Nous tractaments de la hep C

Introducción

Factores asociados Dudosos No asociados

Edad Sexo Fibrosis inicial Alcohol Síndrome Metabólico ALTs VIH y/o VHB

Sobrecarga férrica Tabaco Genotipo 3

Carga viral Genotipo no 3 Cuasiespecies Modo de infección

Factores asociados a la

progresión de la fibrosis

Massard J, J Hepatol 2006; 44: S19-S24

El 18% de los pacientes desarrollaron una descompensación clínica a los 5 años de seguimiento: • Ascitis: 48% • HDA: 22%. • EH: 8% Fattovich G, Gastroenterology 1997; 112(2): 463-72

Cirrosis compensada

Cirrosis descompensada

La aparición de descompensaciones de la cirrosis se asocia a una marcada reducción de la

supervivencia

HCC: 7%

El tipo de descompensación inicial es

un factor pronóstico de supervivencia

Planas R, J Hepatol 2004; 40(5): 823-30

0 10 20 30 40 50 60

Sup

ervi

ven

cia

(%)

0

20

40

60

80

100

51 %

81 %

Meses

0

20

40

60

80

100

0 10 20 30 40 50

Sup

ervi

ven

cia

(%)

35 %

41 %

43 %

70 %

Meses

Infeccion

HDA

EH

Ascitis

50 %

28 %

8 %

13 %

Incidencia de Hepatocarcinoma

durante el seguimiento

0

20

40

60

80

100

Inci

den

ca a

cum

ula

da

de

HC

C (

%)

0 10 20 30 40 50 60 70

Meses

30 %

Benvegnù L, Gut 2004; 53(5): 744-49 Planas R, J Hepatol 2004; 40(5): 823-30

n Incidencia anual

Fattovich 1997 384 1.4%

Benvegnù 2004 312 2.8%

Sangiovanni 2006 214 3.9%

Protocol actuació

• Evitar alcohol i tabac…estil de vida saludable evitant sobrepes-sindrom metabolic , estimular activitat física…

• Vacunar virus A i B si no estan immunitzats.

• Completar estudi: Genotip – Carga Viral – Interleuquina B28 , Descartar altres virus. Alt cada 6-12 mesos.

• Ecografia per valorar HTP – LOES ( cada 6 mesos en cas de Hepatoptia crònica vançada, cada 12 en la resta per prevenció hepatocarcinoma ).

• Fibroscan anual per valorar grau de fibrosis i evolució de la mateixa.

• Gastroscopia inicial i cada 2 anys per valorar varius en cas de hepatopapatia crònica avançada. Prevenció sagnat per varius amb fàrmacs o bandes si esta indicat.

• Prevenció PBE si esta indicat.

• Tractar virus C.

100

80

60

40

20

0

Tasa

s R

VS

(%)

2–7%

IFN1

16–28%

IFN +

RBV1

42–54%

Peg-IFN +

RBV2–4

63–79%*

DAA +

Peg-IFN +

RBV5,6

1. McHutchison JG, et al. N Engl J Med 1998;339:1485–92; 2. Fried M, et al. N Engl J Med 2002;347:975–82 3. Manns MP, et al. Lancet 2001;358:958–65; 4. Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med 2004;140:346–55

5. Telaprevir EU SmPC; 6.Boceprevir EU SmPC *Treatment-naïve patients

El inicio de una nueva era en el VHC G1

5

2

3

1a4

1b

Diferentes Genotipos, Diferentes Regímenes

GT: Genotipo

Echevarria JM,et al. Follow-up of the prevalence of hepatitis C virus genotypes in Spain during a nine-year period (1996–2004).Enferm Infecc Microbiol Clin 2006; 24: 20–5.

UNO para TODOS…

Prevalencia en España1

GT-1 GT-2 GT-3 GT-4

GT-1a GT-1b

24% 41% 3% 20% 12%

Genotipo/subtipo determinan

Tipo de Régimen

Duración de Tratamiento

Riesgo de Selección de Resistencias

Tasas de RVS

Método percutáneo:

Se extrae una porción

de tejido hepático mediante una

aguja hueca (Tru-cut).

Alternativas: durante cirugía

laparoscópica o a través de cateter

vena yugular hasta circulación

hepática

Biopsia Hepática

FIBROSCAN

FIBROSCAN • Factors limitants:

- Obesitat IMC > 30(sonda especial)

- Alt molt altes

- Esteatosis hepàtica

- Ingesta abundant recent

Vàlids aproximadament 80%

- Interpretació: variable en funció de la etiologia: VHC VHB coinfectats…

- < 7,6 Kpa = F1

- 7,6- 9 Kpa = F2

- 9- 12,9 Kpa = F3

- > 12,9 Kpa = F4

- > 17,5-21 Kpa = 10-12 GPVH mmHg >23-25 Kpa = risc descompensació.

