El glutamato es un neurotransmisor que ejerce un papelcrucial en numerosas funciones neurofisiológicas, sien-do clave en la percepción primaria y en la cognición1.Ejerce su efecto excitatorio a través de la activación demúltiples receptores metabotrópicos ligados a la pro-teína G y de tres receptores ionotrópicos: N-metil-D-aspartato (NMDA), ácido kaínico y alfa-amino-3-hidro-xi-5-metil-4-isoxazolepropionato (AMPA). El receptorNMDA presenta una elevada permeabilidad a los ionesCa+2 y un bloqueo dependiente de voltaje mediado poriones Mg+2. Esta característica farmacodinámica resul-ta fundamental para la generación de la potenciacióna largo plazo o potenciación prolongada y para la plas-ticidad sináptica. Desde el punto de vista neurofisio-lógico, la estimulación axónica de alta frecuencia ogenerada en una secuencia apropiada produce aumen-tos duraderos de la transmisión sináptica en la mayo-ría de estructuras del hipocampo, generando una poten-ciación prolongada, proceso neurofisiológico responsabledel almacenamiento de la memoria y en cuya induc-ción farmacodinámica los receptores NMDA del glu-tamato tienen un papel crítico. Asimismo y contras-tando con su papel en la génesis de la memoria, laactivación excesiva de los receptores glutamatérgicospuede derivar en un proceso patológico caracterizadopor disfunción y muerte neuronal, producido por unaentrada intraneuronal de Ca+2 excesiva y que se deno-mina excitotoxicidad. Como veremos a continuación,el intento de disminuir la excitotoxicidad generada por el

glutamato es uno de los mecanismos que puedenmediatizar un potencial efecto neuroprotector de losfármacos antiglutamatérgicos como la memantina.

En el caso concreto de la enfermedad de Alzheimer,se ha demostrado la existencia de un exceso tanto deglutamato, como de actividad glutamatérgica sobre losreceptores NMDA2, impidiendo que el glutamato de-sempeñe su papel fisiológico, al estar sus receptoresNMDA sobreactivados de forma tónica en vez de fási-ca. Esta continua sobreactivación de los receptoresNMDA conlleva una excesiva entrada de Ca+2 al inte-rior de la neurona y un aumento del «ruido» sináptico,alterando la potenciación prolongada y la plasticidadneuronal, y por consiguiente el aprendizaje3, ademásde poder generar en condiciones crónicas daño neu-ronal, a través del potencial efecto citotóxico previa-mente mencionado. Asimismo, se ha sugerido que existeuna influencia y relación recíproca entre la producciónde betaamiloide y la activación de NMDA, así comoentre los transportadores de glutamato y la expresiónde proteína precursora de amiloide4,5. Aquí radicanotros potenciales mecanismos de interacción entre lacascada amiloide y la activación glutamatérgica, y porconsiguiente de potencial neuroprotector para todo fár-maco capaz de bloquear el receptor NMDA.

La memantina es un antagonista no competitivo, demoderada-baja afinidad, del receptor NMDA del glu-tamato6. Los fármacos antagonistas de este receptortienen numerosas aplicaciones potencialmente tera-péuticas y la memantina, en concreto, posee una poten-cial capacidad neuroprotectora demostrada en estu-dios preclínicos, tanto sobre cultivos in vitro7 como enestudios in vivo con animales de experimentación8,9.En este sentido, estudios realizados en ratas han mos-

Alzheimer. Real Invest Demenc. 2007;37:2-32

editorial

Neuroprotección con los antagonistas del receptor N-metil-D-aspartato

José Luis Molinuevo Guix

Unidad de Alzheimer y otros trastornos cognitivos. Institut Clínic de Neurociències (ICN). Hospital Clínic de Barcelona.

Documento descargado de http://www.revistaalzheimer.com. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato

Recibido para su publicación: 28 de junio de 2007Aceptado para su publicación: 20 de julio de 2007Correspondencia: J. L. Molinuevo Guix. E-mail: JLMOLI@clinic.ub.es

