OBESIDAD, EPIGENÉTICA Y REGULACIÓN GÉNICA

Dr. FRANCISCO PEREZ BRAVOLaboratorio de Genómica Nutricional Departamento de NutriciónFacultad de MedicinaUniversidad de Chilefperez@med.uchile.cl

GENETICA DE LA OBESIDAD

GENETICA DE LA OBESIDAD

Obesity-susceptibility loci discovered through genome-wide association studies (GWAS) for body mass index (blue), three waves of GWAS for waist circumference and waist-to-hip ratio (pink) and two waves of GWAS for extreme and early onset of obesity (green).

OBESIDAD DESDE EL PUNTO DE VISTA ADAPTATIVO

La vida de nuestros abuelos y de nuestros padres, el aire que respiraban, los alimentos que comieron, el

medio en que se desenvolvieron, nos pueden afectar directamente, décadas más tarde, a pesar de nunca

haber experimentando esos estímulos.Por ello, lo que nosotros hagamos en nuestra vida, a

su vez, podría afectar a nuestros hijos y nietos futuros.

Corresponde a todas las modificaciones heredables y

potencialmente reversibles en el genoma, lo que resalta un aspecto fundamental de

la regulación génica más allá de las secuencias del ADN

EPIGENÉTICA

JALEA REAL

- Aumenta el tamaño corporal

- Promueve el desarrollo ovárico

- Promover metilaciones en el ADN

EPIGENETICACambios (heredables) en la función génica que se producen por causas externas, sin un cambio en la secuencia del ADN (partitura)

Claramente, con esta misma partitura pueden existir versiones muy diferentes

Nuestro genoma es lo invariable, como la partitura que posee la potencialidad de expresarse de un modo u otro

La forma concreta de interpretar esa partitura (en versión biológica, el control y regulación de nuestros genes) es lo que hace aparecer un individuo concreto, con su singularidad biológica

LETRA DE LA CANCION = GENOMA

INTERPRETE = EPIGENOMA

HERENCIATRANSGENERACIONAL

Versiones Sucesivas

Mejor Interpretación

DONADORES DE GRUPOS METILO

Betaina + ZnBHMT Histonas

Citosinas

Colina Metionina

B6

FolatoB12

SAM

SAH

IsotiocianatosSulfuro de dialiloGenisteínaAlcoholesButiratoNAD+ (para sirtuinas)CafeínaResveratrolRestricción calóricaDieta rica en sodioVitamina E, ácido lipoico?

InflamaciónInfecciones (virus…)HipoxiaEstrés oxidativoLuz UVTabacoActividad físicaGlucosa

Inhibidores de HDACs y SIRT

FACTORES DIETÉTICOS

METABOLISMO

FÁRMACOS

BiotinaNicotinamida (niacina)Ácido anacárdicoGarcinolCurcuminaTeofilinaCobreCromoNíquel

EstrógenosHiperglicemia

Inhibidores de HATsAnálogos de Acetil-CoA

FACTORES DIETÉTICOS

METABOLISMO

FÁRMACOS

aK

aK

aKaK IN

HIBICIO

NAC

TIVA

CIO

N

ACETILACIÓN DE HISTONAS

1944-1945El invierno del hambre

Estudio epidemiológico

EPIGENETICA POBLACIONAL Y TRANSMISIÓN TRANSGENERACIONAL

Roseboom T et al. Early Hum Dev. 2006; 82: 485-91.

Intolerancia a la glucosa

Enfermedad coronaria

Respuesta aumentada al estrés

Obesidad

Nietos

Los niños con bajo o alto peso al nacer tienen más susceptibilidad de desarrollar obesidad

Ambos pesos extremos tienen más probabilidad de desarrollar resistencia a la insulina

Los niños con bajo peso al nacer tienen más probabilidad de desarrollar hipertensión arterial

Hijos de madres con diabetes gestacional tienen mayor riesgo de diabetes tipo 2 de adultos

ANTECEDENTES EPIDEMIOLOGICOS DE REGULACION EPIGENETICA

TRANSMISIÓN IN UTEROLA SUPLEMENTACIÓN DE LA DIETA MATERNA CON GENISTEINA INDUJO ALTERACIONES EN EL COLOR DE PIEL DE LA DESCENDENCIA (GEN AGUTI) Y PREVINO LA OBESIDAD. Dolinoy DC et al. Environ Health Perspect. 2006; 114: 567-72

LA SUPLEMENTACIÓN DE LA DIETA MATERNA CON DONANTES DE METILO PREVIENE LA TRANSMISIÓN TRANSGENERACIONAL DE LA OBESIDAD (Waterland RA et al. Int J Obesity 2008; 32, 1373–1379).

Extra de ácido fólico, vitamina B12, betaina y colina

Ratones Avy/a

El peso corporal se mantuvo constante en el grupo suplementado, pero aumentó transgeneracionalmente en el no suplementado (P=0.000006).

TRANSMISIÓN IN UTERO

LA INGESTA DE UNA DIETA RICA EN GRASA POR LOS PADRES PRODUCE DISFUNCIÓN DE LAS CÉLULAS β EN LAS CRÍAS (Ng S-F et al. Nature 2010; 467: 963-6).

