NUEVAS ESTRATEGIAS EN LA PREVENCION Y EL...

NUEVAS ESTRATEGIAS EN LA NUEVAS ESTRATEGIAS EN LA PREVENCION Y EL PREVENCION Y EL

TRATAMIENTO DE LA TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSISOSTEOPOROSIS

¿Es posible formar hueso ¿Es posible formar hueso nuevo?nuevo?nuevo?nuevo?

DRA. PAULA REYDRA. PAULA REYINSTITUTO DE INVESTIGACIONES INSTITUTO DE INVESTIGACIONES

METABOLICASMETABOLICASIDIMIDIM

600

3250

1950 2050

668

400

1950 2050

Projected to reach 3.250 million in Asia by 2050

Projected number of osteoporotic hip fractures worldwide

742

378

Osteoporosis: a global burdenOsteoporosis: a global burden

IOF, Adapted from Cooper C et al, Osteoporosis Int. 1992;2:285-289. Sambrook P, Cooper C. The Lancet. 2006;367:2010-2018.

Estimated no of hip fractures: (1000s)

1950 2050

1950 2050

100

629

Total number ofhip fractures:1950 = 1.7 million 2050 = 6.3 to 8.2 million

-METAL ALCALINO DE LA TIERRA. 1790 PUEBLO MINERO

-FORMA OXIDO FACILMENTE DE COLOR AMARILLO

-NATURALMENTE ES UNA MEZCLA DE 4 ISOTOPOS

-CATION DIVALENTE EN FLUIDOS BIOLOGICOS

-ELEMENTO DEL GRUPO 2 DE LA TABLA, = CA, MG.

-CIRCULA UNIDO A PROTEINAS EN = MAGNITUD CA

-INGRESO:INGRESO: ALIMENTOS SOLIDOS Y LIQUIDOS 1.9 MG/DIA-PERDIDA URINARIAPERDIDA URINARIA : 0.34 MG/DIA, POR HECES: 1.5 MG/DIA

-HOMBRE DE 70 KGHOMBRE DE 70 KG

ELEMENTO PAtom Grs. %MASA CORPORAL

MG 24 19 0.027CA 40 1000 1.4CA 40 1000 1.4SR 87 0.32 0.00044

-VIAS DE TRANSPORTE COMUNES EN INTEST. RIÑON, ETC

-RADIOISOTOPOS FUNCION MEDICINAL, 64 DIAS DE VMEVALUACION METABOLICA, CENTELLO, MEDICIONES WBDOLOR POR MTS CA PROSTATA28 AÑOS VM CONTAMINANTE DE ENSAYOS ATOMICOS

FUENTES DEL ESTRONCIO

-0.02-0.03 DE LA CORTEZA TERRESTRE. VARIA CONCENTR.

-EN TIERRA Y AGUA 0.001-39 MG/LITRO. VEGET/CEREALES

-VARIACIONES REGIONALES APROX 8 SR/1000 CA MG

-SUELOS ACIDOS, ARENOSOS, DE BAJO CALCIO-SUELOS ACIDOS, ARENOSOS, DE BAJO CALCIO

-DEFICIENCIA: NO ES ESENCIAL

-PREVALENCIA DE CARIES: INVERSAMENTE PROP A NIVELEN AGUA, PLACA, ESMALTE

-TOXICIDAD: VEV ALTAS DOSIS HIPOCA CON >EXCR URIN CATRASTORNOS NEUROLOGICOS EN CERDOS, RAQUITISMO

EN HUESO:

ABSORCION INTESTINAL

MANEJO RENALEN HUESO:

ESTRONCIO:ESTRONCIO: PUEDE INTERVENIR EN CONTRAC MUSCY EN CASCADA DE COAGULACION CON MENOR AFINIDAD

-EN AQUELLOS TEJIDOS DONDE HAY TRANSPORTE ACTIVOEL CA ES TRANSPORTADO MAS FACILMENTE

-NO TENDRIA CONTROL HOMEOSTATICO COMO EL CAPODRIA VERSE REGULADO POR EL CA Y HORM CALCIOTR

-FALTA DEFINIR SUS MECANISMOS DE REGULACION INTRAY EXTRACELULARES

Qué es el Ranelato de Estroncio?Qué es el Ranelato de Estroncio?

ESTIMULA AL OSTEOBLASTOESTIMULA AL OSTEOBLASTOINHIBE AL OSTEOCLASTOINHIBE AL OSTEOCLASTO

AUMENTA FOSFATASA ALCALINAAUMENTA FOSFATASA ALCALINABAJA EL TELOPEPTIDOBAJA EL TELOPEPTIDO

SIN DEFECTOS EN LA MINERALIZACIÓN ÓSEASIN DEFECTOS EN LA MINERALIZACIÓN ÓSEA

Mecanismo de Acción

Mecanismo de AcciónMecanismo de Acción


OPG / RANKL / RANK: acople entre OPG / RANKL / RANK: acople entre osteoblastos y diferenciación osteoclásticaosteoblastos y diferenciación osteoclástica


Disminución de la diferenciación osteoclásticaDisminución de la diferenciación osteoclástica

estroncio


estroncio

El osteoblasto: target principal del ranelato de estroncioEl osteoblasto: target principal del ranelato de estroncio

DECREASES BONE RESORPTION

INCREASES BONE FORMATION

ESTRONCIO acción sobre osteoblastos ESTRONCIO acción sobre osteoblastos y osteoclastosy osteoclastos

Formación ósea

OsteoprotegerinOsteoprotegerin

Osteoblast

CaSR

PROTOS

turnover óseo en favor de la formación ósea

Resorción ósea

CaSR: Calcium Sensing Receptor

OB: Osteoblast

OC: OsteoclastFrom Marie PJ et al. Calcif tissue Int. 2001;69:121-129

From Brennan T et al. Calcif Tissue Int. 2006:78;S129. Abstract P356

OsteoprotegerinOsteoprotegerin

OBOC

Bisfosfonatos

SERMs

Formación Ósea

Resorción Ósea

Estroncio: Estroncio: únicoúnico que aumenta la formación y que aumenta la formación y

reduce la resorciónreduce la resorción

Calcitoninas

PTH

EstroncioEstroncio

Sr increasesOPG and decreasesRANKL expressions by osteoblasts

Primary HumanFœtal Osteoblasts

RANKL expression(mRNA% of control)

160

OPG Expression (mRNA% of control)


**P<0.01 vs. ControlBrennanT, et al. JBMR. 2006;21(suppl1):S1-S350 ( SU375).

0

40

80

120

Control 0.01 0.1 1

STR (mM Sr 2+)

**** **

****

STR (mM Sr 2+)

0

50

100

150

200

Control 0.01 0.1 1

Formación ósea

Acción sobre la replicación de preosteoblastosAcción sobre la replicación de preosteoblastos

Osteoblast

Pre-osteoblast

Fibroblast

4

5

6

7

*

Thymidine labelledcells (%

)

*

+15%

+30%

Canalis E et al. Bone. 1996.

