Otros factores de riesgo (obesidad, tabaquismo, … · forma universal por la comunidad científica...

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INTRODUCCIÓN La supervivencia del paciente trasplantado se ha incrementado de forma progresiva en los últi- mos años al reducirse principalmente la mortali- dad asociada a complicaciones infecciosas. Sin em- bargo, se ha observado un aumento porcentual de la mortalidad relacionada con eventos cardiovas- culares. En efecto, en la actualidad la enfermedad cardio- vascular es la mayor causa de mortalidad en los re- ceptores de un trasplante renal (1). La enfermedad cardiovascular, de acuerdo con la Sociedad Ameri- cana de Trasplante (AST), se define como presencia de alguna de las patologías siguientes: cardiopatía is- quémica, enfermedad vascular cerebral o enfermedad vascular periférica (2). De acuerdo con los datos publicados por Ojo y cols., el 36% de los fallecimientos con injerto funcionante se debe a causas cardiovasculares, y es el infarto de miocardio el responsable del 50%. Existen multitud de artículos en los que se analizan las principales causas relacionadas con el desarrollo de enfermedad cardiovascular en pacientes trasplanta- dos, en su mayoría coinciden en la existencia de unos factores de riesgo que podemos definir como “con- vencionales” o “clásicos”, que han sido aceptados de forma universal por la comunidad científica y que son comunes a los factores de riesgo de la población ge- neral. Estos son, la edad del paciente, hiperlipemia, hi- pertensión y diabetes. Junto a estos factores de riesgo cardiovascular “clásicos” han aparecido datos de otros factores de riesgo independientes que igualmente se asocian con la presencia y evolución de la enfermedad cardio- vascular. Estos son, entre otros, la obesidad, el taba- quismo y la hiperhomocisteinemia. OBESIDAD La obesidad es una situación crónica caracterizada por un exceso de grasa corporal. Debido a la dificul- tad de medir con exactitud la cantidad exacta de gra- sa, se han utilizado diferentes ecuaciones en su cálcu- lo. El marcador mas utilizado es el índice de masa cor- poral (IMC) o Body Mass Index (BMI) (Tabla I). La obesidad se define como un BMI igual superior a 30 Kg/m 2 . Actualmente, el porcentaje de obesos supera el 20% de la población general en los países desarrollados, asociándose esta condición con un incremento de la morbilidad y de la mortalidad. Se conoce la asociación de la obesidad con dife- rentes patologías como hipertensión, hiperlipemia y diabetes. Recientemente y de acuerdo con la American Heart Association, se la considera como un riesgo ma- yor de cardiopatía isquémica (3,4). Se estima que a la obesidad se le pueden atribuir entre 280.00 y 325.000 muertes anuales en Estados Unidos, de acuerdo con un estudio publicado por Sjos- trom y cols. (5), más del 80% de estas muertes suce- den en individuos con un BMI >30 Kg/m 2 . 215 Otros factores de riesgo (obesidad, tabaquismo, homocisteína) en trasplante renal Otros factores de riesgo - Ponencia Domingo del Castillo Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba

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INTRODUCCIÓN

La supervivencia del paciente trasplantado seha incrementado de forma progresiva en los últi-mos años al reducirse principalmente la mortali-dad asociada a complicaciones infecciosas. Sin em-bargo, se ha observado un aumento porcentual dela mortalidad relacionada con eventos cardiovas-culares.

En efecto, en la actualidad la enfermedad cardio-vascular es la mayor causa de mortalidad en los re-ceptores de un trasplante renal (1). La enfermedadcardiovascular, de acuerdo con la Sociedad Ameri-cana de Trasplante (AST), se define como presenciade alguna de las patologías siguientes: cardiopatía is-quémica, enfermedad vascular cerebral o enfermedadvascular periférica (2).

De acuerdo con los datos publicados por Ojo y cols.,el 36% de los fallecimientos con injerto funcionantese debe a causas cardiovasculares, y es el infarto demiocardio el responsable del 50%.

Existen multitud de artículos en los que se analizanlas principales causas relacionadas con el desarrollode enfermedad cardiovascular en pacientes trasplanta-dos, en su mayoría coinciden en la existencia de unosfactores de riesgo que podemos definir como “con-vencionales” o “clásicos”, que han sido aceptados deforma universal por la comunidad científica y que soncomunes a los factores de riesgo de la población ge-neral. Estos son, la edad del paciente, hiperlipemia, hi-pertensión y diabetes.

Junto a estos factores de riesgo cardiovascular“clásicos” han aparecido datos de otros factores deriesgo independientes que igualmente se asocian conla presencia y evolución de la enfermedad cardio-vascular. Estos son, entre otros, la obesidad, el taba-quismo y la hiperhomocisteinemia.

OBESIDAD

La obesidad es una situación crónica caracterizadapor un exceso de grasa corporal. Debido a la dificul-tad de medir con exactitud la cantidad exacta de gra-sa, se han utilizado diferentes ecuaciones en su cálcu-lo. El marcador mas utilizado es el índice de masa cor-poral (IMC) o Body Mass Index (BMI) (Tabla I). Laobesidad se define como un BMI igual superior a 30Kg/m2.

Actualmente, el porcentaje de obesos supera el 20%de la población general en los países desarrollados,asociándose esta condición con un incremento de lamorbilidad y de la mortalidad.

Se conoce la asociación de la obesidad con dife-rentes patologías como hipertensión, hiperlipemia ydiabetes. Recientemente y de acuerdo con la AmericanHeart Association, se la considera como un riesgo ma-yor de cardiopatía isquémica (3,4).

