NEUROPSICOLOGÍA DEL ENVEJECIMIENTO NORMAL Y DETERIORO COGNITIVO LEVE

Presentación

En este módulo vamos a estudiar las características neuropsicológicas del envejecimiento normal y del deterioro cognitivo leve (DCL). Inicialmente explicaremos el perfil cognitivo en el envejecimiento normal, centrándonos tanto en las funciones que suelen deteriorarse con la edad como en aquellas que se mantienen conservadas a lo largo de la vida. También explicaremos brevemente las principales alteraciones neuroanatómicas y neurobiológicas del envejecimiento normal. Por último, comentaremos los principales factores de riesgo del envejecimiento cognitivo.

En una segunda parte, dedicada al deterioro cognitivo leve, primero nos centraremos en la definición de esta entidad clínica diferenciándola de una entidad relacionada que es la alteración de memoria asociada a la edad o AMAE. Luego expondremos los criterios diagnósticos del DCL y algunas de las críticas y recientes propuestas de ampliación de estos criterios. También estudiaremos la prevalencia de este trastorno y los datos longitudinales sobre su evolución a lo largo del tiempo, pudiendo comprobar que una elevada proporción de personas diagnosticadas de DCL desarrollan una demencia en los años posteriores.

A continuación, valoraremos los distintos marcadores neuropsicológicos y neurobiológicos del DCL y revisaremos algunos estudios recientes sobre este tema. Para finalizar, estudiaremos las estrategias terapéuticas aplicadas en el tratamiento precoz de personas con riesgo de sufrir una demencia, teniendo en cuenta tanto las terapias farmacológicas como las no farmacológicas.

Características neuropsicológicas del envejecimiento normal

En nuestra sociedad es ampliamente aceptado el hecho de que el envejecimiento comporta un cierto grado de deterioro cognitivo, especialmente en el área de la memoria. Algunas de las quejas de pérdida de memoria más comunes entre las personas de edad avanzada, y que solemos considerar como ‘normales', incluyen el olvidar el nombre de una persona que se acaba de conocer, listas de productos de la compra, o el objeto que se iba a buscar a una habitación. Debido a que el déficit de memoria es una de las primeras manifestaciones clínicas de la enfermedad de Alzheimer (EA), numerosos investigadores y clínicos se cuestionan qué tipo de alteración de memoria se puede considerar normal por edad y qué alteraciones de memoria son indicativas de un proceso patológico subyacente.

A continuación se describen de forma muy breve las alteraciones cognitivas y neuroanatómicas asociadas al envejecimiento normal. Posteriormente, se exponen los criterios diagnósticos del deterioro cognitivo leve (DCL) y se discuten sus características clínicas, neuropsicológicas y neurobiológicas y sus implicaciones para el diagnóstico y tratamiento precoz de personas con riesgo de sufrir una demencia.

Concepto de envejecimiento normal

En la actualidad no hay consenso acerca de la definición de ‘envejecimiento normal'. Por un lado, podemos entender como ‘normal' el llamado envejecimiento exitoso o sin alteraciones cognitivas significativas que experimenta una minoría de la población anciana que se encuentran en un buen estado de salud. De hecho, algunos estudios demuestran que sujetos sanos sin enfermedades sistémicas y que no reciben ningún tipo de tratamiento farmacológico no presentan un declive cognitivo significativo, incluso en edades muy avanzadas. Es bien

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sabido que las enfermedades sistémicas, como la hipertensión o la diabetes, pueden afectar al rendimiento neuropsicológico y representan un factor de confusión en el estudio del envejecimiento cognitivo. Sin embargo, los factores de salud por si solos no explican las diferencias individuales en el rendimiento de sujetos ancianos.

 Por otro lado, considerar como envejecimiento normal únicamente a aquellas personas que no sufren ninguna patología médica limita el concepto de normalidad a una minoría de la población geriátrica, ya que la mayoría de las personas ancianas presenta alguna de estas enfermedades asociadas a la edad.

Esta segunda definición, equipara la normalidad normativa o típica a la no patológica, y es la que emplearemos a lo largo de este módulo.

En general, podemos distinguir entre distintos tipos de envejecimiento que se sitúan en un continuo entre el envejecimiento exitoso y el envejecimiento patológico o demencia y que se representan de forma gráfica en la Figura 1. En estadios intermedios de rendimiento se sitúa el envejecimiento normal, entendido como una condición no patológica, y el DCL, entendido como una etapa de transición entre el envejecimiento normal y la demencia.

 El DCL se refiere a alteraciones cognitivas que, sin cumplir criterios de demencia ni afectar significativamente la capacidad funcional, representan un deterioro respecto a lo esperado por edad, e identifica a un subgrupo de personas con riesgo de desarrollar una demencia en un futuro. Es importante destacar que la distinción entre estas entidades es arbitraria y se basa en criterios diagnósticos establecidos con una finalidad clínica. De este modo, como se puede observar en la Figura 1, la frontera entre estos tipos de envejecimiento no está clara, ya que existe un solapamiento entre el envejecimiento normal y el DCL y entre el DCL y la demencia.

Continúo de rendimiento cognitivo entre el envejecimiento exitoso y la demencia

Deterioro cognitivo en el envejecimiento normal

A pesar del gran número de investigaciones realizadas sobre el deterioro cognitivo asociado a la edad, aún hay debate sobre cuáles son los cambios cognitivos específicos típicamente asociados al envejecimiento normal. Parte de la discrepancia entre estudios se debe a las dificultades y limitaciones metodológicas que comporta la investigación en esta área y a que existe una gran variabilidad individual en las capacidades cognitivas y en la progresión del declive de estas capacidades entre distintas personas. Además, el grado de variabilidad

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individual se acentúa a medida que aumenta la edad de la población estudiada, posiblemente como reflejo de diferencias individuales en otras variables relevantes como el estado de salud.

 En general, se puede afirmar que el envejecimiento normal se caracteriza por el declive de algunas funciones cognitivas como la memoria, las habilidades visoespaciales, la velocidad de procesamiento y las funciones ejecutivas, mientras que otras capacidades, como el lenguaje o el nivel de conocimiento general, se mantienen intactas y pueden incluso mejorar con el paso de los años.

