Otra perspectiva en el manejo del paciente

dislipidémico: Niacina LP / LaropiprantHospital Universitario Santa lucía

Cartagena, febrero 2012

Jacinto Fernández PardoJefe de sección de Medicina Interna Hospital General Universitario Reina Sofía de Murcia

Hasta ahora, los objetivos de tratamiento han estado centrados en el cLDL

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Dr Ruffino Sergio AdrianDr Ruffino Sergio AdrianUniversidad Católica de CórdobaUniversidad Católica de Córdoba

TRIADA ATEROGÉNICA

C-HDL

± LDL pequeñas,

densasTG

Muyfrecuente en los

pacientes coronarios

Atherogenic dyslipidemia in patients with established coronary artery disease.

Lahoz C, Mostaza JM, Tranche S, Martin-Jadraque R, Mantilla MT, López-Rodriguez I, Monteiro B, Sanchez-Zamorano M, Taboada M.

Nutr Metab Cardiovasc Dis. (2012) 22:103-108

7800 pacientes ingresados por un episodio coronario

• Edad 65 (+- 10) años. Hombres 74%

• Más de un 80% tratados con estatinas

• Un 40% Triglicéridos elevados

• Un 26% cHDL bajo

Lahoz C et al. Nutr Metab Cardiovasc Dis. (2012) 22:103-108

Fármacos hipolipemiantes

• Fármacos que reducen fundamentalmente las LDL-Col– Estatinas– Ezetimiba– Resinas

• Fármacos que reducen fundamentalmente las VLDL-TG– Fibratos– Ácido nicotínico– Ácidos grasos omega-3

Efectos sobre los lípidos plasmáticos de las tres familias principales de hipolipemiantes

Modificada de Am J Med 2009;122(suppl 1):S38-S50.

Ácido nicotínico(niacina)

Ácido nicotínico: Mecanismo de acción

Trends in Pharmacological SciencesVolume 32, Issue 12, December 2011, Pages 700–707

Dose–response curves for the efficacy of Niaspan® (ER niacin) in reducing plasma levels of TG, LDL-C and Lp(a), and in raising HDL-C in patients with dyslipidemia

Chapman MJ et al. Pharmacol & Therapeutics 2010

NIACIN AND LIPIDS

BMJ 1958

Niacina es el fármaco disponible

más potente para elevar el cHDL

Ácido nicotínico

• Principales acciones– Desciende cLDL 5–25%– Desciende TG 20–50%– Eleva cHDL 15–35%

• Efectos adversos: – Flushing, hiperglucemia, hiperuricemia,

molestias GI, hepatotoxicidad

• Contraindicaciones:– Hepatopatía, úlcera péptica o sangrado

activo

PGD2=prostaglandina D2; DP1=prostaglandina D2 receptor 1.1. Benyó Z et al. Mol Pharmacol. 2006;70:1844–1849.

2. Morrow JD et al. J Invest Dermatol. 1992;98:812–815. 3. Cheng K et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006;103:6682–6687.

• 1. Células Langerhans de la epidermis1

• Niacina se fija al receptor

• Liberación de PGD2

• 2. Vasos sanguíneos de la dermis2,3

• PGD2 se une al receptor DP1

• Vasodilacion

Rubefacción por la niacina

Vía de rubefacción de la niacina y mecanismo de acción de laropiprant

Niacina de liberación extendida / laropiprant

Pauta posológica de Niacina LP/ Laropiprant

• Inicio 1 tableta: Niacina LP 1g / Laropiprant 20 mg una vez al día durante cuatro semanas

• Avanzando la dosis a 2 tabletas: Niacina LP 2 g / Laropiprant 40 mg, lográndose el mayor efecto terapéutico:

• El comprimido bicapa debe permanecer intacto para mantener la liberación controlada por lo tanto la tableta no debe dividirse ni cortarse antes de su administración y no debe ingerirse con alimentos calientes o bebidas alcohólicas.