Se estima que a la obesidad se le pueden atribuirentre 280.00 y 325.000 muertes anuales en EstadosUnidos, de acuerdo con un estudio publicado por Sjos-trom y cols. (5), más del 80% de estas muertes suce-den en individuos con un BMI >30 Kg/m2.

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Otros factores de riesgo (obesidad,tabaquismo, homocisteína)

en trasplante renal

Otros factores de riesgo - Ponencia

Domingo del CastilloHospital Universitario Reina Sofía. Córdoba

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Un gran número de estudios apoyan estos datos, en-tre ellos destacan los realizados en una gran poblaciónde sujetos sanos por la Sociedad Americana del Cán-cer (ACS) (Estudios para la prevención del cáncer I yII), la Asociación Americana de Enfermeras o el Ae-robics Center Longitudinal Study (9-11). En los estu-dios Cancer prevention I de la ACS, se demuestra unaelevada mortalidad asociada a la obesidad a los 12 añosen 62.116 varones blancos y 262.019 mujeres blancas,todos ellos sujetos sanos no fumadores. Un BMI ma-

yor se asoció con un aumento de la mortalidad de cau-sa general y, en especial, por causa cardiovascular. Eneste estudio se observó un incremento progresivo deriesgo cardiovascular asociado con los incrementos enel percentil del BMI; en otras palabras, a mayor gradode obesidad, mayor riesgo de enfermedad cardiovas-cular.

En el estudio Cancer prevention II, también de laACS, se demuestra que el riesgo cardiovascular se in-crementa al pasar de sobrepeso moderado a grave. Se

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BMI (Kg/m2) Categoría Riesgo de comorbilidades

<18,5 Bajo peso Bajo18,5-24,9 Normal Medio>25,0 Sobrepeso25,0-29,9 Pre-obeso Aumentado30-34,9 Obeso clase I Moderado35-39,9 Obeso clase II Severo>40,0 Obeso clase III Muy severo

TABLA IClasificación de la WHO del peso según IMC (BMI)

Resultados (obesos vs. no obesos)

Referencia Complicaxiones Retraso en la función Supervivencia Supervivenciapreoperatorias del injerto del injerto del paciente

Halme (5) Mayor — Menor MenorPirsch (7) Mayor Mayor Menor (ns) —Modlin (8) Mayor Similar Menor MenorHolley(9) Mayor Mayor Menor Menor (ns)Merion (12) Mayor (ns) — Similar SimilarOrofino (10) Similar Mayor Similar SimilarBlumke (13) — Mayor Menor SimilarGill (11) Mayor Similar Menor MenorPfeiffer (14) — Mayor (ns) Menor —

Pischon T, Sharma AM. Nephrol Dial Transplant 2001; 196: 14-17

TABLA IIDatos más relevantes de los artículos revisados, comparando la supervivencia del

paciente y del injerto en trasplantados renales, entre individuos obesos y no obesos

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encontró que un BMI entre 22,0 y 26,4 en varones yentre 20,5 y 24,9 en mujeres no aumenta el riesgo demuerte cardiovascular.

Hallazgos similares se publicaron en el Nurses HealthStudy realizado sobre 115.000 mujeres. En este estudiose documentó que el riesgo de muerte aumentó progre-sivamente con un BMI superior a 29 Kg/m2. Igualmen-te, en el Aerobics Center Longitudinal Study realizadoen 25.000 varones se demostró una estrecha relación en-tre sobrepeso y aumento de la mortalidad.

De igual forma y por analogía se ha sugerido que laobesidad es un factor de riesgo en la población recep-tora de un trasplante renal. La mayoría de las publica-ciones coinciden con esta afirmación observándose en-tre ellas resultados similares. Sin embargo, hay algunosartículos que no encuentran diferencias en la supervi-vencia entre los obesos y los no obesos, la mayoría deestas publicaciones analizan poblaciones reducidas connúmero pequeño de pacientes obesos.

Pischon y cols. (12) publicaron en 2001 un artícu-lo de revisión de la literatura sobre obesidad como fac-tor de riesgo en pacientes trasplantados. En este tra-bajo observan que en los artículos revisados existe unafalta de uniformidad en la definición de obesidad enla población trasplantada; mientras unos autores uti-lizan la definición de la WHO (BMI >30 Kg/m2) otrosdefinen obesidad como el peso 120% superior al ide-al. La prevalencia utilizando una u otra definición os-cila entre el 10 y el 19%, excepto en el trabajo de Oro-fino y cols. donde es del 2%. En general, la mayoríade los artículos revisados coinciden en que la preva-lencia de la obesidad es similar a la de la poblacióngeneral.

En la mayoría de los estudios analizados, se obser-va una mayor incidencia en la mortalidad de los pa-cientes obesos en comparación con los no obesos. Alos cinco años, la mortalidad oscilaba entre el 23-45%en los pacientes obesos frente al 10-11% en los pa-cientes no obesos (Tabla II). En estos estudios, el in-cremento de la mortalidad fue debido fundamental-mente a causas cardiovasculares.

Con posterioridad a la revisión antes mencionada,se ha publicado en 2002 un artículo con una serie muyamplia de pacientes que parece clarificar la situación,apoyando la idea de que un BMI elevado puede afec-tar negativamente la supervivencia del paciente y delinjerto. Meier-Kriesche y cols. (13), utilizando datos

de la USRDS, analizaron 51.297 pacientes adultos re-ceptores de un trasplante renal entre 1988 y 1997.

En sus resultados encontraron, en primer lugar, unadistribución de la obesidad casi normal y similar a lapoblación general en los pacientes antes del trasplan-te, con un valor medio del BMI del 25 ± 5,04 Kg/m2

(Figura 1).Encontraron en esta población una fuerte asocia-

ción entre BMI pre-trasplante y la supervivencia delinjerto (Figura 2), de forma que en los sujetos con unBMI mayor de 28 Kg/m2 la mortalidad se incrementa-ba significativamente.

