Número Volumen agosto Sociedad Chilena de Nutrición ... · Revista Chilena de Nutrición ISSN...

Revista Chilena de Nutrición

ISSN: 0716-1549

[email protected]

Sociedad Chilena de Nutrición, Bromatología y

Toxicología

Chile

Sanhueza C., Julio; Valenzuela B., Alfonso

RECEPTORES NUCLEARES Y REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN GÉNICA POR ÁCIDOS

GRASOS POLIINSATURADOS: ALGO MÁS QUE PRODUCCIÓN DE ENERGÍA Y ESENCIALIDAD

Revista Chilena de Nutrición, vol. 33, núm. 2, agosto, 2006

Sociedad Chilena de Nutrición, Bromatología y Toxicología

Santiago, Chile

Disponible en: http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=46914632004

Cómo citar el artículo

Número completo

Más información del artículo

Página de la revista en redalyc.org

Sistema de Información Científica

Red de Revistas Científicas de América Latina, el Caribe, España y Portugal

Proyecto académico sin fines de lucro, desarrollado bajo la iniciativa de acceso abierto

http://www.redalyc.org/revista.oa?id=469

http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=46914632004

http://www.redalyc.org/comocitar.oa?id=46914632004

http://www.redalyc.org/fasciculo.oa?id=469&numero=14632

http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=46914632004

http://www.redalyc.org/revista.oa?id=469

http://www.redalyc.org

Revista Chilena de Nutrición ISSN Impreso: 0716-1549

Número 2, Volumen 33, agosto 2006 Sociedad Chilena de Nutrición, Bromatología y Toxicología, Chile.

ARTÍCULOS DE ACTUALIZACIÓN

RECEPTORES NUCLEARES Y REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN GÉNICA POR ÁCIDOS GRASOS POLIINSATURADOS: ALGO MÁS QUE PRODUCCIÓN DE ENERGÍA Y ESENCIALIDAD

NUCLEAR RECEPTORS AND REGULATION OF GENE EXPRESSION BY POLYUNSATURATED FATTY ACIDS: SOMETHING MORE THAN ENERGY PRODUCTION AND ESSENTIALITY

Julio Sanhueza C., Alfonso Valenzuela B.

Laboratorio de Lípidos y Antioxidantes Instituto de Nutrición y Tecnología de los Alimentos (INTA), Universidad de Chile.

ABSTRACT

Regulation of gene expression is controlled by many molecules which acting in concert may activate o repress a gene or a group of genes. The regulation requires of different nuclear receptors which as homodimers or heterodimers interact with DNA trough the so called DNA interaction domains. The DNA-receptor binding is determined by the presence of specific ligands. The final action of this complex is the activation or repression of gene expression. A number of molecules may act as ligands of nuclear receptors, being fatty acids and their derivatives one of the most important ligands of nutritional origin. Polyunsaturated fatty acids, acting as ligands of nuclear receptors may modulate a wide variety of molecular responses, such as adipocite differentiation, modifying insulin resistance, regulating vascular pressure, inducing apoptosis of tumor cells, modifying carbohydrate metabolism, etc. This new function of fatty acids as important modulators of gene expression goes beyond to the production of energy and essentiality. This work reviews the structure and function of nuclear receptors and the regulatory role of fatty acids in gene expression.

Key words: Nuclear receptors, regulation of gene expression, fatty acids as ligands, metabolism regulation.

RESUMEN

La regulación de la expresión de los genes está determinada por una serie de moléculas que en su conjunto modulan la activación o la represión de un gen o de un grupo de genes. Esta regulación requiere de diferentes receptores nucleares, que en la forma de homodímeros o heterodímeros interactúan con el DNA en lugares específicos denominados dominios de interacción del DNA. La unión del receptor al DNA es determinada por la presencia de ligandos específicos. El resultado final de este complejo proceso produce la activación o la represión de la expresión de un gen. Numerosas moléculas actúan como ligandos de



receptores nucleares, siendo los ácidos grasos y sus derivados uno de los ligandos de origen nutricional más importantes. Los ácidos grasos poliinsaturados, al actuar como ligandos de receptores nucleares desencadenan una gran variedad de respuestas celulares; inducen la diferenciación de adipocitos, modifican la resistencia a la insulina, regulan la presión vascular, inducen la apoptósis de células tumorales, modifican el metabolismo de los carbohidratos, etc. Esta nueva función de los ácidos grasos los identifica como importantes reguladores de los genes, con lo cual actualmente se les relaciona con algo más que la producción de energía y la esencialidad. Este trabajo revisa la estructura y función de los receptores nucleares y el rol regulador de los ácidos grasos en la expresión de los genes.

Palabras claves: Receptores nucleares, regulación de expresión de genes, ácidos grasos como ligandos, regulación del metabolismo.

INTRODUCCIÓN

Asociamos, habitualmente, a los ácidos grasos con la producción y reserva energética, y a algunos de ellos, los poliinsaturados, con la esencialidad, esto es el requerimiento específico de estos ácidos grasos en cierta cantidad y proporción en el aporte nutricional. Sin embargo, en los últimos años se han realizado progresos extraordinarios en lo referente al rol de algunos ácidos grasos, o de sus derivados metabólicos, como moduladores de la expresión de genes (1). Esta nueva función requiere de la interacción de los ácidos grasos, o de derivados estructurales de ellos, con el material genético, esto es con el DNA, y las estructuras anexas a esta molécula que permiten regular la expresión de sus genes (2). Se entiende por expresión génica la producción de los llamados «productos de expresión», entendiendo por tales a diferentes tipos de RNAs y/o de proteínas. La interacción de los ácidos grasos con diferentes genes, a través de lo que se identifica como «receptores nucleares», les permite una regulación del metabolismo mucho más «fina» que la que pueden ejercer como elementos moleculares de reserva energética, o en el caso de algunos ácidos grasos, como segundos mensajeros. El presente trabajo examina con detalle, aunque en forma no exhaustiva, las características estructurales de los receptores nucleares, la identificación de los receptores nucleares que permiten la interacción de los ácidos grasos con el material genético, los diferentes ligandos que se requieren para la modulación de la expresión génica, y las respuestas específicas de expresión génica que se producen ante la presencia de ácidos grasos poliinsaturados de consumo habitual en nuestra dieta.

