Nuevas plantillas imínicas quirales de glicina y · 54 Vol. XVIII, Nº 3, 2006 Nuevas plantillas...

Revista Cubana de Química

ISSN: 0258-5995

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Universidad de Oriente

Cuba

Abellán, Tomás; Chinchilla, Rafael; Galindo, Nuria; Guillena, Gabriela; Nájera, Carmen;

Sansano, José M.

Nuevas plantillas imínicas quirales de glicina y alanina para la síntesis asimétrica práctica

de a-aminoácidos

Revista Cubana de Química, vol. XVIII, núm. 3, 2006, pp. 54-77

Universidad de Oriente

Santiago de Cuba, Cuba

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54 Vol. XVIII, Nº 3, 2006

Nuevas plantillas imínicas quirales de glicina yalanina para la síntesis asimétrica práctica de

ααααα-aminoácidos*Tomás Abellán, Rafael Chinchilla, Nuria Galindo, Gabriela Guillena, Carmen Nájera, José M. Sansano

Facultad de Ciencias, Universidad de Alicante, España

Resumen

La síntesis de a-aminoácidos no proteinogénicos en forma enantiopura es un importante objetivoactual, debido a su creciente papel en biología y química. Para su síntesis asimétrica, se han desarrolladomuchas plantillas quirales de glicina y alanina, acíclicas y cíclicas, siguiendo diversas estrategias, talescomo la alquilación nucleofílica y electrofílica, la aminación nucleofílica y electrofílica, y la hidrogenación,ciclopropanación o cicloadición de derivados a,b-dideshidroaminoácidos (DDAA). Nuestro trabajo estábasado en el desarrollo de plantillas quirales imínicas de glicina y alanina, con estructuras acíclicasderivadas de imidazolidinona, y cíclicas derivadas de anillos de oxazinona y pirazinona. Estos sistemaspueden ser alquilados con alta diastereoselectividad en condiciones muy suaves y a temperaturaambiente, utilizando condiciones PTC con LiOH o K2CO3 como bases; con bases orgánicas, tales comoDBU o BEMP, o incluso en condiciones neutras de catálisis con paladio(0). La hidrólisis final permite lasíntesis de aminoácidos mono- y dialquilados altamente enriquecidos. Las plantillas cíclicas derivadas deglicina pueden condensarse diastereoselectivamente con compuestos carbonílicos en condiciones PTCa temperatura ambiente, o con la sal de Eschenmoser para dar nuevos derivados de (Z)-DDAA.

Palabras clave: plantillas quirales, aminoácidos.

Abstract

The synthesis of non-proteinogenic a-amino acids in enantiopure form is an important goal nowadaysdue to their increasing role in biology and chemistry. For their asymmetric synthesis, many acyclic andcyclic glycine and alanine chiral templates have been developed following several strategies such asnucleophilic and electrophilic alkylations, nucleophilic and electrophilic aminations and hydrogenation,cyclopropanation or cycloaddition reactions of the corresponding a,b-didehydroamino acid (DDAA)derivatives. Our work on this field, based on the development of chiral iminic glycine and alanine templateswith acyclic structures derived from imidazolidinones as well as cyclic structures derived from oxazinonesand pyrazinones. These systems can be highly diastereoselectively alkylated under very mild reactionconditions at room temperature with LiOH or K2CO3 as bases under PTC conditions, or with organicbases such as DBU or BEMP, and also under neutral palladium(0)-catalyzed conditions. Final hydrolysisallows the synthesis of highly enantiomerically enriched mono- and dialkylated amino acids. The glycinetemplates can be diastereoselectively condensed with carbonyl compounds under PTC conditions at roomtemperature, or with Eschenmoser’s salt to new (Z)-DDAA derivatives.

Key words: chiral templates, amino acids.

*Esta publicación se basa sobre la conferencia plenaria del mismo título presentada en la 16ª Conferencia de Químicacelebrada en Santiago de Cuba en diciembre de 1999.

55Vol. XVIII, Nº 3, 2006

Introducción

Actualmente, la síntesis enantioméricamente purade α-aminoácidos no proteinogénicos, es un importanteobjetivo sintético debido al creciente papel quedesempeñan en biología y en química /1/. Estoscompuestos se encuentran presentes en productosnaturales con actividad farmacológica; son inhibidoresenzimáticos, neurotoxinas; pueden quelatar metales;convierten a los péptidos que los incorporan enmoléculas resistentes a la degradación enzimática, einducen determinadas conformaciones en péptidos yproteínas. Asimismo, pueden usarse como precursoresde compuestos biológicamente activos, y poseenmuchas otras aplicaciones sintéticas /2/.

Los α-aminoácidos pueden clasificarse enmonoalquilados y dialquilados, según sea el grado desustitución en la posición α. Importantes tipos de α-aminoácidos monoalquilados son las glicinas alílicas,

arílicas y vinílicas, así como α-aminoácidosheterocíclicos y N-metil α-aminoácidos (NMAAs).Los sistemas dialquilados pueden ser acíclicos, talescomo las alaninas alílicas, arílicas y vinílicas, así comolos derivados heterocíclicos, cíclicos y bicíclicos (figura1). Otros miembros interesantes de esta última familiason los α-metil-α-aminoácidos (AMAAs), ya quemuestran una amplia gama de propiedades biológicas.

Los métodos más firmemente establecidos para lasíntesis asimétrica de α-aminoácidos mediante lacreación de un enlace carbono-carbono, son lasalquilaciones electrofílicas y nucleofílicas, así como lasíntesis de Strecker, mientras que para lograr estasíntesis mediante la creación de un enlace carbono-nitrógeno, se emplean la aminación nucleofílica yelectrofílica (esquema 1). Entre estos métodos, laalquilación asimétrica de enolatos derivados de glicinaso alaninas quirales, es una de las estrategias másusadas.

H3N CO2-

Alquilo

H3N CO2-

Ar

H3N CO2-

Alilo NH2

CO2-

MeH2N CO2-

R

H3N CO2-

R1 R2

H3N CO2-

R Me R

NH3

CO2-N

H2CO2

-Me NH3

+

CO2-

H3N CO2-

Vinilo

AMAAs

+ +

+

( )n+ +

α-Aminoácidos monosustituídos

α-Aminoácidos disustituídos

NMAAs

+ + +

+

( )n( )n

( )m

p g

+

Fig. 1 ααααα-aminoácidos no proteinogénicos.

Esq. 1 Análisis retrosintético de los a-aminoácidos quirales.

H2NO

OHR

NO

X*

NO

X*

N R*X

R

O

X*

R

O

X*

-+ R+

+ R-

+

+ -COOH

+ + -NH2

- + +NH2

Alquilación electrofílica

Alquilación nucleofílica

Síntesis de StreckerAminación electrofílica

Aminación nucleofílica


Varios autore han descrito numerosos reactivosquirales derivados de glicina y alanina, tanto conestructura acíclica como cíclica, en los que se hanusado mayoritariamente 2-aminoalcoholes comoauxiliares quirales. Cabe destacar el amplio uso dederivados cíclicos como las bis-lactimas deSchöllkopf /3/, las imidazolidinonas /4/, y lasoxazolidinonas /4, 5/ de Seebach, y las oxazinonas

de Williams /6/ (figura 2). Especialmenteinteresantes son los derivados imínicos por su fácilpreparación e hidrólisis final. Los auxiliares quiralesutilizados pueden ser compuestos carbonílicos comola hidroxipinanona, en el caso de la oxazolidinonade Viallefont, y en el caso de que el auxiliar seencuentre en el grupo carboxilo, la sultama deOppolzer (figura 3).

ON

OOSCN

Bn

O N

Ph

CN

Evans Husson

Ph

OH

Me

N

ONH2

Me

Myers

N

N OMe

RMeO

Schöllkopf

X

NBut

ROCR

O

Seebach

N

O OPh

PhCOR

Williams

Acíclicas

Cíclicas

Fig. 2 Plantillas quirales derivadas de glicina y alanina.

