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Martes 25 de junio de 2013 DIARIO OFICIAL (Segunda Seccin) 1

SEGUNDA SECCIONPODER EJECUTIVO

SECRETARIA DE SALUDNORMA Oficial Mexicana NOM-164-SSA1-2013, Buenas prcticas de fabricacin para frmacos.Al margen un sello con el Escudo Nacional, que dice: Estados Unidos Mexicanos.- Secretara de Salud.

MIKEL ANDONI ARRIOLA PEALOSA, Comisionado Federal para la Proteccin contra RiesgosSanitarios y Presidente del Comit Consultivo Nacional de Normalizacin de Regulacin y Fomento Sanitario,con fundamento en los artculos 39 de la Ley Orgnica de la Administracin Pblica Federal; 4 de la LeyFederal de Procedimiento Administrativo; 3o, fracciones XXII y XXIV, 17 Bis, fraccin III, 17 Bis 2, 194, ltimoprrafo, 194 Bis, 195, primer prrafo, 197, 201, 205, 210, 212, 221, 222, 225, 226, 227 y 231 de la LeyGeneral de Salud; 3o, fraccin XI, 38, fraccin II, 40, fracciones I y XIII, 41, 43, 47, fraccin IV y 52 de la Ley

Federal sobre Metrologa y Normalizacin; 28 del Reglamento de la Ley Federal sobre Metrologa yNormalizacin; 8, 9, 10, 11, 15, fraccin V, 18, 100, 109, 110 y 112, del Reglamento de Insumos para la Salud;2, apartado C, fraccin X, 36 y 37 del Reglamento Interior de la Secretara de Salud, y 3, fracciones I, letra b yl, y II, 10, fracciones IV y VIII del Reglamento de la Comisin Federal para la Proteccin contra RiesgosSanitarios, y

CONSIDERANDO

Que en cumplimiento a lo previsto en el artculo 46, fraccin I de la Ley Federal sobre Metrologa yNormalizacin, el Subcomit de Insumos para la Salud present el 26 de febrero de 2013 al Comit ConsultivoNacional de Normalizacin de Regulacin y Fomento Sanitario, el anteproyecto de la presente Norma OficialMexicana.

Que con fecha del 5 de marzo de 2013, en cumplimiento del acuerdo del Comit y de lo previsto en elartculo 47, fraccin I, de la Ley Federal sobre Metrologa y Normalizacin, se public en el Diario Oficial de laFederacin el proyecto de la presente Norma, a efecto de que dentro de los siguientes sesenta das naturalesposteriores a dicha publicacin, los interesados presentarn sus comentarios al Comit Consultivo Nacionalde Normalizacin de Regulacin y Fomento Sanitario.

Que con fecha previa, fue publicada en el Diario Oficial de la Federacin, la respuesta a los comentariosrecibidos por el mencionado Comit, en los trminos del artculo 47, fraccin III de la Ley Federal sobre

Metrologa y Normalizacin.Que en atencin a las anteriores consideraciones, contando con la aprobacin del Comit Consultivo

Nacional de Normalizacin de Regulacin y Fomento Sanitario, tengo a bien expedir y ordenar la publicacinen el Diario Oficial de la Federacin de la Norma Oficial Mexicana NOM-164-SSA1-2013, Buenas prcticas defabricacin para frmacos

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fabricacin para frmacos

2 (Segunda Seccin) DIARIO OFICIAL Martes 25 de junio de 2013

Unidad de Control Tcnico de Insumos.

UNIVERSIDAD NACIONAL AUTNOMA DE MXICO.

Facultad de Qumica.

Facultad de Estudios Superiores Zaragoza.

INDICE

0. Introduccin.

1. Objetivo y campo de aplicacin.

2. Referencias.

3. Definiciones.

4. Smbolos y abreviaturas.

5. Documentacin.

6. Sistema de Gestin de Calidad.

7. Personal.

8. Instalaciones y equipos.

9. Validacin y calificacin.

10. Sistemas de produccin.

11. Laboratorio de Control de Calidad.12. Contratistas.

13. Distribuidores.

14. Quejas y Retiro de Producto del Mercado.

15. Fabricacin de frmacos para uso en estudios clnicos.

16. Destruccin y destino final de residuos.

17. Concordancia con normas internacionales y mexicanas.

18. Bibliografa.

19. Observancia.

20. Vigencia.

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Para la correcta aplicacin de esta Norma, se sugiere consultar las siguientes normas oficiales mexicanasvigentes o las que las sustituyan:

2.1.Norma Oficial Mexicana NOM-002-SCFI-2011, Productos preenvasados-Contenido neto-Tolerancias ymtodos de verificacin.

2.2. Norma Oficial Mexicana NOM-052-SEMARNAT-2005, Que establece las caractersticas, elprocedimiento de identificacin, clasificacin y los listados de los residuos peligrosos.

2.3.Norma Oficial Mexicana NOM-001-SEMARNAT-1996, Que establece los lmites mximos permisiblesde contaminantes en las descargas de aguas residuales en aguas y bienes nacionales.

2.4.Norma Oficial Mexicana NOM-127-SSA1-1994, Salud ambiental. Agua para uso y consumo humano.Lmites permisibles de calidad y tratamientos a que debe someterse el agua para su potabilizacin.

2.5.Norma Oficial Mexicana NOM-059-SSA1-2006, Buenas prcticas de fabricacin para establecimientosde la industria qumico farmacutica dedicados a la fabricacin de medicamentos (Modifica a la NOM-059-SSA1-1993, Publicada el 31 de julio de 1998).

2.6.Norma Oficial Mexicana NOM-073-SSA1-2005, Estabilidad de frmacos y medicamentos (Modifica ala NOM-073-SSA1-1993, Estabilidad de medicamentos, publicada el 3 de agosto de 1996).

2.7Norma Oficial Mexicana NOM-062-ZOO-1999, Especificaciones tcnicas para la produccin, cuidado yuso de los animales de laboratorio.

2.8 Noma Oficial Mexicana NOM-253-SSA1-2012, Para la disposicin de sangre humana y suscomponentes con fines teraputicos.

3. Definiciones

Para efectos de esta Norma se entiende por:

3.1 Accin correctiva, a las actividades que son planeadas y ejecutadas, con el fin de corregir unadesviacin o no conformidad.

3.2 Accin preventiva, a las actividades que son planeadas y ejecutadas, para eliminar la causa de unadesviacin o no conformidad u otra situacin potencialmente indeseable.

3.3Aguas madres, a los lquidos obtenidos a partir de las separaciones efectuadas para la obtencin deproductos intermedios y productos terminados, que contienen cantidades recuperables y/o reusables demateria prima, producto intermedio y/o producto terminado.

3.4Acuerdo tcnico, al documento en el que se formalizan las condiciones en que sern llevadas a caboactividades o servicios prestados entre las partes y en el que se describen claramente las obligaciones yresponsabilidades de cada una de ellas.

3 5 Al l d d d t i i t i l i t di f

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3.12Certificado de Buenas Prcticas de Fabricacin, al documento emitido por la Autoridad Sanitariade un pas, posterior a una visita de verificacin sanitaria realizada a un establecimiento, para confirmar suestado de cumplimiento de las Buenas Prcticas de Fabricacin conforme al marco regulatorio sanitarioaplicable.

3.13Componente, a todas las sustancias que intervienen en las diferentes etapas de la fabricacin delfrmaco.

3.14Contaminacin, a la presencia de entidades fsicas, qumicas o biolgicas indeseables.

3.15 Contaminacin cruzada, a la presencia de entidades fsicas, qumicas o biolgicas indeseables,procedentes de otros procesos de fabricacin.

3.16Control de proceso, a la verificacin que se lleva a cabo en los procesos con el objeto de asegurarque est ocurriendo lo especificado.

3.17Cosecha posterior, al producto recuperado a partir de las aguas madres.

3.18Documento maestro, al documento autorizado que contiene la informacin para realizar y controlarlas operaciones de los procesos y actividades relacionadas con la fabricacin de un producto.

3.19Especificacin, a la descripcin de un material, sustancia o producto, que incluye los parmetros decalidad, sus lmites de aceptacin y la referencia de los mtodos a utilizar para su determinacin.

3.20Etapacrtica, a la etapa de produccin que debe ser especialmente controlada para asegurar que elproducto intermedio o producto terminado cumpla con sus especificaciones.

3.21Fabricacin, a las operaciones involucradas en la produccin de un frmaco desde la recepcin de

insumos hasta su liberacin como producto terminado.3.22 Frmaco, a toda sustancia natural, sinttica o biotecnolgica que tenga alguna actividad

farmacolgica, y que se identifique por sus propiedades fsicas, qumicas o acciones biolgicas, que no sepresenten en forma farmacutica y que rena las condiciones para ser empleada como medicamento oingrediente de un medicamento.

3.23Fecha de caducidad, a la que indica el fin del periodo de vida til del frmaco.

3.24Fecha de reanlisis, a la fecha lmite para utilizar un frmaco o intermedio; para continuar usndolodeber ser nuevamente muestreado y analizado con la finalidad de confirmar que contina cumpliendo lasespecificaciones de calidad establecidas.

3.25Instructivo de trabajo, a la descripcin detallada, secuencial y especfica de una tarea.

3.26 Insumos, a todas aquellas materias primas, material de envase primario, material de envasado yproducto en cualquiera de sus etapas que se reciben en una planta.

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3.36Orden maestra de produccin, al documento que indica las especificaciones y cantidades de cadauno de los componentes utilizados, as como las condiciones a seguir para la fabricacin del producto.

3.37 Periodo de caducidad, al tiempo durante el cual un frmaco contenido en su envase decomercializacin y conservado en las condiciones indicadas en su etiqueta, permanece dentro de lasespecificaciones establecidas.

3.38Periodo de reanlisis, al tiempo durante el cual un frmaco o intermedio que es conservado en lascondiciones indicadas por el fabricante, permanece dentro de las especificaciones de calidad establecidaspara su uso.

3.39Poltica, al conjunto de criterios generales que establecen el marco de referencia para el desempeode las actividades en materia de la presente Norma y debe ser autorizada por el mayor nivel jerrquico de laorganizacin.

3.40Procedimiento normalizado de operacin (procedimiento estndar de operacin), al documento

que contiene las instrucciones necesarias para llevar a cabo de manera reproducible una operacin.

3.41 Proceso de fabricacin, a la realizacin de las operaciones necesarias para llevar a cabo latransformacin de las materias primas a productos intermedios y/o finales.

3.42Partida (sublote), a la parte de un producto o cantidad de un producto intermedio o frmaco que esproducida en una sola operacin de fabricacin y que se identifica por una clave.

