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ORIGINALESSíndrome metabólico y sistemas renina angiotensina tisulares

Ana Belén Segarra Robles / Inmaculada Banegas Font / Manuel Ramírez Sánchez / Isabel Prieto Gómez

Palabras clave: Síndrome metabólico. Sistemas renina-angiotensina tisulares. Resistencia a la insulina

Fecha de recepción: Febrero 2009

Seminario Médico Año 2009. Volumen 61, N.º 2. Págs. 11 - 23

Resumen

El síndrome metabólico se corres-ponde con una serie de alteraciones metabólicas y endocrinas que suelen aparecer de forma asociada en un mis-mo individuo, destacando entre ellas la obesidad de tipo abdominal, intole-rancia a la glucosa e hipertensión. La relevancia e importancia social de esta patología queda de manifiesto si consi-deramos que en los países desarrolla-dos se estima que cerca del 30% de la población adulta podría estar afecta-da, porcentaje que se eleva hasta más del 70% en la población diabética.A pesar de las dificultades a la hora de definir esta patología, parece existir consenso en que la resistencia a la insulina es la alteración que mejor la define, siendo especialmente intere-sante la relación entre los mecanis-mos subyacentes a la resistencia a la insulina y la hipertensión, ya que la aparición de resistencia a la insulina y diabetes tipo 2 es significativamen-te menor en pacientes hipertensos tratados con inhibidores del enzima convertidor de angiotensina (ECA)

o bloqueantes de los receptores de la angiotensina (BRA). Este efecto es de-bido, al menos en parte, a un aumento en la expresión de los transportadores GLUT4. Hasta el momento se han lle-vado a cabo numerosos estudios para tratar de esclarecer las posibles inte-racciones entre las señales intracelu-lares de la AngII y la insulina, pero poco es lo que se sabe sobre el posible papel de otros componentes del siste-ma renina-angiotensina (SRA), entre los que destacan la Ang IV y la des-Asp-Ang I (Ang 2-10).Actualmente sabemos que tejidos que no participan directamente en el mo-delo clásico del SRA poseen sistemas locales, entre ellos el tejido adiposo, el riñón y la pared vascular. Las angio-tensinas formadas localmente en estos tejidos, actuando de forma paracri-na o autocrina, parecen estar detrás no sólo de la aparición del síndrome metabólico, sino también de sus prin-cipales complicaciones renales y car-diovasculares.Sin duda, los descubrimientos más apasionantes sobre la relación de las

12angiotensinas tisulares y el síndrome metabólico se han encontrado en el cerebro. Es bien conocido el papel del SRA cerebral en el control de la presión arterial, pero también hay re-sultados que apuntan a un importante papel de dicho sistema en el control de la ingesta, el peso corporal y distintos parámetros metabólicos. Los datos obtenidos hasta el momento demues-tran que la supresión del SRA cerebral podría tener como consecuencia una mayor protección frente a varias de las alteraciones asociadas al síndro-me metabólico, como el aumento de peso, la hipertensión y la resistencia a la insulina; lo que abre la puerta a

la búsqueda de nuevas dianas tera-péuticas.

Síndrome Metabólico

El «síndrome metabólico», también llamado «síndrome X», se corres-ponde con una serie de alteraciones metabólicas y endocrinas que sue-len aparecer de forma asociada en un individuo (figura 1). Entre es-tas alteraciones destacan: obesidad (principalmente de tipo abdominal), intolerancia a la glucosa, hiperinsuli-nemia, disminución en los niveles de HDL colesterol, al tiempo que aumen-tan en sangre las cantidades de LDL

Obesidad abdominal

Angiotensinógenoen adipocitos

HipertensiónHipertrofia ventricular izquierdaLDLHDLAng II

HiperglucemiaResistencia a la insulina

El Síndrome Metabólico

Figura 1. La imagen ilustra algunas de las características más significativas presentes en el sín-drome metabólico. El bloqueo del SRA mediante inhibidores del ECA o antagonistas del receptor AT1, mejora la resistencia a la insulina y disminuye el tamaño de los adipocitos (ver texto).