Yamada Viallefont McIntosh Mukaiyama

OH

N CO2But

O

N

O N CO2But

N CO2But

Me

OH

PhMe

Oppolzer Katsuki Alvarez-Ibarra

N

SO O O

N

R

R

O

N

SMe

SMeN

MOMO

MOMO

Ph

O

ON

R

R

Fig. 3 Plantillas quirales imínicas derivadas de glicina.

Sin embargo, la creación de enolatos de estossistemas requiere, generalmente, el uso de basesfuertes (butillitio, diisopropilamiduro de litio,hexametildisilazanuro de litio, terc-butóxido de potasio,etcétera), condiciones de reacción perfectamenteanhidras, así como bajas temperaturas. Estos estrictosrequerimientos, junto con las frecuentes dificultades

encontradas en la hidrólisis, especialmente en la de losderivados de α-aminoácidos α,α-dialquilados,convierten a estos procesos en difícilmente utilizablesen gran escala, haciendo así altamente deseable eldesarrollo de nuevos derivados de glicina y alanina,que permitan utilizar condiciones de reacción mássuaves y sencillas.


La alquilación, utilizando condiciones de catálisispor transferencia de fase (PTC), ha podido llevarse acabo en iminas derivadas de alanina y aldehídosaromáticos, y utilizando como catalizadores quiralessales de amonio (hasta un 50 % ee) /7/ o TADDOL(hasta un 82 % ee) /8/, mientras que las iminasderivadas de glicina han podido ser aliladas utilizandocarbonatos alílicos y paladio(0) como catalizador /9/.Todas estas condiciones de reacción tan suaves sólopueden usarse si se trabaja con este tipo de enolatos“blandos” /1k/. En todo este contexto, nuestro grupocentró su atención en sistemas imínicos acíclicos deglicina derivados de imidazolidinona 1 para la síntesisde α-aminoácidos monosustituídos, y de alanina conestructuras de 3,6-dihidro-2H-1,4-oxazin-2-ona 2, y

de 1,2,3,6-tetrahidropirazin-2-ona 3 para la síntesis deα-metil-α-aminoácidos (figura 4).

Asimismo, se han preparado sistemas cíclicos deglicina con similares estructuras de oxazinona 4 y depirazinona 5, y se han empleado en la preparación dederivados quirales de α,β-dideshidroaminoácidos(DDAA), útiles para obtener diversos α-aminoácidosdisustituídos. Para los derivados acíclicos de glicina,se utilizaron como auxiliares quirales (+)- y (-)-efedrina, y para los heterocíclicos de alanina y glicina2-hidroxi- y 2-aminocetonas quirales. Todos estossistemas serían apropiados para la preparación dediferentes tipos de α-aminoácidos, utilizandocondiciones de reacción suaves, simples y, por tanto,fácilmente escalables.

1a; R = SMe1b; R = Ph

N

O

Ph

O

Me N

N

Ph

O

Me

Boc

2 3

N

O

Ph

O

N

N

Ph

OBoc

5

NN

O

Me

Me Ph

ON=CR2

4

Fig. 4 Nuevas plantillas quirales imínicas derivadas de glicina y alanina.

Imidazolidinonas derivadas de glicina

La imidazolidinona de partida 6 se preparó a partirde (-)-efedrina y urea /10/, y se hizo reaccionar concloruro de α-cloroacetilo en acetonitrilo, seguido desustitución con azida de sodio e hidrogenación,aislándose el hidrocloruro de la amina 7 con un 82 %de rendimiento global /11/. Dicho derivado de glicina7, se transformó en los compuestos 1a y 1b porreacción con sulfuro de carbono y yoduro de metilo enel primer caso, y con benzofenonaimina en el segundo,aislándose dichos reactivos con un 50 y un 68 % derendimiento, respectivamente (esquema 2).

La alquilación de estos sistemas se estudióprimeramente en condiciones anhidras, utilizando

hexametildisilazanuro de litio, un exceso de cloruro delitio en tetrahidrofurano como disolvente, atemperaturas comprendidas entre –78 y 0 ºC, y conhalogenuros de alquilo activados como electrófilos,con rendimientos comprendidos entre un 58 y un 86 %y con ed entre el 86 y el 96 % /11/. También seutilizaron condiciones de catálisis por transferencia defase (PTC), usando hidróxido de litio como base enpresencia de un exceso de cloruro de litio y bromurode tetrabutilamonio como catalizador, en acetonitrilocomo disolvente, y a –20 ºC, empleando comoelectrófilos, tanto halogenuros activados, como olefinaselectrófilas, obteniéndose los productos resultantesentre un 25 y un 90 % de rendimiento, y edcomprendidos entre un 84 y un 94 % /12/.


Finalmente, se ensayaron distintas bases orgánicas,encontrándose los mejores resultados con 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), exceso decloruro de litio en acetonitrilo a –20 ºC, utilizandocomo electrófilos halogenuros activados y olefinaselectrófilas, obteniéndose los productos de alquilación8, con rendimientos entre un 32 y un 86 %, y edcomprendidos entre 80 y 98 % (esquema 3) /12/. Enla tabla 1 se recogen algunos de los resultados obtenidosutilizando DBU como base en la alquilación delderivado de la benzofenona 1b. Los compuestos 8ase obtuvieron con el grupo amino libre después de la

hidrólisis de la imina con ácido clorhídrico 0,5 M ycarbonato de potasio. En el esquema 4 se indica laposible estructura del enolato intermedio, para el quese propone una conformación en la que el litio coordinaa los dos oxígenos, lo que provoca el acercamiento delelectrófilo por la cara contraria a la de los sustituyentesdel anillo de imidazolidinona. En todos los casos, lapresencia de cloruro de litio fue crucial para conseguirlas diastereoselectividades mencionadas. Por otraparte, es necesario trabajar a –20 ºC, en el caso de laDBU o de condiciones PTC, para evitar la hidrólisisdel enlace entre la glicina y el auxiliar quiral /12/.

6

NHN

O

Me

Me Ph

(-)-efedrina+

urea

1. ClCOCH2Cl, MeCN

2. NaN33. H2, Pd/C, HCl

(82%)

1. CS2, MeI2. K2CO3, MeI

(50%) Ph2C=NH (68%)

7

1a 1b

NN

O

Me

Me Ph

ONH3

+Cl-

NN

O

Me

Me Ph

ON=C(SMe)2 NN

O

Me

Me Ph

ON=CPh2

Esq. 2 Preparación de las imidazolidinonas deriviadas de glicina.

1a; R = SMe1b; R = Ph

NN

O

Me

Me Ph

ON=CR2

8a; X = H8b; X2 = C(SMe)2

NN

O

Me

Me Ph

ONX2

Y

LHMDS, LiCl, THF-78ºC a 0ºC

LiOH, LiCl, TBAB cat.-20ºC, MeCN

DBU o BEMP, LiCl-20ºC, MeCN

E+

N

NP

Me

MeNBut

NEt2

N

NDBUBEMP

Esq. 3 Alquilación de las imidazolidinonas derivadas de glicina.


La hidrólisis de los productos alquilados 8ase llevó a cabo con hidróxido de litio atemperatura ambiente, seguida de purificacióncon Dowex /12/. De esta manera, se obtuvieronalilglicina y fenilalanina con configuración S,con un 50 y 69 % de rendimiento, y excesos

NN

O

Me

Me Ph

ON=CPh2

NN

O

Me

Me Ph

ON=CPh2

Li Li

E+ NN

O

Me

Me Ph

ONH2

Y

1b

8a

Cl-+

BaseLiCl

Esq. 4 Enolato propuesto en la alquilación de las imidazolidinonas derivadas de glicina.