3.43Produccin, a las operaciones involucradas en el procesamiento de insumos para transformarlos enun producto intermedio o frmaco.

3.44Producto intermedio, al material parcialmente procesado que ser sometido a etapas posteriores deproduccin, antes de convertirse en producto terminado.

3.45 Producto terminado, al frmaco o principio activo que ha cumplido con todas sus etapas defabricacin.

3.46Protocolo, al plan de trabajo escrito que establece los objetivos, procedimientos, mtodos y criteriosde aceptacin, para realizar un estudio.

3.47 Rastreabilidad, a la capacidad de reconstruir la historia, localizacin de un elemento o de unaactividad por medio de registros de identificacin.

3.48Recuperacin, al tratamiento de materiales mediante un proceso para hacerlos adecuados para suuso.

3.49 Registros, a la evidencia de las acciones realizadas para demostrar cumplimiento de lasinstrucciones.

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3.58Sistema de Gestin de Calidad, a la manera como la organizacin dirige y controla las actividadesde su organizacin asociadas con la calidad.

3.59 Transferencia de tecnologa, al procedimiento sistemtico que es seguido para pasar elconocimiento y la experiencia durante el desarrollo y/o comercializacin a otra unidad responsable yautorizada. La transferencia de tecnologa incluye la transferencia de documentacin y la capacidaddemostrada de la unidad receptora del desempeo efectivo de los elementos crticos de la tecnologatransferida hasta la satisfaccin de todas las partes y cumplimiento de la normatividad vigente.

3.60Validacin, a la evidencia documental generada a travs de la recopilacin y evaluacin de los datosobtenidos en la calificacin y de las pruebas especficas, basadas en conocimiento del proceso, sistema omtodo, para demostrar funcionalidad, consistencia y robustez.

4. Smbolos y abreviaturas

Cuando en esta Norma se haga referencia a las siguientes abreviaturas, se entender:

4.1BPF Buenas Prcticas de Fabricacin.

4.2COFEPRIS Comisin Federal para la Proteccin contra Riesgos Sanitarios.

4.3EMSF Expediente Maestro del Sitio de Fabricacin.

4.4FEUM Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos.

4.5HEPA Filtros de aire de alta eficiencia (por sus siglas en ingls High Efficiency Particulate Air).

4.6HVAC Sistema de aire acondicionado y calefaccin (por sus siglas en ingls, Heating,

Ventilation and Air Conditioning).4.7PNO Procedimiento normalizado de operacin.

4.8PAT Tecnologa analtica de procesos (por sus siglas en ingls, Process AnalyticalTechnology).

4.9CAPA Acciones correctivas, acciones preventivas (por sus siglas en ingls, Corrective Actionand Preventive Action).

4.10PMV Plan Maestro de validacin.

4.11Secretara Secretara de Salud.5. Documentacin

5.1Generalidades.

5 1 1 L G ti d l C lid d d b t t d i t d d t i t i l

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5.1.2.8Certificados de Anlisis.

5.1.2.9Registros de materias primas, intermedios, material de envase, por producto.

5.1.2.10Protocolos y reportes de validacin.

5.1.2.11Registros del laboratorio de control de calidad.

5.1.2.12Registros de uso y limpieza del equipo.

5.1.2.13Acuerdos tcnicos.

5.1.2.14Procedimientos Normalizados de Operacin.

5.1.2.15Protocolos y reportes de estabilidad.

5.2Elaboracin y Control de la documentacin.

5.2.1Todos los tipos de documentos relacionados con el proceso de fabricacin de los frmacos debenestar definidos y declarados en el sistema de documentacin de la organizacin.

5.2.1.1 Los requisitos deben aplicar por igual para todos los tipos de documentos y debe establecerse enel sitio un sistema que permita el manejo y control de los documentos.

5.2.1.2 El sistema de documentacin puede existir en papel y medios electrnicos, en estos casos debevalidarse la relacin entre ambos sistemas para asegurar el manejo de documentos maestros y el uso dedocumentos electrnicos como formatos.

5.2.1.3 Se debe asegurar la integridad de los registros durante el periodo de resguardo.

5.2.2 Los documentos deben ser diseados, elaborados, revisados y distribuidos bajo un sistemadocumentado.

5.2.2.1 La reproduccin de documentos de trabajo que provengan de documentos maestros no debepermitir la introduccin de algn error durante el proceso de reproduccin.

5.2.3 Los documentos que contengan instrucciones deben ser aprobados y firmados por las personasautorizadas para tal fin, deben ser claros y deben contener fecha de emisin y vigencia.

5.2.4 Los documentos que contienen instrucciones como los PNO, instructivos de trabajo, mtodos deanlisis o de prueba deben estar disponibles y de fcil acceso, el estilo y lenguaje debe ser el adecuado para

el uso que se les dar y estar escritos en estilo imperativo.5.2.5 Todos los documentos declarados en el Sistema de Gestin de Calidad deben ser revisados

peridicamente conforme a la estructura documental declarada y mantenerse actualizados.

5 2 6 Los documentos no deben ser escritos a mano y cuando se requiera como en el caso del registro de

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5.4.2.2 Cualquier tiempo de resguardo menor al mencionado debe fundamentarse con base en lasdisposiciones jurdicas aplicables.

5.4.3 Para otro tipo de documentacin del establecimiento, el periodo de resguardo depender de laactividad de que se trate, en el caso de la documentacin de soporte relacionada al expediente del productosta debe mantenerse mientras el producto se comercialice y haya concluido el periodo de resguardo delltimo lote comercializado.

En el caso de los documentos de soporte de la validacin de proceso, estabilidades, etc., sta debeconservarse por un periodo que cubra el tiempo de resguardo de todos los lotes liberados bajo los resultadosde estas validaciones o estudios.

El Sistema de Gestin de Calidad debe describir todos los documentos necesarios para asegurar lapureza y calidad de los frmacos.

5.5 Expediente Maestro del Sitio de Fabricacin.

5.5.1Se debe contar con un EMSF, que describa las actividades relacionadas al cumplimiento de BPF delfabricante, mismo que deber mantenerse actualizado.

5.5.2Los establecimientos dedicados a la fabricacin de frmacos comercializados en el pas y/o con finesde investigacin para uso clnico, debern hacer del conocimiento de la COFEPRIS, mediante escrito libre, elEMSF con el que cuenten, en los trminos descritos en el numeral 5.5.1.

5.5.3El EMSF debe contener al menos la siguiente informacin:

5.5.3.1 Informacin del fabricante:

5.5.3.1.1 Razn social.

5.5.3.1.2 Direccin del sitio de fabricacin.

5.5.3.1.3 Responsable Sanitario o persona autorizada y Representante Legal con nmero de telfono ycorreo electrnico de contacto de ambos.

5.5.3.2Actividades de fabricacin autorizadas:

5.5.3.2.1 Copia de la Licencia Sanitaria o autorizacin equivalente en el extranjero y el o los Certificadosde BPF vigentes emitidos o reconocidos por COFEPRIS.

5.5.3.2.2 Resumen de las actividades de fabricacin, importacin, exportacin y distribucin, incluyendootros giros no incluidos al alcance de la Licencia Sanitaria o del Certificado de BPF.

5.5.3.2.3 Tipo de productos fabricados en el sitio (clasificacin teraputica y clasificacin qumica).

5 5 3 2 4 Lista de productos que incluya al menos denominacin genrica fabricante(s) del principio

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5.5.3.5Calificacin de proveedores o contratistas:

5.5.3.5.1 Debe contener un resumen de la cadena de suministro implementado.

5.5.3.5.2 Descripcin del sistema de certificacin y/o calificacin de proveedores de materiales primarios y

secundarios, proveedores de materias primas, contratistas de servicios que impactan la calidad del productode manera directa y maquiladores.

5.5.3.5.3 En el caso de materias o frmacos de origen bovino, medidas adoptadas para asegurar que losproductos fabricados cumplen con las directrices sobre Encefalopata Espongiforme Transmisible.

5.5.3.5.4 Medidas adoptadas cuando se sospecha o identifica en la cadena de suministro la falsificacinde insumos.

5.5.3.5.5Asistencia tcnica o cientfica en el proceso de fabricacin y anlisis.

5.5.3.5.6 Lista de contratistas o maquiladores de los procesos de fabricacin o de anlisis, etapa de

proceso que realizan y las autorizaciones, certificaciones o documentos equivalentes conforme al giro delestablecimiento.

5.5.3.5.7 Contrato de servicios y/o acuerdo de calidad donde se detallen las responsabilidades de cadaparte involucrada y el cumplimiento de las BPF.

5.5.3.6 Gestin de Riesgos de Calidad:

5.5.3.6.1 Resumen de las metodologas de Gestin de Riesgos de Calidad utilizadas por el fabricante.

5.5.3.7Revisin de la calidad del producto:

5.5.3.7.1 Resumen de la metodologa usada para la revisin de la calidad del producto, que incluyaespecificaciones y metodologa analtica para materias primas, intermedios y producto terminado.

5.5.3.8 Personal:

5.5.3.8.1 Organigrama de la empresa que muestre la relacin entre el Responsable Sanitario o personaautorizada y la Alta Direccin de la empresa, as como la relacin entre las reas operativas para la gestin dela calidad, produccin y control de calidad.

5.5.3.8.2 Nmero de empleados involucrados en la gestin de calidad, produccin, envasado, control decalidad, almacenamiento y distribucin.

5.5.3.9 Instalaciones y equipos:

5.5.3.9.1 Instalaciones:

5.5.3.9.1.1 Descripcin de la planta, tamao del sitio, edificios, tipo de fabricacin realizada por edificio ymercado de destino de lo fabricado en cada edificio.

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5.5.3.10.2 Lista de documentos resguardados en un sitio distinto al de fabricacin, direccin de estos sitiosde resguardo, el sistema de control de esos documentos y la disponibilidad de esta documentacin.

5.5.3.11Produccin:

5.5.3.11.1Tipo de productos fabricados:5.5.3.11.1.1 Cuando las reas utilizadas para la fabricacin de productos con fines de investigacin clnica

son distintas a las reas de fabricacin de lotes comerciales se debe incluir la informacin de las reas deproduccin y personal.

5.5.3.11.1.2 Listado de principios activos de alta potencia, txicos o peligrosos, en el caso de que elestablecimiento los fabrique.

5.5.3.11.1.3 Describir los productos que requieren reas y/o equipo dedicado o son producidos porcampaa.

5.5.3.11.1.4 Declaracin del uso de tecnologa relevante y sistemas computacionales asociados aestrategias de control como PAT.