0

1

2

3

Control10-5M 10-4M 10-3M3

H-Thymidine labelled

Stromtium ranelate

Mean ± SEM*p<0.05Results after 24H


Aumento de la replicación y diferenciación Aumento de la replicación y diferenciación de osteoblastosde osteoblastos

Acción sobre la síntesis de colágeno en Pre-osteoblastos y Osteoblastos

Non collagen protein (10-3dpm/well)

30

40

50

60

* *

Collagen protein (10-3dpm/well)

15

20

25

30

*

*

Mean±SEM *:p<0.05 vs. control

Canalis E et al. Bone. 1996.

Non collagen protein (10

0

10

20

Control 10-5M 10-4M 10-3M

StromtiumPre-osteoblastOsteoblast

Collagen protein (10

0

5

10

Control10-5M 10-4M 10-3M

Stromtium

* *

Acción sobre la resorción ósea

Baron R et al. Eur J Pharmacol. 2002

Stront (mM)Stront (mM)Stront (mM)Stront (mM)

Disminución significativa de la superficie osteoclástica en modelos osteopénicos

Marie PJ et al. J Bone Miner Res. 1993.

Confirmación clínica del mecanismo de acción

Meunier PJ et al. N Engl J Med. 2004;350:459-468

Mejoría significativa de la arquitectura Trabecular

Bain et al. Osteoporos Int 2004

STRONT (mg/kg/d)STRONT (mg/kg/d)STRONT (mg/kg/d)STRONT (mg/kg/d) STRONT (mg/kg/d)STRONT (mg/kg/d)STRONT (mg/kg/d)STRONT (mg/kg/d) STRONT (mg/kg/d)STRONT (mg/kg/d)STRONT (mg/kg/d)STRONT (mg/kg/d)

Aumento de la masa ósea cortical Aumento de la masa ósea cortical y el grosor corticaly el grosor cortical

From Ammann P et al. J of Bone Miner Res. 2004;19(12):2012-2020.

Control

STRONTIUM

STRONT (mg/kg/d)STRONT (mg/kg/d)STRONT (mg/kg/d)STRONT (mg/kg/d) STRONT (mg/kg/d)STRONT (mg/kg/d)STRONT (mg/kg/d)STRONT (mg/kg/d)

Aumento de la resistencia ósea

Ammann P et al. JBMR 2004

STRONTIUM (mg/kg/d)STRONTIUM (mg/kg/d)STRONTIUM (mg/kg/d)STRONTIUM (mg/kg/d) STRONTIUM (mg/kg/d)STRONTIUM (mg/kg/d)STRONTIUM (mg/kg/d)STRONTIUM (mg/kg/d)

Mejoría de la arquitectura ósea

MicroCT image from bone biopsy of

a postmenopausal osteoporotic patient

after 36 months of treatment with Placebo

MicroCT image from bone biopsy of

a postmenopausal osteoporotic patient

after 36 months of treatment with

STRONTIUM

Jiang Y, Zhao JJ, Genant HK, et al. Osteoporos Int. 2006;18:2. Abstract OC40. 3D-microCT images courtesy of Y. Jiang, University of California and University of Michigan, USA and H.K. Genant, Synarc Inc., CA, USA.

Mejoría de la arquitectura ósea

estroncio

ESTRONCIO aumenta la resistencia ósea vertebralESTRONCIO aumenta la resistencia ósea vertebralESTRONCIO aumenta la resistencia ósea vertebralESTRONCIO aumenta la resistencia ósea vertebralESTRONCIO aumenta la resistencia ósea vertebralESTRONCIO aumenta la resistencia ósea vertebralESTRONCIO aumenta la resistencia ósea vertebralESTRONCIO aumenta la resistencia ósea vertebral

Hueso Trabecular

TEST DE COMPRESIÓN VERTEBRAL

Resistencia Ósea

MáximaMáximacarga (N)carga (N)

*400400

+ 20%+ 20%

Ratas hembra tratadas por 2 añosRatas hembra tratadas por 2 años

Adapted from Ammann P, et al. J Bone Miner Res. 2004;19(12):2012-2020

*P<0.05 vs control

ControlControl estroncioestroncio900 mg/kg/d900 mg/kg/d

00

100100

200200

300300

ESTRONCIO aumenta la resistencia ósea en el ESTRONCIO aumenta la resistencia ósea en el ESTRONCIO aumenta la resistencia ósea en el ESTRONCIO aumenta la resistencia ósea en el ESTRONCIO aumenta la resistencia ósea en el ESTRONCIO aumenta la resistencia ósea en el ESTRONCIO aumenta la resistencia ósea en el ESTRONCIO aumenta la resistencia ósea en el

fémurfémurfémurfémurfémurfémurfémurfémur

Hueso Cortical

TEST DE INCURVACIÓN DEL FÉMUR

200200

Máxima Máxima carga (N)carga (N)

+ 15%+ 15%

Resistencia Ósea

*

Ratas hembras tratadas por 2 añosRatas hembras tratadas por 2 años

100100

5050

150150

00

ControlControl ESTRONCIOESTRONCIO900 mg/kg/d900 mg/kg/d

Adapted from Ammann P, et al. J Bone Miner Res. 2004;19(12):2012-2020

*P<0.05 vs control

*

Aumento de la energía necesaria para larotura – 2 años de tratamiento

Ammann P et al. JBMR 2004

STRONTIUM (mg/kg/d)STRONTIUM (mg/kg/d)STRONTIUM (mg/kg/d)STRONTIUM (mg/kg/d)

Preservación del proceso fisiológico de remineralización durante y después del tratamiento

Boivin G. Osteoporos Int. 2003 14(3)S19-S24

ESTUDIOS de Fase III ESTUDIOS de Fase III

• Estudios randomizados, doble-ciego, controlados con tra placebo• 2g/día de RANELATO DE ESTRONCIO • Los pacientes recibieron suplementos de Ca/vit. D

SOTI SOTI (COLUMNA VERTEBRAL Y FRACTURAS), n: 1649 PACIENTES

--41% DE FRACTURAS VERTEBRALES A 3 AÑOS.41% DE FRACTURAS VERTEBRALES A 3 AÑOS.