Del mismo modo, aunque el deterioro cognitivo depende de la edad del sujeto y se manifiesta más claramente en los llamados viejos-viejos (mayores de 80 años) que en los viejos-jóvenes (entre 65 y 74 años), ya que los primeros muestran un menor rendimiento cognitivo y un declive más pronunciado a lo largo de los años, la progresión del declive y la edad de inicio de este, varían en función de la capacidad cognitiva estudiada. Así, mientras que algunas funciones cognitivas se mantienen relativamente estables y sólo experimentan un cierto grado de deterioro a partir de la octava década, otras empeoran progresivamente a lo largo de la vida y desde una edad temprana.

A continuación se describen los principales cambios neuropsicológicos asociados al envejecimiento a lo largo de las distintas funciones cognitivas como la inteligencia, la memoria o el lenguaje y que se resumen en la Tabla 1.

Tabla 1 Perfil de funciones cognitivas alteradas y conservadas en el envejecimiento normal

Inteligencia fluida y cristalizada

La distinción entre habilidades cristalizadas y fluidas deriva de estudios clásicos acerca del perfil de rendimiento en las distintas escalas de las pruebas de inteligencia. Estos estudios demuestran que, con la edad, se da un declive progresivo de las habilidades fluidas, que son aquellas que requieren de un procesamiento activo y de resolución de problemas ‘online', como la aritmética, el razonamiento verbal o las tareas constructivas. Sin embargo, las habilidades cristalizadas, que incluyen capacidades adquiridas y reforzadas a lo largo de la vida, como el vocabulario o el conocimiento general, se mantienen intactas, o incluso pueden mejorar con la edad.

En el estudio longitudinal de Canberra en Gales, por ejemplo, no se observó un deterioro significativo de la inteligencia cristalizada a lo largo de 7 años de seguimiento, incluso en individuos mayores de 85 años.

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 Del mismo modo, otros estudios demuestran que habilidades aprendidas y practicadas durante años, como las que se utilizan para jugar al ajedrez, el bridge, tocar el piano o escribir a máquina, no experimentan un declive substancial a lo largo de la vida.

 Velocidad de procesamiento de la información

Uno de los cambios más consistentes asociados al envejecimiento es un enlentecimiento generalizado de las habilidades motoras y del procesamiento de la información en tareas visomotoras y visoperceptivas simples. Con la edad, se produce una alteración progresiva de la velocidad de procesamiento de la información que es evidente en pruebas de tiempo de reacción ante estímulos visuales, auditivos y somáticos, y en pruebas de velocidad en tareas perceptivo-motoras como la Clave de Números de la Escala de Inteligencia de Wechsler para Adultos (WAIS) y la parte A del Trail Making Test.

El análisis conjunto de distintos estudios transversales sugiere que hay una correlación media de 0.45 entre la edad y el enlentecimiento cognitivo y que la velocidad de procesamiento ya se encuentra reducida en un 20% a los 40 años de edad y puede disminuir entre un 40% y un 60% a la edad de 80 años.

Atención

La capacidad atencional básica, como la necesaria para repetir de forma inmediata una secuencia de dígitos o letras, se encuentra básicamente intacta en el envejecimiento normal. De este modo, en grupos de personas con una diferencia de edad de hasta 40 y 50 años, se observa una reducción mínima, de 1 ítem o menor, en tareas de span visual o verbal. La atención sostenida también se mantiene relativamente estable con la edad, especialmente en tareas que emplean estímulos claramente identificables y durante cortos periodos de tiempo.

Memoria

La memoria no es un concepto unitario, sino que podemos distinguir entre distintos sistemas de memoria que se afectan de forma diferencial por el envejecimiento.

En primer lugar, con la edad se da un declive progresivo de la memoria explícita, que es especialmente evidente en pruebas de recuerdo libre de textos o listas de palabras. Este declive se atribuye principalmente a una dificultad de recuperación de la información almacenada y, en menor medida, a un deterioro de los procesos de codificación de esta información, mientras que la capacidad de almacenamiento y retención a largo plazo se conserva relativamente intacta. De hecho, los adultos mayores no se caracterizan por el olvido rápido de la información aprendida tras intervalos de 20 o 30 minutos y el recuerdo mejora en pruebas de reconocimiento, a diferencia de lo que se observa en pacientes con la EA. Además, el rendimiento de los sujetos mayores en pruebas de recuerdo libre mejora significativamente con reconocimiento, indicando una alteración predominante de los procesos de recuperación y una relativa conservación de los procesos de almacenamiento de la información.

En segundo lugar, la afectación de memoria para hechos recientes contrasta con la relativa preservación del recuerdo de sucesos lejanos o memoria remota. Por ejemplo, el envejecimiento no comporta un deterioro del recuerdo de datos antiguos como el vocabulario de una lengua extranjera que se aprendió en el instituto, el reconocimiento de caras de compañeros de la escuela, o el recuerdo de acontecimientos autobiográficos de la juventud.

 En tercer lugar, en contra de la alteración generalizada y temprana de la memoria explícita que se observa en el envejecimiento, la memoria implícita, que se refiere a la capacidad de

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memorizar sin que se produzca un esfuerzo consciente por recordar, no se altera substancialmente con la edad.

Un tipo de memoria implícita estudiado es el efecto priming , que se refiere a los cambios que se producen en la respuesta ante un estímulo cuando este ha sido visto con anterioridad. Un ejemplo de priming es la tendencia de los sujetos a completar la sílaba CA___ con la palabra CASA si esta palabra ha sido presentada previamente. Por lo general, la capacidad de priming se mantiene estable con la edad. Un meta-análisis reciente indica que la disminución del efecto priming con la edad, cuando se produce, se detecta en edades más tardías (hacia la séptima década) y su magnitud es menor que el deterioro observado en pruebas de memoria explícita.

Otro tipo de memoria implícita estudiado es la memoria procedimental, que se refiere a la mejoría en la ejecución de una actividad que se produce como resultado de la práctica. Aunque los sujetos envejecidos son más lentos y menos precisos en tareas de memoria procedimental, la mejora en el rendimiento que experimentan debido a la práctica repetida es similar a la que se produce en sujetos jóvenes.