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colesterol y triglicéridos, hipertrofia ventricular izquierda e hipertensión (Leung y de Gasparo, 2006). Cuan-do al menos tres de estas patologías se diagnostican de forma simultánea en un individuo, hablamos de «sín-drome metabólico» (Kannel, 2000). Dentro de las anomalías indicadas con anterioridad, la aparición de la resistencia a la insulina parece tener un papel central, por lo que también es común que se hable del «síndro-me de resistencia a la insulina». Por otro lado, cuando estas alteraciones se presentan en un individuo, con el tiempo van a propiciar la aparición de aterosclerosis y el aumento del riesgo cardiovascular, por lo que también se emplea para denominarlo el término «síndrome cardiometabólico» (Han-sen, 1999). Sin lugar a dudas, la multi-tud de términos empleados para hacer referencia a esta alteración es reflejo de su complejidad y de las dificultades que existen para definirla. De hecho, además de las alteraciones a las que nos hemos referido con anterioridad, hay muchos otros estados patológicos que se han asociado con el síndrome metabólico, por nombrar algunos: es-tado proinflamatorio (Haffner, 2006) y protrombótico (Eckel y cols., 2005), disminución en los niveles de adipo-nectina (Lihn y cols., 2005) y aumento en los de leptina (Leyva y cols., 1998), bajas cantidades de magnesio en sue-ro (Guerrero-Moreno y Rodríguez-Morán, 2002) y altas de ácido úrico (Schachter, 2005) e hierro (Bozzini y cols., 2005), apnea del sueño (Vgont-zas y cols., 2005), síndrome del ovario policístico (Ehrmann y cols., 2006), y

disminución en los niveles de andró-genos (Blouin y cols., 2005).La importancia social del síndrome metabólico se pone de manifiesto si tenemos en cuenta que actualmente se estima una prevalencia entre el 10 y el 30% en la población adulta de los países desarrollados (los datos varían dependiendo de la definición que se utilice), y que ésta va en aumento. Se sabe que la prevalencia es direc-tamente proporcional a la edad del individuo, el grado de obesidad (esti-mado por medio del BMI), la hiper-glucemia y la hipertensión. Sorpren-dentemente alta es la incidencia de esta alteración entre la población de diabéticos (70-90%). Las principales consecuencias del síndrome metabóli-co se relacionan con un mayor riesgo de padecer diabetes tipo 2, hiperten-sión, enfermedades renales crónicas y, sobre todo, enfermedades cardio-vasculares (Lakka y cols., 2002). Los elevados niveles de glucosa, junto con el incremento en las cantidades de ácidos grasos libres en sangre son responsables de la aparición de estrés oxidativo y de un estado proinflamato-rio generalizado en el organismo que conducen a la disfunción endotelial la cual, junto con la resistencia a la insulina, va a ser la causante de la aparición de alteraciones cardiovas-culares (Ceriello y Motz, 2004).

Resistencia a la insulina y sistema renina-angiotensina

A pesar de las dificultades a la hora de definir esta patología, parece exis-tir consenso en que la resistencia a la insulina es la alteración que mejor

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define la fisiopatología del síndrome metabólico. El principal desencade-nante de la resistencia a la insulina parece ser el aumento de ácidos grasos no esterificados circulantes (Eckel, 2005), aunque los mecanismos mole-culares que relacionan la aparición de la resistencia a la insulina con el síndrome metabólico aún no se cono-cen con profundidad, y parecen ser bastante complejos.Muy interesante parece la relación en-tre los mecanismos moleculares sub-yacentes a la resistencia a la insulina y otra de las alteraciones típicas del síndrome metabólico: la hipertensión. Las primeras evidencias de esta rela-ción se obtuvieron en estudios clínicos en los que se pudo observar que la aparición de resistencia a la insulina y diabetes tipo 2 eran significativamen-te menores en pacientes hipertensos tratados con inhibidores del ECA (en-zima convertidor de angiotensina) o bloqueantes de los receptores de la angiotensina (BRA) (Zandbergen y cols., 2006). En los estudios realizados con animales de experimentación, el tratamiento con BRA mejora signifi-cativamente la sensibilidad a la insuli-na en ratas alimentadas con dieta alta en fructosa, efecto que se ha relacio-nado con cambios en la composición de las fibras musculares esqueléticas y la disminución en la expresión del TNF-α (Togashi y cols. 2000), y en ratas Zucker obesas, donde el trata-miento con BRA también mejora la tolerancia a la glucosa, al menos en parte, por un aumento en la expre-sión de los transportadores GLUT4 (Henriksen y cols., 2001). También se ha comprobado que el tratamien-