Cohorte de tratamiento CUPIC

• Tratamiento en uso compasivo de pacientes con CIRROSIS HEPATICA por virus de la hepatitis C.

• Incluye 674 pacientes tratados con Boceprevir o Telaprevir. – Cirrosis compensada – Genotipo 1 – No respondedores

• Recidivantes • Respondedores parciales • Null responders (Excluidos)

• OBJETIVO PRIMARIO – Valorar la RVS en semana 24 – Análisis interno RVS 12 semana (485 pacientes 72%)

CUPIC: RVS 12 semanas post-tratamiento (RVS12) en

pacientes cirróticos no respondedores a biterapia

tratados con telaprevir (TVR) o boceprevir (BOC)

Fontaine H. et al. EASL 2013.

TVR + Peg-IFN alfa2a + RBV Peg-IFN alfa2a + RBV N= 295

Peg-IFN + RBV

BOC + Peg-IFN alfa2b + RBV N= 190

TVR 750 mg/8h; Peg-IFN alfa2a 180 mcg/semana, RBV 1.000-1.200 mg/d

BOC 800 mg/8h; Peg-IFN alfa2b 1,5 mcg/kg/semana, RBV 800-1.400 mg/d

0 4 12 8 48 72 60

RVS 12

Semanas

Seguimiento

Seguimiento

CUPIC: Características basales de la cohorte

Telaprevir (n=295) Boceprevir (n=190)

Child-Pugh A/B, n (%) 280 (95) / 6 (2) 177 (93) / 1 (1)

MELD score, media (rango) 8.1 (6-22) 8.1 (6-22)

Varices esofágicas, n (%) 51 (35.2%) 37 (38.1%)

Plaquetas, media (rango) 151 (18-604) 144 (34-346)

Tipo de respuesta previa

Recaída 116 (39%) 85 (45%)

Respuesta parcial 135 (46%) 80 (42%)

Respuesta nula 28 (10%) 9 (5%)

Otros 15 (5%) 16 (8%)

Pacientes con criterios de exclusión de los estudios de registro:

REALIZE 99 (34%) 52 (27%)

RESPOND-2 137 (46%) 73 (28%)

Fontaine H. et al, EASL 2013.

CUPIC: RVS 12: análisis por intención de

tratar (ITT)

0

20

40

80

100

RN

A-V

HC

ind

ete

ctab

le (

%)

60

146/ 295

49

Semana 4 Semana 8 Semana 12 Semana 16

31/ 190

234/ 295

97/ 190

239/ 295

118/ 190

227/ 295

124/ 190

16

79

51

81

62

77

65

Telaprevir Boceprevir

n/N =

Semana 24

200/ 295

128/ 190

68 67

165/ 295

56

118/ 295

40

108/ 190

57

108/ 190

41

Semana 48 Semana 60

RVS 12

No se proporcionaron resultados del análisis por protocolo.


CUPIC: RVS 12 en función del tipo de respuesta

a la terapia previa

0

20

40

80

100

Re

spu

est

a vi

ral s

ost

en

ida

a la

se

man

a 1

2 d

e

segu

imie

nto

po

r IT

T (%

)

60

61/116

53

Recaída Respuesta Parcial Respuesta Nula

43/85 43/135 32/80 8/28 1/9

51

32

40

29

11

n/N =

Telaprevir

Boceprevir

31 - 32 puntos porcentuales menos que

en los pacientes cirróticos de los estudios de registro


CUPIC: Causas del fallo de tratamiento en los pacientes que no alcanzaron RVS 12

0

10

20

40

50

Cau

sas

de

l fal

lo v

iro

lógi

co (

%)

30

33/177

19

Interrupción por regla de parada

40/111 47/177 30/111 72/177 29/111

36

27 27

41

26

n/N =

Telaprevir

Boceprevir

25/177

14

12/111

11

Recaída Rebrote viral Interrupción por efectos adversos


CUPIC: Telaprevir RVS 12 en función de las

características del VHC

0

20

40

80

100

Re

spu

est

a vi

ral s

ost

en

ida

a la

se

man

a 1

2 d

e

segu

imie

nto

po

r IT

T (%

)

60

34

G1a G1b G1 ¿?

32/80

46

27

n/N =

0

20

40

80

100

Re

spu

est

a vi

ral s

ost

en

ida

a la

se

man

a 1

2 d

e

segu

imie

nto

po

r IT

T (%

)

60 45

<800.000 UI/L >800.000 UI/L

37

n/N =

Subtipo VHC Viremia Basal

P=0.004 NS


CUPIC: Telaprevir RVS 12 en función de la

respuesta en semana 4

0

20

40

80

100 R

esp

ue

sta

vira

l so

ste

nid

a a

la s

em

ana

12

de

se

guim

ien

to p

or

ITT

(%)

60

28

No RVR RVR

50

n/N =

P=0.0005


CUPIC: Boceprevir RVS 12 en función de las

características del VHC

0

20

40

80

100

Re

spu

est

a vi

ral s

ost

en

ida

a la

se

man

a 1

2 d

e

segu

imie

nto

po

r IT

T (%

)

60

31

G1a G1b G1 ¿?

32/80

51

37

n/N =

0

20

40

80

100

Re

spu

est

a vi

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ost

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ida

a la

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man

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2 d

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segu

imie

nto

po

r IT

T (%

)

60

41

<800.000 UI/L >800.000 UI/L

42

n/N =

Subtipo VHC Viremia Basal

P=0.003 NS


CUPIC: Boceprevir RVS 12 en función de

respuesta en semana 4 y 8

0

20

40

80

100

Re

spu

est

a vi

ral s

ost

en

ida

a la

se

man

a 1

2 d

e

segu

imie

nto

po

r IT

T (%

)

60

33

< 1 log 10 > 1 log 10

32/80

51

n/N =

0

20

40

80

100

Re

spu

est

a vi

ral s

ost

en

ida

a la

se

man

a 1

2 d

e

segu

imie

nto

po

r IT

T (%

)

60

28

No RVR RVR

55

n/N =

Descenso RNA VHC semana 4 RVR en semana 8

P=0.018 P=0.0002


CUPIC: Análisis multivariado. Factores basales de RVS

Factores OR 95% CI Valor p

Recidivantes vs Res parciales o nulos

2.03 1.38-3.00 0.0003

Genotipo 1 b vs Genotipo no 1 b

1.92 1.3-2.84 0.0011


CUPIC: Seguridad del telaprevir y boceprevir en

pacientes cirróticos Eventos Telaprevir (n = 295) Boceprevir (190)

Acontecimientos adversos graves (AAG) 54,2% 51,0%

Suspensión prematura del tratamiento 139 (47,1%) 80 (42,1%)

Como consecuencia de AAGs 63 (21,3%) 27 (14,2%)

Fallecimientos 7 (2,4%) 3 (1,6%)

Acontecimientos adversos no hematológicos de grado 3/4

Infección 27 (9,1%) 8 (4,2%)

Exantema 18 (6,0%) 2 (1,0%)

Descompensación hepática 15 (5,1%) 9 (4,7%)

Acontecimientos adversos hematológicos y apoyo

Anemia

• Grado 3/4 (Hb < 8.0 g/dL) 38 (12,9%) 19 (10,0%)

• Uso de eritropoyetina 168 (56,9%) 119 (62,6%)

• Transfusión de sangre 53 (18,0%) 26 (13,7%)

Trombocitopenia

• Uso de trombopoyetina 6 (2,0%) 3 (1,6%)

Neutropenia

• Uso de G-CSF 8 (2,7%) 13 (6,8%)


Tolerabilidad: Anemia

10%15,7%

28% 18,5%

20%33,3%

10%

5,6%

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Fibrosis en puentes (F3) n=50 Cirrosis (F4) n= 108

Grado 4

Grado 3

Grado 2

Grado 1

Porc

enta

je d

e p

acie

nte

s (%

)

Pacientes F3 - Interrupción del tratamiento por anemia: n=0 (0,0%) Pacientes F4 - Interrupción del tratamiento por anemia: n=8 (7,4%)

•Grado 1: Hb 10,0 – 10,9 g/dl o cualquier caída de 2,5 – 3,4 g/dL •Grado 2: Hb 9,0 – 9,9 g/dL o cualquier caída de 3,5 – 4,4 g/dL •Grado 3: Hb 7,0 – 8,9 g/dL o cualquier caída de >4,5 g/dL •Grado 4 : Hb <7,0 g/dL

Fernández I, et al. Poster #129. AEEH 2014

Tolerabilidad: Reacciones cutáneas

Interrupción del tratamiento por reacciones cutáneas: n=5 (3,1%)

33,1%

10,6%

3,8%

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Reacción cutánea SSC

Grado 3

Grado 2

Grado 1

Porc

enta

je d

e p

acie

nte

s (%

)

Fernández I, et al. Poster #129. AEEH 2014

Plan de manejo de reacciones cutáneas

• Gradación

• Manejo según grado de gravedad – Fármacos que se pueden emplear

– Coordinación con dermatología

– Información/formación del paciente

Gradación de las reacciones dermatológicas según

gravedad

Grado 1 (Leve): erupción cutánea localizada o erupción cutánea con distribución limitada (hasta varios lugares aislados en el cuerpo)

Grado 2 (Moderada): erupción difusa que abarca ≤50% de la superficie corporal

Grado 3 (Grave): erupción extendida a >50% de la superficie corporal o asociada con síntomas sistémicos significativos, ulceración de las membranas mucosas, lesiones en escarapela, desprendiento epidérmico

Grado 4 (SCAR)*: término general para cuadros dermatológicos graves relacionados con exposición a fármacos, que pueden estar asociados a una significativa morbilidad