trado que la infusión de memantina a dosis bajas pre-viene la pérdida de neuronas colinérgicas y genera unamejoría cognitiva en ratas lesionadas previamente conuna inyección de NMDA en el núcleo basalis magno-cellularis8. Con anterioridad hemos mencionado la po-tencial interacción entre la cascada amiloide y la acti-vación glutamatérgica. No es extraño, por consiguiente,que la memantina haya mostrado capacidad neuro-protectora en ratas lesionadas tras la inyección de ami-loide β-1-40 en el área CA1 de la región hipocámpi-ca9. Asimismo, estudios electrofisiológicos apoyan lahipótesis de que la memantina modula la neurotrans-misión glutamatérgica permitiendo la activación fisio-lógica de los receptores NMDA durante la formaciónde la potenciación prolongada, mientras bloquea suactivación patológica en la enfermedad de Alzheimer.Ello es debido a que la memantina y el Mg+2 se com-portan como ligandos mutuamente excluyentes y quela cinética del bloqueo dependiente de voltaje de lamemantina se sitúa entre la del Mg+2 y los clásicosantagonistas glutamatérgicos. Así, la memantina blo-quea el canal en situación de activación tónica pato-lógica de los receptores NMDA producida por con-centraciones µM de glutamato y abandona rápidamenteel receptor tras la liberación sináptica de concentra-ciones mM de glutamato, lo que permite una notabledespolarización transitoria de membrana, favorecien-do la potenciación prolongada y la plasticidad sináp-tica. Igualmente, el bloqueo no competitivo del canalNMDA disminuye la entrada de Ca+2 y podría tenerun papel neuroprotector, al disminuir la capacidad exci-totóxica del glutamato.

Como resultado de este mecanismo de acción y comoveremos en los artículos siguientes, la memantina hademostrado eficacia sobre los trastornos de la cogni-ción y la conducta en ensayos clínicos, doble ciego, dedistribución aleatoria y controlados con placebo enpacientes con enfermedad de Alzheimer. Estos efec-tos los ha demostrado tanto en monoterapia, como aso-ciada a anticolinesterásicos, y tanto en fases modera-das como avanzadas de la enfermedad. Asimismo, los

estudios básicos, tal y como hemos comentado, demues-tran que la memantina es un fármaco con potencialcapacidad neuroprotectora en el ser humano, siendocapaz de mejorar los procesos moleculares implicadosen la plasticidad neuronal. La pregunta que falta res-ponder es si la memantina podrá demostrar en ensa-yos clínicos su capacidad neuroprotectora en el serhumano, confiriéndole veracidad clínica a la neuro-protección demostrada en estudios preclínicos10.

Bibliografía

1. Rammsayer TH. Effects of pharmacologically inducedchanges in NMDA-receptor activity on long term memoryin humans. Learn Mem. 2001;8:20-5.

2. Masliah E, Mallory M, Alford M, Tanaka S, Hansen LA.Caspase dependent DNA fragmentation might be asso-ciated with excititoxicity in Alzheimer’s disease. JNeuropathol Exp Neurol. 1998;57:1041-52.

3. Danysz W, Parsons CG, Möbius HG, Stöffler A, Quack G.Neuroprotection and symptomatological action ofmemantine relevant for Alzheimer’s disease: a unifiedhypothesis on the mechanisms of action. Neurotox Res.2000;2:85-98.

4. Wu J, Anwyl R, Rowan MJ. beta-Amyloid selectively aug-ments NMDA receptor-mediated synaptic transmission inrat hippocampus. Neuroreport. 1995;6:2409-13.

5. Li S, Mallory M, Alford M, Tanaka S, Masliah E. Gluta-mate transporter alteration in Alzheimer’s disease are pos-sibly associated with abnormal APP expression. J Neuro-pathol Exp Neurol. 1997;56:901-11.

6. Kilpatrick GJ, Tilbrook GS. Memantine. Curr OpinInvestig Drugs. 2002;3:798-806.

7. Pellegrini JW, Lipton SA. Delayed administration ofmemantine prevents N-methyl-D-aspartate receptor-mediated neurotoxicity. Ann Neurol. 1993;33:403-7.

8. Wenk GL, Zajaczkowski W, Danysz W. Neuroprotectionof acetylcholinergic basal forebrain neurons by memanti-ne and neurokinin B. Behav Brain Res. 1997;83:129-33.

9. Miguel-Hidalgo JJ, Álvarez XA, Cacabelos R, Quack G.Neuroprotection by memantine against neurodegenera-tion induced by beta-amyloid(1-40). Brain Res. 2002;20;958:210-21.

10. Molinuevo JL, Lladó A. Eficacia de la memantina en eltratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Neurología.2005;20(10):686-91.

Alzheimer. Real Invest Demenc. 2007;37:2-3 3

Molinuevo JL. Neuroprotección con los antagonistas del receptor N-metil-D-aspartato

Documento descargado de http://www.revistaalzheimer.com. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato