Si no se han realizado pruebas de seguridad antes del primer uso de la nueva pluma, se puede producir una infradosificación de insulina. Para evitar una sobredosis grave, nunca se debe usar una jeringa para extraer Toujeo del cartucho de la pluma precargada (ver secciones 4.2, 4.4 y 4.9). Antes de cada inyección se debe insertar una aguja nueva estéril. Las agujas se deben desechar inmediatamente después de su uso. Las agujas no se deben reutilizar, ya que incrementa el riesgo de bloqueo de la aguja y puede causar infradosificación o sobredosificación. Utilizando una aguja nueva estéril para cada inyección también se minimiza el riesgo de contaminación e infección. En el caso de bloqueo de la aguja, los pacientes deben seguir las instrucciones descritas en el paso 3 de las Instrucciones de Uso que acompañan al prospecto (ver secciones 4.2 y 4.4).Las agujas usadas se deben desechar en un contenedor resistente a los pinchazos o de acuerdo a los requisitos locales.Las plumas vacías nunca se deben reutilizar y se deben desechar de forma segura.Para prevenir la posible transmisión de enfermedades, la pluma de insulina nunca se debe utilizar por más de una persona, ni siquieracuando se cambia la aguja (ver sección 4.2). 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. Sanofi-Aventis Deutschland, D-65926 Frankfurt am Main, Germany. 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. EU/1/00/133/034. 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓNFecha de la primera autorización: 27 de junio de 2000. Fecha de la última renovación: 17 de febrero de 2015. 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO. Enero de 2019. Representante local: Sanofi-Aventis, S.A. C/Josep Pla, 2 - 08019 Barcelona - España. La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu. 11. PRESENTACIÓN, PRECIO Y CONDICIONES DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN Toujeo 300 unidades/ml SoloStar, solución inyectable en pluma precargada - 3 plumas 1,5 ml (CN: 706414.5). PVP: 49,92 €. PVP IVA: 51,92 €. Medicamento sujeto a prescripción médica. Tratamiento de Larga Duración. Financiados por SNS. Aportacion reducida. CONSULTE LA FICHA TÉCNICA COMPLETA ANTES DE PRESCRIBIR ESTE MEDICAMENTO.

* La asociación entre la variabilidad glucémica y la calidad de vida asociada a la diabetes, la cual mide la satisfacción, impacto, preocupación social y preocupación por la diabetes, se limita a aquellos pacientes con buen control glucémico, indicando que la contribución de la variabilidad glucémica a la calidad de vida se enfatiza con un mejor control glucémico 6.

** Tratamiento de la DM en adultos 4. † En pacientes adultos insulino-naïve con DM2 con mal control, Gla-300 e iDeg-100 demostraron una reducción de hipoglucemias comparable durante

todo el periodo del estudio (24 semanas) y el periodo de mantenimiento (13-24 semanas), y menor riesgo de hipoglucemias en cualquier momento del día durante el periodo de titulación (0-12 semanas) 1.

‡ A una dosis diaria de 0,4 U/kg 2.§ Evento hipoglucémico confi rmado (≤ 70 mg/dl) (24 h) 3.~ Estudio de seguridad CV realizado en 12.537 participantes con alto riesgo CV con alteración de la GA o alteración de la tolerancia a la glucosa o DM2 5.

1. Rosenstock J, et al. More Similarities Than Differences Testing Insulin Glargine 300 Units/mL Versus Insulin Degludec 100 Units/mL in Insulin-Naive Type 2 Diabetes: The Randomized Head-to-Head BRIGHT Trial. Diabetes Care. 2018;41(10):2147-2154. 2. Bailey TS, et al. Morning administration of 0.4 U/kg/day insulin glargine 300 U/mL provides less fl uctuating 24-hour pharmacodynamics and more even pharmacokinetic profi les compared with insulin degludec 100 U/mL in type 1 diabetes. Diabetes & Metabolism. 2018;44:15-21. 3. Bolli G, et al. New insulin glargine 300 U/ml compared with glargine 100 U/mlin insulin-naïve people with type 2 diabetes on oral glucose-lowering drugs: a randomized controlled trial (EDITION 3). Diabetes Obes Metab. 2015;17(4):386-94. 4. Ficha técnica Toujeo®. 5. Gerstein HC, et al. Basal insulin and cardiovascular and other outcomes in dysglycemia. N Engl J Med. 2012;367(4):319-28. 6. Ayano-Takahara S, et al. Glycemic variability is associated with quality of life and treatment satisfaction in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care. 2015;38(1):e1-2.

Menor riesgo de hipoglucemia en el periodo de titulación que insulina degludec en pacientes con DM2† 1

Perfi l más plano y con menos fl uctuación‡ intradía que insulina degludec en pacientes con DM12

Menor riesgo de hipoglucemia en cualquier momento del día§ queGla-100 en pacientes con DM2 3

Administración una vez al día preferiblemente a la misma hora y ofrece ventana de fl exibilidad ± 3h 4

Seguridad CV de insulina glarginademostrada a largo plazo~ 5

EL CONTROL CON ESTABILIDADAYUDA A MANTENER EL RITMO*

En sintonía con el control glucémico

Para pacientes con DM1 y DM2**

Menor riesgo de hipoglucemia en

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pacientes con diabetes tipo 1 - Sanofi con la Diabetes · en paciente con DM1 Dra. Mercè Albareda...

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