to con valsartan (un bloqueante del receptor AT1) incrementa la fosfori-lación del sustrato del receptor de la insulina (IRS-1) y la translocación de los GLUT4 a la membrana plasmática (Horiuchi y cols., 2006, Wei y cols., 2006). El Losartan (otro bloqueante del receptor AT1) ha demostrado tam-bién tener efectos sobre la glucemia mediante cambios en el sistema IGF-I (Zandbergen y cols., 2006).Se sabe que el receptor AT1 de la an-giotensina está acoplado a una serie de segundos mensajeros intracelula-res que podrían interferir en las rutas de translocación de los GLUT4, y se piensa que a través de estos segundos mensajeros la AngII alteraría la fosfo-rilación de los IRS-1 y la activación de la proteín kinasa B por la PI3-kinasa (Mehta y Griendling, 2006). Por otro lado, también es conocido que las es-pecies reactivas de oxígeno (ERO) jue-gan un importante papel en el desarro-llo de la resistencia a la insulina, y que la Ang II está directamente implicada en el control de la producción de di-chas especies reactivas, ya que parece que el aumento en los niveles de estrés oxidativo está detrás de los efectos de la Ang II sobre las respuestas preso-ras, el daño vascular y la resistencia a la insulina, efectos mediados por la activación de la NAD(P)H oxidasa (Horiuchi y cols., 2006) (Figura 2). Por lo tanto, aunque se han realiza-do numerosos estudios para tratar de esclarecer las posibles interacciones entre las señales intracelulares de la AngII y la insulina, poco es lo que se sabe sobre el posible papel de otros componentes del SRA, entre los que destacan la Ang IV y la Ang 2-10.

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La Ang IV se forma in vivo a partir de la Ang II en dos pasos: en el primero de ellos la Ang II es metabolizada en Ang III por la aminopeptidasa A, y a con-tinuación la aminopeptidasa M trans-forma a la Ang III en Ang IV (Wright y Harding, 1997). La aminopeptidasa A o glutamato aminopeptidasa (EC 3.4.11.7) forma parte de la familia M1 de las zinc metalopeptidasas, y es un enzima de membrana ampliamente expresado en mamíferos, sobre todo en cerebro. La aminopeptidasa M (E.C. 3.4.11.2) o alanina aminopep-tidasa (aminopeptidasa N o CD13), es también una metalopeptidasa, miem-bro de la familia M1, unida a mem-brana y ubícuamente distribuida por distintos órganos y tejidos (Karamyan y Speth, 2007).La Ang IV es un péptido biológica-mente activo que ha demostrado in-tervenir en distintas procesos fisioló-gicos, fundamentalmente en el sistema nervioso central a través del recep-tor AT1, pero también mediante su unión específica al receptor AT4, que ha demostrado ser idéntico al enzima denominado «aminopeptidasa regu-lada por insulina» (IRAP), de nuevo una aminopeptidasa dependiente de Zn2+ (cisteina aminopeptidasa, E.C. 3.4.11.3). En relación con la homeos-tasis de la glucosa, parece que la Ang IV podría actuar como un inhibidor de la actividad catalítica de la IRAP y, puesto que la IRAP se localiza en las mismas vesículas citoplasmáticas que los GLUT4, la Ang IV podría inte-ractuar con la captación de la glucosa por distintos tejidos (Stragier y cols., 2007).