Igualmente, ocurría con los pacientes desnutridosdefinidos como sujetos con BMI por debajo de 18Kg/m2 (Figura 3), en los que la mortalidad tambiénaumenta de forma significativa.

Cuando se analizaron las causas de muerte, se vioque la muerte de causa cardiovascular se incrementó de

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Otros factores de riesgo - Ponencia

Figura 1. Distribución del peso-IMC (BMI) en la población tras-plantada.

Figura 2. Riesgo relativo de pérdida del injerto. Los pacientes consobrepeso tienen mayor riesgo de pérdida del injerto. Igualmen-te, los pacientes desnutridos tienen mayor riesgo de pérdida delinjerto.

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forma significativa en los sujetos con un BMI superiora 26 Kg/m2 apareciendo un incremento similar en lospacientes con BMI inferior a 22 Kg/m2 (Figura 4).

Para Johnson y cols. (14), la obesidad no es un pro-blema por sí misma sino por el alto índice de patolo-gía cardiovascular que tiene asociada. Para su grupoes importante descartar esta patología cardiovascularantes del trasplante.

En sus conclusiones comentan que si se excluyendel trasplante los pacientes obesos sin patología car-diovascular subyacente es posible igualar la supervi-vencia con la población no obesa (Figura 5).

La obesidad es un problema prevalente que tieneun impacto apreciable sobre la salud en general, afec-tando a todos los campos de la medicina y de la ciru-gía. Puesto que la mortalidad de etiología cardiovas-cular asociada a la obesidad es muy elevada, es im-portante estudiar y considerar el posible riesgo car-diovascular en estos pacientes antes de incluirlos enlista de espera.

TABAQUISMO

Se sabe que el hábito de fumar cigarrillos aumentael riesgo de cáncer y enfermedad cardiovascular en lapoblación general (15). De igual forma, el tabaco pue-de tener efectos negativos sobre la función renal (16).

Parece lógico pensar, que en una población comola de los pacientes trasplantados, que tiene demostrado

un elevado riesgo de padecer cáncer, enfermedades car-diovasculares y alteraciones en la función renal, el há-bito de fumar debe tener un efecto muy negativo.

Aunque la relación entre la enfermedad cardio-vascular y el tabaco está demostrada, los mecanis-mos por los que esto ocurre no están completamen-te claros.

En las enfermedades asociadas al tabaco, están im-plicados múltiples mecanismos.

Se sabe que fumar produce diferentes efectos quepueden conducir al daño vascular. Por una parte, fu-mar afecta de forma global a los lípidos plasmáticos,

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Figura 3. Incremento del riesgo relativo de muerte según el pesodel paciente. En pacientes con riñón funcionante (A) o censura-do por pérdida del injerto (B). Se observa mayor riesgo en los pa-cientes con sobrepeso. El riesgo también se incrementa en los pa-cientes con un IMC (BMI) bajo.

Figura 4. Incremento del riesgo relativo de muerte por causa car-diovascular (A) y por etiología infecciosa (B) según el peso delpaciente. Se observa mayor riesgo en los pacientes con sobrepe-so. El riesgo también se incrementa en los pacientes con un IMC(BMI) bajo.

Figura 5. Supervivencia comparada entre pacientes receptores deun trasplante renal obesos (línea continua) y no obesos (línea depuntos) sin patología cardiovascular. La diferencia entre los dosgrupos no es significativa (log rank 0,33; p = 0,56)Jonson DW. Transplantation 2002; 74: 675-681.

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elevando los triglicéridos y reduciendo las HDL. Porotra parte, los radicales libres generados con la com-bustión producen alteraciones lipídicas generando par-tículas oxidadas fuertemente proaterogénicas, especí-ficamente LDL oxidado (ox LDL), el cual está fuerte-mente asociado a fenómenos inflamatorios (17,18).

Además de ello, el tabaco produce una disminuciónde paraoxonasa, una enzima asociada al HDL que pro-tege a las lipoproteínas de las modificaciones oxidati-vas. Niveles bajos de paraoxonasa se asocian con unacapacidad antioxidante baja.

Actuando a otro nivel, el tabaco activa el sistemanervioso simpático incrementando la frecuencia car-diaca y la presión arterial, induciendo vasoconstric-ción cutánea y posiblemente coronaria. Incrementa laposibilidad de formación de trombos, ya que aumen-ta el estado protrombótico al inhibir el activador tisu-lar del plasminógeno liberado por el endotelio, elevala concentración de fibrinógeno en plasma y aumentala actividad plaquetaria.

De forma secundaria, en pacientes con enfermedadpulmonar avanzada puede haber un aumento de la vis-cosidad sanguínea secundaria a policitemia.

Finalmente y de forma directa, impide que los fac-tores relajantes del endotelio funcionen correctamen-te. Puede lesionar la pared vascular induciendo unaproducción inadecuada de prostaciclinas aumentandola interacción entre la pared vascular y las plaquetas,lo que puede llevar a una reducción de las propieda-des elásticas arteriales conduciendo a rigidez y dañoarterial.

La literatura que aborda el problema del tabaquis-mo en los pacientes receptores de un trasplante renales muy escasa. Merece la pena destacar un artículo re-ciente de Kasiske y cols. (19), donde se revisan re-trospectivamente 1.500 pacientes trasplantados entre1963 y 1977. El 24,7% de los pacientes eran fumado-res en el momento del trasplante, cifra similar a la po-blación general (Tabla III), este dato es similar al pu-blicado por Gentil y cols. con datos de nuestro país

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Otros factores de riesgo - Ponencia

Figura 6. Efecto del tabaco sobre la supervivencia del injerto.Comparación entre fumadores de más de 25 cartones de cigarri-llos/año y menos de 25 cartones al año/no fumadores en el mo-mento del trasplante (n = 1.026).

Figura 7. Efecto del tabaco sobre la mortalidad del paciente. Com-paración entre fumadores de más de 25 cartones de cigarrillos/añoy menos de 25 cartones al año/no fumadores en el momento deltrasplante (n = 1.026).

Edad (años) Minnesota 1992-1993 Trasplante 1990-1997

25 a 44 27,1% 25,7% (63 de 245)45 a 64 20,8% 16,8% (36 de 214)>65 9,2% 11,1% (7 de 63)

TABLA IIIPrevalencia de fumadores según la edad

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(20). Sin embargo, algunos autores europeos encuen-tran prevalencias de tabaquismo post-trasplante de has-ta el 40%.

Kasiske y cols. encuentran, en el artículo arribamencionado, que después de ajustar por otros facto-res predictores, fumar más de 25 cartones de cigarri-llos al año comparado con fumar menos de 15 carto-nes/año o no fumar en absoluto, incrementaba el ries-go de fallo del injerto (Figura 6).

El riesgo de enfermedad cardiovascular valoradocomo aparición de eventos cardiovasculares mayo-res, se incrementó en un 56% en los fumadores de11 a 25 cartones/año, siendo este incremento mayordel 100% en los fumadores de 25 o más cartones/año(Figura 7).

El efecto de fumar más de 25 cartones al año in-crementa el fallo del injerto en un 30% (Tabla IV) yla mortalidad un 45% (Tabla V), aumentando el ries-go relativo de padecer un evento cardiovascular a 1,56en los fumadores de 11 a 15 cartones/año y a 2,14 enlos fumadores de mas de 25 cartones/año (Tabla VI).

El riesgo de aparición de neoplasias invasivastambién se incrementó en un 91% en los fumadores(Tabla VI).

Los autores subrayan en sus conclusiones que fu-mar cigarrillos se asocia con un riesgo aumentado demuerte después del trasplante, sugiriendo que los efec-tos nocivos pueden desaparecer a los cinco años de ha-ber dejado de fumar (Tabla VII).

Hay evidencias que sugieren que con una informa-ción y apoyo adecuados muchos pacientes pueden de-jar de fumar; aunque la tarea no es fácil, es importan-te perseguir este objetivo apoyando a aquellos pacien-tes dispuestos a abandonar el tabaco.

HOMOCISTEÍNA

En la última década, se han descubierto en la po-blación general nuevos factores de riesgo que se rela-cionan con un aumento en la incidencia de enferme-dades cardiovasculares. Entre ellos están la homocis-teína, el incremento de la reactividad plaquetaria, la

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Característica Riesgo relativo 95% IC Valor p

Fumador de 1 a 10 cartones/año en el trasplante 1,06 0,83 a 1,34 0,6541Fumador de 11 a 25 cartones/año en el trasplante 1,12 0,87 a 1,42 0,3772Fumador de más de 25 cartones/año en el trasplante 1,30 1,04 a 1,63 0,0206Ex-fumador de >5 años antes del trasplante 0,66 0,82 a 0,85 0,0009Edad de 45-60 años en el trasplante 1,44 1,16 a 1,77 0,0008Edad >60 años en el trasplante 1,83 1,39 a 2,40 <0,0001Enfermedad renal por diabetes mellitus tipo 1 1,35 1,08 a 1,69 0,0077Enfermedad renal por diabetes mellitus tipo 2 1,66 1,23 a 2,23 0,0008ALG pre-Minnesota (antes 1/69) 7,99 2,52 a 25,3 0,0004Riñón de cadáver 2,28 1,71 a 3,05 <0,00012 o más trasplantes previos 2,06 1,16 a 3,67 0,0140Retraso en la función del injerto 1,21 0,0195Uso de CsA en el trasplante 0,80 0,67 a 0,95 0,0121

* Modelo de riesgo proporcional de Cox. N = 1233, p global <0,0001. ALG globulinaantilinfocito; CsA Ciclosporina AKasiske B, Klinger D. J Am Soc Nephrol 2000: 11: 753-759

TABLA IVEfecto del tabaco sobre la supervivencia del injerto en pacientes receptores

de un trasplante renal

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hipercoagulabilidad, el aumento de los niveles de pro-teína C reactiva, etc.

Todos estos factores, aunque en diferentes propor-ciones, se cree que podrían contribuir al desarrollo deaterosclerosis. Los factores de riesgo clásicos son ca-paces de predecir menos de la mitad de los eventos car-diacos, por lo que algunos de estos nuevos factores po-drían estar relacionados con parte de los casos de en-fermedades cardiacas en los que ninguno de los facto-res de riesgo clásicos estén presentes.

La homocisteína es uno de los factores de riesgo másdestacados, o quizá mejor estudiado, dentro del grupo defactores no convencionales. Estudios recientes realiza-dos en la población general confirman que un aumentode su concentración en plasma está relacionado con unaumento del riesgo de enfermedad cardiovascular (20,21).

La homocisteína es un aminoácido intermedio noesencial generado en la conversión de metionina a cis-teína (Figura 8). En el plasma, es oxidado rápidamentepara formar disulfuro de homocisteína y disulfuro decisteína-homocisteína.

HS-CH2-CH2-CH-COOHNH2

La homocisteína es un aminoácido no proteinogé-nico derivado del metabolismo de la metionina, bienconocido y que comporta tres vías metabólicas distin-tas: trasmetilación, transulfuración y remetilación, enla que intervienen como cofactores el ácido fólico, lavitamina B6 y la vitamina B12.

Así, la célula dispone de tres mecanismos para man-tener las concentraciones de homocisteína: para la re-metilación son fundamentales la vitamina B12 y el áci-

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Otros factores de riesgo - Ponencia

Característica Riesgo relativo 95% IC Valor p

Fumador de 1 a 10 cartones/año en el trasplante 0,82 0,58 a 1,16 0,2683Fumador de 11 a 25 cartones/año en el trasplante 1,16 0,84 a 1,61 0,3640Fumador de más de 25 cartones/año en el trasplante 1,42 1,08 a 1,87 0,0109Ex-fumador de >5 años antes del trasplante 0,71 0,52 a 0,97 0,0304Edad de 45-60 años en el trasplante 2,79 2,09 a 3,72 <0,0001Edad >60 años en el trasplante 4,35 3,08 a 6,13 <0,0001Enfermedad renal por diabetes mellitus tipo 1 2,53 1,86 a 3,44 <0,0001Enfermedad renal por diabetes mellitus tipo 2 2,03 1,45 a 2,83 <0,0001ALG pre-Minnesota (antes 1/69) 8,02 1,10 a 58,5 0,0401Riñón de cadáver 1,87 1,30 a 2,70 0,0008Retraso en la función del injerto 1,30 1,05 a 1,61 0,0162Uso de CsA en el trasplante 0,69 0,54 a 0,87 0,0019

* Modelo de riesgo proporcional de Cox. N = 1228, p global <0,0001. ALG globulinaantilinfocito; CsA Ciclosporina AKasiske B, Klinger D. J Am Soc Nephrol 2000; 11: 753-759

TABLA VEfecto del tabaco sobre la mortalidad del paciente en pacientes receptores

de un trasplante renal

Figura 8. Metabolismo de la homocisteína.

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Característica Riesgo relativo 95% IC Valor p

Fumador de 1 a 10 cartones/año en el trasplante 1,09 0,70 a 1,69 0,7035Fumador de 11 a 25 cartones/año en el trasplante 1,56 1,06 a 2,31 0,0244Fumador de más de 25 cartones/año en el trasplante 2,14 1,49 a 3,08 <0,0001Edad <30 años en el trasplante 0,46 0,27 a 0,79 0,0046Edad de 45-60 años en el trasplante 1,78 1,13 a 2,80 0,0127Edad >60 años en el trasplante 3,35 1,99 a 5,63 <0,0001Enfermedad renal por nefroesclerosis 2,17 1,36 a 3,46 0,0011Enfermedad renal por ADPKD 1,66 0,99 a 2,77 0,0526Enfermedad renal por diabetes mellitus tipo 1 3,85 2,52 a 5,90 <0,0001Enfermedad renal por diabetes mellitus tipo 2 2,65 1,59 a 4,44 0,0002Era pre CsA (antes 1/86) 198 1,42 a 2,77 0,0001ALG post-Minnesota (después 8/92) 0,59 0,35 a 1,00 0,0482Nefrectomía bilateral pre-trasplante 0,66 0,46 a 0,95 0,0248IHD pre-trasplante 2,07 1,35 a 3,16 0,0008CVD pre-trasplante 2,13 1,19 a 3,79 0,0104

* Modelo de riesgo proporcional de Cox. N = 1233, p global <0,0001. ADPKD, enfermedadrenal poliquística autosómica dominante; ALG globulina antilinfocito; CsA Ciclosporina AKasiske B, Klinger D. J Am Soc Nephrol 2000; 11: 753-759

TABLA VIEfecto del tabaco sobre la enfermedad cardiovascular en pacientes receptores

de un trasplante renal

Característica Riesgo relativo 95% IC Valor p

Fumador de 1 a 10 cartones/año en el Tx 0,97 0,48 a 1,97 09262Fumador de 11 a 25 cartones/año en el Tx 10,7 0,53 a 2,16 0,8508Fumador de >25 cartones/año en el Tx 1,91 1,05 a 3,48 0,0329Edad de 45 a 60 años en el Tx 20,9 1,18 a 3,68 0,0112Edad >60 años en el Tx 4,01 2,00 a 8,06 0,0001Enfermedad renal a partir de DM tipo 1 0,22 0,05 a 0,92 0,0378Esplenectomía pre-trasplante 2,18 1,22 a 3,92 0,0088

* Modelo de riesgo proporcional de Cox, n = 1161, p global <0,0001. Grupo de referencia(riesgo relativo 1,00) fumadores de 0 cartones/año, edad <45, enfermedad renal no causadapor diabetes tipo 1, y sin esplenectomía pre-trasplanteKasiske B, Klinger D. J Am Soc Nephrol 2000; 11: 753-759

TABLA VIITabaquismo y aparición de neoplasias en pacientes receptores de un trasplante renal

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do fólico, y para la transulfuración por la cistationinaß sintetasa, la vitamina B6.

Minoritaria y sólo presente en hígado y, según al-gunos autores, también en riñón, existe la vía de la be-taína a través de la cual también se remetila la homoi-cisteína para generar metionina (22).

El riñón juega un papel esencial en la eliminacióny metabolización de la homocisteína. Se estima que un0,5% de la producción diaria se elimina por orina, me-tabolizándose el resto (22).

Los niveles elevados de homocisteína en plasmasuelen reflejar una deficiencia de folatos, vitamina B6

y/o vitamina B12 (23-26). Los niveles de homocisteínasuelen estar inversamente relacionados con la ingestade folatos. Los niveles de folatos y particularmente losniveles de B12 en plasma son indicadores relevantes dela concentración de homocisteína.