Telaprevir EU SmPC *SCAR: Severe Cutaneous Adverse Reaction

Incidencia de Reacciones Cutáneas (Estudios fase II y III)

55

33

0

20

40

60

80

100

Brazo Telaprevir Brazo Control

37

145

0

20

40

60

80

100

Leves Moderados Graves

>90% eran leves/moderados

Inci

den

cia

de

exan

tem

a (%

)

http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeeting Materials/Drugs/AntiviralDrugsAdvisoryCommittee/UCM252562.pdf;

Data on file: TVR/DoF/January2011/EMEA01

(N=1346) (N=764)

Reported within a special search category

Características de la reacción cutánea:

Típicamente pruriginosa y eccematosa, afectando <30% de la superficie corporal

Progresión infrecuente (< del 10% de los casos)

Inicio:

Aproximadamente el 50% de las reacciones cutáneas comenzaron durante las primeras 4 semanas

Las reacciones cutáneas pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento con Telaprevir

Inci

den

cia

de

exan

tem

a (%

)

Manejo de la Reacción Cutánea Grado 1 y 2

Tratamiento de pacientes con Reacción Cutánea LEVE o MODERADA El SEGUIMIENTO DE LA PROGRESIÓN es fundamental

Usar CORTICOIDES por vía tópica

Se pueden utilizar ANTIHISTAMÍNICOS SISTÉMICOS

Limitar la exposición al sol/calor

Sugerir baños de avena, usar ropa holgada…

REACCIÓN CUTÁNEA

Grado 1

Grado 2

La interrupción de Telaprevir generalmente NO es

necesaria

La interrupción de Telaprevir generalmente NO es

necesaria.

Si la interrupción es necesaria, por ej, por que la reacción cutánea siga en progresión, se recomienda suspender primero Telaprevir.

Si no se observa mejoría de la reacción cutánea en los 7 días posteriores a suspender Telaprevir, considerar suspender Ribavirina

Telaprevir French cohort ATU Protocol Available at http://www.afssaps.fr

*Concomitant use of systemic dexamethasone with telaprevir may result in loss of therapeutic effect of telaprevir. This combination should be used with caution or alternatives should be considered

Telaprevir EU SmPC

Antihistamínicos orales y corticoides tópicos

• Corticoides tópicos

– Metilprednisolona

• DURALONE, MEDRALONE, MEDROL, SOLU-MEDROL, M-PREDNISOL

– 5-10 MG/DÍA

– ß-Metasona

• BETNOVATE, COLESTODERM, DIPRODERM

– 2-3 aplicaciones/día

– Hidrocortisona

• ACTOCORTINA, HIDROALTESONA

– 20-30 mg/día (en varias tomas)

• Antihistamínicos*

– Difenhidramina (tópica)

• BENACRYL

– 25-50 mg/3 veces al día

– Hidroxicina

• ATARAX, ULCERAX, SERECID, VISTARIL

– 25-100mg/3-4 veces al día

– Levocetirizina

• MANTEL,XAZAL

– 5mg/día

– Desloratadina

• AERIUS

– 10mg/día

*Astemizol, terfenadina: contraindicados según FT de Telaprevir

Reacción Cutánea Leve (Grado 1)

Mild rash is defined as localized skin eruption and/or a skin eruption with limited distribution (up to several isolated sites on the body)

Cacoub, P., Bourlière, M., Lübbe, J., Dupin, N., Buggisch, P., Dusheiko, G., Hézode, C.,Picard, O., Pujol, R., Segaert, S., Thio, B., Roujeau, J-C., Dermatological side effects of hepatitis c and its treatment: Patient management in the era of direct-acting antivirals, Journal of Hepatology (2011), doi: 10.1016/j.jhep. 2011.08.006. Grade 1 dermatitis,

Reacción Cutánea Moderada (Grado 2)

Cacoub, P., Bourlière, M., Lübbe, J., Dupin, N., Buggisch, P., Dusheiko, G., Hézode, C.,Picard, O., Pujol, R., Segaert, S., Thio, B., Roujeau, J-C., Dermatological side effects of hepatitis c and its treatment: Patient management in the era of direct-acting antivirals, Journal of Hepatology (2011), doi: 10.1016/j.jhep. 2011.08.006. Grade 2 dermatitis,

Moderate rash is defined as Diffuse skin eruption involving up to approximately 50% of body surface area, with or without superficial skin peeling, pruritus, or mucous membrane involvement with no ulceration

Manejo de la Reacción Cutánea Grado 3 y 4 (SCAR)

Recordamos...¿qué es reacción cutánea Grado 3 (Severa)?