5.5.3.11.2Descripcin de la poltica para la validacin de procesos.

5.5.3.11.3Manejo de materiales y almacenamiento:

5.5.3.11.3.1 Directrices para el muestreo, cuarentena, liberacin y almacenamiento de materias primas,materiales de envase, productos intermedios, producto terminado.

5.5.3.11.3.2 Directrices para el manejo de materiales y productos rechazados.

5.5.3.12 Control de Calidad:

5.5.3.12.1 Descripcin de las actividades de control de calidad en trminos de pruebas fsicas, qumicas,biolgicas y microbiolgicas llevadas a cabo en el sitio.

5.5.3.13Distribucin, quejas, producto no conforme y retiro de producto del mercado:

5.5.3.13.1 Descripcin del proceso utilizado para verificar que los clientes a los que se les distribuyen losfrmacos son entidades legalmente establecidas y cuentan con las autorizaciones o su equivalente para elmanejo de stos.

5.5.3.13.2 Descripcin del sistema que asegura que durante la distribucin se mantienen las condicionesrequeridas por los frmacos como el monitoreo y control de temperatura.

5.5.3.13.3 Directrices para la distribucin y para asegurar que la rastreabilidad del frmaco se mantiene.

5.5.3.13.4 Medidas tomadas para prevenir que los productos fabricados sean falsificados ocomercializados ilegalmente.

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5.6.1.1.7 Los lmites de aceptacin para las determinaciones cuali y cuantitativas.

5.6.1.1.8 Condiciones de almacenamiento.

5.6.1.1.9 Periodo de reanlisis y nmero de reanlisis.

5.6.1.1.10 Precauciones para el manejo del material.

5.6.1.2 Especificaciones para producto intermedio.

5.6.1.2.1Deben existir especificaciones para producto intermedio, incluyendo el tiempo y las condicionesde almacenamiento.

5.6.1.3Especificaciones de producto terminado.

5.6.1.3.1Las especificaciones de producto terminado deben incluir al menos lo siguiente:

5.6.1.3.1.1 Nombre genrico del producto y cdigo interno asignado.

5.6.1.3.1.2 Frmula qumica del producto.

5.6.1.3.1.3 Forma fsica en que se comercializa y envase primario.

5.6.1.3.1.4 Instrucciones para el muestreo.

5.6.1.3.1.5 Mtodo de anlisis.

5.6.1.3.1.6 Lmites de aceptacin para las determinaciones cuali y cuantitativas.

5.6.1.3.1.7 Condiciones de almacenamiento.

5.6.1.3.1.8 Periodo de caducidad o reanlisis del producto.

5.6.1.3.1.9 Precauciones para el manejo del producto.

5.7 Orden Maestra de Produccin.

5.7.1Debe existir por escrito una orden maestra de produccin por cada producto y tamao de lote a fabricar.

5.7.2La orden de produccin debe incluir al menos:

5.7.2.1 Denominacin genrica del producto y un cdigo interno asignado.

5.7.2.2 Forma fsica.

5.7.2.3 Concentracin o presentacin.5.7.2.4 Tamao de lote.

5.7.2.5 Lista de materias primas, materiales, cdigo y cantidades, incluidas aquellas que no aparezcan enl d t fi l

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5.8.1Debe existir una orden e instrucciones maestras para el envasado y etiquetado para cada producto ypor cada tamao de lote, estos documentos maestros servirn para generar los documentos de trabajo.

5.8.2La orden de envasado debe incluir al menos lo siguiente:

5.8.2.1 Denominacin genrica del producto, cdigo interno asignado.5.8.2.2 Lote del producto.

5.8.2.3 Forma fsica.

5.8.2.4 Presentacin final.

5.8.2.5 Descripcin y tamao del envase primario.

5.8.2.6 Lista completa de todos los materiales necesarios para el envasado del producto y su embalaje,que incluya cdigos, cantidades y si aplica la referencia cruzada a sus especificaciones.

5.8.2.7 Rendimiento esperado con los lmites de aceptacin para cada etapa del proceso.

5.8.3Las instrucciones de envasado deben incluir al menos lo siguiente:

5.8.3.1 Representacin grfica del embalaje del producto o la referencia cruzada para su consulta.

5.8.3.2 Despeje del rea de trabajo que asegure que est libre de productos anteriores o materiales nonecesarios.

5.8.3.3 Verificacin de que el rea est en condiciones de limpieza para iniciar el envasado del producto.

5.8.3.4 Instrucciones detalladas para cada etapa del proceso, incluyendo los parmetros crticos del

proceso y el quipo a utilizar.5.8.3.5 Los controles en proceso a realizar, instrucciones para el muestreo, la frecuencia y los lmites de

aceptacin.

5.8.3.6 Instrucciones para la conciliacin de materiales impresos.

5.8.3.7 Condiciones especficas necesarias para el manejo y almacenamiento, de acuerdo a la naturalezadel producto.

5.9Expediente de lotes y partidas.

5.9.1 Debe existir un expediente de produccin por cada lote de producto, y contener la orden e

instrucciones de produccin con el registro de las actividades realizadas para la elaboracin del producto.

Este expediente debe contener al menos lo siguiente:

5.9.1.1 Orden e instrucciones de produccin.

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5.9.2.1 Debe existir un expediente de envasado y etiquetado por cada lote y partida de producto ycontener las instrucciones y el registro de las actividades realizadas para el envasado. El expediente deenvasado del lote debe contener al menos lo siguiente:

5.9.2.1.1 Orden e instrucciones de envasado.

5.9.2.1.2 Nmero de lote y partida del producto.

5.9.2.1.3 Cantidad del producto.

5.9.2.1.4 Nmeros de lote y cantidades de los materiales de envase primarios y secundarios.

5.9.2.1.5 La conciliacin de materiales de envase y empaque para determinar la cantidad utilizada, laenviada a destruccin y los materiales devueltos.

5.9.2.1.6 Fecha y hora de inicio y trmino de las etapas del envasado.

5.9.2.1.7 Identificacin de quin ejecut la operacin, esta informacin debe ser trazable a un listado de

firmas de operadores y supervisores de las reas de acondicionamiento.

5.9.2.1.8 Registros de la supervisin.

5.9.2.1.9 Registro de los controles en proceso con los resultados obtenidos y las personas que lo realizaron.

5.9.2.1.10 Rendimientos obtenidos durante las distintas etapas de acondicionamiento.

5.9.2.1.11 Cualquier desviacin a las instrucciones de envasado debe ser registrada, investigada yevaluada. La investigacin debe ser concluida para la liberacin del lote.

5.9.2.1.12 Rendimientos obtenidos durante las distintas etapas de envasado.

5.9.2.1.13 Cada expediente de envasado debe estar firmado de conformidad por el Responsable Sanitarioo Persona Autorizada de que el producto fue envasado cumpliendo las BPF.

5.10Mtodos analticos y de prueba.

5.10.1Deben existir procedimientos escritos que describan los mtodos, equipos e instrumentos utilizadospara el anlisis o evaluacin de los insumos y producto en las diferentes etapas de fabricacin.

5.10.2Se debe conservar el registro de los anlisis y evaluaciones realizadas.

5.11Muestreo.

5.11.1Deben existir procedimientos escritos para el muestreo de los insumos utilizados en la fabricacinde los frmacos, stos deben incluir la metodologa de muestreo, equipo, utensilios, cantidades a muestrear einstrucciones para el manejo del material que eviten la contaminacin del insumo a muestrear o alteren lacalidad del mismo.

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5.12.3.8 Control de plagas.

5.12.3.9 Investigacin de desviaciones o no conformidades.

5.12.3.10 Quejas.

5.12.3.11 Control de cambios.

5.12.3.12 Devolucin de productos.

5.12.3.13 Retiro de producto del mercado.

5.12.3.14Autoinspeccin.

5.12.3.15Auditoras a proveedores.

5.12.3.16 Compra de insumos.

5.12.3.17 Recepcin e inspeccin de insumos.

5.12.3.18Almacenamiento.

5.12.3.19 Distribucin.

5.12.3.20 Revisin de la calidad del producto.

5.12.4Se debe contar con la evidencia documental del uso cronolgico de reas, equipos, instrumentos,mtodos, calibraciones, mantenimiento, limpieza y cualquier actividad que impacte la calidad del producto yque requiera de un registro; estos registros deben contener la fecha e identificar quin realiz la actividad.

5.12.5 Cada establecimiento debe contar con los siguientes documentos legales:

5.12.5.1 Licencia Sanitaria o Aviso de funcionamiento.5.12.5.2Aviso de Responsable Sanitario.

5.12.5.3 Certificado de BPF vigente.

5.12.5.4 Un ejemplar vigente de la FEUM y sus suplementos correspondientes.

5.12.5.5 Expediente de cada frmaco que contenga al menos:

5.12.5.5.1 Especificaciones, mtodos analticos, rdenes maestras de produccin, orden maestra deenvasado y etiquetado.

5.12.6Debe existir una relacin de todos los documentos que operan dentro del Sistema de Gestin deCalidad.

6. Sistema de Gestin de Calidad

6.1 Generalidades.

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6.1.2.7 Que los productos slo podrn ser comercializados o suministrados una vez que hayan sidofabricados y controlados de acuerdo a los requisitos tcnicos y regulatorios establecidos, y que hayan sidoliberados por la unidad de calidad.

6.1.2.8 Que los productos sean almacenados y manejados por el fabricante y el distribuidor, de acuerdo a

las condiciones que garanticen que los productos mantengan la seguridad, eficacia y calidad, durante superiodo de caducidad o periodo de vida til.

6.1.3 Los elementos mnimos que contendr el Sistema de Gestin de Calidad son:

6.1.3.1 Manual de Calidad.

6.1.3.2Auditoras.

6.1.3.3 Manejo de producto fuera de especificacin o producto no conforme.

6.1.3.4 Devoluciones y quejas.

6.1.3.5 CAPA.

6.1.3.6 Control de cambios.

6.1.3.7 Gestin de riesgos.

6.1.3.8 Revisin de la calidad del producto.

6.1.3.9 Transferencia de tecnologa.

6.1.3.10 Plan maestro de validacin.

6.2 Debe existir un Manual de Calidad o documento equivalente que describa el sistema de calidad,indicando como mnimo lo siguiente:

6.2.1 Poltica de calidad.

6.2.2Antecedentes de la organizacin.

6.2.3 Estructura organizacional.

6.2.4 Responsabilidades.

6.2.5 Instalaciones y Procesos.

6.2.6 Revisin y evaluacin peridica del desempeo del sistema de calidad.

6.2.7 Calificacin de proveedores de insumos, procesos y actividades subcontratadas que tengan impactoen la calidad del producto.