 Por último, en el envejecimiento se observa una alteración predominante de los procesos de memoria que dependen de la integridad de estructuras del lóbulo frontal, como la memoria de contexto, la memoria de trabajo o la memoria prospectiva.

 La memoria de contexto incluye la memoria de fuente, como el recordar dónde o de quién se aprendió una determinada información, y la memoria temporal, como el recordar la frecuencia o el orden temporal en el que sucedieron distintos acontecimientos. En un meta-análisis reciente se demuestra que, con la edad, el déficit de la memoria de contexto es mayor que el del recuerdo de la información en si.

 El déficit de memoria de contexto asociado a la edad, provoca que los sujetos envejecidos tengan una mayor susceptibilidad a desarrollar memoria falsas, lo cual puede tener connotaciones para la fiabilidad de sus testimonios en juicios criminales.

Con la edad, también se observa una disminución de la memoria de trabajo, que se refiere a la capacidad de almacenar y manipular información al mismo tiempo. En una prueba de memoria de trabajo asociada a la corteza prefrontal, en la que los sujetos tienen que recordar sus respuestas y a la vez desarrollar una estrategia para no repetirse (prueba de señalación auto-ordenada o Self-Ordered Pointing Task), se produce un deterioro asociado a la edad, que es evidente incluso en edades tempranas (media de edad de 61 años).

 De forma similar, en tareas de memoria prospectiva, que requieren recordar que se ha de llevar a cabo una acción en un futuro, las personas mayores obtienen puntuaciones más bajas que las jóvenes, especialmente cuando el recuerdo depende de una variable temporal, por ejemplo recordar ir a un lugar a una hora determinada. Finalmente, las personas de edad avanzada tienen mayor dificultad que las jóvenes para utilizar estrategias de codificación efectivas en tareas como, por ejemplo, la prueba de Pares Asociados de la WMS.

Lenguaje

Por lo general, las capacidades lingüísticas se mantienen conservadas en el envejecimiento. Estudios clásicos sobre el envejecimiento y el rendimiento en la escala WAIS, han demostrado que las habilidades verbales, como el vocabulario, se conservan intactas, e incluso pueden mejorar con la edad. Otros aspectos del lenguaje, como el estilo narrativo, también se mantienen estables o aumentan en complejidad a medida que pasan los años.

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 Sin embargo, estudios recientes demuestran que hay algunos aspectos del lenguaje que son vulnerables al envejecimiento. En particular, mientras que la comprensión del lenguaje y del significado de palabras y frases se mantiene estable a lo largo del tiempo, al envejecer hay un declive progresivo en la producción del lenguaje, tanto escrito como hablado. Por ejemplo, las personas mayores experimentan con frecuencia el fenómeno de la “punta de la lengua”, que se refiere a la dificultad para producir espontáneamente palabras conocidas.

Del mismo modo, en el envejecimiento normal, hay un deterioro progresivo de la capacidad de producir correctamente palabras por escrito, como se refleja en estudios que demuestran una mayor dificultad para deletrear correctamente palabras conocidas, a pesar de que el reconocimiento de errores ortográficos se encuentra conservado con la edad.

Funciones visoperceptivas, visoespaciales y visoconstructivas

Como ya se ha comentado, un hallazgo clásico en el estudio del deterioro cognitivo con la edad, es que los sujetos mayores obtienen un peor rendimiento en la escala manipulativa, que en la escala verbal del WAIS.

Además, distintos estudios, demuestran un deterioro claro de las funciones perceptivas, constructivas y espaciales con la edad. Por ejemplo, la capacidad de reconocer caras familiares declina con la edad, encontrándose diferencias a partir de los 50 años. Del mismo modo, con la edad se producen alteraciones significativas en pruebas de construcción con cubos, de copia tridimensional, de orientación de líneas y de organización visoespacial.

Funciones ejecutivas

Aparte de la memoria y las habilidades visoespaciales, las funciones más comúnmente afectadas en el envejecimiento son las que reflejan el funcionamiento de los lóbulos frontales, como la fluencia verbal, el razonamiento abstracto, la resolución de problemas, la flexibilidad cognitiva, la secuenciación y planificación y los mecanismos de supervisión y control inhibitorio de estímulos irrelevantes. Por ejemplo, los adultos mayores demuestran un mayor efecto de interferencia en el Test de Stroop y también una mayor susceptibilidad a la interferencia proactiva en pruebas de memoria, lo que se ha interpretado como una mayor dificultad para inhibir información irrelevante.

 En otra prueba muy sensible a una disfunción ejecutiva, el Test de Clasificación de Tarjetas de Wisconsin (WCST), que requiere capacidad de resolución de problemas y flexibilidad cognitiva, los adultos mayores consiguen un menor número de categorías y cometen más errores que los adultos jóvenes. Además, el peor rendimiento con la edad se corresponde con una menor activación de la corteza prefontal izquierda, que se encuentra típicamente activado durante esta tarea en sujetos jóvenes.

Cambios cerebrales asociados al envejecimiento

En este apartado se revisan brevemente los principales cambios estructurales, neurofisiológicos y funcionales asociados al envejecimiento.

Desde el punto de vista estructural, con la edad hay una reducción del volumen cerebral de, aproximadamente, un 6%, que se hace evidente a partir de la séptima década de vida. Estudios de neuroimagen estructural y estudios anatómicos postmortem revelan que la reducción del volumen cerebral no se produce de forma homogénea en todas las áreas cerebrales, sino que es más evidente en la corteza frontal y temporal y en el cuerpo estriado, respecto a la corteza parietal y occipital. Aunque no está claro cuál es el significado funcional de la reducción del

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volumen cerebral, desde el punto de vista neurofisiológico parece que no se debe a una pérdida de neuronas, sino a una reducción del tamaño neuronal.

 Estudios recientes, asocian la reducción volumétrica a una pérdida de sustancia blanca, mientras que la sustancia gris no experimenta cambios significativos.