CARACTERÍSTICAS ESTRUCTURALES DE LOS RECEPTORES NUCLEARES

En general, los receptores nucleares tienen estructuras moleculares altamente conservadas, esto es, son muy similares en organismos muy diferentes. Estos receptores son estructuras proteicas que poseen varios dominios de interacción receptor-DNA, receptor-ligando, y receptor-receptor. La interacción receptor-DNA generalmente ocurre a través de un sitio de posición casi central en la estructura del receptor identificado como «dominio de interacción con el DNA» o DBD (del inglés: DNA Binding Dominium), el que interacciona con sitios específicos del DNA identificados como «elementos de respuesta» o RE (del inglés: Response Elements) (3). La interacción molecular entre los DBD y los RE ocurre a través de los llamados «motivos estructurales» de los DBD. Los motivos estructurales de interacción más comunes son los llamados «dedos de zinc», esto es proyecciones externas de la estructura espacial de los receptores en la región en que se encuentran los DBD formados por átomos de zinc que al unirse a determinados residuos de aminoácidos, generalmente de cisteína o



histidina, forman proyecciones en la proteína cuya forma molecular semeja uno o varios dedos de una mano, de ahí el nombre de dedos de zinc. Hacia ambos extremos de la estructura del receptor se encuentran otros sitios específicos. Hacia el extremo amino terminal se identifica un sitio denominado «activador funcional de la transcripción 1» (AF-1). Este sitio no interacciona con los ligandos, aunque es necesario para la activación de la expresión génica. Hacia el extremo carboxilo terminal existen generalmente dos sitios. Más próximo al DBD se encuentra el sitio denominado «domino de unión de ligandos» o (LBD) (de inglés: Ligand Binding Dominium) (3) y con el cual pueden interactuar los ácidos grasos o sus derivados, o también con estructuras isoméricas del retinal, como se discutirá más adelante (4). El LBD puede también permitir la interacción del receptor con otros receptores, de igual estructura o distintos. Si la interacción es con un receptor de igual estructura se formará un «homodímero», si es de diferente estructura se formará un «heterodímero». Más cercano al extremo carboxilo terminal del receptor se encuentra un segundo activador funcional de la transcripción, o AF-2, cuya actividad es dependiente de la unión del ligando al receptor (4). La figura 1 muestra un esquema simplificado de los diferentes dominios de un receptor nuclear.

Adicionalmente, los receptores nucleares actúan normalmente asociados a cofactores, los que pueden activar o reprimir la expresión del gen regulado por el receptor. El conjunto receptor-cofactores actúa como si fuese una sola unidad funcional. Los cofactores al unirse a los receptores pueden determinar tres tipos de respuestas generales: una remodelación de la cromatina (cambian su estructura espacial), actuar como co-activadores (el conjunto receptor-cofactor produce una estimulación de la expresión del gen), o como co-represores (la respuesta es de represión de la expresión del gen). Para cumplir con alguna de las funciones enumeradas, los cofactores pueden presentar dominios estructurales con actividad ATPasa, o de fosforilación de histonas (histona quinasa), en el caso de actuar como co-activadores. Cuando funcionan como co-represores, pueden realizar la acetilación de las histonas (actividad histona-acetilasa), o la metilación de estas (actividad histona metil-transferasa). La figura 2 esquematiza la modalidad de interacción de los cofactores con los receptores nucleares y las posibles respuestas que desencadena el conjunto receptor (homodímero o heterodímero)-cofactor (2, 3).



DOMINIOS DE INTERACCIÓN DEL DNA CON LOS RECEPTORES NUCLEARES

El dominio o región del DNA que interactúa con los homo o heterodímeros de receptores nucleares, también presenta características estructurales propias de su función. El dominio del DNA que toma contacto con el receptor está formado por varias copias de la secuencia del tipo AGGTC, y que se denominan genéricamente como «secuencias de repetición directa» o DRS (del inglés: Direct Repeated Sequences). Las DRS están separadas entre sí por las llamadas «secuencias espaciadoras», las que pueden ser tan cortas como un núcleotido, hasta diez nucleótidos. Si la secuencia espaciadora es de solo un nucleótido, se identifica como DRS-1, si son tres, DRS-3 y así sucesivamente hasta llegar a diez (DRS-10). A estas secuencias repetitivas se unen los diferentes receptores cuando a su vez son activados por sus ligandos y corresponden a los sectores del DNA identificados como RE. Normalmente en la literatura la identificación del RE acompaña a la(s) primera(s) letras que identifican al receptor nuclear. Por ejemplo: si es el RE para el receptor X hepático, se le identifica como LXRE, si es el elemento de respuesta para PPARs (más adelante se identifica este tipo de receptor), será PPRE, etc. Es el conjunto «elemento de respuesta (RE)-receptor asociado a ligando y el correspondiente ligando» el que finalmente regula la expresión de genes «regulables» como se puede observar en la figura 3, la que resume lo explicado. En la figura la secuencia de repetición corresponde a una secuencia del tipo DR-1 ya que un solo nucleótido (N) separa la secuencia repetitiva. Por otra parte, RE-1, RE-2 y RE-3 pueden corresponder a elementos de respuesta del DNA que interactúan con diferentes receptores nucleares en la forma de homo o heterodímeros (4). Cabe destacar, además, que una vez que se produce la interacción de los receptores nucleares con sus ligandos a los RE, pueden ingresar otros factores de transcripción (TF, en la figura 3) necesarios para que la síntesis de RNA opere en forma eficiente (5 - 7).



LOS DIFERENTES TIPOS DE RECEPTORES NUCLEARES

La diversidad de receptores nucleares descrita hasta el momento es muy grande, aunque pueden ser agrupados en tres grandes categorías: aquellos que responden a neurotransmisores; aquellos que responden a hormonas, ya sea de estructura aminoacídica o esteroidal, y; más recientemente, aquellos receptores que responden a una diversidad de moléculas cuya característica es ser «nutrientes», entre ellos los ácidos grasos. En esta última categoría se incluyen los receptores nucleares clasificados como «huérfanos», ya que para ellos aún no se han identificado sus ligandos endógenos. Los receptores más conocidos y estudiados son los llamados receptores activadores de la proliferación peroxisomal (PPARs, del inglés Peroxisome Proliferator Activated Receptors), los receptores X de ácido retinoico (RXR), los receptores para ácido retinoico (RAR), y los receptores X hepáticos (LXR). Como en general estos receptores nucleares tienen como ligandos a moléculas lipofílicas, las moléculas con las cuales interaccionan son de naturaleza apolar, como es el caso de muchas hormonas esteroidales, de la tiroxina, y los ácidos grasos, en particular aquellos poliinsaturados. Se ha observado que un mismo receptor nuclear no responde de la misma forma a un mismo ligando en diferentes tejidos (5, 8).

