INTRODUCCIN AL CURSO DE INMUNOLOGA GENERALDr. Fernando Garca Tamayo

CAPTULO 4. MECANISMOS OXIDATIVOS Y ANTI-OXIDANTESEL OXGENO para vivir. El oxgeno que se respira es esencial para vivir. La sangre y los otros tejidos del cuerpo mantienen normalmente una presin parcial de oxgeno de aproximadamente 150 mm de Hg. las clulas del cuerpo comienzan a morir si la presin del oxgeno disminuye por debajo de ese nivel. TODAS LAS CLULAS DEL CUERPO necesitan OXGENO porque lo utilizan PARA almacenar la energa (ATP) que se genera de los carbohidratos, mantener las reaccioner de xido-reduccin, formar agua y radicales libres. por otra parte, la oxigenacin de los tejidos es un mecanismo defensivo que impide el crecimiento de microorganismos anaerbicos como el Clostridium tetanii y el Clostridium perfringens, de modo que protege contra el ttanos y la gangrena. Adems, los macrfagos y los neutrfilos utilizan complejos enzimticos para formar radicales libres y xido ntrico que tambin sirven como mecanismos defensivos oxidativos. COMO UNA CONSECUENCIA DE LA UTILIZACIN fisiolgica DEL OXGENO, principalmente en las mitocondrias de las clulas, SE forma una serie de METABOLITOS DEL OXGENO. adems del agua, LOS PRINCIPALES PRODUCTOS DEL METABOLISMO DEL OXGENO SON (1) las ESPECIES DE OXGENO REACTIVO (ROS) y (2) el XIDO NTRICO (NO).

el oxgeno EN LA DEFENSA CONTRA LAS INFECCIONES. en el momento de endocitar los microorganismos del exterior, LOS FAGOCITOS PUEDEN AUMENTAR aproximadamente 100 VECES SU CONSUMO DE OXGENO. este fenmeno fisiolgico se conoce como estallido (burst) respiratorio y aumenta considerablemente la produccin de los radicales libres o especies de oxgeno reactivo (ROS) y el xido ntrico (ON). los macrfagos y los neutrfilos utilizan estos metabolitos para matar los microorganismos que han fagocitado.

no obstante, tambin fisiolgicamente, en otras regiones del cuerpo que no tienen relacin con los mecanismos defensivos (como el cerebro y los vasos sanguneos), cada vez que son estimuladas LAS neuronas Y EL ENDOTELIO tambin en ellas se ACTIVA LA ENZIMA SINTASA DEL XIDO NTRICO. estas otras estimulaciones no inmunolgicas, aumenta significativamente la produccin del xido ntrico a nivel del cerebro y en las paredes de los vasos, en donde este gas acta como un neurotransmisor y un vasodilatador, respectivamente. la formacin de las especies de oxgeno reactivo (ROS) y de xido ntrico (NO) son respuestas MUY IMPORTANTES PARA CONSERVAR LA SALUD, tanto como gases defensivos que matan microorganismos o como molculas mensajeras para mantener funciones no inmunolgicas. sin embargo, AL MISMO TIEMPO, cualquier EXCESO EN SU FORMACIN O cualquier DEFECTO EN SU INACTIVACIN PUEDEN SER PERJUDICIALES para la salud.

los radicales libres. las especies de oxgeno reactivo (ros) son sumamente inestables y, por consiguiente, tienen un gran poder reactivo ya que poseen un electrn desapareado. como una consecuencia, Tienen una vida media muy breve. se forman en el curso del metabolismo del oxgeno. UN radical libre es un tomo de oxgeno (O2) con 7 electrones. El tomo estable de oxgeno tiene 8 electrones y se torna inestable cuando pierde 1 electrn. Al faltarle ese electrn, lo toma prestado de la membrana celular y produce as otro radical libre mas dando lugar a una reaccin en cadena. Esta reaccin en cadena se combate con la accin de los antioxidantes, los cuales neutralizan los tomos de oxigeno.Representan un riesgo para la salud porque cuando se producen en exceso oxidan los lpidos de las membranas de las clulas y de las mitocondrias, as como los cidos nucleicos de las mismas. por lo tanto son inductores de mutaciones y disminuyen el nmero de mitocondrias en las clulas. Esto ltimo es caracterstico del envejecimiento.

la produccin de radicales libres (ROS) aumenta por (1) exposicin excesiva a radiaciones, (2) tabaquismo, (3) contaminacin ambiental, (4) ingesta de aceites vegetales refinados y (5) estrs. en el caso del envejecimiento, el dao causado por los radicales libres refleja la acumulacin de oxidaciones a lo largo de la vida.