TROPOSTROPOS (FRACTURAS PERIFÉRICAS), n: 5091 PACIENTES

--30% DE FRACTURAS PERIFÉRICAS A 3 AÑOS.30% DE FRACTURAS PERIFÉRICAS A 3 AÑOS.

DMO Lumbar DMO Lumbar

Meunier PJ et al. N Engl J Med. 2004;350:459Meunier PJ et al. N Engl J Med. 2004;350:459--468468

Eficacia contra las fracturas vertebrales

Estroncio 2 g/d


Eficacia contra las fracturas vertebrales

Roux C, Reginster JY, Fechtenbaum J, et al. J Bone Miner Res. 2006;21:536-542.

DMO de cuello de fémurDMO de cuello de fémur

4

6

8

* ** *

**

4

6

8

*

*

*

*

*

*

Relative Change From Baseline

Meunier PJ et al. NEJM 2004 Reginster J.Y et al. J CEM 2005Meunier PJ et al. NEJM 2004 Reginster J.Y et al. J CEM 2005

Placebo R. de Estroncio 2 g/day

- 4

- 2

0

2

0 6 12 18 24 30 36

+ 8.2 %

*

- 4

- 2

0

2

0 6 12 18 24 30 36

*

+ 8.3%

Eficacia Contra la Fractura de CaderaEficacia Contra la Fractura de Cadera

R. Estroncio

Reginster et al. JCEM 2005

P=0.03610Patients (%)

↓↓↓↓ RR: - 43%

Eficacia contra la de fractura de cadera

5 años5 años

Patients aged 74 years or more and with lumbar and femoral neck BMD ≤ −2.4

0

5

Placebo

estroncio

TROPOS

0 - 5 years

Reginster JY, et al. Osteoporos Int. 2007;18 (suppl 1):S21 (abstract OC42).

Reducción del riesgo de fracturas clínicas

STRONT 2 g/d

Placebo


Calidad de vida de las pacientes con osteoporosis

STONTIUM 2 g / day

Placebo

Reginster JY et al. Osteoporosis Int. 2005; 16(3): S53

Eficacia contra las fracturas en pacientes de 80 años o >

Riesgo de fractura

periférican = 1488

↓↓↓↓ RR: - 31%Pacientes (%)

30 ↓↓↓↓ RR: - 32%

Riesgo de fractura

Vertebraln = 895

Seeman E et al. Osteoporos Int. 2005; 16(3): S6

*

14.2%

19.7%

0-3 años0

5

10

15

20

25 26.5% *

19.1%

↓↓↓↓ RR: - 32%

0-3 años

Placebo

estroncio2 g/d

* P<0.02

Vertebral fractures RRR*

Over 1 year 1 - 59%

Over 3 years 1 - 32%


P=0.013

P=0.002

P=0.010

STRONT Placebo

Eficacia contra las fracturas en pacientes Eficacia contra las fracturas en pacientes de 80 años o >de 80 años o >


Non vertebral fractures

Over 1 year 1 - 41%



0 0.5 1 1.5

P=0.011

P=0.027

P=0.019

P=0.010

1. Seeman E et al. J Bone Miner Res 2006;21:1113-1120.

2. Seeman E et al. Osteoporos Int. 2006;18:1-13 (OC39).

Eficacia contra fracturas vertebrales en Pacientes con Osteopenia

12.0 %

Patients (%)

15

20

N = 176

Estroncio 2 g/d

↓↓↓↓ RR: - 72%

12.0 %

*3.6 %

0-3 years0

5

10

Mean age = 74 years

Placebo

Estroncio 2 g/d

* P<0.045

Sawicki A et al. Osteoporos. Int 2004; 15(suppl 1): S19-20

Tolerancia GastrointestinalTolerancia Gastrointestinal

Gastritis 3.63.6 5.5 0.066

Úlcera Gástrica 1.01.0 1.1 NS

Síntomas (%) pPlaceboR. Estroncio

SOTI

Úlcera Gástrica 1.01.0 1.1 NS

Esofagitis 0.80.8 0.6 NS

Diarrea 6.1 3.6 0.019

ESTRONCIO:ESTRONCIO:ESTRONCIO:ESTRONCIO:ESTRONCIO:ESTRONCIO:ESTRONCIO:ESTRONCIO: buena tolerancia a los 5 añosbuena tolerancia a los 5 años

Náuseas

Síntomas (% de pacientes)

Diarrea

7.1

7.0

Rn StrN=3352

PlaceboN=3317

4.6

5.0

Fase IIIEventos adversos

Incidencia anual de TVP

Cefaleas

Dermatitis

Eczema

3.3

2.3

1.8

2.7

2.0

1.4

0.9 0.6

Experiencia Post Marketing: 16 casos de hipersensibilidad (DRESS)

sobre 570.000 pacientes tratados/año.

DRESS y ESTRONCIODRESS y ESTRONCIO

• Raro caso de hipersensibilidad entre la 3° y 8 °semana luego de iniciado el tratamiento.

• Reacciones cutáneas, temperatura,eosinophilia, ...

• Experiencia Postmarketing• Experiencia Postmarketing– 16 casos en 570 000 pacientes tratados por

año– No muy bien documentados– Pacientes polimedicados con otros

tratamientos que pueden inducir DRESS.

* DRESS: Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms

• Puede presentarse con varias drogas tales como AINES,ANTIEPILEPTICOS (frequencia entre 1/3000 & 1/10,000

casos).

• Principales tratamientos asociados con el síndrome de DRESS:ALLOPURINOL PHENYTOIN

¿ DRESS está descripto con otras drogas ?¿ DRESS está descripto con otras drogas ?