A continuación se analizarán las características estructurales y funcionales de los PPARs, RXR, RAR, y LXR, y posteriormente se revisará el comportamiento de algunos ácidos grasos dietarios como ligandos de estos receptores: ácido araquidónico (C20:4, omega-6, AA); ácido eicosapentaenoico (C20:5, omega-3, EPA); ácido docosahexaenoico (C22:6, omega-3, DHA) y; ácido linoleico conjugado (C18:2; 9c-11t y 10t-12c).

Receptores de activadores de la proliferación peroxisomal (PPARs)

Los PPARs fueron el primer tipo de receptores nucleares descubiertos en la década del 80. Su nombre deriva del hecho que algunas drogas utilizadas en el tratamiento de las dislipidemas e identificadas como fibratos (como el clofibrato, el bezafibrato, el genfibrozilo, y el ciprofibrato), al ser administradas farmacológicamente producen un aumento de la proliferación de los peroxisomas a nivel hepático. Posteriormente, se descubrió que los



fibratos son poderosos estimuladores de la expresión de diferentes genes, los que entre otras respuestas producen la proliferación de peroxisomas. Actualmente se identifica a los fibratos como ligandos de los receptores que activan la proliferación de los peroxisomas, los PPARs, identificación que actualmente es utilizada en forma genérica, lo cual no significa que todos los ligandos de este tipo de receptores produzcan la proliferación de los peroxisomas en las células donde actúan. Se sabe que los PPARs pueden interactuar con una gran variedad de ligandos tanto naturales como sintéticos. Todos los ligandos conocidos de los PPARs tienen cierta similitud estructural , al menos en ciertas regiones de la molécula, y la interacción PPAR-ligando se produce principalmente por interacciones cuya estabilidad está determinada por fuerzas del tipo van der Waals (9). Se han descubierto varias sub-familias de estos receptores, entre ellas están el PPARα, el PPARβ (también identificado como PPARδ), y el PPARγ. Estos receptores se expresan diferencialmente en los tejidos de mamíferos, incluyendo los humanos.

El PPARα se expresa en los hepatocitos, en los cardiomiocitos, en el músculo esquelético, y en la corteza renal. Recientemente se ha observado, también, en astrocitos, oligodendrocitos y en microglias (10). Se ha propuesto que la activación del PPARα está relacionada con las respuestas de adaptación metabólica del individuo, especialmente en la condición de ayuno, ya que su activación ayuda a un mejor manejo de la energía al modular la expresión de genes que tienen relación con la oxidación de las grasas (11).

El PPARβ, también identificado como PPARδ, presenta un gran polimorfismo relacionado con diferentes etnias. La presencia de formas polimórficas del PPARβ, permite agruparlo en cuatro etnias diferentes: Coreano, Africano, Americano y Caucásico. El PPARβ se encuentra especialmente en las células de la musculatura estriada y en los islotes de Langerhans del páncreas (12, 13). Recientemente también se ha identificado la presencia del PPARβ en astrocitos, en microglias, y en neuronas de distintos sectores del encéfalo (14).

El PPARγ es el más ubicuo de los receptores nucleares de esta familia. Se expresa en el tejido adiposo blanco y pardo, en las células intestinales, en los monocitos y macrófagos, en las placas de Peyer del intestino, en la placenta, en las neuronas corticales del encéfalo, en los astrocitos, oligodendrocitos y microglias (15). La expresión de los PPARs en el tejido nervioso es diferente dependiendo del estadio de desarrollo de este tejido (14). En las primeras etapas embrionarias, los niveles de PPARs α y β son elevados. Sin embargo, en la medida que las neuronas se van diferenciando y especializando, aumenta gradualmente la expresión del PPARγ. El nivel de expresión de este PPAR tiene relación directa con los niveles de acetilcolina, por lo cual se ha postulado que tendría una vinculación con el proceso de aprendizaje y de memorización al modular los procesos de neurotransmisión (14).

En la actualidad se identifica a un gran número de moléculas como ligandos, con mayor o menor especificidad, de los diferentes PPARs. En la tabla I se muestra la biopotencia relativa de diferentes ligandos sintéticos y naturales, y de algunos ácidos grasos, en la actividad de los PPARs α, β y γ, expresada en forma porcentual. De la tabla se puede observar que el ácido eicosatetraenoico (ETA), el ácido linoleico (AL), el ácido linolénico (ALN) y el 8-hidroperoxido del ácido eicosatetraenoico (8-HETE), producen una fuerte estimulación del PPARα. El PPARβ responde activamente al bezafibrato, al ETA, y al 8-HETE. El PPARγ responde al ciprofibrato y al EPA. El ácido oleico, el ácido erúcico, el ácido nervónico, y el DHA producen respuestas de menor intensidad, aunque es destacable el carácter selectivo del ácido oleico en la activación del PPARα, y del DHA en la activación de los PPARs α y γ.



Receptores X de ácido retinoico (RXR)

Estos receptores están ampliamente representados en el reino animal ya que se han observado en platelmintos, moluscos, insectos y mamíferos. Se expresan principalmente en el cerebro, cerebelo, y gónadas (16), donde cumplen funciones relacionadas con el metabolismo de los lípidos. Estructuralmente los RXR son similares a los PPARs identificándose tres tipos o subfamilias: RXRα, RXRβ, y RXRγ, cada tipo es codificado por genes diferentes (4). El ligando natural de todos ellos es el ácido 9-cis retinoico, el cual estimula la formación de heterodímeros del tipo RXR/RAR, RXR/PPAR y RXR/LXR. Además del ácido retinoico, los RXR pueden también aceptar como ligandos a ácidos grasos (4, 17). La función de los receptores RXR se está comenzando a conocer con mejor detalle. Se sabe, por ejemplo, que su activación tiene efectos antiproliferativos, que inducen la diferenciación celular, y que promueven la apoptósis al disminuir la expresión de las ciclinas G1 (18).