Una reacción cutánea que afecta a >50% BSA ó presenta alguna de las siguientes características:

Reacción cutánea con vesículas

Ulceración superficial de membranas mucosas

Desprendimiento epidérmico

Lesiones localizadas típicas/atípicas

Eritema, púrpura palpable

TELAPREVIR no se debe volver a administrar una vez ha sido suspendido

Grado 3 No SJS/TEN/ EM/DRESS/

AGEP

SCARs SJS/TEN/

EM/DRESS/ AGEP

Suspender Telaprevir de forma inmediata

Si la reacción cutánea no mejora a los 7 días de suspender Telaprevir (o antes, si la reacción cutánea empeora), se debe interrumpir ribavirina

Suspensión permanente de todos los fármacos (Telaprevir, Ribavirina, Peginterferon)

AGEP: acute generalized exanthematous pustulosis; DRESS: drug rash with eosinophilia and systemic symptoms; EM: erythema multiforme; TEN: toxic epidermal necrolysis; SCAR: severe cutaneous adverse reaction; SJS: Stevens Johnson syndrome

Data on file: TVR/DoF/January2011/EMEA01

REACCIÓN CUTÁNEA

Roujeau JC, Stern RS. N Eng J Med 1994;331:1272–85; Roujeau JC, et al. Dermatol Sinica 2009;27:203–9

Severe Cutaneous Adverse Reactions to Drugs (SCAR) (Reacciones Adversas Cutáneas Graves a Fármacos)

SCAR alude a diferentes

cuadros dermatológicos

Putulosis exantematosa aguda generalizada (PEAG)

Reacción cutánea a un fármaco con eosinofilia y

síntomas sistémicos (DRESS)

Eritema Multiforme Mayor (EMM), Necrolisis Tóxica

Epidérmica (TEN) y Sindrome Stevens-Johnson (SJS)

SCAR = Término general para cuadros dermatológicos relacionados con exposición a fármacos

11 pacientes (0,4%) sugestivos de DRESS: 1 definitivo, 2 probables y 8 posibles (fase 2 y 3 controlados con Pbo)

3 pacientes (0,1%) sugestivos de SSJ: 1 definitivo, 1 probable y 1 posible (en per.de tto con Telaprevir)

*In placebo-controlled Phase II/III trials, 0.4% of patients had suspected DRESS; in telaprevir clinical experience, less than 0.1% of patients had SJS

INCIVO (telaprevir) EU SmPC http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/Committees/Meeting

Materials/Drugs/AntiviralDrugsAdvisoryCommittee/UCM252562.pdf

Cuándo sospechar PEAG

• Pocos días tras el inicio del tratamiento

• Fiebre

• Numerosas pústulas de pequeño tamaño (<5cm), no perifoliculares, estériles y sobre una superficie eritematosa

• A veces edema facial y afectación de mucosas

¿Qué hacer?

Suspender todos los fármacos

Hospitalizar al paciente

Buscar asesoramiento DERMATOLÓGICO

Cuándo sospechar DRESS

• Erupción relativamente tardía (>3 semanas del inicio del tratamiento)

• Fiebre persistente >38.5 oC

• Edema facial

• Ganglios linfáticos inflamados

DRESS: drug rash with eosinophilia and systemic symptoms

¿Qué hacer? Buscar alteraciones en análisis:

– Eosinofilia (recuento total y/o porcentaje)

– Linfocitos atípicos

– ALT y/o Creatinina aumentadas

– Niveles de plaquetas por debajo de lo normal

• Si se sospecha DRESS:

– Suspender todos los fármacos

– Hospitalizar al paciente

Roujeau JC, et al. Dermatol Sinica 2009; 27:203–209; Walsh SA, et al. Clin Exp Dermatol 2011;36:6–11;

Jeung J-Y, et al. Allergy Asthma Immunol Res 2010;2:123–126

Cuándo sospechar SJS/EEMM/TEN

• 2–6 semanas del inicio del tratamiento

• Fiebre

• Afectación de membranas mucosas (dolor, escozor, erosiones)

• Erupción difusa: dolor en vez de picor, vesículas, Nikolsky positivo

• Rápida progresión ¿Qué hacer?

Suspender todos los fármacos

Hospitalizar al paciente

Buscar asesoramiento DERMATOLÓGICO

TEN: toxic epidermal necrolysis; SJS: Stevens Johnson syndrome

Roujeau JC, et al. Dermatol Sinica 2009; 27:203–209; French LE, et al. Allergol Int 2006;55:9–16;

Jeung J-Y, et al. Allergy Asthma Immunol Res 2010;2:123–126

Guia de interrupción de Telaprevir

Reacción cutánea

Leve

Moderada

Grave

TELAPREVIR no puede reintroducirse si ha sido retirado

SCAR

Discontinuar telaprevir inmediata y permanentemente .

Se recomienda consultar a un dermatólogo.