ALLOPURINOL PHENYTOINBUPROPION PIPERACILLINCARBAMAZEPINE QUININECEFTRIAXONE SPIRONOLACTONEDAPSONE STREPTOMYCINIBUPROFEN SULFADIAZINEIMATINIB SULFASALAZINENAPROXEN TERBINAFINENELFINAVIR THIAMINENEVIRAPINE VALPROIC ACIDOXAZEPAM VANCOMYCINOXCARBAZEPINEPHENOBARBITAL

(From Drug Eruption Reference Manual by J. Litt, Parthenon Publishing)

Luego de 3 años de tratamiento el Ranelato Luego de 3 años de tratamiento el Ranelato de Estroncio acumulado en el hueso llega a de Estroncio acumulado en el hueso llega a

un plateau.un plateau.

2

Bone Strontium ContentBone Strontium ContentBone Strontium ContentBone Strontium Content

Sr/(Sr+Ca) %Sr/(Sr+Ca) %Sr/(Sr+Ca) %Sr/(Sr+Ca) %

1.7% 1.4% 1.8%

NS

Boivin G, et al. Osteoporos Int. 2007;18 (suppl 1):S126 (abstract P302).

0

0.5

1

1.5

0 1 2 3 4 5

Años0.4%

1.1%

HUESOCortical

HUESOTrabecular

VOLUMENÓSEO

Mineralización

ESTRONCIOESTRONCIO1,21,2�� ==

ESTRONCIOEFICACIA EN EL TEJIDO ÓSEOEFICACIA EN EL TEJIDO ÓSEO

teriparatide3��

alendronate4 = = = ��

risedronate5 = = = ��

ibandronate6 = = = ��

raloxifene7 = = = ��

1- Arlot ME, et al. J Bone Miner Res. 2008;23(2):215-222. 2- Busse et al. JBMR 2007 : 22 (S1); W477. 3- Jiang Y, Zhao JJ, Mitlak BH, Wang O, Genant HK, Eriksen EF. J Bone Miner Res 2003; 18 : 1932-41. 4- Chavassieux P, Arlot M, Reda C, Wei L, Yates AJ, Meunier PJ. J Clin Invest. 1997:100 (6); 1475-1480. 5- Eriksen EF, Melsen F, Sod E, Barton I, Chines A. Bone 2002 : 31; 620-625. 6- Recker R., Weinstein RS., Chesnut III CH. Osteoporos Int. 2004:15;231-237. 7- Ott S., Oleksik A., Lu Y., Harper K., Lips P. J Bone Miner Res. 2002: 17; 341-348;

EFICACIA vs OTROS TRATAMIENTOSEFICACIA vs OTROS TRATAMIENTOS

- Estudio en hueso con turnover óseo suprimido

- Estudios Head-to-head - Estudios Head-to-head

- vs Bifosfonatos

- vs Teriparatide

- Reducción del riesgo absoluto

- Guías Europeas –ESCEO-

ESTRONCIO genera hueso nuevo aún ESTRONCIO genera hueso nuevo aún cuando el turnover óseo está suprimidocuando el turnover óseo está suprimido

(Pacientes tratados previamente con bifosfonatos)(Pacientes tratados previamente con bifosfonatos)

� Promedio de edad 65 años.

� 10 mujeres tratadas con bisfosfonato por 32 meses seguido por Ranelato de Estroncio por 1 año.

� Se realizaron biopsias de cresta ilíaca pareadas basal y a los 12 meses

� Histomorfometrías.

Busse B. et al. J Bone Miner Res. 2007;22(Suppl.1):S484-S485 (Abstract W477) ASBMR, 2007

� Histomorfometrías.

Biopsia Biopsia

M0 M12Bifosfonato32 meses Rn Estroncio

�

11

12

Bone volume (%)

100

Tb.Th(µm)

ESTRONCIO genera hueso nuevo aún ESTRONCIO genera hueso nuevo aún cuando el turnover óseo está suprimidocuando el turnover óseo está suprimido

�

Volumen óseo Espesor Trabecular

+ 10%+ 30%

Rn StrRn Str

7

8

9

10

11

Antes Tratamiento Después Tratamiento Antes Tratamiento Después Tratamiento

84

88

92

96

100

Busse B et al. J Bone Miner Res. 2007;22(Suppl 1):S484-S485. Abstract W477 *P<0.05

Rn Str

48% de mejoría en la interconección trabecular



- Estudios Head-to-head- Estudios Head-to-head

- vs Bifosfonatos

- vs Teriparatide



Efectos sobre la arquitectura ósea comparada Efectos sobre la arquitectura ósea comparada con Alendronatocon Alendronato

Alendronato 70 mg/semana

Rn Str 2g/día

Basal 1 año 2 añosBasal 1 año

Análisis intermedios

2 años

n=88, Same device used in all centres: Xtreme CT from Scanco Medical AG

FinalEvalución basal

Parametros de arquitectura ósea• Espesor cortical• BV/TV• Densidad cortical, densidad trabecular• TbN, TbTh, TbSp

Otros parámetros• DMO• Marcadores óseos.

Rizzoli R, et al. Osteoporos Int. 2009;20(1):165-166(OC37)

Radio de voluntario varón 65 añosRadio de voluntario varón 65 añosXtreme CT from Scanco Medical AGXtreme CT from Scanco Medical AG

Se realiza análisis de la arquitectura ósea con Se realiza análisis de la arquitectura ósea con técnica no invasiva (HRtécnica no invasiva (HR--pQCT)pQCT)

• Medición Radius y Tibia• Mide densidad y estructura• 110 sections: 2 a 3 minutos

Estroncio es Estroncio es superior al Alendronatosuperior al Alendronato mejorando mejorando la arquitectura óseala arquitectura ósea

Cambio relativo basal-final (%)

5

6

AlendronatoAlendronatoestroncioestroncio

P<0.05

C.Th BV/TV Dens. Tb.0

1

2

3

4AlendronatoAlendronato

P<0.05 P<0.05

Rizzoli R, et al. Osteoporos Int. 2009;20(1):165-166(OC37)

1 año

C. Th: Cortical ThicknessBV/TV: Bone volume/Tissue volume Tb.Dens: Trabecular density

AUMENTO SIMILAR DE LA DMO LUEGO DE 2 AÑOS DE TRATAMIENTO CON ALENDRONATO O ESTRONCIO

Cambio relativo deinicio a final %

estroncioestroncio

6.5

5.6

5

6

7***

***

***

AlendronatoAlendronato

4.1

2.9

0

1

2

3

4

Total Hip Lumbar (L1-L4)

***P<0.001 vs. baseline

***

Rizzoli R, et al. Osteoporos Int. 2010;21(S1):S28 (Abstract P107)