 Con la edad, también se observa una reducción de los sistemas de neurotransmisores, particularmente en los lóbulos frontales y temporales y en el cuerpo estriado. Por otro lado, estudios neuropatológicos, han detectado cambios degenerativos característicos de la EA en sujetos mayores sanos, que incluyen placas seniles de predominio prefrontal y temporal y ovillos neurofibrilares en el lóbulo temporal.

Estudios de neuroimagen funcional en reposo demuestran una reducción del metabolismo cerebral en la mayoría de áreas cerebrales estudiadas, con una disfunción predominante de las áreas frontales con la edad. En particular, los adultos mayores presentan un patrón basal de hipofrontalidad, que contrasta la hiperfrontalidad, entendida como una mayor activación de los lóbulos frontales respecto al resto del cerebro, característica de los sujetos jóvenes.

 En los últimos años, los avances técnicos han permitido estudiar los cambios en la actividad cerebral durante tareas cognitivas concretas. Estudios preliminares indican que con la edad hay una reducción de la asimetría cerebral y que se activan en cambio otras zonas cerebrales que no se hallan activas en personas jóvenes.

Por otro lado, la reducción de la asimetría y la especificidad cerebral se puede interpretar como una mayor dificultad en el envejecimiento para reclutar mecanismos neurales específicos, lo cual podría estar relacionado con un menor rendimiento en algunas pruebas cognitivas.

Factores de riesgo del envejecimiento cognitivo

Los cambios cognitivos en el envejecimiento son complejos y multifactoriales y no dependen únicamente de los cambios fisiológicos debidos al envejecimiento cerebral, sino también de otros factores que se alteran con la edad, como el estado de salud general o la capacidad sensorial. Además, la gran variabilidad individual en la edad de inicio del deterioro cognitivo y en la magnitud y la progresión de este, sugiere que hay otros factores, aparte de la edad biológica, que influyen en el envejecimiento cognitivo.

Dentro de la variabilidad existente, una minoría de la población experimenta el llamado envejecimiento exitoso o sin alteraciones cognitivas significativas, lo cual sugiere que el declive cognitivo asociado a la edad puede no ser inevitable. Este hecho ha llevado al estudio de distintos factores protectores, y potencialmente modificables, del deterioro cognitivo en el envejecimiento normal.

 En primer lugar, la hipótesis de la reserva cognitiva propone que los individuos que se han mantenido intelectualmente activos a lo largo de la vida tienen una menor probabilidad de experimentar un declive cognitivo significativo con la edad. De acuerdo con esta idea, una revisión reciente de 34 estudios longitudinales concluye que la escolaridad es un factor protector del deterioro, ya que una mayor escolaridad se asocia a un menor declive en pruebas cognitivas generales, de inteligencia y de memoria, aunque no se encuentra una relación clara con el rendimiento en pruebas de velocidad.

Otras fuentes de evidencia sugieren que el mantenimiento de relaciones sociales, de actividad laboral y de estímulos intelectuales en edades avanzadas podría estar asociado a un mejor rendimiento cognitivo con la edad.

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En segundo lugar, el estado de salud general y, en particular, los factores de riesgo cardiovascular se han identificado como factores de riesgo de deterioro cognitivo. De este modo, hay una relación entre índices objetivos de salud, como la función pulmonar, y entre enfermedades como la hipertensión o la diabetes y un menor rendimiento cognitivo en sujetos mayores sin demencia. Esta relación no se observa de forma fiable cuando el estado de salud se mide de forma subjetiva mediante la percepción que tiene el propio individuo sobre su salud general. Otros factores que están siendo estudiados por su posible efecto protector del envejecimiento cognitivo incluyen el ejercicio físico, una nutrición y descanso correctos y una disminución del estrés en la vida diaria.

El hecho de que varios de los factores de riesgo de deterioro cognitivo identificados sean potencialmente modificables, plantea el hecho de que sea posible prevenir los efectos del envejecimiento y de mantener un funcionamiento cognitivo óptimo con la edad. Sin embargo, es muy posible que, con independencia de los factores de riesgo identificados, una parte del envejecimiento cognitivo no sea evitable. Es decir, aunque los individuos mantengan una buena salud, actividad mental y forma física, posiblemente algunos sigan presentando cambios en el funcionamiento cognitivo asociados a la edad. Esta hipótesis viene avalada por los estudios sobre el rendimiento cognitivo de profesores universitarios ancianos que, aunque disfrutaban de un buen estado de salud, tenían un elevado nivel cultural y habían llevado una vida activa y rica en estímulos, presentaron signos de deterioro cognitivo asociados al envejecimiento.

Deterioro Cognitivo Leve

El deterioro cognitivo leve o DCL es un síndrome clínico que se sitúa en el continuo entre el envejecimiento normal y la demencia.

El DCL se refiere a una alteración cognitiva, principalmente en el área de la memoria, que, sin cumplir criterios de demencia, excede lo esperado por edad. La importancia de esta entidad diagnóstica deriva de la idea de que representa una fase inicial o preclínica de la EA, por lo que la detección precoz de individuos con DCL permitiría aplicar estrategias terapéuticas de forma temprana, con el objetivo de prevenir una progresión del deterioro a demencia.

Tabla 2 Términos utilizados para describir el deterioro cognitivo subclínico en personas ancianas

Olvido senil benigno Kral, 1962 (28)

Alteración de memoria asociada a la edad Crook y col., 1986 (29)

Alteración de memoria consistente con la edad Blackford y La Rue, 1989 (30)

Pérdida de memoria aislada Bowen y col., 1997 (31)

Declive cognitivo asociado a la edad Levy, 1994 (32)

Deterioro cognitivo asociado a la edad DSM-IV, 1995 (33)

Trastorno cognitivo leve Reisberg y col., 1982 (34)

Trastorno neurocognitivo leve DSM-IV, 1995 (33)

Alteración cognitiva, no demencia Ebly y col., 1995 (35,36)

Deterioro cognitivo leve Petersen y col., 1999 (3)

Desde los años 1960 se han propuesto una serie términos para describir el deterioro cognitivo subclínico, que se resumen, aunque no de forma exhaustiva, en la Tabla 2. Aunque una revisión de las distintas entidades propuestas excede el objetivo de este

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módulo, es importante tener en cuenta la amplia diversidad de los sistemas de clasificación existentes, que ha ocasionado mucha confusión y ha dificultado el avance de la investigación sobre el deterioro subclínico y la demencia.