Receptores para ácido retinoico (RAR)

Estos receptores tienen una estructura molecular similar a los PPARs ya que contienen dominios del tipo AF-1 y AF-2 y también una región que une específicamente al ácido 9-cis retinoico y al ácido all-trans retinoico, sus únicos ligandos (lo que lo diferencia con los receptores RXR). La unión al DNA de estos receptores ocurre en una región denominada «elemento de respuesta al ácido retinoico» (RARE del inglés Retinoic Acid Response Element). Estos receptores se expresan principalmente en el cerebro, cerebelo, y en las



gónadas masculinas y femeninas (14). Los RAR generalmente se unen al DNA en la forma de heterodímeros del tipo RAR/RXR o RAR/PPAR, con lo cual sus respuestas también pueden estar relacionadas con la producida por ligandos de los otros receptores, por ejemplo, ácidos grasos poliinsaturados (ver más adelante). Los RAR son particularmente activos durante el proceso de la embriogénesis y en el desarrollo de los mamíferos, debido a su habilidad para controlar la expresión de genes que se relacionan con el control de la proliferación, la diferenciación y la apoptósis celular (16, 19). Se han identificado subtipos de RAR, denominados RARα β y γ. Durante el desarrollo embrionario, la neurogénesis requiere que esté activo un complejo mecanismo de señales a partir del mesoderma y que incluye a los tres subtipos de RAR, en especial el RARβ, ya que la asociación de este receptor con su ligando, el ácido 9-cis retinoico, activa a genes que inducen la formación y migración de las neuronas (19). Desde el punto de vista funcional, los RAR participan en la función de aprendizaje espacial y en la memoria de trabajo, ya que en ratones nulos («knock-out») para estos receptores, se producen dificultades en el proceso de aprendizaje y de memoria de trabajo (20).

Receptores X hepáticos (LXR)

Los receptores del tipo LXR interaccionan con ligandos lipofílicos del tipo esteroidal siendo el colesterol y los derivados oxidados del colesterol, los oxisteroles, los principales ligandos. Estos receptores actúan como sensores de colesterol y pueden regular su transporte, almacenamiento, y metabolismo. Los LXR controlan la síntesis de los transportadores conocidos como ABC (del inglés ATP Binding Casette), entre los que se encuentran los transportadores ABCA-1, ABCG-1, ABCG-4, ABCG-5 y ABCG-8. El transportador ABCA-1 es una proteína monomérica integral y se ubica en la membrana de las células del hígado, intestino, y tejido adiposo. Los restantes transportadores de la superfamilia ABC son diméricos y se asocian y ubican en las membranas de organelos de células hepáticas, del intestino delgado, y de macrófagos (21). Los receptores LXR en las células hepáticas regulan diferentes genes que se relacionan con el metabolismo de los ácidos grasos y con la regulación de los niveles de los lípidos de reserva y el control de la combustión de los ácidos grasos (21).

Los LXR presentan dos subtipos; α y β, los que en el hígado modulan la secreción de las sales biliares y la regulación del metabolismo de la glucosa (22). Recientemente estos subtipos de receptores LXR fueron identificados en las células pancreáticas; el LXRa en las células α y el subtipo β en las células b, por lo cual se ha propuesto que su activación estaría vinculada a la secreción de glucagón y de insulina por parte del páncreas (23). La estimulación de los LXRβ por sustancias sintéticas produce un aumento de la secreción de insulina en las células de los islotes de Langerhans, por lo cual estos receptores representan un blanco para el tratamiento de la diabetes. En el tejido adiposo los receptores LXR son estimulados por la insulina produciendo una mayor expresión de los transportadores de glucosa GLUT-4 y un aumento de la captación, distribución, y metabolismo del palmitato, con lo cual mejora la respuesta a la insulina por parte del tejido adiposo (24 - 26).

La interacción de los LXR con el DNA es en la forma de un heterodímero del tipo LXR/RXR, el que se forma cuando están presentes ligandos, como los oxisteroles o ácidos grasos poliinsaturados. Una vez activados por los ligandos estos receptores se unen a elementos reguladores en el DNA identificados como DR-4, activando la expresión de diferentes genes relacionados con la secreción de ácidos biliares, con el metabolismo de la glucosa, o de los ácidos grasos (21), como ya se comentó. Los LXR pueden también unirse a las llamadas proteínas de unión a elementos de respuesta a esteroles (SREBP, del inglés Sterols Response Element Bindig Proteins) las que son factores de transcripción que al formar una unidad



funcional con los LXR, pueden regular la síntesis de enzimas relacionadas con el metabolismo de los carbohidratos y de los lípidos. Si el complejo funcional es reconocido por ácidos grasos poliinsaturados como ligandos, se produce una disminución de la resistencia a la insulina (21, 27). Por el contrario, si el complejo LXR/SREBP es reconocido por ligandos, como óxidos del colesterol o ácidos grasos saturados, se produce un aumento de la resistencia a la insulina. La activación o la inhibición de la transcripción por parte del complejo LXR/SREBP ocurre al interaccionar este complejo con dominios del DNA identificados como elementos de respuesta a esteroles (SRE, del inglés Sterols Response Elements).

LOS ÁCIDOS GRASOS Y METABOLITOS DE ESTOS COMO LIGANDOS DE RECEPTORES NUCLEARES

El estudio del efecto de los ácidos grasos como agonistas de los receptores nucleares se ha concentrado principalmente en la acción de cuatro ácidos grasos poliinsaturados, considerados actualmente como los de mayor relevancia nutricional; el ácido araquidónico, el ácido eicosapentaenoico, el ácido docodahexaenoico, y el ácido linoleico conjugado.

Acido araquidónico (C20:4, omega-6, AA)