Ranelato de estroncio mejoría del grosor cortical vs alendronato

5.25

6.29

5

6

7

Cambio relativo desde inicio a final (%)

£££


estroncioestroncio

**

£££

1.290.93

0

1

2

3

4

5

1 year 2 years

nsvs. baseline


nsvs. baseline

Rizzoli R, et al. Rheumatol Int. 2010 (accepted)Rizzoli R, et al. Osteoporos Int. 2010;21(S1):S28 (Abstract P107) *P<0.05 between groups; £££P<0.001 vs. baseline

Ranelato de estroncio: mejoría del hueso trabecular (BV/TV)

vs alendronato

£££

**

£££

2.04

2.48

3


estroncioestroncio

Cambio relativo desde el incio al final(%)

nsvs. baseline

nsvs. baseline

2.04

0.61

0.84

0

1

2

1 year 2 years


Rizzoli R, et al. Rheumatol Int. 2010 (accepted)Rizzoli R, et al. Osteoporos Int. 2010;21(S1):S28 (Abstract P107) *P<0.05 between groups; £££P<0.001 vs. baseline

Cambios en marcadores óseos: diferencias en los mecanismos de acción del estroncio vs alendronato

-40

-30

-20

-10

012 24


******

****** ****** ****** ******

bALP

Meses

Ranelato de estroncio

Med

ian

of r

elat

ive

chan

ge fr

om

base

line

to e

nd (

%)

-10

0

10

20

30

******

bALP

* P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001 vs. baseline

En cada etapa para ambos marcadores, entre estroncio y alendronato las diferencias son estadisticamente significativas (p < 0001)

-80

-70

-60

-50

-40

************ ******

****** ******

****** ****** ****** ******

sCTX

Med

ian

of r

elat

ive

chan

ge fr

om

base

line

to e

nd (

%)

-40

-30

-20

-10** ****

****

****12 24

sCTX

Meses

Rizzoli R, et al. Osteoporos Int. 2010;21(S1):S28 (Abstract P107)



- Estudios Head-to-head- Estudios Head-to-head

- vs Bifosfonatos

- vs Teriparatide



Eficacia sobre formación ósea:Eficacia sobre formación ósea:ESTRONCIOESTRONCIO vsvs Teriparatide Teriparatide

Teriparatide 20 µg/día (n=34)

Rn Str 2g/día (n=34)

Estudio comparativo fase IV, multicéntrico, aleatorizado

64 años (n=68)

Tscore columna lumbar = -3.11 SD

Tscore cuello femoral = -2.40 SD

Teriparatide 20 µg/día (n=34)

Sumplementos de Calcio y Vitamina D

Basal Mes 6

Biópsias evaluables

Teriparatide n=29

Rn Str n=22

Recker RR, et al. Calcif Tissue Int. 2008;82(Suppl.1):S52-S53 (Abstract Mo-OP25)Results available on: http://www.clinicalstudyresults.org/documents/company-study_3447_0.pdf

Características BasalesCaracterísticas Basales

Edad (años)Edad (años)

BMI (kg/m²)BMI (kg/m²)

Años Post MPAños Post MP

Tscore columna lumbarTscore columna lumbar

Ranelato de EstroncioRanelato de Estroncio TeriparatideTeriparatide

3636

3939

4040

4040 63.963.9

--3.183.18

17.717.7

25.8925.89

7.557.55

0.4970.497

7.637.63

3.9443.944

3333

3838

3939

3939 65.465.4

--3.043.04

17.817.8

26.0726.07

NN xx SDSD NN xx SDSD

8.008.00

0.6580.658

9.449.44

4.3434.343

3939

Tscore columna lumbarTscore columna lumbar

Tscore cadera totalTscore cadera total

FA ósea (µg/L)FA ósea (µg/L)

Tscore cuello femoralTscore cuello femoral

P1NP (µg/L)P1NP (µg/L)

CTx (µg/L))CTx (µg/L))

3939

3939

4040

3333

3636

389.85389.85

11.0111.01

50.7750.77

--2.302.30

--1.881.88

--3.183.18

155.457155.457

3.9523.952

23.63323.633

0.8310.831

0.8190.819

0.4970.497

3939

3939

3939

3939

3232

3333

378.62378.62

11.8111.81

47.0347.03

--2.492.49

--1.761.76

--3.043.04

189.673189.673

4.4794.479

17.36817.368

0.9620.962

0.8010.801

0.6580.658

Recker RR, et al. Calcif Tissue Int. 2008;82(Suppl.1):S52-S53 (Abstract Mo-OP25)

La eficacia del estroncio para formar hueso La eficacia del estroncio para formar hueso es es similar al Teriparatidesimilar al Teriparatide

Superficie mineralizaciónTrabecular(%)Superficie mineralizaciónTrabecular(%)

Rn StrRn Str

Teriparatide

T-test

2.477

NN xx SESE

28

2222

7.73

5.255.25

1.48

1.151.15

6 Meses

ns

Porosidad cortical (%)Porosidad cortical (%)

1.26

Superficie mineralización Endocortical (%)Superficie mineralización Endocortical (%)

Rn StrRn Str

Teriparatide7.514

27

2222

17.22

9.709.70

3.06

2.072.07

27

2222

5.40

4.144.14

0.41

0.400.40

Recker RR, et al. Calcif Tissue Int. 2008;82(Suppl.1):S52-S53 (Abstract Mo-OP25)

Rn StrRn Str

TeriparatideP=0.037

ns



- Estudios Head-to-head - Estudios Head-to-head

- vs Bifosfonatos

- vs Teriparitide



91420 21 16 NNT15

0

Protección para prevenir Protección para prevenir fracturas vertebralesfracturas vertebrales

Riesgo absoluto de reducción de fracturas vertebrales

99

11.9

6.5

7.6

4.95.0

7.0

4

8

12

NNT: Number of patients needed to be treated

489191 NNT91

0

Riesgo absoluto para reducción de fractruras de cadera

NA NA

Protección para prevenir Protección para prevenir fracturas de caderafracturas de cadera

4848

2.1

1.11.11.11

2

NNT: Number of patients needed to be treatedNA: no evidence available

8 años

4 años

3 años

Alendronato

Risedronato

Ibandronato

Eficacia Eficacia contra las fracturascontra las fracturas a largo plazo a largo plazo vs otros tratamientosvs otros tratamientos