Alteración de memoria asociada a la edad

Antes de centrarnos en la definición, criterios diagnósticos, relevancia clínica y principales características neuropsicológicas y neuropatológicas del DCL, describiremos brevemente una entidad nosológica anterior, que ha sido ampliamente utilizada y estudiada y que aún se considera útil, no ya para referirse al deterioro cognitivo subclínico, sino al característico del envejecimiento normal: la alteración de memoria asociada a la edad o AMAE.

La AMAE es una condición no patológica que se refiere a la alteración de memoria típicamente observada en sujetos mayores normales. Los criterios de la AMAE se establecieron en 1986 por el grupo de trabajo del National Institute of Mental Health con el objetivo de dar relevancia a la pérdida de memoria asociada a la edad y se pueden ver en la Tabla 3. De acuerdo con los criterios establecidos, la AMAE engloba a un subgrupo de sujetos mayores de 50 años, sin deterioro intelectual significativo, que refieren alteraciones de memoria y que puntúan 1 desviación estándar por debajo de la media de individuos jóvenes en al menos una prueba de memoria reciente.

Tabla 3. Criterios diagnósticos de la alteración de memoria asociada a la edad (AMAE)

Los criterios diagnósticos de AMAE han sido criticados por incluir criterios de exclusión demasiado restrictivos ya que se excluyen todas las patologías neurológicas, psiquiátricas o médicas, lo cual limita mucho su aplicación en la población geriátrica típica. Cuando no se tienen en cuenta los criterios de exclusión, y en función de la prueba de memoria que se utilice

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para objetivar un deterioro respecto al rendimiento de los sujetos jóvenes, entre un 58% de la población entre 60 y 65 años y un 85% de los mayores de 80 años cumplen criterios de AMAE.

De acuerdo con esta idea, diversos estudios longitudinales no encuentran un declive cognitivo significativo en sujetos catalogados de AMAE tras varios años de seguimiento, e incluso algunas de estas personas pasan a ser catalogadas como normales algunos años después, lo cual cuestiona la estabilidad de esta entidad clínica a lo largo del tiempo. En general, la AMAE se considera una característica del envejecimiento normal, que es útil desde el punto de vista descriptivo pero que no tiene un valor predictivo específico.

Criterios diagnósticos del DCL

El término DCL fue utilizado en primer lugar por Reisberg para describir a las personas en la fase 3 de la Escala de Deterioro Global de Reisberg o GDS. Más recientemente, el grupo de trabajo de la Clínica Mayo, liderado por Petersen, ha definido el DCL como una etapa de transición entre el envejecimiento normal y la EA probable y ha propuesto unos criterios diagnósticos.

 

Tabla 4 Criterios diagnósticos del DCLTabla 4

Criterios diagnósticos del DCL

Según los criterios propuestos por Petersen y colaboradores, el DCL describe a un grupo de individuos con quejas subjetivas de pérdida de memoria, confirmadas por una alteración objetiva en pruebas neuropsicológicas respecto a sujetos de la misma edad y escolaridad, en ausencia de una alteración significativa de otras funciones cognitivas o de las actividades de la vida diaria, y que no cumplen criterios de demencia.

El primer criterio especifica que es necesario que haya una queja de memoria referida por el sujeto o por sus acompañantes. Este criterio se considera importante ya que es la percepción subjetiva del déficit lo que motiva la consulta al especialista.

 Sin embargo, hay que tener en cuenta que no siempre hay una relación clara entre el deterioro percibido por el individuo y el rendimiento que luego obtiene en pruebas objetivas. De hecho, varios estudios demuestran que la percepción subjetiva de deterioro no correlaciona con el grado de deterioro real sino que se asocia a otros factores, como la presencia de síntomas depresivos.

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Idea clave 11La percepción de un déficit por parte del individuo puede ser un reflejo de su estado anímico y no de la existencia de un déficit real. Por este motivo, las quejas subjetivas han de ser confirmadas por la exploración neuropsicológica que es lo que especifica el segundo criterio del DCL.

Los criterios diagnósticos del DCL han sido criticados por varios autores, lo que ha llevado a su posterior revisión y modificación. En primer lugar, se ha propuesto ampliar los criterios iniciales que limitan la alteración cognitiva a un déficit aislado de memoria, ya que se ha demostrado que la mayoría de personas con DCL suelen presentar también un deterioro leve de otras funciones cognitivas, como la atención, la velocidad de procesamiento y las habilidades visoespaciales y ejecutivas.

 Por este motivo, Petersen y un grupo de expertos de distintas disciplinas, revisaron recientemente el concepto de DCL y concluyeron que constituye una entidad heterogénea en la que se puede diferenciar entre distintos subtipos.

 Los tres subtipos de DCL propuestos son:

1. DCL “amnésico”, que constituye el grupo de pacientes descrito en los criterios originales, con una alteración aislada de la memoria y con una mayor probabilidad de desarrollar la EA.

2. DCL de “múltiples funciones”, en el que varias funciones cognitivas, que pueden incluir o no a la memoria, se encuentran alteradas pero no con la suficiente gravedad como para constituir una demencia y que podría evolucionar a una demencia vascular o a la EA.

3. DCL de “una función específica diferente de la memoria”, en el que se altera una función cognitiva aislada distinta a la memoria que, en el caso del lenguaje, podría evolucionar a una Afasia Progresiva Primaria, o a una demencia frontotemporal si se afectan de forma predominante las funciones ejecutivas.

A pesar del interés que suscita esta subclasificación, es importante destacar que la mayor parte de la investigación realizada hasta el momento se refiere al subtipo amnésico y que los otros subtipos todavía no han sido suficientemente validados.

En segundo lugar, algunos autores critican los criterios de DCL por ser demasiado ambiguos y consideran necesario hacer operativos los criterios iniciales, en especial el criterio neuropsicológico, para que el concepto de DCL sea útil y tenga significado.