El AA puede interaccionar directamente con alguno de los receptores ya mencionados, o lo que es más frecuente, a través de alguno de sus productos de metabolización; prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos, o 8-HETE, los que en general son más efectivos como ligandos que el propio AA (28). Todos ellos interactúan con receptores del tipo PPAR, produciendo una amplia gama de respuestas fisiológicas, las que dependen del tejido y del tipo de PPAR estimulado. Los efectos van desde la modificación del metabolismo de los lípidos en el hígado o el tejido adiposo, la modificación de la respuesta a la insulina y la captación de glucosa tisular, y la disminución de procesos inflamatorios. Por ejemplo, se ha observado que el AA en cultivo de adipocitos es capaz de suprimir la acción de enzimas lipooxigenasas en forma independiente de la supresión de las enzimas COX-1 y COX-2, por lo cual es una acción directa del ácido graso como ligando del PPARγ del tejido adiposo (29). La mayoría de las respuestas derivadas del AA, o de sus metabolitos, como ligando de PPARs se relacionan con la inducción de la apoptósis en células tumorales de colon (30) y pulmonares (31). Lo mismo ocurre con los monocitos y los macrófagos a los que el AA induce apoptósis vía interacción con PPARγ, por lo cual se ha propuesto que este ácido graso podría ser utilizado en el control de la progresión de la aterogénesis (32). En cultivos primarios de células esqueléticas humanas, se ha observado que la adición de AA o de la prostaglandina I2, aumentan en tres órdenes de magnitud la expresión de la proteína desacoplante mitocondrial UCP-2, con lo cual se produce un aumento del efecto termogénico de los ácidos grasos en detrimento de su acumulación como triglicéridos. Estos efectos son mediados por la interacción específica con el PPARβ de las células musculares (33). Además, el AA transformado por la acción de la lipooxigenasa en uno de sus metabolitos, aumenta la cantidad del transportador GLUT-1 en el adipocito (34) y GLUT-4 en el hígado en forma independiente al efecto de la insulina y a través de la activación de los PPARg presentes en estos tejidos (35).

Ácido eicosapentaenoico (C20:5, omega-3, EPA)

El EPA está involucrado en muchas funciones relacionadas con la homeostasis vascular. Disminuye la presión arterial, desacelera o anula la formación de ateromas, disminuye los niveles de colesterol total y aumenta el colesterol-HDL, disminuye procesos inflamatorios y la captación de ácidos grasos por parte de los adipocitos, entre otras variadas acciones



fisiológicas. En la búsqueda del mecanismo molecular de estas acciones del EPA, los investigadores han demostrado que el ácido graso es un buen ligando de los PPARs y también de los receptores RXR (9). La oxidación biológica del EPA produce compuestos que reprimen la expresión de una proteína quimioatractante de monocitos a través de la interacción con el PPARα de estas células, lo cual produce un efecto antiinflamatorio (36).

El EPA puede actuar sobre proteínas que desacoplan el gradiente de protones mitocondrial, con lo cual no se produce ATP, favoreciendo así la termogénesis. Esta acción ocurre a través de la activación del PPARα de las células hepáticas (37). Es posible que el EPA también participe en el balance de energía del tejido adiposo, especialmente en el tejido pardo, regulando la actividad de las proteínas desacoplantes UCP-2 y UCP-3 (38). Adicionalmente se ha observado que en adipocitos de obesos el EPA induce un aumento significativo, y en forma diferencial a otros ácidos grasos poliinsaturados, del mRNA del PPARγ, produciendo así una disminución de la captación de ácidos grasos por estas células y una aceleración de su metabolismo con preferencia hacia la termogénesis (39).

Ácido docosahexaenoico (C22:6, omega-3, DHA)

Este ácido graso está importantemente involucrado en el desarrollo y función del sistema nervioso y visual de los mamíferos, ya que estimula la diferenciación, la migración y la sinaptogénesis neuronal, el desarrollo de las células gliales, y de los conos y bastoncitos de la retina. De esta forma, se le relaciona con la capacidad de aprendizaje y de memorización temporo-espacial, con la memoria afectiva, y con la capacidad y agudeza visual. Todos estos efectos del DHA se han relacionado con su presencia en altas concentraciones en las membranas de estas células, en las cuales aumenta la fluidez, sin que hasta el momento se haya caracterizado otro mecanismo para su acción en las células nerviosas. Sin embargo, más recientemente se ha descubierto que el DHA también ejerce efectos fisiológicos en otros tipos de células. Por ejemplo, en colonocitos en cultivo disminuye la proliferación e induce la apoptósis de estas células al actuar como ligando de RXRα homodímeros o heterodímeros RXR/PPAR (40). La unión del DHA con el PPARα de las células de la musculatura lisa vascular, produce experimentalmente un efecto hipotensor, el que se ejerce incluso después de aportar angiotensina II, una hormona que produce un efecto fisiológico antagónico ya que es un vasoconstrictor. El mecanismo de este efecto antagónico a la angiotensina II aún no está dilucidado. Sin embargo, se sabe que la hormona aumenta la expresión de la enzima NADPH oxidasa y de moléculas de adhesión. El DHA disminuye esta expresión cuando actúa como ligando del PPARα (41). Por otra parte, se ha observado que el DHA al actuar como ligando del PPARγ en los macrófagos ejerce efectos antiinflamatorios, disminuyendo la producción de interleuquina 6 (IL-6) y de interleuquina 1β (IL-1β). Estas moléculas incrementan la captación de colesterol-LDL por los macrófagos facilitando la formación de las células espumosas y posteriormente de ateromas (42, 43).

Ácido linoleico conjugado (C18:2, 9c-11t y 10t-12c, ALC)

Este ácido graso se encuentra principalmente en los alimentos provenientes de animales rumiantes (carne, leche, derivados lácteos), debido a ello su nombre común es ácido ruménico. El ALC es una mezcla mayoritariamente formada de dos isómeros geométricos y posicionales, el isómero 9c-11t y el isómero 10t-12c. Actualmente se le atribuye al ALC un importante número de efectos fisiológicos y nutricionales beneficioso, tales como; efectos antiinflamatorios, anticarcinogénicos, estimulador del sistema inmune, entre otros (44). Sin embargo, su efecto mejor caracterizado es su acción reductora de la masa de tejido adiposo corporal, lo que lo ha convertido en un nutracéutico de alta demanda. Actualmente existe un



número importante de productos que lo contienen (leche, yogurt, jugos, bebidas no lácteas, embutidos, etc) en diferentes países del mundo. Aunque el mecanismo mediante el cual el ALC disminuye la masa grasa corporal no está aún totalmente aclarado, hoy en día se considera que reduce la ganancia de peso debido a que disminuye la incorporación de lípidos, tanto en el tejido adiposo como en otros tejidos (muscular, por ejemplo) (45), y además, aumenta el gasto energético (46), entre otros efectos beneficiosos. Pero por otra parte, se observan efectos controversiales derivados del ALC, particularmente cuando se consume en altas cantidades (sobre 3g/día). Por ejemplo, induce resistencia a la insulina como producto de la disminución de los niveles plasmáticos de leptina, y también, se ha observado que produce experimentalmente hígado graso, entre otros efectos (47). Actualmente se propone que los efectos fisiológicos del ALC se relacionan con su acción como ligando de receptores nucleares.