En cuanto a la Ang 2-10, se trata de un péptido originado en distintos tejidos del organismo a partir de la Ang I por acción del enzima aspar-tato aminopeptidasa (AspAP, DAP, aminopeptidasa X, E.C. 3.4.11.21) una metaloproteinasa miembro de la familia M18 (Wilk y WilK, 1998). En estudios recientes llevados a cabo en dos modelos animales de diabetes tipo 2 (ratones KKAy y ratas GK) este pép-tido ha demostrado tener un significa-tivo efecto hipoglucemiante, y podría actuar como un antagonista fisiológico de la Ang II en el control de la glucemia, sin afectar a los niveles de presión ar-terial (Sim y cols., 2007), de hecho, el tratamiento con inhibidores del ECA no sólo disminuye los niveles de Ang II, sino que también aumenta los de Ang 2-10 (Sim y Qui, 2003).En consecuencia, parece claro que otros componentes del SRA (amino-peptidasas A y M, Ang IV, AspAP y Ang 2-10), además de la Ang II, podrían estar directamente implicados en la interacción de este sistema hormonal con la insulina y con el mantenimiento de la glucemia.

Sistema Renina-Angiotensina en el tejido adiposo

Actualmente sabemos, y está docu-mentado en una extensa bibliografía, que tejidos que no participan direc-tamente en el modelo clásico del SRA poseen toda la maquinaria celular necesaria para generar los distintos tipos de angiotensinas (Fleming y cols., 2006). Entre ellos destacaría el tejido adiposo, ya que la presencia de un SRA local en los adipocitos ha sido

16descrita tanto en humanos, donde la expresión de los distintos componen-tes del SRA parece estar directamente relacionada con el peso corporal (En-geli y cols., 2005), como en modelos animales de experimentación, ya que en ratas Sprague-Dawley alimentadas con dieta alta en fructosa, la admi-nistración de inhibidores del ECA y bloqueantes de los receptores de la an-giotensinas son capaces de reducir el tamaño de los adipocitos al tiempo que aumentan la sensibilidad a la insulina (Furuhashi y cols., 2004).

El SRA de los adipocitos estaría im-plicado en la regulación de la canti-dad de tejido adiposo corporal por medio de su capacidad para inhibir la diferenciación de los preadipocitos a adipocitos maduros (sensibles a la insulina) y la lipogénesis en este tipo de células, potenciando la hipertrofia de los adipocitos existentes, por lo que la activación del SRA en este tejido podría contribuir al desarrollo de la obesidad y de la resistencia a la insuli-na, lo que ha sido demostrado en rato-nes transgénicos con sobreexpresión local de angiotensinógeno. Por últi-

Figura 2. Esquema explicativo de la relación entre la AngII, la obesidad y la diabetes. La An-gII, al tiempo que inhibiría la diferenciación de los preadipocitos, a través de la PI3-kinasa alteraría la translocación de los GluT4; y mediante el receptor AT1 aumentaría los niveles de estrés oxidativo (ERO), responsables del estado proinflamatorio y de la disfunción de las células n del páncreas.

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mo, la secreción del angiotensinógeno por los adipocitos podría contribuir al aumento de los niveles de Ang II circulante y al establecimiento de la hipertensión (Kim y cols., 2006).La relación entre la sensibilidad a la insulina y el bloqueo del SRA también parece demostrada en humanos, don-de la administración de inhibidores del ECA o antagonistas del AT1 incre-mentan la secreción de la adiponecti-na, una adipocina relacionada con la sensibilidad a la insulina, en pacien-tes con hipertensión y resistencia a la insulina (Furuhashi y cols., 2003). Parece probado que en humanos la activación del SRA en el tejido adi-poso tiene lugar exclusivamente en los pacientes hipertensos (Engeli y cols, 2003). No obstante, aunque se consi-dera clara la relación entre la expre-sión del SRA local en los adipocitos, la diferenciación de dichas células y la resistencia a la insulina, los resultados contradictorios obtenidos en roedo-res y en humanos hacen difícil especu-lar sobre los mecanismos moleculares implicados en estos procesos.Además, hay trabajos que demuestran que, en modelos animales de resisten-cia a la insulina e hipertensión, los componentes del SRA de los adipoci-tos pueden actuar mediante mecanis-mos endocrinos sobre la expresión de genes relacionados con el SRA de otros órganos periféricos, entre los que se encuentra el riñón. Estos resultados apoyarían el papel crucial del SRA del tejido adiposo en el establecimiento del síndrome metabólico y algunas de sus principales patologías asociadas, como la hipertensión o la resistencia a la insulina (Kim y cols., 2006).