C-LDL C-HDL TG

1 g/día –9 +15 –11

2 g/día –17 +26 –35

Incidencia menor de rubefacción moderada o mayor vs Niacina LP a los 6 meses

Niacina LP (n = 508) Niacina LP/laropiprant (n = 763) O Placebo (n = 268)

Porcentaje de pacientes consíntomas de rubefacción moderada o mayor

en las semanas 2 a 24%

Pac

ient

es

Semanas de tratamiento

Aumento de dosis

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 250

10

20

30

40

50

60

Maccubbin DL et al. Int J Clin Pract. 2008;62:1959–1970; EMEA. CHMP Assessment Report for Tredaptive. http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/tredaptive/H-889-en6.pdf. Consultado el 28 de abril, 2009.

Estudios fase III sobre rubefacción

Tolerabilidad y seguridad

• Tolerabilidad:– Mejor tolerado que la niacina

– Flushing (rubefacción) severa en aprox. 12% de los pacientes.

– Rubefacción moderada o severa en el 30%

– Tendencia a desaparecer con el tratamiento crónico (20-24 semanas)

• Datos de seguridad:– Elevación discreta de la glucemia basal (+4 mg/dl)

– Elevación de la hemoglobina glicosilada en diabéticos: +0,3%

– Elevación del ácido úrico 10%

– Sin datos que sugieran hepatotoxidad o miotoxicidad

Eficacia antiarteriosclerótica y estudios de morbi-mortalidad

Estudios clínicos aleatorizados controlados del ácido nicotínico y el efecto sobre el c-HDL y la aterosclerosis

Ácido nicotínico y aterosclerosisEstudios de imagen

Estudios de imagen Tratamiento(s)

Pacientes que recibieron

tratamiento, n/N (%)

Aumento de los niveles de c-HDL

%

Duración del seguimiento

años

Resultados a

CLAS I Niacina + colestipol 94/188 (50,0) 37 2 Disminuyó la aterosclerosis coronaria

CLAS II Niacina + colestipol 75/138 (54,3) 37 4 Disminuyó la aterosclerosis coronaria

FATS Niacina + colestipol 48/146 (32,9) 43 2.5Disminuyó la aterosclerosis coronaria;Disminuyó muerte, IM, o revascularización (resultado secundario)

CLAS Fem Niacina + colestipol 80/162 (49,4) 38 2 Disminuyó la aterosclerosis femoral

CLAS IMT Niacina + colestipol 39/78 (50,0) 38 4 Disminuyó la GIM carotídea, regresión también observada a 1 y 2 años

SCRIP

Niacina + colestipol + gemfibrozilo + lovastatina + modificación total del estilo de vida

145/300 (48,3) 12 4Disminución de aterosclerosis coronaria; Frecuencia disminuida de la formación de nuevas lesiones coronarias

ARBITER 2 Niacina + estatina 87/167 (52,1) 21 1 GIM carotídea disminuida (p>0,05)

ARBITER 3 Niacina + estatina 87/167 (52,1) 23 2 GIM carotídea disminuida

ARBITER = Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol; CLAS = Cholesterol-Lowering Atherosclerosis Study; CLAS Fem = femoral atherosclerosis group of CLAS; CLAS IMT = carotid ultrasound group of CLAS; FATS = Familial Atherosclerosis Treatment Study; GIM = grosor de la íntima media; IM = Infarto del miocardio; SCRIP = Stanford Coronary Risk Intervention Project. aMuerte indica mortalidad por todas las causas

Adaptado de Singh IM y cols. JAMA. 2007;298:786–798

Estudios clínicos aleatorizados controlados del ácido nicotínico y el efecto sobre el c-HDL y los resultados clínicos

Ácido nicotínico y aterosclerosisResultados clínicos

Estudios de imagen Tratamiento(s)

Pacientes que recibieron

tratamiento, n/N (%)

Aumento en de niveles de c-HDL

%

Duración del seguimiento

años

Resultadosa

CDP Niacina 1119/8341 (13,4) NR 6 Disminuyó (27%) IM no fatal

CDP seguimiento Niacina 1119/8341 (13,4) NR 15 Disminuyó (11%) muerte

Stockholm Niacina + clofibrato 279/555 (50,3) NR 5 Disminuyó (26%) muerte; disminuyó (36%) muerte EAC