Monitorizar por si hay progresión o aparición de síntomas sistémicos mientras la reacción cutánea se resuelve. Si no hay mejora durante los 7 días posteriores a la interrupción de telaprevir (o antes si la reacción cutánea empeora), se debe considerar la interrupción o discontinuación secuencial o simultánea de ribavirin y/o peginterferon

Discontinuación inmediata y permanente de telaprevir, peginterferon y ribavirina

Consultar con un dermatólogo

Monitorizar por si hay progresión o aparición de síntomas sistémicos mientras la reacción cutánea se resuelve

Telaprevir EU SmPC

Monitorizar por si hay progresión o aparición de síntomas sistémicos mientras la reacción cutánea se resuelve.

Considerar la posibilidad de consultar con el dermatólogo

Para reacciones cutáneas que progresan, se debe considerar la discontinuación permanente de telaprevir.

Si la reacción cutánea no mejora en los 7 días posteriores a la discontinuación de telaprevir (o antes si la reacción cutánea empeora), se debe interrumpir la ribavirina. El Peginterferon alfa puede ser mantenido a menos que la interrupción esté médicamente indicada.

SCAR: Severe Cutaneous Adverse Reaction

Riesgo de complicaciones graves o muerte durante la terapia triple, %

CUPIC: Conclusiones

• En la cohorte de pacientes con cirrosis compensada la respuesta global fue del 40% – 51% en Recidivantes

– 35% en Respuesta parcial

– 24% en Null responders

• Los predictores de RVS en semana 12: – Recidivantes

– Genotipo 1b

• Valorar los efectos secundarios graves en cirróticos, sobre todo null responders

F2 (n= 214) F3/F4 (n= 368)

Sexo masculino (n, %) 114 (67) 245 (66,7)

Edad media (SD), rango 54,2 (9,7); 25 - 74 55,3 (8,5); 24 - 74

IMC (Kg/m2), media (SD), rango 26,3 (3,9); 19 - 45 27,3 (4,6); 19 - 54

Genotipo VHC Ia Ib Indeterminado (n, %)

41 (19) 154 (71,8) 19 (9)

75 (20,3) 242 (65,8) 51 (13,8)

CV alta, >800.000 UI/l (n, %) 147 (68,6) 288 (78,4)

Carga viral (log 10) 6,06 (0,66) 6,2 (0,7)

Genotipo Il28B CC CT TT Indeterminado (n, %)

30 (14) 111 (51,8) 30 (14) 43 (20)

63 (17,7) 176 (47,7) 54 (14,4) 73 (19,8)

Triple terapia basada en telaprevir en pacientes con fibrosis moderada. Estudio multicéntrico en práctica clínica real. Características generales.

Crespo et al, AEEH 2014

73,9 77,8

27,3

69

84,8 90,5

63,6

75

0

25

50

75

100

Naive Recidivantes Parcial Null

Semana 4 Semana 12

48 31 12 123

Cohorte española F2.

Resultados. Eficacia.


77,3

88,7

63,6 64,5

0

25

50

75

100

Naive Recidivantes Parcial Null

RVS 12

48 31 12 123


Resultados. Eficacia.



Efectos secundarios más frecuentes.

0

20

40

60

80

Cualquier EA Anemia Trombopenia Neutropenia Rash Infección

F2



Suspensión del tratamiento.


E1 C E2 p7 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B

Dianas virales Dianas del

huésped

NS3/4A NS5A NS5B Ciclofilina A

Serina proteasa, esencial para el procesamiento proteolítico de la

poliproteína del VHC1

Fosfoproteína asociada a la membrana, componente esencial del complejo de replicación del VHC2,3

ARN polimerasa dependiente de ARN1

Proteína del huésped implicada en la

replicación del VHC4 Análogos de nucleós(t)idos

No análogos de nucleós(t)idos

• Telaprevir

• Boceprevir

• Asunaprevir

• Simeprevir

• Faldaprevir

• ABT-450/r

• Vaniprevir

(sólo Japón)

• Danoprevir/r

• Sovaprevir

• Narlaprevir

• MK-5172

• GS-9451

• GS-9256

• Daclatasvir

• ABT-267

• Ledipasvir

• GSK2336805

• Sofosbuvir

• Mericitabina

• ABT-333

• BMS-791325

• ABT-072

• Setrobuvir

• Tegobuvir

• GS-9669

• VX-222

• Filibuvir

• Alisporivir

•SCY-635

• NIM-811

AAD en Fase de Desarrollo Clínico

1. Pawlotsky JM, et al. Gastroenterology 2007; 2. Tellinghuisen TL, et al. Nature 2005; 3. Gish R & Meanwell NA. Clin Liver Dis. 2011; 4. Coelmont L, et al. PLoS One 2010;5:e13678.