HFD induce obesidad, intolerancia a la glucosa y resitencia a la insulina en los PADRES

a, Curva de crecimientob, Glucosa sérica durante el test de tolerancia a la glucosa

Padres (dieta control o HFD diet)

La descendencia femenina muestra intolerancia a la glucosa

a, Glucosa sérica durante el test de tolerancia a la glucosab, Insulina sérica durante el test de tolerancia a la glucosa

Descendencia-Hembras (dieta control)

TRANSMISIÓN TRANSGENERACIONAL

TRANSMISIÓN IN UTEROLA MALNUTRICIÓN PERINATAL INDUCE CAMBIOS EN LA METILACIÓN DE CpGs DEL GEN DE LA LEPTINA, QUE PERSISTE DE ADULTOS E INFLUYEN EN LA EXPRESIÓN DE LEPTINA Y SU ACCIÓN. Jousse C et al. FASEB J. 2011; 25: 3271-8.

Las madres fueron alimentadas con una dieta baja en proteinas, tanto durante la gestación, como durante la lactancia.

¿ Los genes de la regulación circadiana sufren modificación de la expresión génica .

Posible interacción con el desarrollo de obesidad.

La alteración del ritmo circadiano puede tener relevancia clínica en algunas patologías, como cáncer, obesidad y síndrome

metabólico

El trabajo por turnos o viajes frecuentes al extranjero se ha asociado a alteraciones en los ciclos diarios metabólicos, como con la mayor incidencia de obesidad y de enfermedad cardiovascular (Gómez-Abellán P et al. Int J Obes 2008; 32:121-8).

-700 -300 +100 +500 +800 +1100

Start

CLOCK

Existen diferencias en los niveles de

metilación de genes clock entre obesos y no

obesos. (Milagro F, et al. Chronobiol Int. 2012 Nov;29(9):1180-94.

Normal weight Obese Metabolic syndrome

*

Cloc

k Cp

G 6

¿ La pérdida de peso por efecto de una dieta hipocalórica produce cambios en la metilación del ADN ?. Milagro et al. FASEB J 2011

.

8 semanas de dieta hipocalórica

Microarray (Illumina Human Methylation 27 BeadChip array)

Antes

Después

625 CpG hipermetilación

945 CpG hipometilación

Before vs. After diet

(20 % variación p < 0.05)

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

APOA5 PTEN GNAS H19 IL26

Inicial

Final

***

***

***

***

***

(% metilación)

APOA5 PTEN GNAS H19 IL26

CAMBIOS POR LA DIETAMicroarray

BIOMARCADORES

602 CpG hipermetilación

432 CpG hipometilación

Low vs. High responders before diet

(20 % variación p < 0.05)

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

IL10 AR GNAS SIRT1 CASP8

Respuesta

No respuesta

***

***

***

***

***

(% metilación)

IL10 AR GNAS SIRT1 CASP8

Microarray

• Análisis Genéticos del gen FTO: Plataforma TAQMAN

Variantes rs17817449 y rs3751812 (Perfect LD)

x Allele 1 / VIC

Alle

le 2

/ F

AM

Frecuencia de alelos (rs17817449)

Genotipo Hispanos Mapuches

TT 43.8% 55.7%

TG 46.8% 34.9%

GG 9.4% 9.4%

Genotipos en Hardy-Weinberg Equilibrium

“Niveles Altos de Actividad Física Atenúan la Asociación entre Variantes Genéticas del Gen de la Obesidad (FTO) e Insulino Resistencia en Población

de Origen Étnico Mapuche”

0

10

20

30

40

TT GT GG TT GT GG

Insu

lina

(pm

ol.l

-1)

Inactivos (<30min) Activos (>30min)Niveles de Actividad Fisica

β = 1.76 ± 0.69 p= 0.012

P (etnia x FTO x Act.Fisica) = 0.031

β = 5.44 ± 1.5 p= 0.001

Efecto del Gen FTO en los niveles de Insulina según niveles de Actividad Física

β = 0.46 ± 0.38 p= 0.223

β = 2.06 ± 0.87 p= 0.021

EuropeanMapuches

0

2

4

6

8

10

12

14

TT GT GG TT GT GG

HO

MA

IR

Inactivos (<30min) Activos (>30min)Niveles de Actividad Fisica

β = 0.31 ± 0.19 p= 0.111

P (etnia x FTO x Act.Fisica) = 0.006

β = 1.60 ± 0.35 p= 0.00003

Efecto del Gen FTO en los niveles de Insulino Resistencia según niveles de

Actividad Física

β = 0.08 ± 0.09 p= 0.364

β = 0.53 ± 0.22 p= 0.046

EuropeanMapuches

GAMETOGÉNESIS CONCEPCIÓN NACIMIENTO CRECIMIENTO MADURACIÓN

EFECTOS EPIGENÉTICOS DURANTE EL DESARROLLO

FACTORES AMBIENTALES QUE AFECTAN EL EPIGENOMA

DISRUPTORES ENDOCRINOSNUTRICIÓN

ESTABLECIMIENTO DEIMPRINTING

NUTRICIÓN

METILACIÓN PARENTAL

METILACIÓN ENLÍNEAS CELULARES

ESPECÍFICAS

EVIDENCIAS DE METILACIÓN ESPECÍFICA EN ESTUDIOS

COMPARATIVOS DE GEMELOS

INSUFICIENCIA UTERO-PLACENTALNUTRICIÓNESTRÉS MATERNO

NUTRICIÓN