Rn Estroncio

Eficacia contra las fracturas Vertebrales y No-vertebrales

a lo largo del tiempo

1.5 años

Años4 8620 1 3 5 7

Ibandronato

Zoledronato

Raloxifeno

Teriparatide

3 años

3 años

3 años

DESAFIOS DE LA INDICACION DESAFIOS DE LA INDICACION DEL RANELATO DE ESTRONCIODEL RANELATO DE ESTRONCIO

POBLACIÓN A TRATAR, INDICACIONESPOBLACIÓN A TRATAR, INDICACIONES

INTERPRETACIÓN DE LA INTERPRETACIÓN DE LA DENSITOMETRIA OSEADENSITOMETRIA OSEA

SUSPENSIÓN DEL TRATAMIENTO SUSPENSIÓN DEL TRATAMIENTO SEGUIMIENTO, VIDA MEDIASEGUIMIENTO, VIDA MEDIA

DESAFIOS DE LA INDICACION DESAFIOS DE LA INDICACION DEL RANELATO DE ESTRONCIODEL RANELATO DE ESTRONCIO

POBLACIÓN A TRATAR, INDICACIONESPOBLACIÓN A TRATAR, INDICACIONES5 AÑOS DE BISFOSFONATOSINTOLERANCIA A BISFOSFONATOSFALTA DE RESPUESTA A BISFOSFONATOSFALTA DE RESPUESTA A BISFOSFONATOS

OSTEOPOROSIS A PREDOMINIO VERTEBRAL

RECAMBIO ÓSEO DISMINUÍDO

DE PRIMERA ELECCIÓN

DMO Lumbar DMO Lumbar

Meunier PJ et al. N Engl J Med. 2004;350:459Meunier PJ et al. N Engl J Med. 2004;350:459--468468

DMO de cuello de fémurDMO de cuello de fémur

4

6

8

* ** *

**

4

6

8

*

*

*

*

*

*

Relative Change From Baseline

Meunier PJ et al. NEJM 2004 Reginster J.Y et al. J CEM 2005Meunier PJ et al. NEJM 2004 Reginster J.Y et al. J CEM 2005

Placebo R. de Estroncio 2 g/day

- 4

- 2

0

2

0 6 12 18 24 30 36

+ 8.2 %

*

- 4

- 2

0

2

0 6 12 18 24 30 36

*

+ 8.3%

•• 14 mujeres14 mujeres•• Edad: 65.30 Edad: 65.30 ±± 7.80 (r 567.80 (r 56--80) años.80) años.•• 10 sin fracturas, 3 una fractura (2 c dorsal, 1 col 10 sin fracturas, 3 una fractura (2 c dorsal, 1 col

lumbar), 1 tres fracturas (1 col dorsal , 2 col lumbar), 1 tres fracturas (1 col dorsal , 2 col lumbar)lumbar)

RANELATO DE ESTRONCIORANELATO DE ESTRONCIO

lumbar)lumbar)•• DMO COL basal 0.825 DMO COL basal 0.825 ±± 0.115 ( T 0.115 ( T --3.15 3.15 ±± 0.95).0.95).•• DMO CF basal 0.719 DMO CF basal 0.719 ±± 0.06 (T 0.06 (T --2.12 2.12 ±± 0.61).0.61).•• Tiempo de tratamiento un año.Tiempo de tratamiento un año.•• Las variaciones de la DMO se evaluaron con Las variaciones de la DMO se evaluaron con

test de t para muestras apareadas.test de t para muestras apareadas.

Rey Paula, Sarli Marcelo, Zanchetta José R, et al.

Región DMO basal DMO año ∆% DMO P

Columna 0.825 ± 0.115 0.856 ± 0.12 3.63 ± 3.65 0.0024

Cuello F. 0.719 ± 0.6 0.741 ± 0.06 3.17 ± 4.95 0.038

RESULTADOS DEL TRATAMIENTO CON RESULTADOS DEL TRATAMIENTO CON RANELATO DE ESTRONCIORANELATO DE ESTRONCIO

Cuello F.

ToleranciaTolerancia:: 44//1414 experimentaronexperimentaron efectosefectos adversosadversos.. UnaUnapacientepaciente refiriórefirió rushrush cutáneocutáneo queque nono reaparecióreapareció alal reiniciarreiniciar eleltratamientotratamiento alal mes,mes, dosdos pacientespacientes refirieronrefirieron desagradodesagrado porpor elelgustogusto yy unauna pacientepaciente dolordolor abdominalabdominal yy diarreasdiarreas..

Rey Paula, Sarli Marcelo, Zanchetta José R, et al.

ABSORCION INTESTINAL: YEYUNAL, POBRE, ES + POR VIT DE – POR CA. COMPITEN Y ES >LA DEL CA POR < TAMAÑOMECANISMO PASIVO DIFIERE DEL CA. MEC. ACTIVO SECREC .

MANEJO RENAL: COMPARTE CON EL CA EL TRANSP. TUBULDISMINUYE AMPc COMO EL CA. CLEARANCE 3 VECES > CAPOR BAJA REABSORCION DEBIDO A TAMAÑO ATOMICO

EN HUESO: POR INFUSION IV DIFUNDE POR PAREDES CAPIEN HUESO: POR INFUSION IV DIFUNDE POR PAREDES CAPILARES HAVERSIANOS Y LLEGA AL LIQ EXTRACEL.OSEOIN VITRO EFECTO DOSIS DEP. SOBRE OSTEOBL Y MINERALI Z.AUMENTANDO REPLIC. CELULAR Y FORMACION OSEA.EN MONOS: BIOPSIAS: SR EN MINERAL OSEO TRABEC/CORTMAYOR EN TEJIDO NUEVO Y EN EL TRABECULARSU DISCONTINUACION REDUCE RAPIDAM. NIVELES EN TEJNO ALTERA EL CRISTALHISTOMORFO:>TBV, MBV, OB SURF, <N°OC.= GROSOR OSTE

RANELATO DE ESTRONCIO

-ESTUDIO MULTICENTRICO, MUJERES CON OP POSTMENAUMENTO DMO AL 3°AÑO 14.4% COL, 8.3 CUE.REDUCCION FRACTURAS VERT/CADERA.