Sistema Renina-Angiotensina In-trarrenal

En el riñón están presentes los distin-tos péptidos del sistema, que se gene-ran por mecanismos independientes a los del SRA sistémico. Además, se sabe que la Ang II circulante es captada por las células de los túbulos proxi-males, por lo que la concentración de dicho péptido en el riñón puede ser más elevada que la de la sangre. Exis-ten evidencias que demuestran que la activación inapropiada del SRA renal puede contribuir al establecimiento de la hipertensión y al daño renal (una de las principales complicacio-nes del síndrome metabólico), lo cual destaca la importancia del estudio de aquellos mecanismos que regulan de forma independiente el SRA intrarre-nal (Kobori, y cols, 2007).También hay estudios que apoyan una relación directa entre la resistencia a la insulina y el SRA renal. En cultivos de células renales se ha demostrado una estimulación directa de la expre-sión del angiotensinógeno por la glu-cosa, y la insulina es necesaria para la contracción de las células mesangiales por la AngII; además, la insulina au-menta la expresión del receptor AT1 en estas células, lo que apoyaría una estimulación del SRA intrarrenal en los estados de resistencia a la insulina (Sarafidis y Ruilope, 2006).

Sistema Renina-Angiotensina Car-diovascular

Al igual que ocurre en el riñón, to-dos los componentes del SRA han sido descritos en los cardiomiocitos,

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así como en las células endoteliales y musculares de la vasculatura. Por lo tanto, todos estos tipos celulares son capaces de generar angiotensinas. Los estímulos pro-inflamatorios o proate-rogénicos son capaces de activar este SRA local, lo que a su vez aumenta la producción de radicales libres e induce estrés oxidativo en la pared vascular (Fleming y cols., 2006).Estudios relativamente recientes de-muestran que este SRA local está im-plicado en la aparición de daño vascu-lar en los pacientes con diabetes tipo 2 o en el síndrome metabólico (Sowers, 2004). En cultivos de células de la pared vascular, la insulina a altas concentra-ciones estimula la producción de Ang II, y en ratas alimentadas con una dieta alta en fructosa la inhibición del SRA con enalapril incrementa la actividad de la óxido nítrico sintasa endotelial (ONSe). De especial interés es la re-lación en este modelo animal entre los componentes del SRA local, el óxido nítrico (ON) y las ERO. En las ratas a las que se les administran dietas altas en fructosa, las ERO están aumentadas, lo que podría interferir con la produc-ción de ON. Esto, junto a la inhibición directa de la actividad ONS en estos animales, originaría una disminución en la biodisponibilidad del ON que con-duciría a un aumento en la contracción vascular y a un incremento del riesgo cardiovascular asociado al síndrome metabólico (Nyby y cols., 2007).

Sistema Renina-Angiotensina Cere-bral

No es menor el interés del estudio del SRA cerebral en el síndrome meta-

bólico, entre otras razones, porque a más de cuatro décadas de su descubri-miento, las funciones fisiológicas de las angiotensinas cerebrales siguen siendo en gran medida un misterio. Los primeros datos que indicaban que la Ang II tenía efectos a nivel cere-bral fueron descritos por Bickerton y Buckley en 1961, pero hasta 1971 no se demostraría claramente la exis-tencia de un SRA cerebral totalmente independiente del periférico (Gante y cols., 1971). A partir de este momento, son muchas las investigaciones que se han dirigido al estudio de este sistema, estando probada en la actualidad su participación en el control del balan-ce hidromineral, la presión arterial y distintas funciones neurosecretoras (Wright y Harding, 1994, Karamyan y Speth, 2007).Dentro de las funciones de control de la homeostasis corporal, cabe desta-car su papel en el mantenimiento de los valores de presión arterial. La hiperactividad de este sistema sub-yace tanto en el desarrollo como en el mantenimiento de la hipertensión en distintos modelos animales, entre los que se encuentran las ratas espon-táneas hipertensas (un modelo de hi-pertensión genética) (Réaux y cols., 1999), y animales transgénicos con sobreexpresión del angiotensinógeno cerebral (Morimoto y cols., 2001). Es-tos resultados ayudan a comprender por qué en muchos casos la hiperten-sión va asociada a niveles disminuidos del SRA en sangre.Al igual que ocurre a nivel sistémico, la Ang II cerebral se genera, a partir del precursor angiotensinógeno, en una secuencia de reacciones en las

