Oxidación de ácidos grasos - Metabolismo de Cuerpos Cetónicos

7/27/2019 Oxidacin de cidos grasos - Metabolismo de Cuerpos Cetnicos

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BIOQUIMICA

oxidacin de cidos grasos

Mg. Helda C. Del Cast i l lo C.


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Oxidacin de los cidos grasos. Rol de la

carnitina. Etapas de la -oxidacin..Balance energtico de la oxidacin de loscidos grasos.


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Los problemas de la grasa


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Los cidos grasos constituyen la reserva secundaria (y principal) deenerga. Son molculas mucho mas reducidas y menos hidratadas que loscarbohidratos. La oxidacin completa de los cidos grasos de los TGproduce unas 9 kcal/g comparadas con las 4 kcal/g para carbohidratosy proteinas.

Reservas de Energa de un hombre tpico de 70 kg:

- 100.000 kcal en triglicridos del tejido adiposo (~11 kg)

- 25.000 kcal en protenas movilizables (6-7 kg, msculo)

- 1.000 kcal en glucgeno (hgado + msculo)

- 40 kcal en glucosaAproximadamente 11 kg de este hombre seran grasa. Si sta energatuviera que almacenarse en forma de carbohidratos esto supondra untotal de unos 100 kg (25 + 75 de agua hidratacion) y el peso del hombremodelosera entonces de unos 160 kg.

Son inconvenientes las grasas como reservaenergtica?


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Valor de supervivencia de los lpidos


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Los cidos grasos


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Digestin de lipidos


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No se manifiesta digestin en boca o

estmago.

-Boca: amilasa salival o ptialina.

-Estmago: HCl, enzimas proteolticas(ej.pepsina)

La digest in de lp idos o curre en In tes tino


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Enzimas involucradas

ENZIMAS LOCALIZACIN

LIPASA Pncreas

ISOMERASA Intestino

COLESTEROL

ESTERASAPncreas

FOSFOLIPASA A2 Pncreas


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Cataliza la hidrlisis deuniones ster en loscarbonos primarios (a ya) del glicerol de las

grasas neutras(Triacilgliceroles)

H2C OH

HC O

H2C O

C R

H2C OH

HC O

H2C OH

O

C R

O

H2C O

HC O

H2C O

CO R

C

O

R

C R

O

C R

O

CHO

O

R

CHO

O

R

1,2-DAG

+

LIPASA

2-MAG

+

TAG

LIPASA

AG

AG

Lipasa


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Para la hidrlisis de 2-MAG esnecesaria la presencia de estaenzima que traslada el grupoacilo de la posicin 2 ( b) a laposicin 1( a).

Luego la hidrlisis delmonoacilglicerol (MAG) secompleta por accin de la

Lipasa.

H2C OH

HC O

H2C OH

C R

H2C O

HC OH

H2C OH

O

C R

O

1-MAG

2-MAG

ISOMERASA

Isomerasa


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Cataliza la hidrlisis de steres de colesterol con cidosgrasos.

C

O

R OC

O

R OHOH

ESTER DE COLESTEROL COLESTEROL AG

COLESTEROLASA

Colesterol esterasa


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Cataliza la hidrlisis del enlace ster que une el cido graso alhidroxilo del carbono 2 del glicerol en los Glicerofosfolpidos.

Se forma un cido graso y lisofosfolpido

CHH2C

O

H2C O

O

C

PC

O

O

O R1

OR2

O

XCH

H2CHO

H2C O

O

C

P

O

O

R1

O

O

XOHC

O

R2+

FOSFOLIPASA

A2

Fosfolipasa A2


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Papel de la bilis en ladigestin de lpidos

CIDOS BILIARES:el ms abundante es el cido clico, enmenor proporcin se encuentra el cido quenodesoxiclico.

Son excretados en la bilis conjugados con glicina o taurina. Ej.: -cido glicoclico

-cido tauroclico

cidoglicoclico cido

tauroclico


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Funcin de los cidos biliares

Aumentan la funcin de la Lipasa pancretica.

Reducen la Tensin Superficial y con ello favorecenla formacin de una emulsin de las grasas.Contribuyen a dispersar los lpidos en pequeaspartculas y por lo tanto hay mas superficie expuestaa la accin de la lipasa.

Favorece la absorcin de Vitaminas Liposolubles.

Accin Colertica: estimulan la produccin de bilis.


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Digestin de lipidos


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Digestin intestinal de lpidos

Sales biliaresemulsionan las grasasde la dieta formandomicelas

Lipasas intestinalesdegradan TG

Los AG son captados por lamucosa intestinal yresintetiizafdos a TG

Vesicula biliar

Los `TG son incorporados con elcolesterol y apolipoprotenas a QM

Los `QM son conducidospor sistema linftico a la

sangre y tejidos

La lipoproteinlipasa delcapilar hidroliza los TG aAG y glicerol

Los AG ingresana la clula

Los AG son oxidados oreesterificados comoreserva.


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1. Los triacilglicridos sedegradan a cidos grasos yglicerol, que se liberan desde eltejido adiposo y se transportana los tejidos que requierenenerga.

2 En estos tejidos, loscidos grasos debenactivarse y transportarseal interior de lamitocondria para sudegradacin

3 En su degradacin oxidativa, los cidos grasos sedescomponen de manerasecuencial en acetil-CoA, queposteriormente se procesa en elciclo del cido ctrico.

Para que los tejidos perifricos puedan acceder a la energaalmacenada en los lpidos del tejido adiposo, estos lpidosdeben movilizarse. Este proceso se realiza en tres etapas


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Las LIPASAShidrolizan los

triacilglicridosen un procesodenominadolipolisis.

1.-Hidrlisis de lostriacilglicridos


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La lipasa del tejido adiposo es

activada en presencia de lashormonas: adrenalina,noradrenalina, glucagn yhormona adrenocorticotrpica,que se unen a receptoresespecficos de la membranaplasmtica (receptores 7TM),

que a su vez activan a adenilatociclasa.

El aumento en los niveles deAMP cclico a su vez, activa a laproteinquinasa A, que a su vezactiva a las lipasas por

fosforilacin.Insulina por otro lado inhibeel proceso de lipolisis.


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Del proceso de lipolisis se obtienen:Los cidos grasos liberados, no sonsolubles en el plasma sanguneo. Es

necesaria la intervencin de albminapresente en el suero, que se une a loscidos grasos y acta como portador. De estamanera los cidos grasos libres pasan a lasangre y pueden ser accesibles a otrostejidos.

Glicerol,que es captado por el hgado, siendofosforilado y oxidado a dihidroxiacetonafosfato eisomerizado a gliceraldehido3-fosfato, intermediario

tanto de las vias glucoltica como gluconeognica.Glicerol y este tipo de intermediarios son fcilmenteinterconvertibles en el hgado dependiendo de lasnecesidades del organismo.


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2. Activacin y transporte delos cidos grasos a la

mitocondria


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Los cidos grasos son activados en el citosol mediante su conversin atiosteres de coenzima A catalizada por acil-CoA sintetasa,en unareaccin que consume ATP.

Esta enzima se encuentra en la membrana externa mitocondrial

Esta activacin tiene lugar en dos etapas:

1.El cido graso reacciona conATP para formar un

aciladenilato,. Esta molculapermanece fuertemente unidaal enzima.2.El grupo sulfhidrilo del CoAataca entonces al aciladenilato

para formar acil-CoA y AMP.

Activacin de los cidos grasos


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Paso 1:

RCO-O

+ ATP + PPi

RC-AMPO

+ CoA-SH + AMP

RC-AMP

Paso 2:

O

RCO-O

+ ATP + CoA-SH RC-SCoA + AMP + PPi

acil-CoAsintetasa O

RC-SCoAO

acil adenilatointermediario

acil-CoA

ACTIVACION DE LOS ACIDOS GRASOS


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Una vez activado el cido graso debe ser transportado al interior de lamitocondria para ser oxidado:

Los cidos grasos de cadena corta (12C o menos) son transportadosdirectamente a la matriz mitocondrial,

Los cidos grasos de cadena larga (ms de 14C) necesitan un mecanismo

de transporte especial para pasar a travs de la membrana internamitocondrial: conjugacin a carnitina

Transporte de los cidos grasos a la mitocondria

(3-hidroxi-4-trimetilaminobutirato )


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El transporte mediante carnitina consiste en:

1.El grupo acilo se transfiere desde el tomo de azufre del CoA algrupo hidroxilo de la carnitina para formar acilcarnitina, en unareaccin catalizada porcarnitina aciltransferasa I (carnitinapalmitil transferasa I), enzima unida a la membrana externamitocondrial.

2.Acilcarnitina acta entonces como una lanzadera a travs de lamembrana interna mitocondrial, por accin de una translocasa.

3.Una vez en el lado de la matriz mitocondrial el grupo acilo estransferido de nuevo a una molcula de CoA en una reaccincatalizada por la carnitina aciltransferasa II (carnitina palmitil

transferasa II), inversa a la que tiene lugar en el lado citoslico. 4.Translocasa devuelve de nuevo la carnitina a la cara citoslicaintercambindose por otra acilcarnitina que entra.


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Varias enfermedades se deben a deficiencias eneste sistema de transporte

Deficiencia en carnitina:

ligeros calambres musculares hasta debilidad severao incluso muerte.

Deficiencia en carnitina aciltransferasa: sntomas dedebilidad muscular durante el ejercicio prolongado,(el msculo depende de los cidos grasos comofuente de energa a largo plazo).

En estos pacientes los cidos grasos de cadena cortay media (C8-C10) , que para entrar en la mitocondria

no necesitan carnitina, se oxidan con normalidad.


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Localizacin:Mitocondrial

Tejidos: Todos los quetengan mitocondrias.

Excepto el Cerebro Comprende la oxidacin

del carbono del cidograso.

3. Degradacin oxidativa de los cidos grasos(-oxidacin)


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Una vez en la matriz mitocondrial, las

molculas de acil-CoA son degradadasmediante una secuencia repetitiva decuatro reacciones :

1.Oxidacin por FAD.

2.Hidratacin

3.Oxidacin por NAD+

4.Tiolisis por CoA

Como resultado de estas reacciones, lacadena del cido graso se recorta en doscarbonos y se genera FADH

2

, NADH yAcetil-CoA. Esta serie de reacciones seconoce como -oxidacin (hlice de

Ly nnen) porque la oxidacin tiene lugaren el carbono .

-Oxidacin de cidos Grasos; etapas


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4 tipos dependiendo dela longitud del cidograso:VLCAD;LCAD;MCAD

SCAD

AcilCoADeshidrogenasa


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Los electrones liberados por oxidacin de los cidos grasos entranen la cadena de transporte electrnico va CoQ


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Enoil-CoAHidratasa

Enzima

Trifuncional (MTP)


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3-L-hidroxiacil-CoADeshidrogenasaEnzimaTrifuncional(MTP)


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Tiolasa

EnzimaTrifuncional (MTP)


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Una vez dentro de la matriz mitocondrial, todos los AcilCoA, se oxidan enposicin a travs de la accin de cuatro enzimas, especficas para cada

longitud de cadena, :1. las Ac i l CoA deshid rogenasasde diferente longitud de cadena

VLCAD , (very long chain dehidrogenase)dehidrogenasa de cadena muy larga(>24 C),

LCAD (long chain dehidrogenase) dehidrogenasa decadenalarga (de 13 a 24),MCAD (medium chain dehidrogenase) dehidrogenasa decadenamedia (de 6 a 12C)SCAD (short,chain dehidrogenase) dehid rogenasa decadenacorta (de 3-6 C) ), unidas todas ellas

al complejo II de cadena respiratoria mitocondrial,el electro transfer flavoprotena, cuyo cofactor es elFlavinadenin dinucletido (FAD);

ENZIMAS DE LA beta-OXIDACIN


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2. la segunda reaccin la cataliza la Enoi l CoA hidratasa,

comn para todas las longitudes de cadena;3. la tercera reaccin la catalizan las 3OH acildeshidrogenasas, especficaspara cada longitud de cadena(VLCHAD, LCHAD, MCHAD,SCHAD), unidas al complejo I de cadena respiratoria

mitocondrial, cuyo cofactor es el Nicotinamida adenin dinucletido (NAD) y porltimo

4. la -ceto aci lCoA tiolasa.