-IN VIVO FACILITA LA REPLIC CEL Y LA FORMACION ÓSE AACCION AGONISTA OSTEOBLASTICO POR ACTIVACION DELRECEPTOR SENSOR DEL CA. (SR CON <AFINIDAD)

-RECEPTOR SENSOR DE CATION EN OB, ACTIVADO POR SRFUNCIONALMENTE DIFERENTE AL DEL CA

-EFECTO RAQUITICO x <ABS INTEST DEL CA xCOMPETIRY POR INHIB. 1 HIDROXILASA RENALPOR LO TANTO APORTES ADECUADOS DE CA Y VIT D

Str increases OP and decreasesRANKL expressions by osteoblasts

Primary HumanFœtal Osteoblasts

RANKL expression(mRNA% of control)

160

OPG Expression (mRNA% of control)


**P<0.01 vs. ControlBrennanT, et al. JBMR. 2006;21(suppl1):S1-S350 ( SU375).

0

40

80

120

Control 0.01 0.1 1

Stront (mM Sr 2+)

**** **

****

Stront (mM Sr 2+)

0

50

100

150

200

Control 0.01 0.1 1

Protelos improves bone microProtelos improves bone micro--architecturearchitecture

Placebo ProtelosProtelos

P=0.04− 16%Trabecular Separation

P=0.05+ 14%Trabecular Number

P=0.008+ 18%Cortical Thickness

“Rod-like structure” “Plate-like structure”

Arlot ME, et al. J Bone Miner Res. 2008;23(2):215-222.

Principales determinantes de la resistencia ósea

Masa ósea

Calidad ósea

Propiedades matriz ósea Macroarquitectura Microarquitectura

Resistencia óseaRemodelado óseo

Propiedades matriz ósea

Grado demineralización

ósea

Macroarquitectura

Grosor y porosidad del hueso cortical

Microarquitectura

Conectividad y grosor trabecular

Tipo y organización

del colágeno

Superficie mineralizada, MS/BS =Extensión del marcado expresado en % de la

superficie ósea total.

Parámetros de Formación ósea Medición directa y calculada por Histomorfometría ósea

Tasa de aposición mineral, MAR (µm/day) =distancia media entre las 2 marcas

# de días entre las 2 tomas de tetraciclinas

→ Refleja superficie activade formación ósea

Courtesy of INSERM UMR

1033 (G Boivin et al.)

→→→→ Refleja actividad celular

Parámetros calculados de formación ósea:Bone Formation Rate = MAR x MS/BS (µm3/µm2/day)

Chavassieux P, Brixen K, Zerbini C, et al. Osteoporos Int. 2011;22(Suppl.1):S104 (Abstract OC16)

MAYOR FORMACIÓN ÓSEA A NIVEL TISULAR (MS/BS)

CON ESTRONCIO VS ALENDRONATO

p<0.001 p<0.001

n=90

n=89

MS/BS (%)

Estimate (Standard Error) of adjusted means difference – Strontium ranelate M6 minus alendronate M6 and strontium ranelate M12 minus alendronate M12 (Baseline and country as fixed effects) using a General Linear ModelStudent's t-test - General Linear Model

n=90

n=43 n=46

Ranelato deESTRONCIO

Alendronato


n=90 n=89

MAYOR FORMACIÓN ÓSEA A NIVEL CELULAR (MAR)CON ESTRONCIO VS ALENDRONATO

µm/dayp<0.001 p<0.001

Imputation: MAR with missing values substituted by 0.3 µm/d

n=90 n=89

n=43 n=46


Strontium Ranelate

Alendronate


Mayor Velocidad de formación ósea (BFR)con Estroncio vs Alendronato

Bone Formation Rate (BFR)

p<0.001 p<0.001µm3/µm²/day

n=76

n=19

n=84

n=18

Ranelato estroncio

Alendronato



La eficacia del estroncio sobre las La eficacia del estroncio sobre las fracturas fracturas vertebralesvertebrales es sostenida es sostenida a 8 añosa 8 años

8

10

8

10

Cumulative incidence 0Cumulative incidence 0--3 years*3 years*11.5%11.5%

Cumulative incidence 5Cumulative incidence 5--8 years*8 years*13.7%13.7%

Fractures incidence (%)Fractures incidence (%)

ns

0

2

4

6

8

6 7 8

Years

0

2

4

6

1 2 3

Years

*First new fractures on the period

23

34 34

789 766 731

31 29 23

789 766 731

SOTI

TROPOS

Reginster JY, et al. Osteoporos Int. 2008;19(Suppl.1):S131-S132 (Abstract P311).

8

10

8

10

Cumulative incidence 0-3 years**9.6%

Cumulative incidence 5-8 years* 11.9%

Fractures incidence (%)Fractures incidence (%)

ns

La eficacia del estroncio sobre las La eficacia del estroncio sobre las fracturas fracturas nono--vertebralesvertebrales es sostenida es sostenida a 8 añosa 8 años

0

2

4

6

6 7 8Years

0

2

4

6

1 2 3

Years

27 14 29

726 699 685

34

17

25

726 645 554

TROPOS

*First new fractures on the periodReginster JY, et al. Osteoporos Int. 2008;19(Suppl.1):S131-S132 (Abstract P311).

20

24

Incidencia acumulativade fracturas (%)

n=233n=233

18.5% 20.6%

Incidencia de fracturas vertebrales en 10 añosIncidencia de fracturas vertebrales en 10 años

NS

0

4

8

12

16

20

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Data on file

20

24

Incidencia acumulativade fracturas (%)

n=233n=233

12.9 % 13.7%

Incidencia de fracturas no vertebrales en 10 años Incidencia de fracturas no vertebrales en 10 años

NS

0

4

8

12

16

20

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Data on file

Ranelato de estroncio: su utilidad en el Ranelato de estroncio: su utilidad en el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica. tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica.

Rey P, Sarli M, Spivacow R, del Valle E, Negri AL, Rey P, Sarli M, Spivacow R, del Valle E, Negri AL, Zanchetta JR.Zanchetta JR.

Instituto de Investigaciones Metabólicas (IDIM). Instituto de Investigaciones Metabólicas (IDIM). Buenos Aires, ArgentinaBuenos Aires, Argentina

OBJETIVOSOBJETIVOS::

1.1. Evaluar la utilidad del tratamiento con Evaluar la utilidad del tratamiento con ranelato de estroncioranelato de estroncioen mujeres con osteoporosis posmenopáusica con en mujeres con osteoporosis posmenopáusica con contraindicación para el uso de bisfosfonatos, falta de contraindicación para el uso de bisfosfonatos, falta de contraindicación para el uso de bisfosfonatos, falta de contraindicación para el uso de bisfosfonatos, falta de respuesta al tratamiento con los mismos o tratamientos respuesta al tratamiento con los mismos o tratamientos mayores a cinco años y persistencia del riesgo de fractura. mayores a cinco años y persistencia del riesgo de fractura.