Moléculas en fase 3 (negrita) y fase 2 (http://www.clinicaltrials.gov/)

E1 C E2 p7 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B

Dianas virales Dianas del

huésped

NS3/4A NS5A NS5B Ciclofilina A

Serina proteasa, esencial para el procesamiento proteolítico de la

poliproteína del VHC1

Fosfoproteína asociada a la membrana, componente esencial del complejo de replicación del VHC2,3

ARN polimerasa dependiente de ARN1

Proteína del huésped implicada en la

replicación del VHC4 Análogos de nucleós(t)idos

No análogos de nucleós(t)idos

•Telaprevir

•Boceprevir

•Asunaprevir

• Simeprevir

• Faldaprevir

• ABT-450/r

• Vaniprevir

(sólo Japón)

• Danoprevir/r

• Sovaprevir

• Narlaprevir

• MK-5172

• GS-9451

• GS-9256

• Daclatasvir

• ABT-267

• Ledipasvir

• GSK2336805

• Sofosbuvir

• Mericitabina

• ABT-333

•BMS-791325

• ABT-072

• Setrobuvir

• Tegobuvir

• GS-9669

• VX-222

• Filibuvir

•Alisporivir

•SCY-635

• NIM-811

AAD Aprobados o Aceptados para su revisión por la EMA

1. Pawlotsky JM, et al. Gastroenterology 2007; 2. Tellinghuisen TL, et al. Nature 2005; 3. Gish R & Meanwell NA. Clin Liver Dis. 2011; 4. Coelmont L, et al. PLoS One 2010;5:e13678.

Nous Fàrmacs aprovats

• Sofosbuvir un comp 400 mgr dia.

• Simeprevir un comp 150 mgr dia.

• Daclastavir un comp 60 mgr dia.

HCV-specific uridine analog chain terminating polymerase inhibitor

Potent pan-genotypic antiviral activity against HCV GT1–6

High barrier to resistance

Once-daily, oral, 400-mg tablet

Favorable clinical pharmacology profile

No food effect

No significant drug interactions

Generally safe and well-tolerated in clinical studies to date (>3,000 patients)

No safety signal in preclinical/clinical studies

Sofosbuvir (SOVALDI)

NEUTRINO: 12 Wks’ Sofosbuvir + P/R in Treatment-Naive GT 1/4/5/6 HCV Patients

Open-label, single-arm study of sofosbuvir 400 mg QD + P/R for 12 wks in treatment-naive patients with GT 1/4/5/6 HCV

– 17% had cirrhosis; 89% had GT 1, 9% had GT 4, < 1% had GT 5, 2% had GT 6 HCV

Lawitz E, et al. EASL 2013. Abstract 1411. Reproduced with permission.

P/R: pegIFN alfa-2a 180 µg/wk + RBV 1000-1200 mg/day

HC

V R

NA

< L

LOQ

(%

)

99 99 90 100

80

60

40

20

0 Wk 4 EOT SVR12

321/325 326/327 295/327 n/N =

NEUTRINO: SVR12 With Sofosbuvir + P/R According to Genotype and Fibrosis Level

Lawitz E, et al. EASL 2013. Abstract 1411. Reproduced with permission.

SVR

12

(%

)

92

80

100

80

60

40

20

0 No Cirrhosis

Cirrhosis

252/273 43/54

SVR12 According to Fibrosis Level

SVR

12

(%

)

89 96

100 100

80

60

40

20

0 GT 1 GT 4 GT 5,6

261/292 27/28 7/7

SVR12 According to Genotype

n/N =

Genotype 1b and 1a With and Without Q80K, Proportion of Patients With SVR12

Studies C208/216 – Treatment Naive

Pe

rce

nt

of

Pat

ien

ts

95% CI:

38.0 (27.4, 48.5)

GT 1b

95% CI:

50.6 (37.5, 63.7)

95% CI:

9.9 (-11.9, 31.7)

GT 1a w/o Q80K

PBO + PR

70/133 36/83 23/44

PBO + PR PBO + PR SMV + PR

228/267 138/165 49/84

SMV + PR SMV + PR

GT 1a with Q80K

Phase 3 studies include C208 and C216

SOF+RBV 12 semanas NO es Suficiente en GT3

. Lawitz et al.N Engl JMed. 2013; 368 (20):1878-87;

UNO para TODOS…

TASA DE RECIDIVAS

GT2 GT3

SOF+RBV P/R SOF+RBV P/R

5% (4/73) 15% (9/62) 40% (72/179) 24% (37/155)

0

GT2 GT3

20

40

60

80

100%

Pa

cie

nte

s c

on

RV

S

SOF+RBV

P/R

P/R

SOF+RBV

98%

78%

68/70

56%

63%

102/18352/67 110/176

SOF+RBV 24 Semanas RVS Limitada en GT3 Cirróticos

Pretratados

Zeuzem et al. AASLD 2013, Abs. 1085

UNO para TODOS…

0Naïves

no-cirróticos

Naïves

cirróticos

Tratados

no-cirróticos

Tratados

cirróticos

20

40

60

80

10010097

29/30 2/2 7/830/33

91 88

RV

S1

2 (

%)