Entrada E+ Y % rto.a % ed b

1 CH2=CHCH2I CH2=CHCH2 86 98

2 HC≡CCH2Br HC≡CCH2 69 98

3 PhCH2Br PhCH2 73 96

4 EtO2CCH2I EtO2CCH2 86 96

5 (E)-MeO2CCH=CHCH2Br (E)-MeO2CCH=CHCH2 78 96

6 CH2=CHCN CH2CH2CN 26 96

7 CH2=CHCO2Me CH2CH2CO2Me 61 80

TABLA 1. ALQUILACIÓN DEL DERIVADO DE GLICINA 1b CON DBU-LICL

a Referido al derivado 1b. b Determinado por 1H RMN.

enantioméricos del 94 y 87 %, respectivamente(esquema 5). En el caso de los derivados deazufre 8b, la hidrólisis se llevó a cabo conhidroperóxido de litio a 0 ºC, seguida detratamiento con ácido clorhídrico 1 M, yprecipitación con óxido de propileno /11/.

Esq. 5 Hidrólisis de los derivados de imidazolidinona.

NN

O

Me

Me Ph

ONX2

R

X = H

X2 = C(SMe)2

1. LiOH, Tª amb2. Dowex

1. LiOOH, 0ºC2. 1N, HCl, THF3. Oxido de propileno

(50, 69%)

(56, 36%)

(ee 94, 87%)

(ee 88, 90%)

8

HO

ONH2

R(R = alilo, Bn)

+

NHN

O

Me

Me Ph

(73-90%)6


Los aminoácidos mencionados anteriormente seobtuvieron con un 56 y un 36 % de rendimiento, y un88 y 90 % de ee, respectivamente. La imidazolidinonade partida 6 se recuperó con rendimientoscomprendidos entre un 73 y un 90 %. Cuando seutilizaron derivados dihalogenados como el α,α’-

dibromo-o-xileno y el (Z)-1,4-dicloro-2-buteno, enpresencia de DBU y sales de litio, seguido de hidrólisis,se obtuvieron los derivados de la tetrahidroisoquinolina9 y la (-)-baikiaina 10 con rendimientos del 65 y 48 %,respectivamente, con recuperación del auxiliar quiral,con 95 y 99 %, respectivamente (esquema 6) /13/.

1b

NN

O

Me

Me Ph

ON=CPh2

1.BrBr

2. hidrólisis

, DBU, LiCl

1. ClClDBU, LiI

2. hidrólisis

(65%)NH2

CO2-

+

9

(48%)NH2

+CO2

-

10Esq. 6 Dialquilación e hidrólisis del derivado de glicina 1b.

Oxazin-2-onas derivadas de alanina

Para la preparación de las oxazin-2-onas, se utilizóuna modificación del procedimiento descrito por Sunjicet al. /14-16/ (esquema 7). De esta forma, se preparóα-bromoisovalerofenona (11) por bromación deisovalerofenona catalizada por AlCl3, y se hizoreaccionar con la sal potásica de la N-Boc-(S)-alanina, para dar una mezcla de los ésteresdiastereoméricos 12, aproximadamente en unarelación 1:1. Dichos ésteres fueron separados porcromatografía de columna y recristalización, aislándoselos isómeros (R,S)-12 y (S,S)-12 en un 31 % derendimiento cada uno.

La desprotección del grupo Boc en el éster (R,S)-12 con cloruro de hidrógeno en AcOEt y posteriortratamiento con Et3N permitió obtener las oxazin-2-onas (6R)-2 en un 70 % de rendimiento, y como unamezcla 20:1 de diastereoisómeros trans:cis. Esto esconsecuencia de la tendencia del C3 a la epimerización,debido a la elevada acidez del hidrógeno en estaposición. Esta inestabilidad configuracional fueobservada, incluso, en el C6 del éster (S,S)-12 durantela etapa de ciclación. La estabilidad de esta posiciónes clave para conseguir la inducción 1,4-asimétrica, loque hizo inposible utilizar la oxazinona (6S)-2 para lasíntesis de los (R)-α-metil-α-aminoácidos.

Esq. 7 Síntesis de oxazinonas derivadas de alanina.

Ph OKO2C

NHBocO

O O

Ph NHBocMe

O

O O

Ph NHBocMe

N

O O

Ph N

O O

Ph N

O O

Ph

1. Br2, AlCl3 cat.2.

+

1 : 1(S,R)-12 (S,S)-12

(70%) (70%)

1. cromatografía flash,recristalización (31%)

2. HCl(g), AcOEt3. Et3N

2. HCl(g), AcOEt3. Et3N

20 : 1

+

11

(3S,6R)-2 (3R,6R)-2mezcla de

diastereómeros


El isómero trans (3S,6R)-2 pudo ser aislado enforma cristalina, y su estructura fue determinada poranálisis de difracción de rayos X /15/ (figura 5). Delestudio de esta estructura puede observarse, que enla conformación de bote adoptada por el anillo, el

grupo fenilo fuerza al grupo isopropilo a situarse enuna posición casi perpendicular, bloqueando así unade las caras del sistema. Cálculos semiempíricos(AM1) sobre un modelo de enolato de litio de (6R)-2confirmaron este efecto del grupo isopropilo.

Fig. 5 Estructura de rayos X de la oxazinon (3S,6R)-2.

La sencillez en la formación del enolato de laoxazinona 2 pudo ser demostrada cuando la mezclacis:trans 1:20 de (6R)-2 pudo ser alquiladadiastereoméricamente con haluros activados, utilizandocondiciones de reacción PTC sólido-líquido (esquema8, tabla 2), algo que sólo ha podido ser logradopreviamente en el caso de derivados imínicos dealanina y aldehídos /7, 8/. De esta forma, pudieron serobtenidas las oxazinonas (3S,6R)-13, tales como unprecursor de la (S)-α-metil-DOPA (tabla 2, entrada4), de forma altamente diastereoselectiva, trabajandoa temperatura ambiente, y utilizando carbonato de

potasio como base y bromuro de tetrabutilamonio(TBAB) como catalizador de transferencia de fase,en acetonitrilo como disolvente. Como electrófilos seutilizaron haluros alílicos, propargílicos y bencílicos,así como iodoacetato de etilo, paraformaldehído yacrilato de metilo. Los rendimientos de las oxazinonasobtenidas fueron moderados en algunos casos debidoa su descomposición parcial observada durante lapurificación cromatográfica, mientras que laconfiguración propuesta pudo ser confirmada medianteexperimentos NOE y por análisis de difracción derayos X en el caso del derivado propargílico 13b/15/.

Esq. 8 Alquilación de las (6R)-oxazinonas derivadas de alanina.

N

O O

Ph

N

O O

PhR

ROCO2Et,K2CO3, electrófilo,TBAB, MeCN, Tª amb.

(6R)-2

(3S,6R)-13

RHaI,BEMP (1.1 eq) ó Pd(PPh3)4, dppe,

Condiciones

THF, Tª amb.DBU (5 eq), (LiI), NMP, Tª amb.

PTC de bases orgánicasCondiciones Condiciones de

catálisis por Pd(0)


En el caso de utilizar haluros no activados, el usode condiciones PTC o, incluso, bases anhidras(diisopropilamiduro de litio, hexametildisalazanuro delitio, terc-butóxido de potasio o hidruro de sodio) abajas temperaturas, no dio lugar a los productos dealquilación. Sin embargo, cuando se utilizaron basesorgánicas fuertes, tales como DBU o la 2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-diazafosforina (BEMP) de Schwesinger /16,17/, atemperatura ambiente en 1-metil-2-pirrolidinona(NMP) como disolvente, se obtuvo el correspondienteproducto de alquilación con más de un 96 % ed(esquema 8 y tabla 3).