2.2. Evaluar tolerancia.Evaluar tolerancia.

MATERIALMATERIAL YY MÉTODOSMÉTODOS::

** 3434 mujeresmujeres posmenopáusicasposmenopáusicas (edad(edad:: 6666 ±± 66..7575 años)años)..

** OsteoporosisOsteoporosis TT--scorescore << --22..55 columnacolumna lumbarlumbar y/oy/o cuellocuello dede fémurfémur..** OsteoporosisOsteoporosis TT--scorescore << --22..55 columnacolumna lumbarlumbar y/oy/o cuellocuello dede fémurfémur..

** TratadasTratadas enen IDIMIDIM entreentre 20072007 yy 20092009..

** 1212 mujeresmujeres concon fracturasfracturas preexistentespreexistentes:: 1414 fracturasfracturas vertebrales,vertebrales,11 dede cadera,cadera, 11 dede húmerohúmero yy 11 dede muñecamuñeca..

** RecibieronRecibieron ranelatoranelato dede estroncioestroncio 22 gramosgramos diariosdiarios durantedurante 1212mesesmeses consecutivos,consecutivos, calciocalcio 11 gr/día,gr/día, vitaminavitamina DD 400400--24002400 UI/díaUI/día..

MATERIALMATERIAL Y MÉTODOS:Y MÉTODOS:

* Se realizó densitometría ósea * Se realizó densitometría ósea (DXA)(DXA) de columna y cuello de fémur, basal y alde columna y cuello de fémur, basal y alaño de tratamiento. año de tratamiento.

* La evaluación bioquímica semestral incluyó:* La evaluación bioquímica semestral incluyó:MARCADORES DE FORMACIÓN ÓSEAMARCADORES DE FORMACIÓN ÓSEA

* fosfatasa alcalina total (FAL, Método cinético, VN: 90* fosfatasa alcalina total (FAL, Método cinético, VN: 90--280 UI/l)280 UI/l)* fosfatasa alcalina ósea (FAIO, Método cinético, VN: 20* fosfatasa alcalina ósea (FAIO, Método cinético, VN: 20--48% de FAL)48% de FAL)

MARCADORES DE RESORCIÓN ÓSEAMARCADORES DE RESORCIÓN ÓSEA* ß Crosslaps (CTX, EQL, VN: mujeres posmenop. 556* ß Crosslaps (CTX, EQL, VN: mujeres posmenop. 556±±226 pg/ml)226 pg/ml)

* Los resultados de DXA se evaluaron estadísticamente mediante el * Los resultados de DXA se evaluaron estadísticamente mediante el test de ttest de t(student) para muestras apareadas y los de laboratorio por análisis de (student) para muestras apareadas y los de laboratorio por análisis de varianzavarianza ..

* Se consideró significativa una p <0,05.* Se consideró significativa una p <0,05.

DMO g/cm 2 Basal T score Año de trat. T score P

RESULTADOSRESULTADOS::

Columna 0.806±0.104 -3.21±0.89 0.838±0.11 -2.78±1.43 0.0004

C. fémur 0.713±0.09 -2.11±0.72 0.736±0.93 -1.98±0.70 0.0042

TABLA 1

RESULTADOSRESULTADOS::

BASAL 6 meses P 12 meses p

FAL UI/l 181± 53.48 184±51.44 0.49 172.83±62.95 0.28

TABLA 2

FAL UI/l 181± 53.48 184±51.44 0.49 172.83±62.95 0.28

FAIO % 39.55±12.71 46.01±10.63 0.36 37.81±14.93 0.37

CTX pg/ml 256±143.97 347.32±127.13 0.38 299.48±103 0.12

EFECTOS COLATERALES

**Cinco pacientes refirieron dolor abdominal y diarrea. Cinco pacientes refirieron dolor abdominal y diarrea.

**No se registraron efectos adversos que obligaran a No se registraron efectos adversos que obligaran a suspender el tratamiento.suspender el tratamiento.

1. Se observó un aumento significativo de la densidad mineral ósealuego de un año de tratamiento con ranelato de estroncio .

2. No hubo modificaciones significativas de los marcadores de recambio óseo.

CONCLUSIONES

2. No hubo modificaciones significativas de los marcadores de recambio óseo.

3. La incidencia de efectos adversos fue baja y estos fueron leves.

4. El ranelato de estroncio es una alternativa a tener en cuenta en eltratamiento de la osteoporosis posmenopáusica, en pacientes quetienen contraindicaciones para el uso de bisfosfonatos o cuando losmismos no hubieran sido eficaces en su respuesta terapéutica.

Tener en cuenta

• Pocos efectos adversos

• Experiencia en pacientes • Experiencia en pacientes añosas

• Eficacia a 10 años

Tener en cuenta

• Droga de segunda elección• Contraindicada en aquéllos con

antecedentes deIAM, ACV, TVP, HTA descontrolada, inmovilización

• Se sugiere evaluación de riesgo cardiovascular previa.

Atypical fractures with bisphosphonatesAtypical fractures with bisphosphonates

Neviaser AS, Lane JM, Lenart BA, et al. Low Energy Femoral Shaft Fractures Associated With Alendronate Use. J Orthop Trauma. 2008;22:346–350.

"La vida es breve, "La vida es breve,

el arte exige tiempo, el arte exige tiempo,

la experiencia es falaz, la experiencia es falaz,

la ocasión es fugitiva, la ocasión es fugitiva,

el juicio difícil”el juicio difícil”

El médico no ha de estar solamente dispuesto a cumplir El médico no ha de estar solamente dispuesto a cumplir

su tarea; debe también asegurar la colaboración del su tarea; debe también asegurar la colaboración del su tarea; debe también asegurar la colaboración del su tarea; debe también asegurar la colaboración del

paciente, de sus auxiliares y del ambiente.paciente, de sus auxiliares y del ambiente.

HipócratesHipócrates

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NUEVAS ESTRATEGIAS EN LA PREVENCION Y EL...

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