RVS12

GT2 tratados en 12 semanas

0Naïves

no-cirróticos

Naïves

cirróticos

Tratados

no-cirróticos

Tratados

cirróticos

20

40

60

80

1009294

86/92 12/13 27/4587/100

87

60

RV

S1

2 (

%)

RVS12

GT3 tratados en 24 semanas

Regímenes Orales RVS 12 en Pacientes

Pretratados

TODOS para UNO

Fracasos a P/R

Fracasos a AAD (IPs)

GT1

ELECTRON (n=10)2

10% 12 sem

GT1

COSMOS (n=14)1

93% 12 sem

GT2

FUSION (n=36)3

86% 12 sem

GT3

FUSION (n=64)3

30% 12 sem

2014

SMV + SOF

1. Jacobson I, et al. AASLD 2013; 2. Gane et al. N Engl J Med 2013;368:34-44. 3. Jacobson et al. N Engl J Med 2013 ;368:1867-77.

SOF + RBV

DCV + SOF

GT1

040 (n=21)4

100% 24 sem

Regímenes Orales RVS12 según Grado de

Fibrosis/Cirrosis (Naives)

F0-F1

F2

F3

F4 Cirrosis

GT1 GT 1, 2, 3

040 (n=23)5

100%

12 sem GT1 24 sem GT2-3

040 (n=147)5

96%

12 sem GT1 24 sem GT2-3

GT2 GT3

VALENCE3

92% 24 sem

FISSION2, FUSION4, POSITRON

21-37% 12 sem

VALENCE3, FISSION2, FUSION4, POSITRON

91-100% 12 sem

NIH-SPARE (n=37)1

65% 24 sem

NIH-SPARE (n=13)1

38% 24 sem

GT1

COSMOS (n=14)6

93%

12 sem

FISSION2, VALENCE3, POSITRON

91-98% 12 sem

VALENCE3

94% 24 sem

TODOS para UNO

2014 DCV + SOF SMV + SOF

1.Osinusi et al.JAMA. 2013;310(8):804-811. doi:10.1001/jama.2013.109309; 2. Lawitz et al.N Engl JMed. 2013; 368 (20):1878-87; 3. Zeuzem S, et al. AASLD 2013, Poster 1085;

4. Jacobson et al. N Engl J Med 2013 ;368:1867-77. 5. Sulkowski MS et al (2014) N Engl J Med;370:211-21. 6. Jacobson I, et al. AASLD 2013, Oral Presentation LB-3;

SOF + RBV

Background

1. Lawitz E, et al. EASL 2011, poster 1219; 2. Cheng G, et al. EASL 2012, poster 1172.

SOF

Nucleotide

polymerase

inhibitor

Sofosbuvir

‒ Potent antiviral activity against HCV GT 1–6

‒ High barrier to resistance

‒ Once-daily, oral, 400-mg tablet

Ledipasvir

– Picomolar potency against HCV GT 1a and 1b1

– Effective against NS5B RAV S282T2

– Once-daily, oral, 90-mg

Sofosbuvir/Ledipasvir FDC

– Once daily, oral fixed-dose (400/90 mg) combination tablet

– No food effect

– >2000 patients treated

LDV NS5A inhibitor

LDV NS5A inhibitor

SOF

Nucleotide

polymerase

inhibitor

70

SVR12 Results

Treatment Naïve

(No Cirrhosis)

PI Failures

(50% Cirrhosis)

─ ─ ─ + +

8 12 12 8 12

Patients

(%

)

19/20 21/21 18/19 18/19 21/21

72

RBV

Duration (week)

Lawitz E, et al AASLD 2013

P Patients Who Previously Failed

Protease Inhibitor Therapy: With and Without Cirrhosis

No Cirrhosis Cirrhosis

─ + RBV

12 Duration (week)

Pati

ents

(%

)

18/19 21/21

73

Overall

10/10 11/11 8/8 10/11

12 12

─ + ─ +

Lawitz E, et al AASLD 2013

AVIATOR STUDY Response Rates, All Groups, N=571

Tre

atm

en

t-n

aïv

e

Nu

ll

Resp

on

se

ABT-450 ABT-333 RBV

ABT-450 ABT-267 ABT-333 RBV


ABT-450 ABT-267 ABT-333

ABT-450 ABT-267 RBV

ABT-450 ABT-267 RBV


N


Wk 0 Wk 8 Wk 12 Wk 24

80

79

79

79

80

41

45

45

43

Regimen/Duration


SVR12

% SVR24*

% Breakthrough

/Relapse

89 88 0 / 10

85 83 1 / 4

91 89 1 / 8

90 87 1 / 5

99 96 0 / 1

93 90 0 / 2

89 89 0 / 5

93 93 3 / 0

98 95 1 / 0

*8 patients with SVR12 have not returned for >24 weeks and are counted as virologic failures for SVR24

RBV = ribavirin; SVR = sustained virologic response

79

Nous tractaments de la hep C

Education

Transcript of Nous tractaments de la hep C