Los factores más comunes que se asocian a niveleselevados de este aminoácido son: edad avanzada, me-nopausia, insuficiencia renal crónica, hipotiroidismo, lu-pus eritematoso sistémico y bajos niveles en plasma devitaminas-cofactores (B6, B12 y ácido fólico), entre otros.

La homocisteinuria o hiperhomocisteinemia es unaenfermedad rara, autosómica recesiva que se caracterizapor elevaciones graves de homocisteína en plasma y ori-na con una elevada incidencia de patologías vasculares.Clínicamente, cursa con alteraciones del desarrollo, ho-mocisteinuria, osteoporosis, anormalidades oculares, en-fermedad tromboembólica y aterosclerosis prematura.

La homocisteína tiene efectos aterogénicos y pro-trombóticos. Aunque no se conoce con certeza el efec-to de la hiperhomocisteinemia sobre el sistema vascu-lar, varios estudios in vitro y en humanos sugieren queproduce disfunción endotelial, induce lesiones vascu-lares como engrosamiento de la íntima, micro fractu-ras de la lámina elástica, hipertrofia del músculo liso,activa el reclutamiento plaquetario y promueve la for-mación de trombos (27-31).

Las concentraciones normales de homocisteína enplasma oscilan entre 5 y 15 µmol/L. Las elevacionesentre 15-30 µmol/L se consideran moderadas, entre30-100 µmol/L intermedias y severas por encima de100 µmol/L (Tabla VIII).

Es muy importante que la extracción para la deter-minación de homocisteína plasmática se realice en ayu-nas, puesto que sus niveles pueden ser influidos por losalimentos, especialmente por proteínas y vitaminas.

En la población general, la hiperhomocisteinemia,se ha asociado a enfermedad cardiovascular y másconcretamente con infarto de miocardio, síndromecoronario (32-37) y accidentes vasculares cerebrales(38-40).

En la población general con factores de riesgo car-diovascular, el tratamiento de la hiperhomocisteine-mia se basa en el aporte inicial de ácido fólico (1mg/día), vitamina B6 (10 mg/día) y vitamina B12 (0,4mg/día). Generalmente, se alcanza en dos semanas unanormalización de los niveles plasmáticos.

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Otros factores de riesgo - Ponencia

Grupo Medias geométricas(µM) Percentil 10 a 90.Niveles totales Hcy (µM)

Enfermedad renal terminal 24 12 a 39Trasplante renal * 15 9 a 25Insuficiencia renal crónica * 15 9 a 25Función renal normal (controlesbasados en población) 9 6 a 12

* Receptores de trasplante renal que recibieron una terapia inmunosupresora estándar ypacientes con insuficiencia renal crónica que no recibieron fármacos inmunosupresores,con función renal equivalenteFriedman AN. J Am Soc Nephrol 2001; 12: 2181-2189

TABLA VIIINiveles plasmáticos de homocisteína en diferentes poblaciones

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La población de pacientes trasplantados renales tie-ne unos niveles elevados de homocisteína en plasmaen comparación con la población normal, aunque me-nores que los niveles que presentan los pacientes enhemodiálisis. Estos niveles elevados de homocisteínaen la población trasplantada, pueden explicarse en par-te por la función renal reducida que presentan junto aun déficit de folatos (41-43).

Varios estudios realizados con un número reduci-do de pacientes han demostrado una asociación entreniveles elevados de homocisteína post-trasplante y en-fermedad cardiovascular. Ducloux y cols., reciente-mente han publicado datos en la misma línea. El estu-dio fue realizado en un grupo de 207 pacientes tras-plantados renales en los que suceden treinta eventoscardiovasculares en un periodo de dos años de segui-

miento. Los autores afirman que los niveles de homo-cisteína elevados son un factor de riesgo independien-te para el desarrollo de enfermedad cardiovascular enel post-trasplante (Tabla IX).

Se ha planteado si el tipo de tratamiento inmuno-supresor pudiera influir en los niveles plasmáticos dehomocisteína. Fernández Miranda y cols. (44), estu-diando un reducido número de pacientes, no encuen-tran diferencias en el tipo de inhibidor de la calcineu-rina utilizado. De acuerdo con ellos, Ignatescu y cols.han publicado que tacrolimus no ejerce ningún efectosobre los niveles de homocisteína; sin embargo, en-cuentran que el micofenolato mofetil reduce in vitro laproducción de homocisteína (45).

En resumen, a pesar de que varios estudios epide-miológicos demuestran que los altos niveles de ho-

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Aula sobreTrasplantes de Órganos Sólidos

Categoría Riesgo relativo estimado Valor de p(intervalo de confianza del 95%)

THcy no ajustada(por incremento µmol/L)THcy ajustada(por incremento µmol/L) para CVD previo 1,07 (1,04 a 1,09) <0,001 Tiempo de diálisis 1,08 (1,06 a 1,10) <0,001 Uso de ciclosporina A 1,08 (1,05 a 1,10) <0,001 Diabetes mellitus 1,08 (1,06 a 1,10) <0,001 Género 1,07 (1,05 a 1,09) <0,001 Edad 1,08 (1,06 a 1,10) <0,001 Tabaquismo 1,08 (1,04 a 1,09) <0,001 Hipertensión 1,07 (1,05 a 1,10) <0,001 Colesterol total 1,08 (1,06 a 1,11) <0,001 Triglicéridos 1,08 (1,05 a 1,10) <0,001 Creatinina 1,07 (1,05 a 1,09) <0,001Modelo final ajustado multivariable Homocisteína total (por incremento mmol/L) 1,06 (1,04 a 1,09) <0,001 Creatinina (por incremento 50 mmol/L) 1,34 (1,08 a 1,66) <0,01 Edad (por incremento 10 años) 1,55 (1,09 a 2,19) = 0,01 Género (hombre frente a mujer) 3,03 (0,88 a 11,11) = 0,07 Enfermedad CV basal 1,28 (0,54 a 3,02) = 0,58 Duración del trasplante 1,00 (0,99 a 1,01) = 0,71