en otros casos por mutaciones o defectos congnitos no se encuentra completo el complejo enzimtico de la membrana plasmtica que es necesario para la sntesis de los radicales libres. En esos casos existe una deficiencia en la formacin de ros y, consiguientemente, una susceptibilidad a las infecciones, ya que los macrfagos y los neutrfilos no pueden utilizar mecanismos defensivos oxidativos para eliminar los microorganismos que fagocitan. Sin embargo, el problema ms frecuente de los radicales libres es su exceso y reactividad con las clulas sanas.

los anti-oxidantes naturales. EL DAO QUE PUEDE CAUSAR cualquier exceso en la formacin de LOS Radicales libres cuando se liberan al exterior del fagocito, est CONTROLADO fisiolgicamente POR LOS ANTI-OXIDANTES NATURALES. LOS PRINCIPALES ANTI-OXIDANTES BIOLGICOS QUE ELIMINAN los ROS son : (1) Catalasas, (2) Superxido dismutasas, (3) Peroxidasas, (4) Transferrinas, (5) Lactoferrinas, (6) albmina y (7) Ceruloplasminas. LA SUPERXIDO DISMUTASA (SOD) CATALIZA LA CONVERSIN DE LOS RADICALES LIBres EN OXGENO Y AGUA. LA DISMINUCIN DE lA ENZIMA Sod FACILITA LA FORMACIN DE UN EXCESO DE METABOLITOS DEL OXGENO, lo cual es perjudicial para la salud.

NORMALMENTE EXISTE UN EQUILIBRIO ENTRE LA FORMACIN DE las especies de oxgeno reactivo (ROS) Y la formacin de los ANTI-OXIDANTES como la SOD. CUANDO SE PIERDE EL EQUILIBRIO ENTRE LOS ROS QUE SE PRODUCEN Y SUS ANTIOXIDANTES NATURALES, LAS CLULAs SE ESTRESAN y ocurren lesiones en las membranas celulares, principalmente en las de las mitocondrias, a travs de proteolisis y lipoperoxidacin. El estrs oxidativo. La situacin anterior se conoce como ESTRS OXIDATIVo y ha sido considerada la causa del envejecimiento y de la aparicin de varias enfermedades como el parkinson por ejemplo. es una reaccin metablica de casi todas las clulas expuestas a una agresin que aumenta su consumo de oxgeno y no debe ser confundida con el otro estrs, psicolgico, que aumenta la produccin de citocinas y cortisona y puede afectar la inmunidad.

el estrs oxidativo puede daar las membranas de las clulas de cualquier tejido corporal y hasta de las plantas. en las personas, se ha relacionado particularmente con las enfermedades cardiovasculares y la osteoporosis. se han realizado numerosos estudios sobre la formacin de la placa ateroesclertica. tambin se han realizado muchos otros sobre la reduccin de la densidad mineral sea por una edad avanzada en las mujeres y se ha tratado de corregir estos defectos con anti-oxidantes. LA MEMBRANA INTERNA DE LAS MITOCONDRIAS ES EL PRINCIPAL GENERADOR DE RADICALES LIBRES (ROS) que causan el estrs oxidativo. EN parte POR ESO LA MITOCONDRIA ES EL PRINCIPAL ORGANELO QUE SE DAA CUANDO AUMENTA LA formacin DE RADICALES LIBRES.

sin embargo, fisiolgicamente, LA FORMACIN DE Radicales libres POR LOS FAGOCITOS y su acumulacin intracelular, en el citoplasma y los lisosomas, es un mecanismo defensivo eficiente contra las infecciones porque rompe las membranas de los microorganismos.

para evitar que Los radicales libres se localizen EXTRACELULArmente y representen un riesgo para la salud, ellos NECESITAN SER INACTIVADoS POR ANTI-OXIDANTES. Por eso, tambien la actividad de los anti-oxidantes representa un mecanismo defensivo.

LOS PEROXISOMAS son organelos que se encuentran en el citoplasma de todas las clulas. contienen MS DE 50 ENZIMAS DIFERENTES Y PUEDEN DEGRADAR CIDOS GRASOS DE CADENAS LARGAS. Pero lo ms importante es que tambin tienen catalasas que pueden inhibir los radicales libres.

el xido ntrico. EL XIDO NTRICO (NO) ES UN GAS QUE RESULTA DEL METABOLISMO DEL OXGENO Y QUE TIENE numerosas ACTIVIDADES FISIOLGICAS MUY IMPORTANTEs. Algunas de ellas estn relacionadas con la respuesta del sistema inmune y otras ms bien tienen relacin con la fisiopatologa de otros sistemas. AUNQUE LOS FAGOCITOS PRODUCEN EL XIDO NTRICO (NO) como un mecanismo defensivo, PARA MATAR los MICROORGANISMOS que han endocitado, Este gas TAMBIN SE FORMA FISIOLGICAMENTE, de una manera constitutiva, EN OTRAS CLULAS, como las DEL CEREBRO, LAS MUCOSAS Y LOS VASOS SANGUNEOS.