Se sabe el que isómero 9c-11t, con mayor potencia que el isómero 10t-12c, es un ligando activador del PPARa en el hígado de la rata y en los humanos, sin que aún este claro cual es su efecto fisiológico a este nivel (48). Otro aspecto destacable se refiere a que el ALC al ser adicionado a un cultivo de células 3T3-L1, un modelo de células adiposas, inhibe la proliferación y retarda la confluencia de estas células, acción que se debe a que el ácido graso reduce los niveles del PPARγ-2, un receptor nuclear que regula la adipogénesis (49). Por otra parte, se ha observado que el isómero 9c-11t es capaz de disminuir los niveles del mRNA de la proteína que se une a los elementos de respuesta a esteroles (SREBP-1) en ratones obesos homocigotos ob/ob. Esta acción produce una reducción de la acumulación de triglicéridos y de ácidos grasos no esterificados en el tejido adiposo de los animales (50). Adicionalmente, en este mismo modelo experimental, se observó que el ALC produce una disminución de los niveles del mRNA para el LXR. En alguna medida el ALC regula la respuesta de ligandos de receptores nucleares. Por ejemplo, bloquea la activación del PPARγ que produce el hipoglicemiante darglitazona en el tejido adiposo, probablemente al actuar como antagonista de la droga (51). Un aspecto destacable es la acción del ALC en la resistencia a la insulina en el tejido muscular y adiposo. El isómero 9c-11t disminuye la resistencia a la insulina, en cambio el isómero 10t-12c la aumenta en los mismos tejidos, lo cual demuestra una acción diferencial de ambos isómeros. Aunque el mecanismo de ambos efectos no es conocido aún, se postula que se debe a la acción del ácido graso sobre el PPARγ. El isómero 9c-11t sería un ligando agonista de este receptor y el isómero 10t-12c un antagonista del receptor (52).

CONSIDERACIONES FINALES

La relación de diferentes ácidos grasos con los receptores nucleares les permite controlar diferentes funciones homeostáticas. De esta forma, los ácidos grasos, particularmente los poliinsaturados, se comportan como reguladores de la expresión de genes, una actividad para estos nutrientes absolutamente desconocida décadas atrás. Hemos visto que los ácidos grasos poliinsaturados, en forma directa o indirecta, a través de sus metabolitos, ejercen diferentes efectos en los distintos receptores nucleares identificados hasta ahora. Pueden regular PPARs, RXR, RAR, LXR, u otros receptores, produciendo modificaciones en la sensibilidad a la insulina del músculo y del tejido adiposo, en el contenido de triglicéridos del tejido adiposo, en la actividad de los transportadores GLUT, etc. Además, modulan procesos inflamatorios, disminuyen la división celular, y regular los procesos que conducen a la apoptósis, con lo cual intervendrían en la regulación de procesos malignos celulares. Es aún poco lo que sabemos sobre la relación entre los ácidos grasos dietarios, los receptores nucleares y la regulación de la expresión génica, y es posible que la mejor información sobre estas relaciones abra un nuevo mundo de conocimiento y de posibilidades de acción fisiológica y nutricional para los ácidos grasos. De esta forma, los ácidos grasos ya son algo



más que aportadores de energía y de esencialidad. La figura 4 esquematiza la interacción entre distintos ácidos grasos poliinsaturados con los diferentes receptores nucleares y sus efectos fisiológicos.

BIBLIOGRAFÍA

1. Jump D. Regulation of gene expression by dietary fat., Annu. Rev. Nutr. 1999: 19: 63-90.

2. Chawla, A., Repa, J., Evans, R., and Mangelsdorf, D. Nuclear receptor and lipid physiology: Opening the x-file. Science 2001: 294: 1866-1870.

3. Kraus, W. L., and Wong, J. Nuclear receptor-dependent transcription with chromatin it is all about enzyme? Eur J Biochem 2002: 269: 2275-2283.

4. Egea, P. F., Mitschler, A., and Moras, D. Molecular recognition of agonist ligand by RXRs. Molecular Endocrinol 2002:16:987-997.

5. Khan, S. A, and Vanden-Heuvel, J. P. Current topic role of nuclear receptor in the regulation of gene expression by dietary fatty acids (Review). J. Nutr. Biochem 2003:14: 554-567.

6. Sampath, H., and Ntambi, J. Polyunsaturated fatty acid regulation of gene expression. Nutr. Rev. 2004:62: 333-339.



7. Sessler, A. M., and Ntambi, J. M. Polyunsaturated fatty acid regulation of gene expression. J. Nutr. 1998: 128: 923-926.

8. Kliewer, S. A., Sundseth, S. S., Jones, S. A, Brown. P. J., Wisely, G. B., Koble, C. S., Devchand, P., Wahli, W., Willson, T. M., Lenhard, J. M., and Lehmann. J. M. Fatty acids and eicosanoids regulate gene expression through direct interactions with peroxisome proliferators-activated receptor a and g. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997: 94: 4318-4323.

9. Xu. E.H., Lambert. M.H., Montana. V.G., Parks. D.J., Blanchard. S.G., Brown. P.J., Stermbach. D.D., Lehman. J.M., Wisely. G.B., Wilson. T.M., Kmiewer. S.A., Miburn. M.W. Molecular recognition of fatty acids by peroxysome proliferator-activated receptors. Mol. Cell. 1999: 3: 397-403.

10. Janssen, A., Gressens, P., Grabenbauer, M., Baumgart, E., Schad, A., Vanhorebeek, I., Brouwers, A., Declercq, P. E., Fahimi, D., Evrard, P., Schoonjans, L., Collen, D., Carmeliet, P., Mannaerts, G., Van Veldhoven, P., and. Baes, M. Neuronal migration depends on intact peroxisomal function in brain in extraneuronal tissue. J. Neuroscien. 2003: 23: 9732-9741.

11. Kersten, S., Seydoux, J., Peters, J. M., Gonzalez, F. J., Desvergne, B., and Wahli, W. Peroxisome proliferators-activated receptor a mediates the adaptative response to fasting. J. Clin. Invest. 1999: 103: 1489-1498.

12. Shin, H. D., Park, B. L., Kim, L. H., Jung, H. S., Cho, Y. M., Moon, M. K., Park, Y. J, Lee, H. K., and Park, K. S. Genetic polymorphisms in peroxisome proliferators-activated receptor d associated with obesity. Diabetes 2004: 53: 847-851.