6.3Auditoras.

6.3.1 Debe existir un sistema de evaluacin del Sistema de Gestin de Calidad y del nivel de cumplimiento

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6.6 CAPA.

6.6.1Debe existir un sistema para la implementacin de las acciones correctivas y preventivas resultantesde las no conformidades, quejas, devoluciones, retiro de producto del mercado, resultados fuera deespecificaciones, auditoras, tendencias y las que defina el propio sistema.

6.6.2Debe ser establecida una metodologa para la investigacin de desviaciones o no conformidades,que podr incluir el uso de herramientas tcnicas y estadsticas, para determinar la causa raz, la definicin deresponsables y fechas compromiso.

6.6.3 Se debe dar seguimiento y verificar la efectividad de las acciones preventivas y correctivas establecidas.

6.7 Control de cambios.

6.7.1 Debe existir un sistema documentado de control de cambios que incluya la evaluacin e impacto delcambio propuesto sobre los insumos, procesos, sistemas crticos, sistemas computacionales, reas, servicios,

equipos, mtodos analticos, especificaciones, documentacin, disposiciones regulatorias y calidad del producto.6.7.2 Los cambios no planeados deben considerarse como desviaciones o no conformidades.

6.7.3 Debe conformarse un Comit o Grupo Tcnico integrado por representantes de las reasinvolucradas y por el responsable de la Unidad de Calidad, quienes revisarn, evaluarn y aprobarn elcambio propuesto.

6.7.4Debern dar seguimiento a la implementacin de los cambios aprobados y asegurar su cierre deacuerdo a lo previamente establecido.

6.8 Plan maestro de validacin.

6.8.1Vase numeral 9.4 de esta Norma.

6.9 Gestin de Riesgos

6.9.1 Dentro del Sistema de Gestin de Calidad debe considerarse la aplicacin formal y sistemtica de lagestin de riesgos con la finalidad de identificar, mitigar y controlar riesgos potenciales a la calidad y apoyar ala organizacin en la toma de decisiones.

6.9.2 La evaluacin de los riesgos debe basarse en el conocimiento cientfico y debe incluir laidentificacin del riesgo, el anlisis del riesgo, la evaluacin del riesgo y el control del riesgo.

6.10 Revisin de la calidad del producto.

6.10.1 Debe existir una revisin sistemtica anual de la calidad de cada producto con la finalidad deobtener informacin objetiva del desempeo del producto, consistencia en los procesos y cumplimientoregulatorio.

6 11 T f i d T l

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Sanitarios con la formacin acadmica, conocimientos y experiencia suficiente para la toma de decisiones enaspectos de BPF.

7.1.6El Responsable Sanitario debe autorizar los documentos maestros que garanticen el cumplimientode BPF y los documentos bsicos del Sistema de Gestin de Calidad, los documentos generados a partir de

stos podrn ser firmados conforme a lo declarado en su sistema de documentacin.

7.1.7El propietario del establecimiento ser responsable solidario con el Responsable Sanitario para elcumplimiento de la presente Norma y las dems disposiciones jurdicas aplicables.

7.1.8La Unidad de Fabricacin y la Unidad de Calidad deben ser completamente independientes dentrode la estructura organizacional, no dependiendo o reportando una a la otra.

7.1.9El personal debe conocer y comprender claramente sus responsabilidades y funciones, as como losprincipios de las BPF vigentes que le apliquen.

7.1.10 Deben establecerse por escrito el perfil, descripcin y responsabilidades de cada puesto y ser

congruentes a las operaciones y a la aplicacin de las BPF.7.1.11 Debe existir un sistema de seleccin, capacitacin y evaluacin que garanticen que el personal

cuenta con la formacin acadmica, conocimientos y experiencia necesarios para que desempeen susfunciones y responsabilidades de acuerdo a lo previsto.

7.1.12Debe existir un programa anual de capacitacin que incluya temas de BPF, operaciones especficasal puesto, higiene y seguridad, se deben conservar evidencia de su aplicacin. La capacitacin debe incluirtemas especficos para el personal que trabaja en reas donde existen riesgos de contaminacin omanipulacin de materiales o productos altamente activos, txicos o sensibles.

7.1.13 La efectividad de la capacitacin debe evaluarse peridicamente, a travs de pruebas decompetencia que demuestren la habilidad o pericia del personal en las tareas asignadas.

7.1.14 El personal que ejerza cargos de responsabilidad debe tener la autoridad suficiente para cumplircon sus responsabilidades, para ello debe poseer la formacin y conocimiento tcnico-cientfico y experienciaen la fabricacin, control y aseguramiento de la calidad de los frmacos, que le permita tener un criterioprofesional independiente.

7.1.15 La persona autorizada que determine la liberacin de cada lote debe poseer la formacinacadmica, conocimientos y experiencia requerida para este fin.

7.2El responsable de la Unidad de Fabricacin debe:

7.2.1 Asegurar que los productos se fabrican de acuerdo a las instrucciones escritas con la finalidad deobtener la calidad preestablecida.

7.2.2Aprobar las instrucciones relacionadas a las operaciones de fabricacin y asegurar su cumplimiento.

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7.3.7 Asegurar que se efecten la validacin de mtodos analticos, los estudios de adecuabilidad demtodos farmacopeicos, la calificacin de equipos y la calibracin de instrumentos analticos.

7.3.8 Asegurar que el personal ha recibido la capacitacin de induccin y la capacitacin peridicanecesaria para la ejecucin de sus funciones.

7.4 Los responsables de la Unidad de Fabricacin y de la Unidad de Calidad deben trabajarconjuntamente para dar cumplimiento de lo dispuesto en la presente Norma.

7.5Los consultores que asesoran sobre la fabricacin y control deben tener un nivel comprobado de suformacin acadmica, conocimiento y experiencia que les permita asesorar sobre el tema especfico en el quefueron contratados.

7.6 Higiene y seguridad.

7.6.1 Deben establecerse programas de capacitacin en prcticas de higiene, seguridad e indumentariadel personal que ingresa a las reas de fabricacin y control de calidad.

7.6.2 El personal antes de ser contratado y durante el tiempo que labore en la organizacin, debesometerse a exmenes mdicos. El personal que realice inspecciones visuales debe someterse a estudios deagudeza visual peridicos.

7.6.3El personal que sufra de una enfermedad infecciosa o tenga lesiones expuestas en la piel, y que seadeterminado por un examen mdico o por observacin, suspender sus actividades hasta que esta condicinse corrija o el personal mdico calificado determine que la persona no pone en peligro su propia seguridad y lacalidad de los productos. El personal debe ser instruido para reportar esta condicin.

7.6.4 El personal debe portar ropa limpia y adecuada para la actividad que ejecutar, con las

caractersticas requeridas para la proteccin del personal y del producto.

7.6.5Los requerimientos de indumentaria para cada rea de fabricacin, almacenes y control de calidaddeben estar definidos por escrito.

7.6.6Deben existir instrucciones escritas del lavado de indumentaria, incluyendo aquella utilizada en reasde fabricacin de productos de alto riesgo, en el que se indique su tratamiento y/o disposicin final.

7.6.7 En el caso de usar indumentaria desechable se debe contar con un procedimiento para sudisposicin final.

7.6.8 El personal no debe fumar, comer, beber, masticar y almacenar alimentos en las reas defabricacin, almacenes y laboratorio de control de calidad.

7.6.9 El personal no debe usar joyas ni cosmticos en las reas de fabricacin donde el producto seencuentre expuesto, en el laboratorio de microbiologa y el bioterio.

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8.2reas de almacenamiento.

8.2.1El rea de recepcin de insumos y productos debe ser diseada y construida de tal forma que losproteja del medio exterior, que permita su inspeccin y l impieza.

8.2.2 Deben contar con un rea de embarque que asegure la conservacin de las propiedades de losfrmacos e intermedios.

8.2.3 Las reas de almacenamiento deben ser diseadas y construidas para asegurar las buenasprcticas de almacenamiento, deben cumplir con condiciones de limpieza, temperatura y humedad relativarequeridos por el tipo de insumos y/o productos, y llevar a cabo su control, monitoreo y verificacin.

8.2.4Para insumos y/o productos que requieran de cadena de fro, se debe contar con la infraestructura yequipo necesarios para cumplir con los requerimientos y llevar a cabo su control, monitoreo continuo yverificacin.

8.2.5Deben contar con reas delimitadas para el almacenamiento de insumos y productos, recuperados,

reprocesados o devueltos. Los productos rechazados debern estar en reas segregadas e identificadas.

8.2.6 Los insumos o productos clasificados como estupefacientes y psicotrpicos (controlados) debencontar con un rea segregada, segura y con acceso controlado y restringido.

8.3reas de control de calidad.

8.3.1El laboratorio de control de calidad debe estar separado fsicamente de las reas de produccin yalmacenes.

8.3.2El diseo y construccin del laboratorio de control de calidad debe contar con instalaciones y espaciosuficiente para las pruebas y anlisis efectuadas en ellos, para evitar mezclas y contaminacin.

8.3.3En el caso de la produccin de frmacos penicilnicos, cefalospornicos, hormonales esteroidales delos grupos andrgenos, estrgenos y progestgenos debe de contar con las instalaciones dedicadas para elmanejo seguro de las muestras que eviten la exposicin del personal y la contaminacin al medio ambiente.

8.3.4Las reas destinadas a pruebas biolgicas, microbiolgicas e instrumentales deben estar fsicamenteseparadas entre ellas.

8.3.5 Si en el rea de instrumental cuentan con instrumentos sensibles a vibraciones, interferenciaelctrica, humedad o que requieran condiciones especiales, debe tenerlos en cuartos separados o queaseguren las condiciones recomendadas por el fabricante para su proteccin.

8.3.6Debe contar con un rea especfica para las muestras de retencin del frmaco que cumpla con lascondiciones preestablecidas de almacenamiento.

8.3.7Deben contar con una zona especfica e independiente para el manejo de las muestras para anlisisd f d t d t t i d id d d lt i

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8.4.5 Se debe evitar que la instalacin y el acceso para mantenimiento al HVAC, agua y sistemas desoporte sea una fuente de contaminacin para el producto.

8.4.6No debe existir recirculacin de aire en los sistemas HVAC de reas donde se procesan organismospatgenos viables y evitar su liberacin al medio ambiente.

8.4.7Cuando el aire sea recirculado se deben tomar medidas para controlar el riesgo de contaminacin ocontaminacin cruzada.