El uso de NMP como disolvente fue muy importante,ya que se pudo evitar la O-alquilación competitiva delenolato, efecto que también se produjo al añadirioduro de litio, lo que, incluso, permitió el uso debromuros de alquilo y cloruros de alilo o bencilo comoagentes de alquilación (tabla 3, entradas 8, 12, 13 y 20-22). Utilizando estas bases, la reacción tuvo lugar enun menor tiempo que utilizando condiciones PTC,aunque con rendimientos más bajos. En general, losrendimientos de (6R)-13, utilizando 1,1 equiv. deBEMP como base fueron superiores a los obtenidosutilizando 5 equiv. de DBU /16,17/.

Las oxazinonas (6R)-2 pudieron ser alquiladasdiastereoselectivamente con carbonatos alílicos,

TABLA 2. ALQUILACIÓN DIASTEREOSELECTIVA DE (6R)-2EN CONDICIONES PTC

Entrada Electrófilo R T (h)a Producto 13, % rto.b % ed c

1 CH2=CHCH2I CH2=CHCH2 24 (6R)-13a, 62 92

2 HC≡CCH2Br HC≡CCH2 12 (6R)-13b, 70 >96

3 PhCH2Br PhCH2 8 (6R)-13c, 75 >96

4 Br

MeO

MeO

MeO

MeO

12

(6R)-13d, 75

90

5 MeO2C Br MeO2C 12 (6R)-13e, 68 84

6 EtO2CCH2I EtO2CCH2 24 (6R)-13f, 60 90

7 (CH2O)n HOCH2 12 (6R)-13g, 63 60

8 CH2=CHCO2Me MeO2CCH2CH2 12 (6R)-13h, 60 90

a Determinado por CGL. b Rendimiento aislado para el diastereómero mayoritario puro después decromatografía de columna. c Determinado por RMN 1H (300 MHz) y/o CGL en el crudo de reacción.

utilizando catálisis con Pd(0) en condiciones neutras/9/ a temperatura ambiente, y en THF como disolvente(esquema 8, tabla 4). La reacción se llevó a cabo enpresencia de cantidades catalíticas detetraquis(trifenilfosfina) paladio(0) (5 mol %), y 1,2-bis(difenilfosfino)etano (dppe) (14 mol %), o bienutilizando acetato de paladio(II) (5 mol %) ytrifenilfosfina (10 mol %) (tabla 4, entrada 2). En elcaso de utilizar carbonatos alílicos no simétricos, seobservó una cierta falta de regioselectividad (tabla4, entradas 4-7), si bien el regioisómero mayoritariofue fácilmente purificado por cromatografía decolumna /15, 16/.

Algunas oxazinonas representativas (6R)-13,fueron hidrolizadas por tratamiento con ácidoclorhídrico 6M a 150 ºC, en un tubo de presión, seguidode reacción con óxido de propileno en etanol a reflujo.De esta forma, se obtuvieron los (S)-AMAAs 14libres y enantioméricamente enriquecidos (esquema9 y tabla 5).

En el caso de las oxazinonas aliladas, se utilizó unprocedimiento más suave para obtener los aminoácidoslibres. De esta forma, el grupo imino de las oxazinona13a se hidrolizó con HCl 2M en THF, mientras que lafunción éster se hidrolizó con LiOH en THF acuoso.Una posterior cromatografía con Dowex permitióobtener (S)-α-alilalanina, con un 57 % de rendimiento,y en un 93 % ee.


TABLA 3 ALQUILACIÓN DIASTEREOSELECTIVA DE LAS OXAZINONAS(6R)-2, UTILIZANDO BASES ORGÁNICAS

a Determinado por CGL. b Determinada por RMN 1H (300 MHz) y/o CGL. c Relación diastereomérica >98:2: RMN 1H (300MHz) y/o CGL en el crudo de reacción. d Rendimiento aislado del diastereoisómero mayoritario (6R)-13 después de cromatografíade columna.

Entrada ROCO2Et t (h) R Producto (6R)-13,

% rto.a

% ed b

1 OCO2Et 2 (6R)-13a, 60 >96

2c OCO2Et 12 (6R)-13a, 69 >96

3 OCO2Et

Me

2 Me

(6R)-13o, 65 >96

4 OCO2EtPh 2 Ph (6R)-13p, 53d 82

5 OCO2Et

Me

3

Me (6R)-13q, 65e 84

6 OCO2EtMe 3 Me (6R)-13q, 60e 84

7

OCO2Et

3 (6R)-13r, 56f 70

8 OCO2EtPrn 3 Prn (6R)-13s, 53 88

TABLA 4. ALILACIÓN DIASTEREOSELECTIVA DE (6R)-2, UTILIZANDOCATÁLISIS CON PD(0)

a Rendimiento aislado del regio- y diastereoisómero mayoritario, después de cromatografía de columna. b Determinado por RMN1H (300 MHz) y/o CGL en el crudo de reacción. c Como catalizador se utilizó una mezcla de acetato de paladio(II) (5 mol %),y trifenilfosfina (10 mol %). d Se detectó un 28 % del otro regioisómero (RMN 1H). e Se detectó un 13 % del otro regioisómero(RMN 1H). f Se detectó un 21 % del otro regioisómero (RMN 1H).

Entrada RHal Base, LiI (eq) Disolv. t (h)a

Relación C/O-

Alquilaciónb

Producto (6R)-13,c

% rto.d

1 EtI BEMP, LiI (1.2) NMP 1 25/1 (6R)-13i, 55

2 i-PrI BEMP, LiI (1.2) NMP 1 24/1 (6R)-13j, 48

3 n-BuI BEMP THF 12 5/3 (6R)-13k, 38

4 n-BuI BEMP DMF 1 9/1 (6R)-13k, 56

5 n-BuI BEMP MeCN 1 10/1 (6R)-13k, 58

6 n-BuI BEMP NMP 1 17/1 (6R)-13k, 64

7 n-BuI BEMP, LiI (1.1) NMP 1 50/1 (6R)-13k, 65

8 n-BuBr BEMP, LiI (2) NMP 1 1/0 (6R)-13k, 38

9 i-BuI BEMP, LiI (1.5) NMP 1 1/0 (6R)-13l, 45

10 Ph(CH2)2I BEMP, LiI (1.5) NMP 1 1/0 (6R)-13m, 52

11 ClCH2I BEMP NMP 1 1/0 (6R)-13n, 57

12 CH2=CHCH2Cl BEMP NMP 1 1/0 (6R)-13a, 38

13 PhCH2Cl BEMP NMP 1 5/1 (6R)-13c, 44

14 EtI DBU NMP 1 50/1 (6R)-13i, 53

15 i-PrI DBU NMP 1,75 5/1 (6R)-13j, 46

16 i-PrI DBU, LiI (1.2) NMP 1,25 100/1 (6R)-13j, 33

17 n-BuI DBU NMP 1 25/1 (6R)-13k, 53

18 i-BuI DBU NMP 2,5 10/1 (6R)-13l, 28

19 ClCH2I DBU NMP 1,25 1/0 (6R)-13n, 52

20 CH2=CHCH2Cl DBU NMP 1 1/0 (6R)-13a, 37

21 PhCH2Cl DBU NMP 1 5/1 (6R)-13c, 43

22 PhCH2Cl DBU, LiI (1.2) NMP 1 1/0 (6R)-13c, 45


Todos los intentos realizados para recuperar la α-hidroxiisovalerofenona quiral fueron infructuosos, debidoa la descomposición en el caso del tratamiento con 6M HCl, o bien a la racemización parcial al utilizar el procesode hidrólisis en dos etapas /15, 16/.

N

O O

PhR1

H3NR1

-O2C

N

O O

PhMe CO2

-

MeH3N

+1. 6M HCl, 150ºC, 24h2. Oxido de propileno,

EtOH, reflujo, 30 min(6R)-13 (S)-14

1. 2M HCl, Tª amb., 1h

2. LiOH, THF, H2O, rt, 6h3. Dowex

+

(6R)-13a 14a, 57% (93% ee)

Esq. 9 Hidrólisis de las (6R)-oxazinonas: Síntesis de (S)-AMAAs.

Entrada R1 Sustrato (6R)-13 R2 Producto 14, % rto.a % eeb

1 PhCH2 (6R)-13c PhCH2 (S)-14c, 80 98

2 EtO2CCH2 (6R)-13f HO2CCH2 (S)-14f, 78 92

3 HOCH2 (6R)-13g HOCH2 (S)-14g, 75 58

4 MeO2C(CH2)2 (6R)-13h HO2C(CH2)2 (S)-14h, 70 90

5 i-Bu (6R)-13l i-Bu (S)-14l, 72 99

TABLA 5. HIDRÓLISIS DE LAS OXAZINONAS (6R)-13. SÍNTESIS DE(S)-A-METIL A-AMINOÁCIDOS 14

a Referido a la oxazinona (6R)-13. b Determinado por comparación con valores de [α] de laliteratura.

Para la síntesis de α-metil-α-aminoácidoscíclicos se utilizaron dihalogenuros como agentesde alquilación. En el caso de utilizar condicionesPTC sólido-líquido, el o-dibromometilbenceno sehizo reaccionar con (6R)-2, permitiendo obtener,después de hidrólisis, el aminoácidotetrahidroisoquinolínico 15, con un 58 % derendimiento, y un 99 % de ee (esquema 10).

Por otra parte, la reacción con 1,3-diyodopropanoo 3-yodo-2-(yodometil)prop-1-eno, pudo llevarse acabo utilizando BEMP como base en presencia deyoduro de litio a temperatura ambiente. La hidrólisisfinal de las oxazinonas N,α-dialquiladas dieron

lugar a las correspondientes prolinasenantioméricamente puras 16 o 17, con un 45 y48 % de rendimiento, respectivamente (esquema10) /16, 17/.

Los correspondientes aminoácidosenantioméricos (R)-AMAAs se obtuvieronutilizando (R)-alanina como fuente quiral. Paraello, las oxazinonas (6S)-2 fueron preparadassiguiendo una ruta sintética idéntica a la indicadaen el esquema 7 /15/. Asimismo, la alquilación encondiciones PTC o utilizando BEMP, permitieronobtener las oxazinonas (6S)-13 y, tras hidrólisis,los (R)-α-metil-α-aminoácidos 14 (esquema 11 ytabla 6).


N

O O

Ph

NH2

-O2C

IIII

NH2

-O2C

BrBr

, PTC

H2N-O2C

BEMP, LiINMP, Tª amb.

16

+

BEMP, LiINMP, Tª amb.

17

+

(6R)-2

Hidrólisis Hidrólisis

45% (99% ee) 48% (99% ee)

1.

2. Hidrólisis

+

15, 57% (99% ee)

(2 pasos)

Esq. 10 Síntesis de (S)-AMAAs cíclicos.

N

O O

PhR1

H3NR2

-O2C

N

O O

Ph

+1. 6M HCl, 150ºC, 24 h

2. Oxido de propileno,EtOH, reflujo, 30 min

(6S)-13

(R)-14

(6S)-2

Electrófilo

K2CO3, TBABMeCN, Tª amb.

BEMP, LiINMP, 1 h , tª amb.

Esq. 11 Síntesis asimétrica de (R)-AMAAs.


Oxazin-2-onas derivadas de glicina

La oxazinona racémica 18 se preparó por reacciónde α-bromoisovalerofenona con la sal potásica de laN-Boc-glicina, seguida de desprotección con HCl yciclación con trietilamina. Cuando se realizaronestudios preliminares de reactividad de esta oxazinonautilizando yoduro de alilo o bromuro de bencilo encondiciones PTC, o bien usando BEMP o incluso

LDA, así como usando carbonato de alilo y etilo enpresencia de una cantidad catalítica de paladio(0),mayoritariamente se obtuvieron los productos dedialquilación. Sin embargo, utilizando condiciones PTC,se produjo la reacción de condensación de la oxazinona18 con propanal, lo que permitió obtener el derivadode dideshidroaminoácido (DDAA) 19b (esquema12) /18/.

Entrada Electrófilo Producto 13, % rto.a

(% ed)b

R1 Producto 14, % rto.c

(% ee)d

1e PhCH2Br (6S)-13c, 75 (>96) CH2Ph (R)-14c, 76 (98)

2e ICH2CO2Et (6S)-13f, 65 (90) CH2CO2H (R)-14f, 80 (93)

3e CH2=CHCO2Me (6S)-13h, 59 (90) CH2CH2CO2H (R)-14h, 66 (92)

4f EtI (6S)-13i, 60 (96) Et (R)-14i, 89 (97) a Rendimiento aislado del diastereisómero mayoritario después de cromatografía de columna. b Determinadopor RMN 1H (300 MHz) y/o CGL en el crudo de reacción. c Referido a la oxazinona 13. d Determinado porcomparación con valores de [a] de la literatura. e Condiciones PTC. f Usando bases orgánicas (BEMP).

TABLA 6. SÍNTESIS DE (R)-ααααα-METIL-ααααα-AMINOÁCIDOS A PARTIR DE (6S)-2

Esq. 12 Reactividad de la oxazinona derivada de la glicina.

Los derivados de DDAAs quirales son sustratosque permiten la síntesis asimétrica de diferentes tiposde α-aminoácidos mediante reacciones dehidrogenación, ciclopropanación, adición tipo Michaely cicloadiciones /1/. La fácil y directa preparación de19b nos hizo posible obtener el derivadoenantioméricamente puro de la oxazinona 18, con elfin de preparar los derivados de DDAA homoquirales19. La (6S)-oxazinona 4 se preparó por reacción de(S)-2-hidroxiisovalerofenona (20) con N-Boc-glicina

en presencia de 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC)dando lugar el éster 21.

El proceso usual de desprotección-ciclaciónpermitió obtener la oxazinona (6S)-4, con un 56 % derendimiento global. El auxiliar quiral 20 se preparó apartir de ácido (S)-2-hidroxiisovalérico, el cual escomercialmente asequible, o bien puede prepararse apartir de L-valina por adición de bromuro defenilmagnesio a su dimetilamida (esquema 13) /18/.

Ph O

N

O O

Ph

Br KO

BocHN

O

I

I

OCO2Et

N

O O

Ph CHEt+

PTC or BEMP, Tª amb.

ó BnBrProducto de dialquilación

1. LDA, THF, -78ºC

2. ó BnBr

Ph(PPh3)4, dppe, Tª amb.

PTC, K2CO3, Tª amb.EtCHO

18

19b (60%)

Producto de dialquilación

Producto de dialquilación


Cuando se hizo reaccionar la oxazinona (6S)-4con aldehídos en condiciones PTC sólido-líquido,utilizando carbonato de potasio como base y TBABcomo catalizador en acetonitrilo como disolvente, y atemperatura ambiente, se obtuvieron los (Z)-DDAAde forma diastereoselectiva, con un 96 % de ed,

pudiéndose aislar los isómeros (Z)-19 puros despuésde cromatografía de columna (esquema 14 y tabla 7).Cuando se utilizó benzaldehído, la reacción tuvo quellevarse a cabo a 0 ºC para evitar la isomerizaciónparcial del doble enlace creado hacia una posiciónconjugada endo.

HO O

OH

Ph O

OH BocHN CO2H

O

O O

Ph NHBoc N

O O

Ph

L-valina

1. Me2NH.HCl, EtPri2N,

DCC, BtOH

2. 2 PhMgBr3. H2O

DCC, DMAP

1. HCl(g), EtOAc2. Me3N, CH2Cl2

20 (53%)

21 (80%) (S)-4 (70%)

Esq. 13 Síntesis de la oxazinona quiral derivada de glicina.

Esq. 14 Síntesis de los derivados de DDAA quirales con estructura de oxazinona.

N

O O

Ph N

O O

PhR

N

O O

Ph

RCHO, K2CO3,TBAB cat., MeCN, Tª amb.

rd 98:2[CH2=NMe2]+I-

CH2Cl2, Tª amb.

419

22 (60%)

estructura de oxazinona

Entrada R Nº t (h) % rto.a

1 Me 19a 12 50

2 Et 19b 12 55

3 i-Pr 19c 12 63

4 t-Bub 19d 40 62

5 Ph 19e 8c 64

TABLA 7. SÍNTESIS DE LOS DERIVADOS QUIRALES DE DDAA 19

a Basado en el compuesto 4. b Se utilizaron 2 equiv. de pivalaldehído. c La reacción sellevó a cabo a 0 ºC.


La configuración de los compuestos 19 se asignóa partir de los espectros de RMN 1H de las mezclasde diastereómeros Z/E, con desplazamientos químicosde los protones olefínicos en el rango 6,74-7,00 ppmpara los isómeros Z, y valores más bajos (6,48-6,73ppm) para los isómeros E. Asimismo, las constantesde acoplamiento vecinales CH en el espectro deRMN 13C, acoplado con protón, eran próximas a 5 Hz,lo que resulta típico de una configuración Z. Finalmente,la asignación inequívoca de la estereoquímica Z seestableció mediante el análisis cristalográfico de rayosX del compuesto 19a /18/.

El derivado metilénico 22 se obtuvo en un 50 % derendimiento (basado en el éster 21) por reacción de(6S)-4, generado in situ, con yoduro de N,N-dimetilmetilenamonio (sal de Eschenmoser) endiclorometano como disolvente, y a temperaturaambiente (esquema 14). La hidrogenación asimétricade estos derivados de DDAA en presencia de

formaldehído resultaría una estrategia directa parapreparar N-metil α-aminoácidos. Esta familia de α-aminoácidos forman parte de diversos péptidos ydepsipéptidos aislados de plantas, así como demicroorganismos y especies marinas. Además, estosaminoácidos pueden ser incorporados en determinadasposiciones de péptidos, produciendo un aumento de laestabilidad proteolítica, un incremento de la lipofilicidad,así como originando importantes cambiosconformacionales /19/.

De esta forma, cuando los derivados de DDAA19 se sometieron a hidrogenación a presiónatmosférica con óxido de platino como catalizador, enmetanol como disolvente, a temperatura ambientedurante 30 min, y en presencia de formaldehídoacuoso, se obtuvieron estereoselectivamente lasoxazinonas saturadas 23 (esquema 15 y tabla 8). Laconfiguración de estos heterociclos se determinó porestudios de RMN 1H y por análisis de difracción derayos X de 23d /20/.

N

O O

PhR

N

O O

PhRMe

CO2-

MeH2NRTFA, MeOH

H2 (1 atm), PtO2, CH2O

MeOH, Tª amb, 12 h

19 23

1. H2 (3.5 bar), Pd(OH)2,

2. 6M HCl, 150ºC3. Oxido de propileno

+

24a, 66% (93% ee)24c, 83% (99% ee)

Esq. 15 Hidrogenación de los derivados de DDAA: Síntesis de (S)-NMAAs.

Entrada R Nº r.d.a % rto.b

1 Me 23a 98:2 72

2 i-Pr 23c 97:3 70

3 t-Bu 23d 95:5 63c

4 Ph 23e 91:9 75

TABLA 8. HIDROGENACIÓN DE LOS DERIVADOS DE DDAA 19

a Determinado por CGL para los diastereómeros (3S,5R,6S) y (3R,5R,6S). b Rendimientoaislado después de cromatografía de columna basado en el compuesto 19. c Despuésde cristalización.


Las oxazinonas saturadas 23a y 23b, se sometierona hidrogenólisis de la amina bencílica, utilizando 3,5bar de hidrógeno en presencia de hidróxido depaladio(II) como catalizador y ácido trifluoroacético(TFA) en metanol acuoso /21/. Después de la hidrólisisa reflujo de 6M HCl y el tratamiento con óxido depropileno, se obtuvieron los N-metil-α-aminoácidos24a y 24c, con un 66 y 83 % de rendimiento global,respectivamente (esquema 15) /20/.

Los derivados de DDAA se utilizaron para lasíntesis asimétrica de ácidos 1-aminociclopropanocarboxílicos (ACCs), mediante

ciclopropanación diastereoselectiva. De esta forma,las oxazinonas 19a y 19b fueron ciclopropanadas porreacción con el metiluro de dimetilsulfoxonio de Corey/18/ durante 1 h a temperatura ambiente, obteniéndoseuna mezcla de diastereoisómeros 25 con relaciones89:11 y 91:9, respectivamente (esquema 16). Deestas mezclas pudieron aislarse los diastereoisómerosmayoritarios con un 52 y un 63 % de rendimiento,respectivamente, después de cromatografía decolumna. La diastereoselectividad facial observadase debe al ataque anti del iluro respecto al voluminosogrupo isopropilo.

Esq. 16 Ciclopropanación de los derivados del DDAA: Síntesis de ACCs.

N

O O

PhR

N

O O

PhR

H3N R

-O2C H

[Me3SO]+I-, NaH

DMF, Tª amb, 1h

1. 6M HCl, reflujo2. Oxido de

propileno, EtOH

+

19a, R=Me 25a, 52% (rd 89:11)25b, 63% (rd 91:9)

26a, ácido allo-norcoronámico (60%)26b, ácido allo-coronámico (67%)

19b, R=Et

La hidrólisis de los compuestos 25 mediantetratamiento con 6M HCl a reflujo y reacción con óxidode propileno, dio lugar a los ácidos (-)-allo-norcoronamico (26a) y (-)-allo-coronamico (26b)enantioméricamente puros, con un 60 y un 67 % derendimiento, respectivamente (esquema 16) /18/. EstosACCs desempeñan un papel muy importante en elcontrol de procesos enzimáticos, que regulan elcrecimiento de las plantas, y la maduración de losfrutos.

El derivado metilénico 22 se utilizó para realizar lareacción de Diels-Alder con ciclopentadieno o con1,3-ciclohexadieno /22/. Con el primer dieno, lacicloadición tuvo lugar en 3 h a temperatura ambiente,en tolueno como disolvente, dando lugar, de formamayoritaria, al cicloaducto endo 27a, con un 85 % derendimiento, junto con un 15 % de otros diastereómeros(RMN). El diastereómero mayoritario 27a pudo ser

aislado en un 55 % de rendimiento, después decromatografía de columna, y su configuración sedeterminó por análisis de difracción de rayos X /22/(esquema 17). Cuando la cicloadición se realizóutilizando 1,3-ciclohexadieno, la reacción transcurrióen 8 h en tolueno, a 90 ºC.

Los cicloaductos mayoritarios fueron sometidos ahidrogenación después de la hidrólisis del grupo imino.Posterior hidrólisis de la función éster y tratamientocon óxido de propileno dio lugar a los correspondientesaminoácidos bicíclicos 28 y 29 en 85 y 75 % derendimiento, respectivamente (esquema 18) /22/. Elcompuesto 28 inhibe el transporte de aminoácidos nopolares a través de la membrana celular; actúa comoun factor de secreción de insulina, e inhibe a lasoxidasas de los aminoácidos de las flavoproteínas.Además, el aminoácido 29 perturba, de formaselectiva, los niveles de aminoácidos neutros en elcortex cerebral /22/.


Pirazin-2-onas derivadas de alanina

En todo el mencionado contexto, se supuso quetambién las 1,2,3,6-tetrahidro-2-pirazinonas podríanresultar sistemas heterocíclicos apropiados para lapreparación de nuevos derivados quirales de alaninay glicina, con similares características que lasoxazinonas previamente estudiadas. Además, estosderivados podrían resultar ser más estables que lasoxazinonas, dando lugar a mejores rendimientos, eincluso, a la posibilidad de recuperar el auxiliar quiral.Para la preparación de estos heterociclos, se utilizó lamisma estrategia que para las oxazinonas, peroempleando ahora una α-aminocetona como auxiliarquiral.