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que participan la renina (una aspartil proteasa, EC 3.4.23.15) que origina el decapéptido Ang I el cual es transfor-mado en Ang II por el enzima conver-tidor de angiotensina (ECA), una zinc-metaloproteasa unida a membrana. A su vez, la Ang II es metabolizada por las distintas aminopeptidasas (a las que ya hemos hecho referen-cia con anterioridad) hasta Ang III y Ang IV. En el caso de las angiotensinas cerebrales, también era generalmente aceptada como principal forma activa la Ang II. Sin embargo, los trabajos realizados por el equipo de la Dra. Catherine Llorens-Cortes indican que sería la Ang III la principal angioten-sina cerebral implicada en el control de la presión arterial (Réaux y cols., 1999, Fournie-Zaluski y cols., 2004, Bodineau y cols., 2008). Estos des-cubrimientos ponen de manifiesto la importancia fisiológica de las amino-peptidasas participantes en el SRA, no sólo por su papel en la degrada-ción de la Ang II y, por lo tanto en el control de su actividad, sino también por ser las responsables directas de la formación de distintos péptidos con actividad biológica, y lo que es más importante, determinantes en el man-tenimiento del equilibrio entre ellos, que al fin y al cabo sería la clave del control de las funciones fisiológicas en las que participan.En cuanto a la regulación de otras fun-ciones fisiológicas, y aparte del bien conocido efecto de la Ang II cerebral sobre el control de la ingesta de agua y el balance hidrosalino (Fitzsimons, 1998), en un modelo de ratas transgé-nicas (TGRmRen(2)27), con cantida-des elevadas de Ang II en el cerebro,

se ha demostrado un aumento en el consumo de alimento (Szczepañska-Sadowska y cols., 2003), dato que indicaría un papel del SRA cerebral en el control de la ingesta. Estos re-sultados son, en principio, contradic-torios con los publicados por Kasper y colaboradores en 2005, procedentes de un estudio en el que se compara-ban de nuevo ratas TGR (con un SRA cerebral activado) con un modelo de ratas transgénicas con disminución en la expresión del angiotensinógeno en las células gliales (ASrAogen, AS) utilizando como controles ratas SD. Además de estudiar las variaciones en la presión arterial, también se anali-zaron distintos indicadores metabó-licos como el nivel de ingesta, el peso corporal y niveles séricos de glucosa, insulina, leptina e IGF-1.Los autores argumentan que los datos obtenidos demuestran que las ratas con una disminución en las cantidades de Ang II cerebral podrían presen-tan mayor protección frente varias de las alteraciones asociadas al síndrome metabólico, como el aumento de peso, la hipertensión y la resistencia a la insulina; lo que sugiere que el SRA cerebral tendría un importante papel en el desarrollo del síndrome metabó-lico. No obstante, tal y como indican los autores, no se conocen los meca-nismos precisos mediante los cuales el bloqueo del SRA mejora la resistencia a la insulina, y si los beneficios son debidos a efectos centrales o perifé-ricos. En cualquier caso, con poste-riores estudios, los componentes del SRA cerebral podrían ser una impor-tante diana terapéutica para mejorar

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la resistencia a la insulina (Kasper y cols., 2005).En conclusión, el síndrome metabóli-co es un proceso multifactorial en el que confluyen diversas alteraciones metabólicas y endocrinas, fruto de la alteración de varios tejidos y sistemas. Especial relevancia parece tener la alteración de sistemas renina-angio-tensina tisulares como es el caso del tejido adiposo, cardiovascular, cere-

bral o renal. El estudio coordinado de éstos es esencial para mejorar nuestra comprensión de la fisiopatología del síndrome metabólico y en consecuen-cia descubrir nuevas alternativas te-rapéuticas.

(1) Universidad de Jaén, Departamento de Ciencias de la Salud, Área de Fisiología, Edificio B3-263, 23071, Jaén.

Ana Belén Segarra Robles / Inmacu-lada Banegas Font / Manuel Ramírez Sánchez / Isabel Prieto Gómez (1)

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