8.4.8Agua.

8.4.8.1Se debe demostrar que el agua utilizada en la fabricacin de sustancias activas es adecuada parael uso para el cual est destinada.

8.4.8.2 A no ser que se justifique lo contrario, el agua de proceso debe cumplir, como mnimo, con lacalidad del agua potable conforme a las disposiciones jurdicas aplicables.

8.4.8.3 Cuando el agua potable es insuficiente para asegurar la calidad del frmaco y se requieranespecificaciones qumicas y microbiolgicas ms estrictas, deben establecerse especificaciones adecuadaspara las propiedades fisicoqumicas, cuenta microbiana total, organismos patgenos y/o endotoxinas.

8.4.8.4Cuando el agua utilizada en el proceso es tratada por el fabricante para conseguir una calidaddeterminada, el proceso de tratamiento debe ser validado y monitoreado peridicamente con los lmites deaccin apropiados.

8.4.8.5Cuando un fabricante de frmacos no estriles indique o especifique que stos son adecuadospara su uso en la fabricacin de medicamentos estriles, el agua empleada en los pasos finales deaislamiento y purificacin deben monitorearse y controlarse mediante cuenta microbiana total, organismos

patgenos y endotoxinas de acuerdo a la FEUM.8.4.8.6Cuando se determine que el grado de agua utilizada para la produccin de frmacos corresponde

a agua purificada o inyectable grado farmacutico, se debe seguir la FEUM para el monitoreo y validacin deeste tipo de agua.

8.5reas auxiliares.

8.5.1Las reas destinadas al servicio mdico y comedores deben estar separados de reas de fabricacin.

8.5.2Las reas destinadas para ropera, vestidores, lavado, duchas y servicios sanitarios deben estar enlugares de fcil acceso y su tamao debe de estar en correspondencia con el nmero de trabajadores.

8.5.3 Los servicios sanitarios no deben comunicar directamente, ni localizarse en vas de paso con lasreas de fabricacin.

8.5.4Se debe contar con reas para el aseo del personal, stas deben estar separadas de las reas deproduccin deben tener sanitarios y duchas las regaderas deben contar con agua caliente y f ra

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8.6.2.1Cuando el equipo requiera ser instalado en un espacio abierto, ste debe proveer la proteccinadecuada al proceso de produccin, esto aplica principalmente a sistemas cerrados o de contencin.

8.6.3Los sistemas de control deben estar en lugares accesibles y ser acordes con la clase de rea en lacual ser operado.

8.6.4Los materiales que se consideren para el diseo y construccin de los equipos de fabricacin y losaccesorios que estn en contacto directo con el frmaco no deben alterar las caractersticas y la calidad deste o sus intermedios.

8.6.5 Los lubricantes, refrigerantes u otras sustancias requeridas para la operacin de los equipos defabricacin, no deben estar en contacto directo con el producto o con envases primarios. En caso delubricantes u otras sustancias requeridas para la operacin de los equipos de fabricacin que podran estar encontacto con el producto deben ser al menos grado alimenticio, adquirirse bajo una especificacin y establecersu manejo.

8.6.6Se deben utilizar equipos cerrados o de autocontencin siempre que sea posible, cuando se requierautilizar equipos abiertos o por necesidades del proceso un equipo cerrado debe abrirse deben de tomarse lasmedidas necesarias que eviten el riesgo de contaminacin.

8.6.7El equipo de fabricacin fuera de uso debe ser removido de las reas de produccin.

8.6.8El equipo daado y en espera de mantenimiento debe ser identificado y no representar un riesgopara el personal y la operacin.

8.6.9 El lavado, limpieza y mantenimiento de los equipos de fabricacin no deben poner en riesgo lacalidad de los productos, ni ser fuente de contaminacin.

8.6.10 Los equipos de fabricacin, sus accesorios, utensilios y todas las tuberas deben limpiarse ymantenerse de acuerdo con procedimientos escritos que detallen las actividades a realizar para que sta seareproducible y efectiva.

8.6.11Se debe establecer la vigencia de la limpieza de un equipo.

8.6.12 Cuando se fabrique en campaas, se deben establecer los intervalos de limpieza de equipos yutensilios de produccin que prevengan la contaminacin o el desarrollo de contaminantes.

8.6.13Los equipos no dedicados deben l impiarse entre la fabricacin de diferentes productos.

8.6.14Se deben definir mediante estudios de validacin los niveles de aceptacin de trazas de producto osus intermedios, los mtodos y los agentes de limpieza.

9. Validacin y calificacin

9.1Generalidades.

Un elemento esencial para el cumplimiento de las BPF es la validacin que nos permite demostrar que la

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9.4.2.4Comit de validacin.

9.4.2.5Listado de las instalaciones, equipos, sistemas, mtodos y procesos a calificar y/o validar.

9.4.2.6Formatos o referencia cruzada a protocolos y reportes.

9.4.2.7Matriz de capacitacin y calificacin.9.4.2.8Control de cambios.

9.4.2.9Referencia a documentos aplicables.

9.4.2.10Mtodos analticos.

9.4.2.11Sistemas computacionales que impactan a la calidad del producto.

9.4.2.12Sistemas crticos.

9.4.2.13Equipo de fabricacin.

9.4.2.14Procesos o mtodos de limpieza.

9.4.2.15 Procesos de fabricacin.

9.4.2.16Mantenimiento del estado validado.

9.4.2.17 Debe incluir un programa de actividades, el cual deber ser actualizado con la frecuenciarequerida.

9.5 Protocolos de calificacin y validacin.

9.5.1 Se debe contar con protocolos escritos donde se especifique cmo se realizar la calificacin y

validacin, ste debe especificar las etapas crticas e incluir los criterios de aceptacin.9.5.2 Estos protocolos deben incluir los parmetros de proceso que pueden afectar los atributos de la

calidad del frmaco.

9.5.3 Se deben especificar los intervalos de aceptacin de cada parmetro crtico del proceso defabricacin de rutina.

9.5.4Se deben especificar el nmero de repeticiones para el estudio de calificacin o validacin.

9.5.5Se debe establecer el tipo de validacin que se llevar a cabo, que podr ser prospectiva o concurrente.

9.5.1Reportes de calificacin y validacin.

Se debe contar con reportes escritos de la calificacin y/o validacin que demuestre la rastreabilidad alprotocolo correspondiente, stos deben incluir los resultados obtenidos, las desviaciones observadas,conclusiones y recomendaciones. Cualquier cambio al protocolo durante la ejecucin debe documentarse y

justificarse.

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9.6.5.5Las desviaciones de los estndares de calibracin en instrumentos crticos deben ser investigadospara determinar si stos pudieron haber impactado en la calidad de los intermedios o frmacos fabricados enese equipo desde la ltima calibracin satisfactoria.

9.7Validacin de procesos.

Existen diversos enfoques para mostrar evidencia de la validacin de procesos, la validacin prospectiva,retrospectiva y concurrente, enseguida se enuncian los requisitos especficos de cada tipo de validacin. Lavalidacin de procesos debe confirmar que el perfil de impurezas del frmaco est dentro de los lmitesespecificados y este perfil debe ser comparable o mejor al histrico de los lotes utilizados en ensayos clnicoso toxicolgicos o al establecido durante el desarrollo.

9.7.1Validacin Prospectiva.

9.7.1.1La validacin del proceso de la fabricacin de frmacos debe realizarse previo a su distribucin ycomercializacin.

9.7.1.2La validacin debe realizarse en lotes a escala industrial en al menos 3 lotes consecutivos en unperiodo de tiempo definido, que aporte la cantidad suficiente de datos para demostrar que el proceso es capazy consistente.

9.7.1.2.1El nmero de lotes podr variar dependiendo de la complejidad del proceso.

9.7.1.3Los lotes producidos con fines de validacin de proceso podrn ser comercializados para su usoen la fabricacin de medicamentos si stos cumplen con todos los requisitos de las BPF, los criterios deaceptacin establecidos en el protocolo de validacin, conclusiones del reporte de validacin satisfactorio y lasespecificaciones de liberacin del frmaco previamente establecidas.

9.7.2Validacin concurrente.

9.7.2.1 La validacin concurrente es aceptable en casos tales como: demanda limitada, vidas mediascortas, modificacin de un proceso ya validado, por emergencia sanitaria, entre otros; esta decisin deberser previamente justificada y aprobada por el responsable sanitario o persona autorizada. Los requisitos dedocumentacin deben ser los mismos que para la validacin prospectiva.

9.7.2.2Los lotes producidos bajo este enfoque, podrn ser comercializados para uso en la fabricacin demedicamentos si stos cumplen con: todos los requisitos de las BPF, los criterios de aceptacin establecidosen el protocolo de validacin, conclusiones del reporte de validacin satisfactorio de cada lote y lasespecificaciones de liberacin previamente establecidas.

9.7.2.3Debe establecerse un sistema de verificacin continua de procesos que considere el monitoreo y

evaluacin de los atributos crticos de calidad, los parmetros crticos de procesos y las tendencias.

9.7.2.4 La validacin debe realizarse en lotes a escala industrial en al menos 3 lotes consecutivos en unperiodo de tiempo definido, que aporte la cantidad suficiente de datos para demostrar que el proceso es capazy consistente

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9.7.3.3.2Se pueden analizar muestras de retencin para obtener datos que complemente el estudio devalidacin retrospectiva.

9.8 Validacin del sistema HVAC.

9.8.1El sistema HVAC debe validarse tomando en consideracin la calificacin de al menos los siguientesparmetros: temperatura y humedad de las reas que alimenta, volumen de inyeccin y extraccin de aire,diferenciales de presin entre las reas, nmero de cambios de aire, conteo de partculas, flujos de aire,niveles de limpieza, velocidad de flujo y pruebas de integridad de los filtros HEPA.

9.9Validacin de sistemas de agua.

9.9.1La validacin de los sistemas de agua para uso farmacutico debe realizarse conforme a la FEUM ysus suplementos.

9.10Validacin de limpieza.

9.10.1 Se debe realizar la validacin de limpieza con el objetivo de demostrar la efectividad de losprocedimientos de limpieza.

9.10.2Los mtodos de limpieza deben ser acordes a la naturaleza de los productos.

9.10.2.1Cuando el mtodo de limpieza incluya procesos de sanitizacin, despirogenizacin, esterilizaciny/o descontaminacin, stos debern ser validados.

9.10.3Se deben validar los procedimientos de limpieza de las superficies que estn en contacto con elproducto y debe dirigirse a aquellas etapas del proceso donde la contaminacin o arrastre de materialesrepresente el mayor riesgo para la calidad del frmaco.

9.10.4 Si varios productos son procesados en el mismo equipo, y ste es limpiado usando el mismoprocedimiento, puede usarse un producto representativo para la validacin o el criterio del peor caso. Estaseleccin puede estar basada en la solubilidad y dificultad de limpieza y los clculos de los lmites residualescon base en una combinacin de la concentracin, toxicidad y estabilidad.

9.10.5La validacin de limpieza debe realizarse en tres aplicaciones consecutivas del procedimiento delimpieza con resultados satisfactorios.

9.10.5.1 El nmero de aplicaciones podr incrementarse en funcin de la complejidad del proceso delimpieza a validar.

9.10.6Se deben utilizar mtodos analticos validados con la sensibilidad adecuada para detectar trazas o

contaminantes.9.10.6.1El lmite de deteccin de cada mtodo debe ser suficientemente sensible para detectar los lmites

de aceptacin establecidos para las trazas del frmaco o contaminante.

9 10 6 2 Se debe establecer el nivel de recuperacin que el mtodo es capaz de alcanzar

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9.11.2 Cuando se utilizan mtodos farmacopeicos o que estn en una referencia estndar reconocida,deben ser probados y demostrar a travs de una verificacin que son confiables, exactos y reproducibles, si laverificacin tiene resultados satisfactorios stos no requieren validarse.

9.12Validacin de procesos aspticos.

9.12.1En productos que pretenden ser estriles y que no son sometidos a esterilizacin terminal, cadauna de las operaciones unitarias involucradas deben validarse independientemente y confirmarse en conjunto.

9.12.2La validacin de procesos aspticos debe realizarse conforme a la FEUM y sus suplementos.

9.13Validacin de sistemas computacionales.

9.13.1Los sistemas computacionales que impactan en la calidad del producto deben estar validados.

9.13.2Deben contar con un sistema de proteccin y respaldo de la informacin.

9.13.3El acceso a stos debe ser controlado mediante usuarios y contraseas unipersonales.

9.14Mantenimiento del estado validado.

9.14.1Debe ser revisado peridicamente el estado validado y podr fundamentarse en una evaluacin deanlisis de riesgo. Debe incluir una revisin a las instalaciones, sistemas, equipos y procesos.

9.14.2Cuando un cambio significativo afecte la calidad o caractersticas del frmaco, debe llevarse a cabouna nueva validacin.

9.15Guas para la calificacin y validacin.

9.15.1 Se podrn utilizar como apoyo para realizar la calificacin y validacin, las guas nacionales e

internacionales descritas en la bibliografa de esta Norma.10. Sistemas de produccin

10.1Generalidades.

10.1.1Los frmacos o principios activos pueden ser obtenidos por procesos de fabricacin tales como lasntesis qumica, extraccin, cultivo celular, fermentacin, obtenidos de fuentes naturales, o por combinacinde estos procesos.

10.1.2La fabricacin de frmacos o principios activos que se elaboran por los procesos sealados en elnumeral anterior deben seguir lo establecido en esta Norma.

10.1.3El establecimiento que se dedique a la fabricacin de intermedios o principios activos, los cuales seincorporen como un fragmento estructural caracterstico de un frmaco; deber distinguir y justificartcnicamente, la etapa de proceso en la que se define la estructura y propiedades qumicas de la molcula.

10 1 3 1 A ti d l t l d d fi id l t t i d d i d i t di

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10.2.1.6Antes de mezclar un insumo con un inventario ya existente, ste debe estar aprobado.

10.2.1.7Cuando se utilicen recipientes no dedicados para la recepcin de insumos, se debe implementarun sistema para asegurar que no existe riesgo de contaminacin cruzada. Este sistema puede incluir,validacin de limpieza, calificacin del proveedor, entre otras medidas.

10.2.1.8Se debe contar con un sistema de control de los tanques de almacenamiento de insumos lquidosde gran volumen que incluya el uso y codificacin de lneas y vlvulas.

10.2.1.9Se debe contar con un sistema que asegure que los insumos son utilizados bajo el criterio dePrimeras Caducidades Primeras Salidas o Primeras Entradas Primeras Salidas. Podr justificarse la noutilizacin de este sistema para insumos que por su naturaleza son mezclados una vez aprobados.

10.2.1.10Cuando en el control de los insumos se utilicen sistemas computarizados, stos deben estarvalidados, y la identificacin manejada a travs de etiquetas o cdigos.

10.2.1.11Los insumos cuya vigencia de aprobacin ha terminado, deben ponerse en cuarentena, para su

reanlisis o disposicin final.10.2.1.12 Los insumos rechazados, deben ser identificados y segregados para prevenir su uso en la

fabricacin.

10.2.1.13Los insumos de origen animal o en los que se utilicen para la fabricacin, derivados de origenanimal, deben presentar el certificado en el que se indique que estn libres de riesgo de TSE, BSE, fiebreaftosa, leucosis bovina y otros que representan un riesgo para la salud.

10.2.2Recepcin.

10.2.2.1En la recepcin de insumos se debe revisar que cada contenedor o grupo de contenedores, estn

ntegros, identificados con al menos nombre, cantidad y nmero de lote.10.2.2.2 Los insumos deben ser identificados para su almacenamiento indicando al menos la siguiente

informacin:

10.2.2.2.1El nombre asignado por la compaa y la denominacin internacional, cuando aplique.

10.2.2.2.2El nmero de lote interno.

10.2.2.2.3Cantidad y nmero de contenedores.

10.2.2.2.4El estatus.

10.2.2.2.5La fecha de caducidad o de reanlisis, cuando aplique.10.2.3Muestreo.

10.2.3.1 Los insumos, deben ser almacenados en cuarentena, hasta que hayan sido, muestreados,analizados o evaluados y liberados por la Unidad de Calidad para su uso

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10.2.4.1Los insumos deben almacenarse en condiciones que eviten riesgos de contaminacin cruzada,degradacin o contaminacin por el ambiente.

10.2.4.2Los insumos que sean almacenados en cajas, sacos o cualquier material que por su naturalezarepresente un riesgo su resguardo, deben colocarse en tarimas y no estar directamente en contacto con el

suelo.

10.2.4.3Cuando se justifique algunos materiales podrn almacenarse al aire libre siempre que esto norepresente un riesgo de contaminacin o degradacin para el insumo y su identificacin se mantenga legible.

10.2.5Surtido.

10.2.5.1Se debe asegurar la rastreabilidad por lote de las cantidades recibidas contra las cantidades surtidas.

10.2.5.2 Los insumos deben ser pesados o medidos conforme a procedimientos escritos y losinstrumentos utilizados deben estar calibrados y su exactitud y precisin corresponder al uso pretendido.

10.2.5.2.1Se debe verificar que los insumos surtidos han sido previamente aprobados por la Unidad deCalidad y tener la fecha de caducidad o reanlisis vigente.

10.2.5.3Las cantidades a surtir deben ser verificadas antes de su uso en produccin y corresponder a laorden de produccin o envasado y etiquetado.

10.2.5.4 Si un componente es removido del contenedor original a otro, el nuevo contenedor debe seridentificado de igual manera.

10.2.5.5Los materiales impresos deben ser almacenados y transportados por separado en contenedorescerrados para evitar mezclas.

10.2.5.6Los insumos surtidos para la fabricacin deben estar separados por lote de producto en el quesern utilizados.

10.3 Control de la produccin.

10.3.1 Se debe establecer un sistema para asegurar el control de las etapas crticas del proceso deproduccin, algunas etapas podrn requerir de supervisin directa para su control.

10.3.2Las operaciones de produccin se deben realizar por personal calificado y supervisar por personalque tenga la experiencia, conocimientos y formacin acadmica que correspondan con la actividad quesupervisa.

10.3.3 Cada lote de frmaco se debe controlar desde el surtido mediante la orden e instrucciones deproduccin.

10.3.4Antes de iniciar la produccin se debe verificar la limpieza de reas y equipos y, que no existamateria prima, producto, residuo de producto o documentos de la operacin anterior y que no sean requeridos

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10.3.12 Se deben establecer procedimientos para el muestreo de producto en proceso, intermedio yfrmaco, el nmero de contenedores a muestrear, y la cantidad e integridad de material tomado de cadaetapa, stos deben estar basados en criterios estadsticos de variabilidad del componente, niveles deconfianza, y la cantidad necesaria para anlisis.

10.3.13 Los procedimientos de muestreo no deben representar un riesgo de contaminacin cruzada ocontaminacin del medio ambiente para el producto a muestrear.

10.3.14Mezcla de productos intermedios o frmacos.

10.3.14.1 Se deben establecer los controles que aseguren la homogeneidad de la mezcla de lotes ofracciones de lotes de productos intermedios o frmacos. Slo se podrn mezclar lotes o fracciones de lotesde productos intermedios o frmacos que cumplan con las especificaciones de calidad establecidas.

10.3.14.2 Se debe documentar la mezcla de productos intermedios o frmacos asegurando larastreabilidad de los lotes mezclados, asignando un nuevo nmero de lote a la mezcla resultante y que

cumpla con las especificaciones de calidad establecidas.10.3.14.3No se considera mezcla a las fracciones resultantes de una misma etapa de produccin que se

juntan para efectuar una etapa posterior de produccin.

10.3.14.4La mezcla entre productos intermedios o frmacos fuera de especificacin y aprobados no estpermitida.

10.3.14.5 El mezclado de productos intermedios o frmacos debe validarse cuando las caractersticasfsicas como la distribucin del tamao de partcula, densidad aparente, entre otras, sean crticas para elproceso en el que sern utilizados como la fabricacin de formas farmacuticas solidas o suspensiones.

10.3.14.6Se deber evaluar el impacto del mezclado en la estabilidad del producto intermedio o frmaco ysi se requiere debern realizarse estudios de estabilidad.

10.3.14.7Se debe establecer la fecha de caducidad o re anlisis del producto intermedio o frmaco conbase en la fecha del lote o fraccin ms antigua utilizada en la mezcla.

10.3.15Control de la contaminacin.

10.3.15.1Se deben establecer medidas durante las operaciones de fabricacin que minimicen el riesgo decontaminacin cruzada.

10.3.15.2En cada etapa del proceso, productos y materiales deben de ser protegidos de contaminacin

microbiana o de otro tipo.10.3.15.3 Se debe asegurar que en las operaciones posteriores a la purificacin no se manejan otros

frmacos simultneamente en los mismos equipos o reas.

10 3 15 4 El t d l d t dh id d b t di i t j

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10.4.3 Se deben establecer los controles en el proceso de produccin que minimicen el riesgo decontaminacin de los equipos, instalaciones y medio ambiente.

10.4.4.2Se debe establecer el nmero de pases entre el banco celular y el producto terminado.

10.4.4.3Debe documentarse el origen e historia de los bancos celulares.10.4.4.4Debe documentarse la informacin sobre estabilidad gentica de los bancos celulares.

10.4.4.5Se debe demostrar la pureza de los bancos celulares mediante controles que demuestren queestn libres de agentes microbianos adventicios y de contaminantes celulares.

10.4.4.6 Se deben conservar los registros de uso de los viales de los bancos celulares y de lascondiciones de almacenamiento.

10.4.4.7 Los bancos celulares deben ser mantenidos de forma separada de otros materiales, bajocondiciones de almacenamiento diseadas con el objetivo de mantener su viabilidad y evitar su contaminacin.

10.4.4.8 Los contenedores de almacenamiento de los bancos celulares y/o lotes semilla deben estarcerrados hermticamente, etiquetados y mantenidos a la temperatura establecida. La temperatura dealmacenamiento de los congeladores debe ser registrada de forma continua. Se debe registrar cualquierdesviacin de los lmites establecidos y toda medida correctiva que se tome. As como contar con un plan decontingencia en caso de falla de los sistemas de criopreservacin.

10.4.4.9El acceso a los bancos celulares y/o lotes semilla debe estar limitado al Personal Autorizado.

10.4.4.10Se debe contar con un procedimiento que asegure el control de uso, manejo y mantenimiento delos bancos celulares y/o lotes semilla.

10.4.5Los controles en los procesos de fermentacin deben incluir al menos:

10.4.5.1Contar con un procedimiento para la inoculacin y crecimiento del cultivo.

10.4.5.2 Se deben monitorear los parmetros crticos durante el cultivo celular o fermentacin, tales comopH, contenido de oxgeno, velocidad de agitacin entre otros.

10.4.5.3Se debe monitorear el proceso de crecimiento celular y viabilidad.

10.4.6Se deben establecer procedimientos de cosecha.

10.4.7 Se deben establecer procedimientos de purificacin que eliminen clulas, residuos celulares ycomponentes provenientes de los insumos utilizados en la fabricacin del frmaco.

10.4.12Fermentacin.

10.4.12.1 Se debe controlar la adicin de los substratos celulares, soluciones amortiguadoras y gases en

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10.4.13.1Las etapas de cosecha, aislamiento y purificacin deben validarse y realizarse en instalaciones yequipos diseados para minimizar los riesgos de contaminacin.

10.4.13.2Se deben establecer procedimientos para las etapas de cosecha, aislamiento y purificacin queaseguren la eliminacin o inactivacin del organismo productor, la eliminacin de los desechos celulares y la

eliminacin de los componentes del medio de cultivo.

10.4.13.3Los equipos utilizados en estas etapas deben limpiarse y descontaminarse despus de su uso.

10.4.13.4Cuando un proceso tenga operaciones en ambientes abiertos, la purificacin se debe realizar enreas controladas para garantizar que se mantiene la calidad del frmaco.

10.4.13.5 Si se utiliza un equipo para procesos multiproducto, para las etapas de purificacin se debecontar con resinas cromatogrficas de uso dedicado y si se requiere realizar anlisis para la deteccin detrazas.

10.4.14Remocin e inactivacin viral, cuando aplique.

10.4.14.1Los procesos de remocin e inactivacin viral debern estar validados.

10.4.14.2La validacin de estos procesos debe realizarse fuera de las reas de fabricacin.

10.4.14.3Cualquier desviacin en estos procesos debe ser investigada y se debe evaluar el impacto en laseguridad del producto terminado antes de su liberacin.

10.4.14.4Para las etapas de inactivacin y remocin viral las unidades manejadoras de aire deben serdedicadas cuando el proceso se encuentre expuesto al ambiente.

10.4.14.5 Debe existir un sistema para la clara identificacin del producto sometido a remocin e

inactivacin viral- y de los que no han pasado por este proceso.10.5 Control de envasado.

10.5.1Se debe realizar el envasado de frmacos y productos intermedios en reas clasificadas conformeal Apndice Normativo A.

10.5.2 Los materiales del envase primarios de los productos intermedios o el frmaco no deben serreactivos, aditivos, absorbentes, adsorbentes, de tal manera que puedan afectar la calidad de stos.

10.5.3Los materiales impresos deben ser manejados por separado una vez que han sido destinados auna orden de envasado para minimizar el riesgo de contaminacin cruzada.

10.5.4No deben envasarse simultneamente dos o ms productos diferentes en una misma rea.

10.5.5Se debe realizar una conciliacin de materiales impresos conforme a cada orden de envasado.

10 6 Control del etiquetado

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10.6.3.7Se debe realizar una verificacin de los datos impresos en las etiquetas contra su especificacin.

10.6.3.8Se debe incluir una etiqueta impresa en el expediente del lote del frmaco.

10.6.4Acondicionamiento y etiquetado.

10.6.4.1Deben existir procedimientos para las operaciones de acondicionamiento y etiquetado.10.6.4.2 Se debe efectuar el despeje de lnea en las reas de acondicionamiento y etiquetado, para

asegurar que no existen materiales ajenos para la operacin. Esta operacin debe documentarse en elexpediente del lote.

10.6.4.3 Se deben implementar los controles para prevenir la contaminacin cruzada en elacondicionamiento y etiquetado.

10.6.4.4 Debe haber separacin fsica en el acondicionamiento y etiquetado de diferentes lotes defrmacos o productos intermedios.

10.6.4.5 Las etiquetas de los frmacos o productos intermedios deben indicar al menos el nombre ocdigo identificador, el nmero de lote del producto, cantidad, fecha de caducidad o reanlisis y lascondiciones de almacenamiento, as como el nmero de recipiente cuando aplique a varios recipientes delmismo lote o partida.

10.6.4.6 Se deben establecer controles durante el proceso de acondicionamiento y etiquetado, stosdeben documentarse y los resultados deben formar parte del expediente del lote.

10.6.4.7Los envases de frmacos o productos intermedios que son transportados fuera del control delfabricante, se deben precintar de tal manera que si el precinto falta o ha sido forzado, se podr poner en alertaal receptor considerando la posibilidad de que el contenido haya sido alterado.

10.7Almacenamiento y distribucin.

10.7.1 Se debe contar con instalaciones para almacenar los frmacos y productos intermedios en lascondiciones adecuadas y cuando se requiera, contar con condiciones controladas de humedad y temperatura.Se deben conservar registros de humedad y/o temperatura cuando las condiciones de almacenamiento delfrmaco o producto intermedio as lo especifiquen.

10.7.2Se deben asignar reas separadas para el almacenamiento de frmacos y productos intermediosen cuarentena, rechazados, devueltos o retirados del mercado, a no ser que haya un sistema alternativo paraimpedir su uso no intencionado o no autorizado, antes de que se haya tomado una decisin sobre su destino

final.10.7.3Los frmacos y productos intermedios slo pueden ser liberados para su distribucin una vez que

han sido aprobados por la Unidad de Calidad y liberados por el Responsable Sanitario o Persona Autorizada.

10 7 4 L f d t i t di d b t t d f t d

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10.8.2.1Que se implementen los controles en proceso que aseguren que la etapa del proceso que serepite no afecta la calidad del producto intermedio o frmaco y que ste cumple las especificacionesestablecidas.

10.8.2.2Si una etapa del proceso se repite con cierta frecuencia, no se debe considerar como reproceso y

deber incluirse como una etapa ms del proceso y documentarse conforme al sistema de control de cambios.

10.8.2.3La repeticin de una reaccin o la reincorporacin a una etapa del proceso de un insumo que nohaya reaccionado tambin se considera reproceso y deben establecerse los controles que aseguren que noafecta la calidad del intermedio o frmaco y que ste cumple las especificaciones establecidas.

10.8.3Retrabajo.

10.8.3.1 Se debe asegurar que los lotes de frmaco sometidos a retrabajo cumplen con lasespecificaciones de calidad establecidas y que su estabilidad no se ver afectada, podr ser necesariorealizar estudios de estabilidad.

10.8.3.2Se debe comparar el perfil de impurezas de un lote retrabajado contra los lotes producidos demanera regular para asegurar que ste se mantiene conforme a los lmites establecidos.

10.8.4Recuperacin de insumos.

10.8.4.1Se considera aceptable la recuperacin de ciertos insumos utilizados en el proceso de fabricacinde intermedios y frmacos, siempre que se asegure que estos insumos recuperados cumplen con lasespecificaciones establecidas para su reutilizacin en un nuevo proceso de produccin y no afectan la calidaddel producto intermedio o frmaco.

10.8.4.2Se consideran insumos que pueden ser sujetos a recuperacin a los disolventes, reactivos, aguas

madres, filtrados, entre otros.

10.8.4.3 En el caso de la recuperacin de disolventes se debe asegurar que ste cumple con lasespecificaciones de calidades establecidas antes de mezclarse con otros disolventes aprobados norecuperados o para ser utilizados en etapas de proceso.

10.8.4.4Se debe establecer un procedimiento para la utilizacin de insumos recuperados y registrarse enqu proceso estn siendo utilizados.

10.8.5Devoluciones.

10.8.5.1Se debe establecer un procedimiento para el manejo de los productos intermedios o frmacosdevueltos y determinar el destino final de stos.

10.8.5.2Los productos intermedios o frmacos devueltos no deben ser incorporados a contenedores conproductos intermedios o frmacos aprobados.

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11.6Las muestras de retencin se deben conservar en envases primarios y de acondicionamiento de lasmismas caractersticas o equivalentes a las que se acondiciona el frmaco para comercializar.

11.7Las especificaciones y mtodos de anlisis deben corresponder a las autorizadas en el EMSF delfrmaco.

11.8 Las especificaciones de los frmacos y productos intermedios deben establecerse de acuerdo aestndares aceptados y estar en concordancia con el proceso de fabricacin.

11.9 Las especificaciones deben corresponder a la referencia estndar reconocida o cuando stas noexistan de acuerdo a las establecidas por el fabricante, las que corresponden a los frmacos deben incluir uncontrol de impurezas, debe contener la identidad, propiedad analtica cualitativa y concentracin de cadaimpureza. Las impurezas pueden provenir del mismo proceso de fabricacin o bien del proceso dedegradacin del frmaco o los intermedios.

11.10Se debe comparar de manera peridica el perfil de impurezas del frmaco y productos intermedios

contra datos histricos o los perfiles establecidos en el expediente del frmaco, con la finalidad de detectarcambios en el proceso de fabricacin, equipos o insumos utilizados en su fabricacin.