13. Lupi, R., Del Guerra, S., Marsella, L., Bugliani, M., Boggi, U., Mosca, F., Marchetti, P., and Del Prato, S. Rosiglitazone prevents the impairment of human pancreatic islet function induced by fatty acids: evidence for role of PPARg2 in the modulation of insulin secretion. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2004: 286: E560-E567.

14. Cimini, A., Benedetti, E., Cristiano, L., Sebastián, P., D'Amico, M. A., Angelo, B.D., and Di Loreto, S. Expression of peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) and retinoic acid receptor (RXRs) in rat cortical neurons. Neuroscience 2005: 130: 352-337.

15. Bildirici, I., Roh, C. R., Schaiff, W. T., Lewkowski, B. M., Nelson, D. M., and. Sadovsky, Y. The lipid droplet-associated protein adipophilin is expressed in human trophoblasts and is regulated by peroxisomal proliferators-activated receptor-g/retinoic X receptor. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003: 88: 6056-6062.

16 Nishizawwa, H., Morita, M., Sugimoto, Imanishi, S., and Manabe, N. Effects of in utero exposure to bisphenol A on mRNA expression of arylhydrocarbon and retinoid receptors in murine embryos. J. Reprod. Dev. 2005: 51: 315-324.

17. Ijpenberg, A., Tan, N.S., Gelman, L., Kersten, S., Seydoux, J., Xu, J., Metzger, D., Canaple, L., Chambon, P., Wahli, W., and Desvergne, B.. In vivo activation of PPAR target gene by RXR homodimers. The EMBO J. 2004: 23: 2083-2091

18. Dragnev, K. H., Petty, W. J., Ma, Y., Rigas, J. R., and Dmitrovsky, E.. Nonclassical retinoid and lung carcinogenesis. Clin. Lung Cancer 2005: 6: 237-244.



19. Serpente, P., Tümpel, S., Ghyselinck, N. B., Niederreither, K., Wiedemann, L. M., Dollé, P., Chambon, P., Krumlaul, R., and Goulg, A. P. Direct crossregulation between retinoic acid receptor - and hox genes during hindbrain segmentation. Developmnent 2005: 132:503-513.

20. Wietrzych, M., Meziane, H., Sutter, A., Ghyselinck, N., Chapman, P. Chambon, P. F., Krezel, W. Working memory deficit in retinoid X receptor gamma-deficient mice. Learn Men. 2005: 12: 318-326.

21. Chen, G., Liang, G., Ou, J., Goldstein, J. L., and Brown, M. S. Central role for liver X receptor in insulin-mediated activation of Srebp-1c transcription and stimulation of fatty acid synthesis in liver. Proc. Natl. Acd. Sci, USA. 2004: 101: 11245-11250.

22. Pawar, A., and Jump, D.B. Unsaturated fatty acids regulation of peroxisome proliferator-activated receptor a activity in rat primary hepatocytes. J. Biol. Chem. 2003: 278: 35931-35939.

23. Efanov, A.M., Sewing, S., Bokvist, K., Gromada, J. Liver X receptor activation stimulates insulin secretion via modulation of glucose and lipid metabolism in pancreatic ß-cells. Diabetes . 2004: 53 (Suppl. 3): S75-S78

24. Kase, E.T., Wensaas, A.J., Aas, V., Hojlund, K., Levin, K., Thoresen, G. H.,. Beck-Nielsen, H, Rustan, A. C., and Gaster, M.. Skeletal muscle lipid accumulation in type 2 diabetes may involve the liver X receptor pathway. Diabetes 2005: 54: 1108-1115

25. Cao, G., Liang, Y., Broderick, C.L., Oldham, B. A., Beyer, T.P., Schmidt, R.J., Zhang, Y., Stayrook, K.R., Suen, C., Otto, K.A., Miller, A.R., Dai., J., Foxworthy, P., Gao, H., Ryan, T.P., Jiang, X.C., Burris, T.P., Eacho, P., Etgen, G.J. Antidiabetic action of liver X receptor agonist mediated by inhibition of hepatic gluconeogenesis. J. Biol. Chem. 2003: 278: 1131-1136.

26. Laffitte, B.A., Chao, L.C., Li, J., Walczack, R., Hummasti, S., Joseph, S.B., Castrillo, A., Wilpitz, D.C., Mangelsdorf, D.J., Collins, J.L., Saez, E., Tontonoz, P. Activation of liver X receptor improves glucose tolerance through coordinate regulation of glucose metabolism in liver and adipose tissue. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003: 100: 5419-5424

27. Heagarty, B.D., Bobard, A., Hainault, I., Ferré, P., Bossard, P., and Foufelle, F. Distinct roles of insulin and liver X receptor in the induction and cleavage of sterol regulatory element-binding protein-1c. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2005: 102: 791-796.

28. Krey, G., Braissant, O., L'Horset, F., Kalkhoven, E., Perroud, M., Parker, M.G., and Wahli, W.. Fatty acids, eicosanoid, and hypolipidemic agents identified as ligands of peroxisome proliferators-activated receptor by coactivator-dependent receptor ligand assay. Endocrinol 1997:11: 779-791.

29. Mater, M.K., Thelen, A.P., and Jump, D.B. Arachidonic acid and PGE2 regulation of hepatic lipogenic gene expression. J Lipid Res. 1999:40:1045-52

30. Shureiqi, I., Jiang, W., Zuo, X., Wu, Y., Stimmel, J.B., Leesnitzer, L. M., Morris, J. S., Fan, H.Z., Fisher, S.M., and Lippman, S. M. The 15-lipoxygenase-1 product 13-S-hydroxyoctadecadienoic acid down-regulates PPAR-d to induce apoptosis in colorectal cancer cells. Proc. Nat. Acad. Sci. 2003: 100:9968-9973



31. Avis, I., Martinez, A., Tauler, J., Zudaire, E., Mayburd, A., Abu-Ghazaleh, R., Ondrey, F., and Mulshine, J.L. Inhibitors of the arachidonic acid pathway and peroxisome proliferators-activated receptor ligands have superadditive effects on lung cancer growth inhibition. Cancer Res. 2005: 65: 4181-4190.

32. Muralidhar, B., Carpenter, K.L., Muller, K., Skepper, J.N., and Arends, M.J. Potency of arachidonic acid in polyunsaturated fatty acid-induced death of human monocyte-macrophages: Implications for atherosclerosis. Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acid 2004: 71: 251-262.