HATS Niacina + simvastatina 38/160 (23,8) 26 3,2Disminuyó (90%) primera muerte, IM, accidente cerebrovascular o revascularización

AFREGS Niacina + gemfibrozilo + colestiramina 71/143 (49,7) 36 2,5

Disminuyó (13%) resultado clínico compuesto de angina, IM, AIT, accidente cerebrovascular, y procedimientos cardiovasculares; disminuyó la estenosis coronaria focal (resultado secundario)

CDP = Coronary Drug Project; Stockholm = Stockholm Ischemic Heart Disease Secondary Prevention Study; HATS = HDL Atherosclerosis Treatment Study; AFREGS = Armed Forces Regression Study; NR = no reportado; IM = Infarto del miocardio; EAC = Enfermedad arterial coronaria o arteriopatía coronaria; AIT = Ataque isquémico transitorio.a Muerte indica mortalidad por todas las causas

Adaptado de Singh IM y cols. JAMA. 2007;298:786–798. Consulte las referencias de los estudios en las notas correspondientes del ponente.

AIM-HIGH Study(Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome with Low

HDL/High Triglycerides and Impact on Global Health Outcomes)

• 3,414 were randomized to treatment.

• Mean age at entry was 64 ± 9 years, 85% were men, 92% were white

• 34% having diabetes; 71%, hypertension; and 81%, metabolic syndrome

• Most participants had coronary artery disease (92%), whereas 11% had

peripheral arterial disease; and 12%, cerebrovascular disease

• Previous coronary revascularization occurred in 82%, and 54% reported a

prior myocardial infarction.

• Among participants on a statin at entry (94%), mean baseline LDL-C was 71

mg/dL (1.84 mmol/L); mean HDL-C, 34.9 mg/dL (0.90 mmol/L); and median

triglycerides, 161 mg/dL (1.82 mmol/L).

Am Heart J. 2011 Mar;161(3):538-43.

Kaplan-Meier Curve for the Primary End Point

N Engl J Med 2011

• The researchers attempted to keep low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) levels equal (40 t0 8m mg/dL), meaning that patients in the control group received more intensive statin/ezetimibe therapy than those in the treatment group.

• The placebo contained a small dose of immediate-release niacin (50 mg). (1 to 4 tablet/daily --- mean 50mg to 200mg immediate-release niacin/daily )

• While niacin predictably increased HDL-C levels by 25%, an unexpected increase in HDL-C of 9.8% in the placebo-treated patients resulted in a difference in achieved HDL-C levels of only 4 mg/dL between the groups.

CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE VOLUME 79 • NUMBER 1 JANUARY 2012

Estudio HPS2-THRIVE (Tratamiento de HDL para reducir la Incidencia de Eventos Vasculares)

HPS2 = Heart Protection Study 2.

National Institutes of Health. http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00461630?term=hps-2+thrive&rank=1. Acceso el 26de marzo, 2008.

Resultados: 2013Resultados: 2013

• Población de pacientes:

25.000 pacientes (7.000 diabéticos) ateroscleróticos de alto riesgo con simvastatina 40 mg con o sin Ezetimiba 10mg + ER Niacin/Laropiprant, 2 g/40 mg o Placebo

• Punto final primario:

Resultados de Morbi-Mortalidad (IM no fatal, muerte coronaria, evento vascular cerebral fatal o no fatal o revascularización)

Placebo-12 to-16 -8 -4

Unblinded active run-in

ERN/LRPT1g*

ERN/LRPT2g*

ER Niacin/Laropiprant, 2 g/40 mg

4 YR F/U

*

Weeks

--- Simvastatin 40 ± EZ (background) - - -

27

Mensajes•Las estatinas constituyen el tratamiento comprobado para el manejo de la enfermedad cardiovascular, no obstante, aún permanece riesgo residual

•Niacina tiene amplios efectos adicionales sobre los lípidos, potencialmente beneficiosos

•La rubefacción inducida por la niacina es una barrera importante para su uso

•Laropiprant, reduce la rubefacción inducida por niacina al inicio del tratamiento y con el uso sostenido

•Niacina LP/laropiprant proporciona una oportunidad de mejorar el potencial terapéutico de niacina

Muchas gracias por vuestra invitación

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