Ducloux, et al. J Am Soc Nephrol 2000; 11: 134-137

TABLA IXRiesgo relativo de riesgo cardiovascular (n = 30 eventos) durante un seguimiento medio

de 21,2 meses derivado de un análisis de riesgos proporcionales (Cox)

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mocisteína en plasma se relacionan con un mayor ries-go de enfermedades cardiovasculares, no está com-probado que la disminución de la homocisteinemia pormedio de la dieta o suplementos vitamínicos disminu-ya el riesgo de enfermedad cardiovascular. Hasta quefuturos estudios demuestren esto, se aconseja consu-mir las cantidades indicadas por la RDA de ácido fó-lico, vitamina B6 y B12.

Se aconseja examinar los niveles de homocisteína enplasma solamente en aquellos pacientes que posean unalto riesgo, por ejemplo aquellos con historia familiar opersonal de enfermedad cardiaca prematura, síndromesde mala absorción, hipotiroidismo, insuficiencia renal,lupus eritematoso sistémico; también, aquellos que in-gieran ciertos medicamentos, como ácido nicotínico, te-ofilina y resinas captadoras de ácidos biliares.

BIBLIOGRAFÍA

1. Ojo AO, Hanson JA, Wolfe RA, Leichtman AB, Agodoa LY, Port

FK. Long-term survival in renal transplant recipients with graft

function. Kidney Int 2000; 57: 307-313.

2. Kasiske BL, Vázquez MA, Harmon WE, et al. Recommendations

for the outpatient surveillance of renal transplant recipients.

American Society of Transplantation. J Am Soc Nephrol 2000;

11 Suppl 15: S1-86.

3. Obesity-Preventing and managing the global epidemic. 1997;

WHO Consultation in obesity G, 3-5 June 1-276.

4. Eckel RH, Krauss RM. American Heart Association call to ac-

tino: Obesity as a major risk factor for coronary heart disea-

se. AHA Nutrition Committee. Circulation 1998; 97: 2099-2100.

5. Sjostrom LV. Mortality of severely obese subjects. Am J Clin

Nutr 1992; 55: 516S.

6. Stevens J, Cai J, Pamuk ER, et al. The effect of age on the as-

sociation between body-mass index and mortality. N Engl J Med

1998; 338:1.

7. Calle EE, Thun MJ, Petrelli JM, et al. Body-mass index and mor-

tality in a prospective cohort of U.S. adults. N Engl J Med 1999;

341: 1097.

8. Manson JE, Willett WC, Stampfer MJ, et al. Body weight and

mortality among women. N Engl J Med 1995; 333: 677.

9. Wei M, Kampert JB, Barlow CE, et al. Relationship between low

cardiorespiratory fitness and mortality in normal-weight, over-

weight, and obese men. JAMA 1999; 282: 1547-51.

10. Lee CD, Blair SN, Jackson AS. Cardiorespiratory fitness, body

composition, and all-cause and cardiovascular disease morta-

lity in men. Am J Clin Nutr 1999; 69: 373-379.

11. Jousilahti P, Tuomilehto J, Vartiainen E, et al. Body weight,

cardiovascular risk factors, and coronary mortality. 15 year

follow-up of middle-aged men and women in eastern Finland.

Circulation 1996; 93: 1372-76.

12. Pischon T, Sharma A. Obesity as a risk factor in renal trans-

plant recipients. Neprol Dial Transplant 2001; 16: 14-17.

13. Meier-Kriesche HU, Arndorfer JA, Kaplan B. The impact of

body mass index on renal transplant outcomes: a significant

independent risk factor for graft failure and patient dead. Trans-

plantation 2002; 73: 70-74.

14. Johnson DW, Isbel NM, Brown AM, Kay TD, Franzen K, Haw-

ley CM, Campbell SB, Wall D, Griffin A, Nicol DL. The effect

of obesity on renal transplantation outcomes. Transplantation

2002; 74: 675-681.

15. Bartecchi CE, MacKenzie TD, Schrier RW. The human costs

of tobacco use. N Engl J Med 1994; 330: 907-912.

16. Orth SR, Ritz E, Schrier RW. The renal risks of smoking. Kid-

ney Int 1997; 51: 1669-1677.

17. P Stenvinkel, R Pecoits-Filho, B Lindholm. Coronary artery

disease in end-stage renal disease: No longer a simple plum-

bing problem. J Am Soc Nephrol 2003; 14: 1927-1939.

18. Libby P, Inflammation in atherosclerosis. Nature 2002; 420:

868-874.

19. Kasiske B, Klinger D. Cigarette smoking in renal transplant

recipients. J Am Soc Nephrol 2000; 11: 753-759.

20. Clarke R, Daly R, Robinson K, et al. Hyperhomocysteinemia:

an independent risk factor for vascular disease. N Engl J Med

1991; 324: 1149.

21. Christen WG, Ajani UA, Glynn RJ, Hennekens CH. Blood le-

vels of homocysteine and increased risks of cardiovascular di-

sease: causal or casual? Arch Intern Med 2000; 160: 422.

22. Friedman AN, Bostom AG, Selhub J, Levey AS, Rosenberg IH

The Kidney and Homocysteine Metabolism, J Am Soc Nephrol

2001; 12: 2181-2189.

23. Robinson K, Arheart K, Refsum H, et al. for the European COM-

CAC Group. Low circulating folate and vitamin B6 concentra-

tions. Risk factors for stroke, peripheral vascular disease, and

coronary artery disease. CIrculation 1998; 97: 437-439.

24. Rimm EB, Willett WC, Hu FB, et al. Folate and vitamin B6 from

diet and supplements in relation to risk of coronary heart dise-

ase among women. JAMA 1998; 279: 359-362.

25. Voutilainen S, Rissanen TH, Virtanen J, et al. Low Dietary Fo-

late Intake Is Associated With an Excess Incidence of Acute Co-

ronary Events: The Kuopio Ischemic Heart Disease Risk Fac-

tor Study. Circulation 2001; 103: 2674-2679.

26. Vermeulen EG, Stehouwer CD, Twisk JW, et al. Effect of ho-

mocysteine-lowering treatment with folic acid plus vitamin B6

225

Otros factores de riesgo - Ponencia

02 Castillo 7/5/04 10:18 Página 225

Page 12: Otros factores de riesgo (obesidad, tabaquismo, … · forma universal por la comunidad científica y que son comunes a los factores de riesgo de la población ge-neral. Estos son,

on progression of subclinical atherosclerosis: a randomised,

placebo-controlled trial. Lancet 2000; 355: 517-520.

27. McCully KS. Vascular pathology of homocysteinemia: Impli-

cations for the pathogenesis of arteriosclerosis. Am J Pathol

1969; 56: 111-116.

28. Harker LA, Ross R, Slichter SJ, et al. Homocysteine induced

arteriosclerosis. The role of endothelial cell injury and plate-

let response in its genesis. J Clin Invest 1976; 58: 731-735.

29. Harker LA, Slichter SJ, Scott CR, Ross R. Homocystinemia.

Vascular injury and arterial thrombosis. N Engl J Med 1974;

291: 537-541.

30. Rolland PH, Friggi A, Barlatier A, et al. Hyperhomocysteine-

mia-induced vascular damage in the minipig: Captopril-hydro-

chlorothiazide combination prevents elastic alterations. Cir-

culation 1995; 91:1161-1165.

31. Tsai JC, Perrella MA, Yoshizumi M, et al. Promotion of vas-

cular smooth muscle cell growth by homocysteine: A link to

atherosclerosis. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91: 6369.

32. Al-Obaidi MK, Philippou H, Stubbs PJ, et al. Relationships

between homocysteine, factor VIIa, and thrombin generation

in acute coronary syndromes. Circulation 2000; 101: 372-376.

33. Stampfer MJ, Malinow MR, Willett WC, et al. A prospective

study of plasma homocysteine and risk of myocardial infarc-

tion in US physicians. JAMA 1992; 268: 877-879.

34. Perry IJ, Refsum H, Morris RW, et al. Prospective study of se-

rum total homocysteine concentration and risk of stroke in mid-

dle-aged British men. Lancet 1995; 346: 1395-1398.

35. Giles WH, Croft JB, Greenlund KJ, et al. Association betwe-

en total homocyst(e)ine and the likelihood for a history of acu-

te myocardial infarction by race and ethnicity: results from

the third national health and nutrition examination survey.

Am Heart J 2000; 139: 446-449.

36. Schwartz, SM, Siscovick, DS, Malinow, R, et al. Myocardial in-

farction in young women in relation to plasma total homocys-

teine, folate, and a common variant in the methylenetetrahyr-

dofolate reductase gene. Circulation 1997; 96: 412-417.

37. Al-Obaidi MK, Stubbs PJ, Collinson P, et al. Elevated ho-

mocysteine levels are associated with increased ischemic myo-

cardial injury in acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol

2000; 36: 1217-1220.

38. Kelly PJ, Rosand J, Kistler JP, et al. Homocysteine, MTHFR

677C—>T polymorphism, and risk of ischemic stroke: Results

of a meta-analysis. Neurology 2002; 59: 529-532.

39. McIlroy SP, Dynan KB, Lawson JT, et al. Moderately elevated

plasma homocysteine, methylenetetrahydrofolate reductase ge-

notype, and risk for stroke, vascular dementia, and Alzheimer

disease in Northern Ireland. Stroke 2002; 33: 2351-2355.

40. Tanne D, Haim M, Goldbourt U, et al. Prospective study of se-

rum homocysteine and risk of ischemic stroke among patients with

preexisting coronary heart disease. Stroke 2003; 34: 632-637.

41. Arnadottir M, Hultberg B, Wahlberg J. Serum total homocys-

teine concentration before and after renal transplantation. Kid

Int 1998; 54: 1380-1384.

42. Ducloux D, Ruedin C, Girbey R. Prevalence, determinants and

clinical significance of hyperhomocysteinemia in renal trans-

plant recipients. Nephrol Dial Transpl 1998;13: 2890-2893.

43. Friedman AN, Rosenberg IH , Selhub J, Levey AS, Bostom AG,

Hyperhomocisteinemia in renal transplant recipients. Am J

Transplant 2002; 4: 308-313.

44. Fernández Miranda C, Gómez P, Díaz Rubio P, Estenoz J, Ca-

rillo JI, Andrés A, Morales JM. Plasma homocysteine levels in

renal transplanted patients on cyclosporine or tacrolimus the-

rapy: effect of treatment with folic acid. Clin Transpl 2000; 14:

110-114.

45. Ignatescu MC, Kletzmayr J, Födinger M, Bielgmayer C, Höri

WH, Sunder-Plassman G. Influence of mycophenolic acid and

tacrolimus on homocysteine metabolism. Kidney Int 2002; 61:

1894-1898.

226

Aula sobreTrasplantes de Órganos Sólidos

02 Castillo 7/5/04 10:18 Página 226

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