Este criterio especifica que es necesario constatar una alteración objetiva de la memoria en pruebas estandarizadas, en las que el individuo ha de puntuar 1.5 desviaciones estándar por debajo de la media de sujetos de su misma edad y nivel de escolaridad. Sin embargo, no se especifica qué pruebas de memoria deben utilizarse ni se recomiendan unos baremos concretos. Debido a la variedad de escalas de memoria disponibles, y como se ha demostrado en la categoría diagnóstica de AMAE, es probable que un mismo sujeto se catalogue como DCL o como normal dependiendo de las pruebas neuropsicológicas empleadas, ya que éstas difieren en dificultad y en los procesos subyacentes que miden.

Para paliar esta dificultad, un grupo de trabajo de Italia, ha modificado los criterios iniciales especificando 2 pruebas neuropsicológicas recomendadas para objetivar una alteración de memoria, la WMS Revisada y el Test de Aprendizaje Auditivo-Verbal de Rey (RAVLT).

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 Otros autores proponen que, además de objetivar una alteración de memoria respecto al grupo de edad, sería conveniente documentar que ha habido un declive respecto al nivel de funcionamiento previo, efectuando valoraciones repetidas a lo largo del tiempo.

El cuarto punto de los criterios originales, que requiere que las actividades de la vida diaria (AVD) estén conservadas, también ha sido criticado por estar poco definido, ser demasiado restrictivo y no reflejar la realidad clínica.

Idea clave 12Diversos autores han propuesto que es necesario definir lo que se considera un funcionamiento diario ‘normal' y ampliar el concepto para incluir alteraciones discretas de las AVD instrumentales, que con frecuencia se observan en las personas con DCL como consecuencia del déficit de memoria.

De hecho, se estima que cerca del 31% de personas con DCL muestran una discreta alteración funcional de actividades complejas debido a la alteración de memoria que sufren, como el necesitar listas o ayuda para recordar actividades concretas.

Prevalencia y Evolución Clínica del DCL

En el estudio original de Petersen y colaboradores acerca del DCL en pacientes derivados a la Clínica Mayo por una sospecha de deterioro cognitivo, la prevalencia del DCL amnésico se estimó en un 9.2% de los sujetos estudiados.

Estos sujetos, además de cumplir los criterios diagnósticos de DCL, puntuaban en la categoría 0.5 de la escala de Clinical Dementia Rating (CDR). La prevalencia del DCL varía en función de la población estudiada y, al igual que en la demencia, aumenta con la edad, con un 9% de personas afectadas entre los 60 y los 70 años, un 13% de la población entre 70 y 80 años y un 17% en sujetos mayores de 85 años.

 Respecto a la evolución clínica, el seguimiento longitudinal de los sujetos con DCL inicialmente estudiados por Petersen demostró una tasa de conversión a la EA de 12% por año, a diferencia de los sujetos normales en los que se observó una tasa de conversión anual del 1 al 2%. A los 6 años de seguimiento, el 80% de los sujetos diagnosticados de DCL había desarrollado la EA.

Figura 2 Porcentaje estimado de sujetos normales y con DCL que desarrollan la EA a 1, 3 y 6 años de seguimientoFigura 2

Porcentaje estimado de sujetos normales y con DCL que desarrollan la EA a 1, 3 y 6 años de seguimiento

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Este patrón de progresión clínica de los sujetos con DCL a demencia ha sido replicado en distintos estudios con tasas de conversión anuales que oscilan entre el 6% y el 25%, según la población estudiada y el método empleado para detectar el DCL. Asimismo, se estima que entre un 50% y un 80% de los sujetos con DCL cumplirán criterios de demencia en los años posteriores.

Teniendo en cuenta estos resultados, el subcomité de estándares de calidad de la American Academy of Neurology ha afirmado recientemente que los sujetos con DCL tienen un riesgo elevado de desarrollar una demencia, por lo que recomiendan que estas personas sean identificadas, evaluadas y monitorizadas a lo largo del tiempo con el fin de detectar signos de progresión del deterioro cognitivo o funcional.

A pesar de la elevada tasa de conversión del DCL a demencia, no todos los sujetos catalogados como DCL llegan a desarrollar esta enfermedad. De hecho, aproximadamente un 25% de los sujetos con DCL no progresan a demencia, incluso tras 10 años de seguimiento, lo que indica que este síndrome puede ser transitorio y reversible en algunos casos, o estacionario y con pocas variaciones a lo largo del tiempo en otros.

La heterogeneidad en la evolución clínica del DCL ha fomentado el estudio de distintos factores predictivos que ayuden a identificar qué individuos con DCL desarrollarán una demencia y cuales no. En este sentido, se ha estudiado el valor pronóstico de distintas medidas neuropsicológicas y de diversos marcadores neurobiológicos y neuroanatómicos. En el siguiente apartado se exponen los principales resultados acerca de la validez predictiva de los marcadores neuropsicológicos.

Correlatos y marcadores neuropsicológicos del DCL

El uso de medidas neuropsicológicas puede ser particularmente útil en la detección precoz de individuos con demencia, especialmente en los casos con deterioro leve, en los que no hay alteraciones en el ámbito funcional o conductual. Estudios transversales demuestran que los pacientes con DCL tienen un rendimiento similar a los pacientes con la EA en pruebas de memoria, mientras que obtienen puntuaciones similares a los sujetos controles en pruebas de rendimiento cognitivo general.

Figura 3 Rendimiento en pruebas de memoria y de funcionamiento cognitivo general en sujetos controles, sujetos con DCL y pacientes con la EA

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Extraído de Petersen y colaboradores, (1999)

Varios estudios longitudinales sugieren que el rendimiento en pruebas de memoria, especialmente en índices de retención verbal, y en pruebas que miden funciones ejecutivas, en particular las que hacen referencia a capacidades de alternancia, secuenciación y supervisión, puede ser un marcador útil para identificar a los sujetos con DCL que desarrollarán una demencia en un futuro. Tierney y colaboradores observaron que, en 123 sujetos con alteración de memoria y sin demencia, aquellos con menores puntuaciones en el índice de retención a largo plazo de la RAVLT y en el índice de Control Mental de la WMS, tenían una mayor probabilidad de desarrollar una EA probable a los 2 años.

Del mismo modo, en el estudio de la Cínica Mayo, los sujetos con peor rendimiento en una prueba de memoria con consigna semántica, mostraron una evolución más rápida del deterioro cognitivo a lo largo del tiempo.

Otros estudios poblacionales demuestran que los individuos que desarrollan la EA, ya obtienen puntuaciones más bajas en pruebas de memoria verbal episódica hasta 6 años antes de manifestar el trastorno. Sin embargo, estas puntuaciones iniciales pueden mantenerse estables durante mucho tiempo, y sólo experimentar un declive brusco entre 1 y 2 años antes de que se inicie la enfermedad. Varios estudios recientes sugieren que el declive significativo en pruebas de memoria puede ser un predictor fiable de una posterior evolución a demencia.

 Otros estudios neuropsicológicos prospectivos, coinciden en resaltar el valor de las pruebas de memoria y de funciones ejecutivas en la identificación de sujetos que posteriormente desarrollarán una demencia. Por ejemplo, Chen y colaboradores, en un estudio poblacional de 1422 sujetos mayores, hallaron que la memoria verbal, medida mediante el aprendizaje, retención y reconocimiento a largo plazo de una lista de palabras, y las funciones ejecutivas, medidas mediante una prueba de secuenciación y flexibilidad cognitiva (parte B del Trail Making Test), experimentaban un mayor declive a lo largo del tiempo en los individuos que desarrollarían la EA un año y medio más tarde.

 De forma similar, en 123 sujetos con una alteración leve de la memoria y una puntuación de 0.5 en la escala CDR, Albert y colaboradores hallaron que el rendimiento en 4 pruebas neuropsicológicas, 2 de memoria (aprendizaje verbal y memoria visual inmediata) y 2 de funciones ejecutivas (parte B del Trail Making Test y prueba de señalación auto-ordenada), permitía identificar a las personas que desarrollarían una EA probable 3 años después, con un valor discriminatorio de un 89%.

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 Por último, hay evidencia de que algunas pruebas cognitivas breves, como el test del reloj pueden ser útiles para diferenciar a las personas con un deterioro leve que desarrollarán una demencia en un futuro.

 En general, estos estudios señalan la importancia de la exploración neuropsicológica y de la monitorización de cambios en el rendimiento cognitivo a lo largo del tiempo, especialmente en pruebas de memoria y de funciones ejecutivas, para detectar a los individuos con DCL con un mayor riesgo de evolucionar a demencia. A pesar del valor y la utilidad de la exploración neuropsicológica en el seguimiento de sujetos con DCL, su capacidad de ofrecer un pronóstico acertado en casos individuales es limitada. En primer lugar, es difícil diferenciar entre la pérdida de memoria y la disfunción ejecutiva asociada al envejecimiento normal, de la característica de pacientes con DCL o con demencia, ya que estas entidades se sitúan en un continuo.

Idea clave 13Determinar la frontera entre estas categorías diagnósticas es una tarea compleja, más aún si tenemos en cuenta la heterogeneidad clínica y la gran variabilidad individual en las capacidades cognitivas de los sujetos envejecidos.

En este contexto, es posible que las pruebas neuropsicológicas utilizadas en la actualidad no sean lo suficientemente sensibles, especialmente si se administran en una sola ocasión.

En segundo lugar, el rendimiento en las pruebas neuropsicológicas depende no sólo de estado cognitivo del sujeto, sino que también se ve afectado por otros factores como el nivel cultural o el estado de ánimo. Por tanto, para que la exploración neuropsicológica sea válida, esta debe aplicarse por un experto que realice una interpretación individualizada teniendo en cuenta las características demográficas de la persona y otros datos clínicos que puedan influir en el rendimiento cognitivo. Además, el poder predictivo de la valoración cognitiva se puede ver aumentado mediante seguimientos periódicos para detectar cambios que puedan ser informativos respecto al pronóstico de casos individuales. El desarrollo y empleo de protocolos neuropsicológicos de seguimiento es compatible con la recomendación de la American Academy of Neurology de que se monitorice de forma sistemática a los pacientes con DCL debido a su posible progresión a una EA posible o probable.

Marcadores biológicos y correlatos fisiológicos del DCL

En cuanto a los marcadores biológicos, varios estudios han asociado la presencia del alelo E4 del gen de la apolipoproteina E a una mayor probabilidad de conversión del DCL a demencia. También se ha hallado un elevado nivel de proteína tau en el líquido cefalorraquídeo de los sujetos con DCL que evolucionan a demencia respecto a los que permanecen estables.

Los estudios de neuroimagen, han demostrado una relación entre el grado de atrofia del hipocampo y la progresión del deterioro en sujetos con DCL. En estudios longitudinales, la disminución progresiva del volumen hipocampal a lo largo del tiempo se ha asociado a una mayor probabilidad de desarrollar una demencia, por lo que se considera un importante predictor del deterioro en pacientes con DCL. Las técnicas de neuroimagen funcional también se han utilizado con una finalidad predictiva, aunque su utilidad aún no ha sido suficientemente demostrada.

Por último, estudios neuropatológicos apoyan la idea de que el DCL representa un estadio subclínico de la EA ya que la mayoría de sujetos diagnosticados de DCL presentan las características neuropatológicas típicas de esta demencia como son los ovillos neurofibrilares en el hipocampo y corteza entorhinal y las placas seniles en otras zonas corticales. Aunque es

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probable que la mayoría de sujetos con DCL estén en una fase subclínica de la EA, al menos una minoría de los casos estudiados presentan rasgos neuropatológicos distintos, lo que confirma la noción de que el DCL es una condición heterogénea, tanto a nivel clínico como etiológico. Además, los hallazgos neuropatológicos en el DCL son similares a los del envejecimiento normal, ya que sujetos ancianos sin deterioro cognitivo significativo también presentan ovillos neurofibrilares en el lóbulo temporal medial.

 Es posible que estudios futuros demuestren que los rasgos neuropatológicos descritos en la EA se sitúan en un continuo entre el envejecimiento normal, el DCL y la demencia.

Idea clave 14A pesar de su posible utilidad futura, la eficacia de los marcadores biológicos para detectar a pacientes con DCL y riesgo de evolucionar a demencia, aún está en fase experimental. Por tanto, su uso en la práctica clínica habitual no está indicado en la actualidad ya que su utilidad diagnóstica en casos individuales aún no ha sido suficientemente demostrada.

Estrategias terapéuticas para el tratamiento del DCL

Debido a que los pacientes con DCL tienen una mayor probabilidad que los sujetos mayores normales de desarrollar la EA, el DCL se considera una condición de riesgo en la que pueden aplicarse distintas intervenciones farmacológicas y rehabilitadoras, bien con el fin de paliar los síntomas del DCL, para retrasar la progresión del deterioro cognitivo, o para prevenir su posterior evolución a demencia.

Respecto a las estrategias no farmacológicas, estudios con sujetos mayores sanos demuestran la utilidad de las técnicas de entrenamiento y rehabilitación de memoria para potenciar la capacidad mnésica de personas mayores sin demencia. Sin embargo, todavía no se han realizado estudios longitudinales y controlados que demuestren la eficacia de estas técnicas en sujetos con DCL.

 Respecto a la intervención farmacológica, en la actualidad se están llevando a cabo estudios multicéntricos y ensayos clínicos que evalúan la eficacia de distintos fármacos para retrasar o modificar la evolución del DCL a demencia.

 A pesar de que se están desarrollando tratamientos con el fin de prevenir la progresión del DCL a la EA, todavía no hay suficiente evidencia que apoye la prescripción de fármacos en estos pacientes. A medida que se vayan conociendo los resultados de los ensayos clínicos que se están realizando en la actualidad, será posible establecer recomendaciones concretas acerca de la intervención farmacológica más indicada en el tratamiento del DCL. Mientras tanto, la primera estrategia terapéutica recomendada es el seguimiento sistemático de estos pacientes, incluso durante años.

 También se recomienda informar y asesorar al paciente y sus familiares acerca del diagnóstico, aclarando que se desconoce su valor pronóstico en casos individuales, que no hay marcadores de riesgo fiables y que no existe un tratamiento efectivo en la actualidad. En este sentido, distintos autores consideran que se debe informar a la persona con DCL de que sufre una alteración de memoria significativa y potencialmente relevante en un futuro ya que, en la mayoría de casos, los pacientes son conscientes de esta alteración.

Idea clave 15En general, se considera más beneficioso ofrecer un diagnóstico tentativo, siempre que el paciente cumpla los criterios establecidos de DCL, que la ausencia de diagnóstico o el tratar de tranquilizar afirmando que la alteración ‘es normal por edad'.

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Conclusiones

El estudio del deterioro cognitivo leve en el envejecimiento y la identificación de sujetos en la fase preclínica de la EA o de otras demencias es de vital importancia ya que esta puede ser la fase óptima para aplicar tratamientos preventivos. En este sentido, el desarrollo de criterios clínicos diagnósticos del DCL, un deterioro leve de la memoria o de otra función cognitiva, que es superior a lo esperado por edad pero que no constituye una demencia, ha representado un gran avance en el estudio del envejecimiento, el deterioro cognitivo y la demencia.

Debido a que los pacientes con DCL tienen una mayor probabilidad que los sujetos mayores normales de desarrollar una demencia, la detección precoz del DCL puede ser de vital importancia, tanto para el paciente como para sus cuidadores, ya que permite aplicar intervenciones terapéuticas en las fases más tempranas de la enfermedad, que retrasen la progresión del deterioro cognitivo o incluso impidan la evolución a demencia.

En la actualidad, se está haciendo un gran esfuerzo por diferenciar entre el envejecimiento normal y el patológico desde un punto de vista clínico, neuropsicológico, neurorradiológico y neuropatológico, para identificar marcadores cognitivos y biológicos que permitan detectar a aquellos individuos con DCL con un mayor riesgo de tener una demencia y para desarrollar tratamientos que retrasen esta evolución.

A pesar de los recientes avances en este campo, todavía existe mucha controversia y numerosas dificultades en el estudio del envejecimiento patológico subclínico. En primer lugar, la distinción entre el envejecimiento normal, el DCL y la demencia es arbitraria.

Idea clave 16Estas entidades no constituyen categorías claramente diferenciadas sino que se sitúan en un continuo con cierto grado de solapamiento entre ellas, lo cual puede dificultar mucho el diagnóstico en casos individuales.

Para poder diagnosticar con precisión el deterioro cognitivo que excede lo esperado por edad y que puede indicar un proceso patológico subyacente, es necesario primero clarificar cuál es el curso y características del envejecimiento cognitivo en sujetos mayores sanos. Aunque se han llevado a cabo numerosos estudios, todavía existe controversia acerca de las características neuropsicológicas y neuropatológicas asociadas al envejecimiento normal. Además, con la edad, existe mucha variabilidad individual en el perfil neuropsicológico, posiblemente como reflejo de otros factores como el estado de salud general, hábitos alimenticios y de vida y otros rasgos demográficos y culturales.

En la medida en que se amplíen nuestros conocimientos acerca del perfil cognitivo en sujetos mayores sanos, será posible la detección precoz de entidades patológicas subclínicas, especialmente con la ayuda de los resultados de la exploración neuropsicológica.

En segundo lugar, distintos estudios indican que el DCL es heterogéneo tanto a nivel etiológico y neuropatológico como clínico y, si bien la mayoría de pacientes con DCL evolucionan a demencia, un subgrupo de estos pacientes permanecen estables o incluso mejoran a lo largo del tiempo.

Idea clave 17Por tanto, es cada vez más necesario diferenciar entre distintos subtipos de DCL e identificar marcadores fiables de evolución a demencia.

En este sentido, el estudio de algunos marcadores neurobiológicos puede ser útil, así como la aplicación de los instrumentos de valoración neuropsicológica, que nos permiten detectar

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alteraciones cognitivas leves pero significativas antes de que se pueda observar un deterioro en el ámbito funcional o conductual.

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