33. Chevillotte, E., Rieusset, J., Roques, M., Desage, M., and Vidal, H.. The regulation of uncoupling protein-2 gene by omega-6 polyunsaturated fatty acids in human skeletal muscle cells involves multiple pathways, including the nuclear receptor peroxisome proliferators-activated receptor beta. J. Biol. Chem. 2001: 276: 10853-10860.

34. Nugent, C., Prins, J.B., Witehead, J.P., Wentworth, J.M., Chatterjee, V.K., and O'Rahilly, S. Arachidonic acid stimulates glucose uptake in 3T3-L1 adipocytes by increasing GLU1 and GLUT4 level at the plasma. J. Biol. Chem. 2001: 276: 9149-9157.

35. Long, S.D., and Pekala, P.H. Regulation of GLUT4 gene expression by arachidonic acid. J. Biol. Chem. 1996: 271:1138-1144.

36. Mishra, A., Chaudhary, A., and Sethi, S. Oxidized omega-3 fatty acid inhibits NF-kappaB activation via a PPARalpha-dependent pathway. Arterioscler. Thromb Vasc. Biol. 2004: 24: 1621-1627.

37. Armstrong, M.B., and Towle, H.C. Polyunsaturated fatty acids stimulate hepatic UCP-2 expression via a PPARa-mediated pathway. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2001: 281: E1197-E1204.

38. Aubert, J., Cahmpigny, O., Saint-marc, P., Negrel, R., Collins, S., Ricquien, D., and Aihaund, G. Up-regulation of UCP-2 gene expression by PPAR agonist in preadipose and adipose cells. Biochem. Biophys. Res. Commun 1997: 238:606-611

39. Chambrier, C., Bastard, J.P., Rieusset, J., Chevillotte, E., Bonnefont-Rousselot, D., Therond, P., Hainque, B., Riou, J.P., Laville, M., and Vidal H. Eicosapentaenoic acid induce mRNA expression of peroxisome proliferators-activated receptor g. Obesity Res 2002: 10:518-525

40. Fan, Y.Y., Spencer, T.E., Wang, N., Moyer, M.P., and Chapkin, R.S. Chemopreventive n-3 fatty acids activate RXRalpha in colonocytes. Carcinogenesis 2003: 24: 1541-1548.

41. Diep, Q.N., Amiri, F., Touyz, R. M., Cohn, J. S., Endemann, D., Neves, M.F., and Schiffrin, E.L. PPARalpha activator effects on angiotensin II-induced vascular oxidative stress and inflammation. Hypertension 2002:40: 866-871.

42. Zhao, G., Etherton, T.D., Martin, K.R., Vanden-Heuvelm J.P., Gillies, P J., West, S.G., Kris-Etherton, P.M. Anti-inflammatory effects of polyunsaturated fatty acid in THP-1 cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005: 336: 909-917.



43. Li, H., Ruan, X.Z., Powis, S.H., Fernando, R., Mon, W.Y., Wheeler, D.C., Moorhead, J.F., and Varghese, Z. EPA and DHA reduce LPS-.induced inflammation responses in HK-2 cells: evidence for a PPAR-gamma-dependent mechanism. Kidney Int. 2005:67: 867-874.

44. Sanhueza, J., Nieto, S., Valenzuela, A. Acido linoleico conjugado: Un ácido graso con isomería trans potencialmente beneficioso. Rev. Chil. Nutr. 2002: 29: 98-105.

45. Azain, M.J., Hausman, D.B., Sisk, M.B., Flatt, W.P., Jewell, D.E. Dietary conjugated linoleic acid reduces rat adipose tissue cell size rather than cell number. J. Nutr. 2000: 130:1548-1554.

46. Nagao, K., Wang, YM., Inoue, N., Han, SY., Buang, Y., Noda, T., Kouda, N., Okamatsu, H., and Yanagita, T. The 10trans, 12cis isomer of conjugated linoleic acid promotes energy metabolism in OLETF rats. Nutrition. 2003: 9: 652-656.

47. Wang, Y.W., and Jones P.J.H. Conjugated linoleic acid and obesity control: efficacy and mechanisms. Internat. J. Obes. 2004: 28: 941-955.

48. Moya-Camarena, S.Y., Vanden-Heuvel, J.P., Blanchard, S.G., Leesnitzer, L.A., and Belury, M.A. Conjugated linoleic acid is a potent naturally occurring ligand and activator of PPARalpha. J. Lipid Res. 1999:40: 1426-1433.

49. Brodie, A.E., Manning, V.A., Ferguson, K.R., Jewell, D.E., and Hu, C.Y. Conjugated linoleic acid inhibits differentiation of pre- and post-confluent 3T3-L1 preadipocytes but inhibits cell proliferation only in preconfluent cells. J. Nutr. 1999: 129: 602-606

50. Roche, H.M., Noome, E., Sewter, C., Bennett, S.M., Savage, D., Gibney, M. J., O'Rahilly, S., and Vidal-Puig, A.J. Isomer-dependent metabolic effects of conjugated linoleic acid. Insights from molecular markers sterol regulatory element-binding protein-1c and LXRa. Diabetes 2002: 51: 2037-2044.

51. Granlund, L., Juvet, L.K., Pedersen, J.I., and Nebb, H.I. Trans 10, cis 12-conjugated linoleic acid prevents triacylglycerol accumulation in adipocytes by acting as a PPARgamma modulator. J. Lipid Res. 2003: 44: 1441-1452.

52. Taylor, C.G., and Zahradka, P. Dietary conjugated linoleic acid and insulin sensitivity and resistance in rodent models. Am. J. Clin. Nutr. 2004: 79(suppl): 1164S-1168S.



Dirigir la correspondencia a: Profesor Julio Sanhueza C. Laboratorio de Lípidos y Antioxidantes INTA, Universidad de Chile. Macul 5540 - Macul Santiago, Chile Fax: 221 4030 e-mail: [email protected]

Agradecimientos: El trabajo de investigación, docencia y de divulgación de los autores ha sido financiado por CONICYT (FONDECYT y FONDEF), FDI-CORFO, e INNOVA.

Este trabajo fue recibido el 22 de Marzo de 2006 y aceptado para ser publicado el 16 de Mayo de 2006.

Número Volumen agosto Sociedad Chilena de Nutrición ... · Revista Chilena de Nutrición ISSN...

Documents

Transcript of Número Volumen agosto Sociedad Chilena de Nutrición ... · Revista Chilena de Nutrición ISSN...