La D-valina de partida se transformó en la N-Boc-aminocetona 30, con un 78 % de rendimientomediante la adición de bromuro de fenilmagnesio a

la dimetilamida N-Boc-protegida. Tras posteriordesprotección del grupo Boc y amidación con elanhídrido mixto de la N-Boc-L-alanina y el ácidopiválico, se obtuvo el compuesto 31 con un 95 % derendimiento. La ciclación de la amida 31 para dar lapirazinona 32, se llevó a cabo tras desprotección delgrupo Boc con cloruro de hidrógeno en acetato deetilo y tratamiento con carbonato de potasio. Despuésde una nueva protección con el grupo Boc, utilizandodicarbonato de di-terc-butilo a 0 ºC, se obtuvo elproducto (6R)-3, con un 84 % de rendimiento, y comouna mezcla de diastreómeros cis:trans,aproximadamente 1:20 (esquema 19) /23/. Laconfiguración relativa de 3 se determinó porexperimentos NOE, mientras que cálculos demecánica molecular predicen una conformación depseudo-bote, con el grupo isopropilo perpendicular algrupo fenilo, algo similar a lo observado para lasoxazinonas 2.

N

O O

Ph

N

O

Ph

O

MePh, Tª amb, 3hendo-27a

85 : 15 otros diast.rto. aislado: 55%

22

E 17

MePh, 90ºC, 8h N

O

Ph

O

endo-27b88 : 12 otros diast.rto. aislado: 49%

Esq. 17 Reacción de Diels-Alder del derivado de DDAA 22.

Esq. 18 Síntesis de ααααα-aminoácidos bicíclicos.

CO2-

NH3

NH3

CO2-

+

+

1. 2M HCl2. H2 (1 atm), Pd-C

3. 6M HCl, reflujo4. Oxido de propileno

28 (85%)

29 (75%)

N

O

Ph

O

27a

1. 2M HCl2. H2 (1 atm), Pd-C

3. 6M HCl, reflujo4. Oxido de propileno

27b

N

O

Ph

O


La alquilación de las pirazinonas (6R)-3 se llevóa cabo utilizando condiciones PTC con carbonatode potasio como base y TBAB, en acetonitrilo odiclorometano como disolventes, a temperaturaambiente, y utilizando como electrófilos haluros dealquilo activados, así como olefinas electrófilas. Enestas condiciones, se obtuvieron las pirazinonas(3S,6R)-33 con buenos rendimientos y altas

diastereoselectividades (esquema 20 y tabla 9)/23/.

Cuando se utilizó DBU como base en presenciade yoduro de litio en NMP como disolvente, tuvolugar la alquilación con haluros de alquilo noactivados, e incluso, la adición tipo Michael conbuenos rendimientos y diastereoselectividades(esquema 20 y tabla 10) /23b/.

Esq. 19 Síntesis de las pirazinonas derivadas de alanina.

HO OButCOO2C

NHBocO

NHBoc

Ph

O

N O

Ph NHBocMe

N

N O

Ph

NH2

H H

(Boc)2O0ºC

N

N O

Ph

Boc

1. (Boc)2O

2. Me2NH, TBTU3. 2 PhMgBr

D-Valina

1. HCl(g), EtOAc2.

1. HCl(g), EtOAc2. K2CO3

30 (78%)

31 (95%) 32

3 (73%)rd 20:1

N

N O

Ph

N

N O

PhR

ROCO2Et,K2CO3, electrófilo,TBAB, MeCN, Tª amb

(6R)-3

(3S,6R)-33

RHaI,

Condiciones Condiciones

THF, Tª ambDBU (5 eq), (LiI), NMP, Tª amb Pd(OAc)2, PPh3,

Boc

Boc

EWG

PTC de bases orgánicasCondiciones de

catálisis por Pd(0)

Esq. 20 Alquilación de las 6(R)-pirazinonas derivadas de alanina.


La alilación catalizada por paladio(0) se realizóutilizando carbonatos alílicos y acetato de paladio(II)(5 mol %) en presencia de trifenilfosfina (10 mol %),en THF como disolvente y a temperatura ambiente,para dar los productos 33 con elevados rendimientosy ed (esquema 20 y tabla 11); incluso, en algunos

casos, los rendimientos y ed obtenidos con estaspirazinonas, son superiores a los alcanzados utilizandolas oxazinonas. La configuración de las pirazinonasobtenidas se confirmó mediante experimentos NOE yla relación de diastereómeros se determinó por HPLCy/o RMN 1H /23/.

TABLA 9. ALQUILACIÓN DIASTEREOSELECTIVA DE (6R)-3BAJO CONDICIONES PTC

TABLA 10. ALQUILACIÓN DIASTEREOSELECTIVA DE (6R)-3UTILIZANDO DBU COMO BASE

Entrada Electrófilo R t (h) Producto 33, % rto.a % ed b

1 CH2=CHCH2I CH2=CHCH2 5 (6R)-33a, 81 96

2 HC≡CCH2Br HC≡CCH2 5 (6R)-33b, 86 98

3 PhCH2Br PhCH2 5 (6R)-33c, 81 96

4 MeO2C Br MeO2C 5 (6R)-33d, 75 98

5 EtO2CCH2I EtO2CCH2 5 (6R)-33e, 79 96

6 CH2=CHCO2Me MeO2CCH2CH2 19 (6R)-33f, 62 94

7 CH2=CHCN CH2CH2CN 19 (6R)-33g, 47 96

8 CH2=CHCOCH3 CH2CH2COCH3 19 (6R)-33h, 82 96

a Rendimiento aislado para el diastereómero mayoritario después de cromatografía de columna.bDeterminado por RMN 1H (300 MHz) y/o HPLC en el crudo de reacción.

TABLA 11. ALILACIÓN DIASTEREOSELECTIVA DE (6R)-3 MEDIANTECATÁLISIS POR PD(0)

a Rendimiento aislado para el diastereómero mayoritario después de cromatografía de columna. bDeterminado por RMN 1H (300 MHz) y/o HPLC en el crudo de reacción.

a Rendimiento aislado del regio- y diastereoisómero mayoritario después de cromatografía decolumna. b Determinado por RMN 1H (300 MHz) y/o HPLC en el crudo de reacción.c Se obtuvoun 6 % del otro regioisómero (RMN 1H).

Entrada Electrófilo R t (h) Producto 33, % rto.a % ed b

1 EtI Et 1 (6R)-33i, 84 98

2 i-BuI i-Bu 24 (6R)-33j, 70 98

3 n-BuBr n-Bu 22 (6R)-33k, 64 96

4 BnCl Bn 23 (6R)-33c, 71 98

5 CH2=CHCO2Et EtO2CCH2CH2 17 (6R)-33l, 49 96

6 CH2=CHCOCH3 CH2CH2COCH3 22 (6R)-33h, 69 96

Entrada ROCO2Et t (h) R Producto 33, % rto.a % ed b

1 OCO2Et 18 (6R)-33a, 75 98

2 OCO2Et

Me

18 Me

(6R)-33i, 85 96

3 OCO2EtPh 44 Ph (6R)-33j, 78c 98


La hidrólisis final de algunas pirazinonas alquiladas representativas 33, se llevó a cabo con HCl 6M a 150ºC. Tras el posterior tratamiento con óxido de propileno, se obtuvieron los AMAAs libres 14 con elevados ee/23/ (esquema 21, tabla 12).

N

N O

PhR H3N

R-O2C

Boc

+1. 6M HCl, 150ºC, 24 h2. Oxido de propileno,

EtOH, reflujo, 30 min(6R)-33 (S)-14

Esq. 21 Hidrólisis de las (6R)-pirazinonas: síntesis de (S)-AMAAs.