Estas tres ltimas, se encuentran unidas formando la llamadaEnzima trifuncional (MTP) compuesta por 4 subunidades

alfa (actividades LCHAD+Enoil hidratasa) y 4 subunidadesbeta con actividad -ceto tiolasa.


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Hlice de Lynnen.


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Rendimiento de la -oxidacin de cidos grasos.

N de

vueltasN de

molculasde acetilCoAproducidas

Molculas

reducidas porvuelta

Rendimiento

del Ciclo deKrebs

Rendimiento

de lafosforilacinoxidativa

cido

graso de Ncarbonos

(N/2)- 1) N/2 1 NADH2 y 1FADH2/vueltaTOTAL

(N/2)-1) NADH2(N/2)-1) FADH2

Cada acetil

CoA rinde3NADH21 FADH2 y1 GTP

1NADH2 rinde

3 ATP y1 FADH2rinde 2 ATP

cidocaproico(6C, igualque laglucosa)

2 3 2 NADH22 FADH2 9 NADH23 FADH23 GTP(ATP)

33 ATP10 ATP

3ATPTOTAL menos 1 ATP gastados para entrar= 45 ATP


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La hlice de Lynen cuando slo quedan cuatrotomos de carbono, da la ltima vuelta, puesto quese producen 2 Acetil-Co A.

Por tanto, un cido graso sufrir tantas vueltas comola mitad menos uno del nmero de tomos decarbono tenga.

Por ejemplo: el cido palmitico tiene 16 tomos de

carbono, por lo tanto dar 7 vueltas :[(16/2)-1] = 8 1 = 7 vueltas producir 8acetil-Co A + 7 NADH + 7 H+ + 7 FADH2

Rendimiento energtico de la -oxidacin

E l d l id i i ti (14 b )


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En el caso del acido miristico (14 carbonos)

Primero debe activarse a miristil CoA. Eso requiere de 1molecula de ATP, pero como esta es hidrolizada a AMP + 2 (P),

energeticamente se considera que se necesitan 2 ATP. Luego entra en la beta oxidacion:

1ra vuelta:

Produce un acil CoA de 12 carbonos y un acetil CoA +

NADH.H+ + FADH2 2da. Vuelta:

Produce un acil CoA de 10 carbonos y un acetil CoA +NAD H.H+ + FADH2

3ra vuelta



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4ta vuelta

Produce un acil CoA de 6 carbonos y un acetil CoA +

NAD H.H

+

+ FADH2 5ta vuelta


6ta vuelta Produce un acil CoA de 2 carbonos y un acetil CoA +

NAD H.H+ + FADH2 Pero el acil CoA de 2 carbonos es un Acetil CoA, asi que no

hacen falta mas vueltas!


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Que tenemos al final?

7 acetil CoA

Y 6 NADH.H+ y 6 FADH21) multiplicamos el numero de NADH.H y de FADH2 por el

numero de ATP que cada uno rinde.

Siguiendo nuestra convencion de que cada NADH.H+ rinde 3

ATP en la cadena respiratoria y cada FADH2 rinde 2 ATP,entonces tenemos:

6 x 3 =18 ATP

6 x 2 =12 ATP

30 ATP


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2) Pero tambien se produjeron 7 acetil CoA quecuando sean oxidadas hasta CO2 y aguatambien produciran ATP.

Se sabe que en el Ciclo de Krebs : cada aceti l

CoA genera 12 ATP, entonces :

7 x 12 ATP/acetil CoA = 84 ATP

3) se suman entonces :30 + 84 = 114

4)PERO RECUERDA QUE SE GASTARON 2 ATP

EN LA ACTIVACION INICIAL! * por lo tantodeben restarse :

114 2 = 112


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Ese es el rendimiento energetico de la Beta-

oxidacion del acido miristico (14 Carbonos)

NOTA *Si bien slo se utilza 1 ATP, la hidrlisis

que produce pirofosfato y AMP, y luego elpirofosfato se hidroliza a 2Pi, se contabilizancomo dos enlaces de alta energa. (2ATP)


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NOTA

Cada vuelta de la beta oxidacin produce :17 ATP.

El No de vueltas es (N/2)_ 1

Un acetil CoA rinde 12 ATP

Se debe descontar 2 ATP por la activacin.