11.11Si la especificacin del frmaco incluye un control microbiolgico, se deben establecer los lmites deaccin para la cuenta total microbiana, microorganismos patgenos y/o endotoxinas.

11.12Debe existir un procedimiento que indique las acciones a seguir en el caso de resultados analticosfuera de especificaciones. Este procedimiento debe contemplar al menos el anlisis de los datos,determinacin de la existencia de un problema significativo que afecte el resultado obtenido, las accionescorrectivas y preventivas y las conclusiones.

11.13Un nuevo anlisis o muestreo debe determinarse despus de haber realizado la investigacin del

resultado fuera de especificacin.11.14Las muestras tomadas deben tener una identificacin que indique por lo menos: nombre, el nmero

de lote, la fecha de muestreo, las condiciones de almacenamiento y los contenedores de los cuales han sidotomadas las muestras.

11.15Las soluciones reactivo, soluciones patrn y medios de cultivo deben ser preparados de acuerdo aun procedimiento, la FEUM y suplementos vigentes. Se debe establecer una fecha lmite de uso para estassoluciones cuando aplique.

11.16La fecha de caducidad de los reactivos, soluciones patrn y medios de cultivo deber ser indicado

en la etiqueta junto con las condiciones de almacenamiento. Para las soluciones volumtricas se deberindicar la fecha de valoracin, concentracin real e indicar la persona que lo prepar.

11.17 Las sustancias de referencia primaria y secundaria deben fecharse, almacenarse, manejarse yutilizarse de manera que no se afecte su calidad. Se debe registrar el origen, lote, identificacin, cualquier

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11.22.5Resultados de las pruebas, incluyendo observaciones, clculos, impresos de salidas de equipos.

11.22.6La fecha de realizacin de las pruebas.

11.22.7Que persona o personas realizaron las pruebas.

11.22.8La persona o personas que supervisaron las pruebas y clculos.11.23Los certificados de anlisis de los frmacos deben contener al menos:

11.23.1El nombre del frmaco o producto intermedio cuando aplique, el grado, lote, fecha de liberacin,fecha de caducidad o de reanlisis y las pruebas analticas realizadas conforme a la FEUM o mtodosinternos, lmites de aceptacin, resultados y referencias utilizadas.

11.23.2Los certificados de anlisis deben incluir, nombre, direccin de la planta, telfono del fabricante,fecha de liberacin, fecha de emisin y estar firmados por el Responsable Sanitario o su equivalente en elextranjero.

11.23.3Si el anlisis es realizado por un establecimiento distinto al fabricante, ste debe incluir adems elnombre, direccin y telfono de este ltimo.

11.23.4 Cuando la realizacin de las pruebas se lleve a cabo por un laboratorio externo autorizado, elcertificado de anlisis debe incluir adems la referencia del certificado de anlisis emitido por el laboratorioexterno.

11.24 Se debe realizar la liberacin de cada lote de frmaco por el Responsable Sanitario o PersonaAutorizada con base a un procedimiento.

11.25 Todas las pruebas de control en proceso debern ser realizadas de acuerdo a los mtodos

aprobados por la Unidad de Calidad.11.26 Se deben realizar los estudios de estabilidad, de acuerdo con la Norma Oficial Mexicana

correspondiente o su equivalente.

11.27Se deben establecer fechas de caducidad o de reanlisis de los frmacos y productos intermedioscon base en los estudios de estabilidad.

11.28Las fechas preliminares de caducidad o de reanlisis pueden estar basadas en estudios con lotespiloto, sin embargo debern confirmarse con estudios de estabilidad en lotes escala industrial.

11.29 Deben existir procedimientos para la limpieza, mantenimiento y operacin de cada uno de los

instrumentos y equipos del laboratorio analtico con los registros correspondientes.

12. Contratistas

12.1 Se debe establecer un sistema para la evaluacin y calificacin de los proveedores que realicen

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13.2Los distribuidores deben asegurar que se mantiene la rastreabilidad de cada lote del frmaco y debencontar al menos con la siguiente documentacin:

13.2.1Orden de compra o pedido en original.

13.2.2Documentos que demuestren la posesin legal del frmaco para el flete o transporte.

13.2.3Factura original.

13.2.4 Certificado o certificados de anlisis originales firmados por el Responsable Sanitario o suequivalente en el extranjero. El certificado de anlisis debe cumplir lo indicado en el numeral 11.25 de estaNorma.

13.2.5Certificado de BPF de alguna agencia reconocida por COFEPRIS o el emitido por COFEPRIS.

13.2.6Documentos de la recepcin del frmaco en sus instalaciones.

13.3Sistema de Gestin de Calidad.

13.3.1Los distribuidores deben documentar e implementar un Sistema de Gestin de Calidad conforme alnumeral 6 de esta Norma, con el alcance y las caractersticas que permitan el cumplimiento de las BPF yaseguren la calidad y pureza de los frmacos.

13.4Almacenamiento y Reetiquetado.

13.4.1El almacenamiento de los frmacos debe realizarse conforme a lo indicado en el numeral 8.2 deesta Norma.

13.4.2 Se debe contar con un sistema documentado para el reetiquetado que establezca los controlesnecesarios para garantizar el cumplimiento de las BPF y que evite confusiones, mezclas, prdidas de

identidad o pureza y cualquier desviacin que impacte la calidad del frmaco.13.4.3Si el establecimiento realiza el trasvase del producto recibido se debe garantizar que los materiales

utilizados son de las mismas caractersticas del envase original del fabricante.

13.4.4 Si el material en el que se realiza el trasvase es de caractersticas diferentes al original delfabricante, se debe realizar estudios de estabilidad de acuerdo con las disposiciones jurdicas aplicables.

13.4.5Para el trasvase de frmacos se requiere contar con las reas adecuadas y contar con autorizacinde la Secretara para la realizacin de esta actividad.

13.5Los distribuidores deben transferir a sus clientes toda la documentacin e informacin recibida del

fabricante, referente a la calidad del frmaco.

13.5El distribuidor debe proporcionar al cliente el nombre del fabricante original y los nmeros de loteentregados.

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14.1 Se deben investigar conforme a un procedimiento todas las quejas referentes a la calidad delfrmaco, reportadas por va oral o escrita.

14.1.1 Cuando se requiera se debe hacer extensiva la investigacin a lotes fabricados anteriores osubsecuentes.

14.2Se debe llevar un registro de quejas que contenga al menos:

14.2.1Nombre, direccin, telfono o cualquier informacin de contacto de quien reporta la queja.

14.2.2Descripcin de la queja.

14.2.3Fecha de la queja.

14.2.4Acciones correctivas y preventivas llevadas a cabo y quin las realiz.

14.2.5Respuesta enviada a quien report la queja.

14.2.6Conclusiones de la investigacin y destino final de lote o lotes del frmaco.14.3Se debe realizar un anlisis de las tendencias, frecuencia y motivos de las quejas de calidad reportadas.

14.3.1Se deben implementar las medidas correctivas y preventivas que resulten de este anlisis.

14.4Retiro de Producto del Mercado.

14.4.1Se debe establecer un procedimiento para el retiro de producto del mercado, que indique en qucasos se tomar esta decisin y su justificacin. Este procedimiento debe involucrar a los distribuidores de losfrmacos y definir claramente las responsabilidades del fabricante y del distribuidor.

14.4.2El Responsable Sanitario debe designar a la persona responsable de gestionar el proceso de retirode producto del mercado.

14.4.3Se debe determinar el sitio de concentracin y el manejo que se dar al producto retirado.

14.4.4Se debe informar a la Secretara de la decisin de retirar un producto del mercado, el frmaco aretirar, los motivos, las cantidades, distribuidores involucrados, fechas de distribucin y sitio de concentracindel producto retirado.

14.4.5Cuando el motivo de retiro de producto del mercado represente un riesgo a la salud de la poblacin,se debe establecer contacto inmediato con la Secretara para determinar las acciones conducentes.

14.4.6 La efectividad del proceso de retiro del producto del mercado debe ser evaluada mediantesimulacros, establecindose la frecuencia de stos.

15. Fabricacin de frmacos para uso en estudios clnicos

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15.4.4 Los insumos utilizados para la fabricacin de frmacos en investigacin para uso en estudiosclnicos, podrn analizarse completamente o realizarse slo el ensayo de identidad para su uso.

15.4.5En los casos en que se determine el uso de un insumo con la aceptacin del certificado de calidaddel fabricante, se deber documentar y justificar este uso.

15.4.6 Se deben conservar muestras de retencin de los productos en investigacin fabricados encantidad tal que pueda comprobarse la calidad del mismo.

15.4.7 Estas muestras deben conservarse en condiciones que aseguren su integridad y al menos dosaos despus de que se concluy el estudio clnico en el que fue utilizado.

15.5Documentacin.

15.5.1Dentro del sistema de calidad establecido deben ser consideradas las polticas y directrices queapliquen a los frmacos en investigacin, con la finalidad de que les aplique los principios bsicos de BPF.

15.5.2 Se deben establecer especificaciones, instrucciones y orden de fabricacin para los insumos yfrmaco, sin embargo stas pueden cambiar durante el desarrollo del producto por lo que se debe asegurarque estos cambios se documentan y estn disponibles en el historial del producto.

15.5.3Se deben tener instrucciones claras de cada etapa de produccin, envasado y acondicionamiento.

15.5.4Se debe contar con un expediente del frmaco que deber permanecer actualizado, asegurando larastreabilidad de los registros anteriores.

15.5.5 El expediente del frmaco debe incluir especificaciones, referencia a los mtodos analticosutilizados, instrucciones de produccin, envasado y acondicionamiento, control en proceso, etiquetasaprobadas, referencia a los protocolos autorizados en el ensayo clnico, acuerdos tcnicos de los servicios

contratados, resultados de estabilidad, condiciones de almacenamiento y registros de distribucin.15.5.6El expediente debe conservarse al menos cinco aos despus de que se concluy el estudio clnico

en el que fue utilizado el producto.

15.6Personal.

15.6.1Debe existir un responsable de produccin y un responsable de calidad que no dependan uno delotro.

15.6.2El personal que participa en la produccin y control de los frmacos en investigacin debe tener laexperiencia necesaria para el manejo del frmaco en fase de investigacin y estar familiarizado con los

principios de las BPF.15.7 Instalaciones y equipo.

15.7.1La fabricacin de frmacos en investigacin de alto riesgo o de alta potencia estar sujeta a las

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15.10.1Debe existir un sistema para la liberacin de cada lote fabricado de un frmaco

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