Entrada R1 Sustrato (6R)-33 R2 Producto 14, % rto.a % ee b

1 PhCH2 (6R)-33c PhCH2 (S)-14c, 72 99

2 EtO2CCH2 (6R)-33d HO2CCH2 (S)-14f, 77 99

3 MeO2C(CH2)2 (6R)-33f HO2C(CH2)2 (S)-14h, 91 >97

TABLA 12. HIDRÓLISIS DE LAS PIRAZINONAS (6R)-33. SÍNTESIS DE(S)-ααααα-METIL-ααααα-AMINOÁCIDOS 14

Pirazin-2-onas derivadas de glicina

Para preparar el derivado de glicina 5 se utilizó lamisma metodología que para la pirazinona 3. Así, la L-valina se transformó en la (S)-aminocetona 30, con

un 78 % de rendimiento. Este compuesto en la amida(S)-34, con un 95 % de rendimiento, y finalmente,este último en (6S)-5, con un 81 % de rendimiento(esquema 22) /24/.

Esq. 22 Síntesis de la pirazinona derivada de glicina.

El derivado de glicina 5 se hizo reaccionar conaldehídos en condiciones PTC sólido-líquido,obteniéndose los (Z)-derivados de DDAA 36, conrendimientos elevados y ed >96 % (esquema 23, tabla13). Incluso, pudo llevarse a cabo la condensación

utilizando acetona, con lo que se obtuvo el compuesto37 con un rendimiento del 51 %. Asimismo, el derivadometilénico 38 se preparó con un rendimiento del 88 %por reacción de 5 con la sal de Eschenmoser (esquema23) /24/.

a Respecto a la pirazinona (6R)-33. b Determinado por comparación con valores de [a] en la literatura.

HO O ButCOO2CO

NHBoc

Ph

O

N O

Ph NHBoc

NH2

H

N

N O

Ph

H

1. (Boc)2O2. Me2NH, TBTU3. 2 PhMgBr

L-Valina

1. HCl(g), EtOAc2.

1. HCl(g), EtOAc

2. K2CO3

(S)-30 (78%)

34 (95%) 35

NHBoc

N

N O

Ph

Boc

(Boc)2O

5 (81%)


Los ensayos preliminares sobre la reactividad dela pirazinona 36a (R= Me) en reaccionesde ciclopropanación con el iluro de Corey, dieron lugaral derivado ciclopropanado 39, con un 81 %de rendimiento y con una relación diastereomérica

N

N O

Ph N

N O

PhR

N

N O

Ph

Boc Boc

N

N O

Ph

BocBoc

TBAB MeCN, tª amb

rd 98:2

[CH2=NMe2]+I-

CH2Cl2, Tª amb

35 36

38 (88%)

RCHO, K2CO3,

TBAB, MeCN, Tª amb

37 (51%)

Me2COK2CO3

Esq. 23 Síntesis de los derivados de DDAA con estructura de pirazinona.

Entrada R Nº t (h) % rto.a

1 Me 36a 20 88

2 Et 36b 20 86

3 i-Pr 36c 20 83

4 t-Bu 36d 48 47

5 Phb 36e 20 85

TABLA 13. SÍNTESIS DE LOS DERIVADOS QUIRALESDE DDAA 36

a Para el isómero Z puro basado en el compuesto 5. b Se utilizó una mezcla1:1 de carbonato de potasio y de sodio.

de 92:8 (esquema 24) /24/. La hidrólisis ácida deeste derivado y el posterior tratamiento conóxido de propileno dio lugar a la obtención delácido allo-norcoronámico (26a) con un 20 % derendimiento.

Esq. 24 Ciclopropanación del derivado de DDAA 36 a.

N

N O

PhMe

N

N O

PhMe

Boc Boc

[Me3SO]+I-, NaHDMF, Tª amb, 1h

36a 39, 81% (rd 92:8)

H3N Me

-O2C H1. 6M HCl, reflujo2. Oxido de

propileno, EtOH

+

26a, ácido allo-norcoronámico (20%)


Cuando se realizó una reacción de cicloadiciónentre el compuesto 38 y ciclopentadieno ociclohexadieno a temperatura ambiente, y entolueno como disolvente durante 3 h ó 6 d,respectivamente, se obtuvieron principalmente

los aductos endo. La hidrogenación e hidrólisisde estos aductos permitió aislar los aminoácidosbicíclicos 28 y 29, con rendimientos globalesdel 36 y el 61 %, respectivamente (esquema 25)/24/.

N

N O

Ph

Boc

38

CO2-

NH3

NH3

CO2-

+

+

2. H2 (1 atm), Pd-C3. 6M HCl, reflujo4. Oxido de propileno

28 (36%)

29 (61%)

2. H2 (1 atm), Pd-C3. AcOH, 0,75M HCl,

4. Dowex

1. Ciclopentadieno,

1. Ciclohexadieno,

PhMe, Tª amb, 3h

PhMe, Tª amb, 6d

PhMe, reflujo

Esq. 25 Síntesis de a-aminoácidos bicíclicos.

Conclusiones

Se llega a la conclusión, que los derivados deglicina que incorporan una imidazolidinona comoauxiliar quiral son reactivos adecuados para lasíntesis asimétrica de aminoácidos monoalquiladosacíclicos y cíclicos, en condiciones suaves y contotal recuperación del auxiliar quiral.

Respecto a las oxazinonas y pirazinonasanteriormente descritas, han resultado ser unosnuevos reactivos muy apropiados para la síntesisasimétrica de diversos tipos de importantes ααααα-aminoácidos ααααα ,ααααα-disustituídos, con laparticularidad de que con ellos puede trabajarseempleando condiciones de reacción muy suaves,y consiguiendo elevadas diastereoselectividades,incluso a temperatura ambiente (esquema 26).

Los derivados quirales con estructura deoxazinona han podido ser diastereoselectivamentealquilados, en condiciones PTC sólido-líquido,utilizando bases orgánicas o bien catálisis conpaladio(0) en condiciones neutras, permitiendo lasíntesis asimétrica de ααααα-metil-ααααα-aminoácidos(AMAAs) acíclicos y heterocíclicos.

El derivado análogo de glicina puede darlugar a reacciones de condensación con aldehídosen condiciones PTC, lo que permite preparar loscorrespondientes derivados de DDAA.

La hidrogenación y ciclopropanacióndiastereoselectiva de estos nuevos derivados dalugar a N-metil ααααα-aminoácidos (NMAAs) y ácidos1-aminociclopropanocarboxílicos ácidos (ACCs),respectivamente.

El derivado de DDAA metilénico ha sidoempleado en síntesis asimétrica de aminoácidosbicíclicos mediante reacciones de cicloadiciónDiels-Alder.

Además, sistemas relacionados con estructurade pirazinona pueden ser utilizados para losmismos fines, y empleando similares condicionesde reacción.

Los resultados preliminares han mostrado queestos derivados presentan una mayor estabilidadque las oxazinonas correspondientes, y puedenser empleados como reactivos muy útiles para lasíntesis asimétrica de ααααα-aminoácidos ααααα,ααααα-disustituídos de interés.


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N

X O

Ph R

* R = Me

R = H condensación

Derivados de Dideshidro-α-aminoácidos

(DDAA)

ciclopropanación

Acidos 1-Aminociclopropano-1-carboxílicos (ACCs)

hidrogenación

Diels-Alder

N-Metil α-aminoácidos (NMAAs)

α-AminoácidosBicíclicos

X=O, NBoc

α-Metil α-aminoácidos (AMAAs) acíclicos y

heterocíclicos

Derivados acíclicos

Derivados cíclicos

NN

Me Ph

OMe

ON=CR2 alquilación α-Aminoácidos

acíclicos y heterocíclicos

R=SMe, Ph

alquilación

Esq. 26 Aplicaciones sintéticas de los nuevos derivados quirales de glicina y alanina.


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