Robert Furchgott, Louis Ignarro Y Ferid Murad recibieron el Premios Nbel de Qumica en 1998, porque descubrieron que el XIDO NTRICO es una ayuda fisiolgica a la circulacin de la sangre por los vasos sanguneos. El xido ntrico tiene un efecto vasodilatador muy importante que reduce la presin arterial y mejora la circulacin coronaria. sin embargo, VARIOS FACTORES inflamatorios estimulan la produccin del oxido ntrico y pueden provocar lesiones en los tejidos. son varios los agentes FSICOS Y QUMICOS irritantes que AUMENTAN la actividad de la sintasa del oxido ntrico y elevan EL METABOLISMO DEL OXGENO Y vuelven perjudicial el aumento en LA PRODUCCIN DE XIDO NTRICO en algunos tejidos. tal es el caso de la inflamacin de las mucosas de las vas respiratorias.

los factores que han sido asociados ms frecuentemente con las reacciones adversas causadas por el xido ntrico son : alcoholismo,tabaquismo, Irritantes como cloro o detergentes, radiaciones ionizantes, exposicin al sol,txicos ambientales, ejercicio excesivo, ozono, hipoxia, aire fro, etc. Todos ellos estimulan la actividad de las sintasas inducibles del xido ntrico. LAS SINTASAS DEL XIDO NTRICO (NOS). estas enzimas han sido CLASIFICADas EN tres grandes grupos : (1) las INDUCIBLES (iNOS), (2) las NEURONALES (nNos) y (3) las ENDOTELIALES (eNOS). las sintasas neuronales y endoteliales son constitutivas, normalmente se expresan a niveles bajos en el cerebro y las paredes de las arterias. su actividad aumenta cuando se elevan los niveles del calcio inico intracelular.

LAS iNOS, que son las sintasas inducibles, SE ENCUENTRAN PRINCIPALMENTE EN LOS FAGOCITOS DEL SISTEMA INMUNE (macrfagos) y se activan por la estimulacin con citocinas (interferon-) o con los productos de los microorganismos como los LPS.

el xido ntrico tiene una vida media muy corta por lo que solamente puede actuar muy poco tiempo intracelularmente (por ejemplo en los fagocitos) o sobre clulas que estn cercanas a su sitio de produccin. LAS sintasas del oxido ntrico NEURONALES FORMAN un gas que tiene funciones de NEUROTRANSMISOR, A PARTIR DE LA PRODUCCIN DEL GLUTAMATO Y DE SU UNIN A SU RECEPTOR. en cambio, las sintasas del oxido ntrico llamadas endoteliales porque se producen en el endotelio de los vasos sanguneos, forman el mismo gas, pero con funciones diferentes porque acta como un vasodilatador.

en el cerebro, la enzima sintasas del oxido nitrico se activa despus que EL GLUTAMATO (UN NEUROTRANSMISOR) SE UNE A SU RECEPTOR en la membrana de las neuronas.

esa activacin sucede a causa de que el glutamato aumenta el flujo de iones de calcio hacia el citoplasma de las neuronas. El calcio activa la sintasa y esta enzima acta sobre la arginina para formar el xido ntrico. En el cerebro, este gas es un neurotransmisor y estimula la actividad de las neuronas, particularmente las relacionadas con la memoria y el aprendizaje. en los vasos sanguneos, EL XIDO NTRICO ES UN VASO-DILATADOR. LO PRODUCEN LAS CLULAS ENDOTELIALES DE LA CAPA NTIMA CADA VEZ QUE LA PRESIN DE LA SANGRE LAS ESTIMULA. una vez producido, el xido ntrico RELAJA EL MSCULO DE LA CAPA MEDIA de la arteria, disminuye la presin de la sangre dentro del vaso y facilita la circulacin. anti-oxidantes de origen alimenticio. Existen numerosos compuestos que tienen una actividad anti-oxidante y que son tiles como neutralizadores de las especies de oxgeno reactivo. algunos d ellos se utilizan en la dieta como una ayuda para reducir los efectos del estrs oxidativo.

se pueden mencionar, por ejemplo, (1) el -tocoferol o vitamina E que es una sustancia liposoluble que protege las membranas celulares; (2) los carotenoides, como el -caroteno que, una vez ingerido se transforma en vitamina A en la mucosa del intestino y se almacena en el hgado y (3) el ascorbato o vitamina C que es hidrosoluble y que tiene la capacidad de regenerar los dos anti-oxidantes mencionados previamente.

todos ellos estn contenido en diversos alimentos y se recomiendan como una ayuda en la prevencin y/o el tratamiento del estrs oxidativo.