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si la pregunta fuera:

Cuantos ATP se obtienen en la oxidacion total

(hasta CO2 y agua) de un acido graso de 14carbonos?

La respuesta sera entonces:

De la beta oxidacion 28 ATP

Del Ciclo de Krebs 7 acetil CoA x 12 ATP/acetil

CoA = 84 ATP

Total: 112 ATP


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Para calcular la oxidacion de cualquier acido graso,se utilizan estos sencillos calculos:

Numero de carbonos del acido graso/2 = # de acetil CoA Numero de vueltas de beta-oxidacion= Numero de acetil CoA

-1

Asumiendo que cada NADH produce 3 ATP y cada FADH2 2

ATP: # de vueltas x 5 ATP/vuelta

Resta 2 ATP que se usaron en la activacion.

Si se trata de calcular el balance de la oxidacion total,

multiplica el # de moleculas de acetil CoA por 12 (ya que cadaAcetil CoA oxidado en el ciclo de Krebs rinde 12 ATP,asumiendo un rendimiento de 3 ATP por NADH y 2 ATP porFADH2)


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Ejemplo: Acido graso de 12 carbonos:

# acetil CoA: 12/2 = 6 acetil CoA # vueltas en Beta-oxidacion: 6-1 =5 vueltas

# ATP en Beta-oxidacion: 5 x 5 = 25 ATP

-2 ATP usado en la activacion del acido graso Total de ATP de la Beta oxidacion de un acido graso de

12 carbonos: 23 ATP

Total de la oxidacion hasta CO2 y agua de un acido

graso de 12 carbonos:

23 ATP + (6 acetil CoA x 12 ATP/Acetil CoA) = 95 ATP


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F i d C C t i


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Formacin de Cuerpos Cetnicos(Cetognesis)

Despus de la degradacinde los ac. Grasos, el Acetil-CoA es oxidado en el Ciclo deKrebs.

Para esto es necesaria lapresencia de oxalacetato (1er

intermediario del ciclo deKrebs). Si la cantidad de estees insuficiente, las unidadesde acetil-CoA son utilizadasmediante una va alternativaen la que se producenCuerpos Cetnicos

Estos compuestos se formanprincipalmente en el hgado, apartir de acetil-CoA medianteuna serie de etapas.

CETOGENESIS


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CETOGENESIS

1. El 1er paso es la inversa dela ltima etapa de la b-oxidacin.

2. El acetoacetatil-CoA se

condensa con otro acetil-CoA para dar HMG-CoA.

3. El HMG-CoA se rompeformando acetoacetato y

Ac-CoA.4. El Acetoacetato puede

originar los otros cuerposcetnicos.

Ocurre en HGADO


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Utilizacin de los cuerpos cetnicos

El Hgado es el principal productor ya que posee todaslas enzimas necesarias. Es incapaz de usarlos comocombustible.

Los rganos que los usan son: cerebro, msculoesqueltico, corazn y otros.

Solo se usan como fuente de energa en situacionesmetablicas especiales. Ej: Diabetes, ayuno prolongado.

El aumento de estos provoca Acidosis Metablica.


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Formacin y exportacin de cuerposcetnicos (hgado)

Los cuerpos cetnicos seforman y exportan desde elHgado.

En condicionesenergticamentedesfavorables, el oxalacetatose deriva hacia laGluconeognesis, para liberarglucosa a la sangre.

El ciclo de Krebs trabaja muylentamente en el Hgado.

Gotas de lpidos

Hepatocito

Acetoacetato y b-hidroxibutiratoexportados comoenerga para:corazn, msculo,rin y cerebro.

Glucosaexportada comocombustiblepara cerebro yotros tejidos.


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Berg,Tymoczko and Stryer. Biochemistry.7ed. WH. Freeman, 2011.Cap22.

Voet and Voet. Biochemistry. 4 ed. Wiley,2011. Cap 25. Baynes and Dominiczak. Bioqumica

Mdica. 3 ed. Elsevier, 2011. Cap 15. Devlin. Textbook of Biochemistry with

Clinical correlations. 7 ed. Wiley,2010. Cap 17

Bibliografa

Oxidación de ácidos grasos - Metabolismo de Cuerpos Cetónicos

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