Neurogenesis, plasticidad celular y cognición: El impacto de las células madres en el cerebro adulto y envejecido – Una pequeña revisión.

Sebastien Couillard-Despres, Bernhard Iglseder, Ludwig Aigner

Instituto de medicina regenerativa molecular, y departamente de geriatría, Clinica Christian Doppler, Paracelsus Medical University Salzburg, Salzburgo, Austria.

Palabras Clave:Envejecimiento, Celulas madre neuronales, Neurogenesis, Hipocampo, Cognicion, Aprendizaje.

AbstractEl hipocampo es una estructura equipada con un alto grado de flexibilidad y adaptación. A diferencia de la mayoría de las estructuras del sistema nervioso central adulto, el hipocampo puede contar con una forma de plasticidad conocida como neurogenesis. El continuo suministro de nuevas neuronas derivadas de las células madre neuronales adultas, parece facilitar la ejecución de tareas que dependen del hipocampo, donde una reducción o un bloqueo de la neurogenesis están asociados con disfunciones cognitivas. Sin embargo es importante destacar, que aunque la neurogenesis en el hipocampo se mantiene durante toda la vida, sus niveles disminuyen de manera constante con el envejecimiento. A pesar de algunas evidencias en animales de edades similares, en donde los niveles de neurogenesis y el desemepeño en el aprendizaje parecen estar estrechamente asociados, estos dos parámetros parecen no estar directamente “emparejados” (se entiende mejor como relacionados) cuando se comparan individuos de varios grupos de edad. Componentes adicionales, y en particular la experiencia, parecen jugar roles fundamentales en las funciones del hipocampo. En esta revisión, especulamos acerca del impacto en la modulación de los niveles de neurogenesis en el desempeño cognitivo, poniendo en perspectiva estudios recientes en la población humana envejecida y en modelos envejecidos de roedores. (Modulación en los niveles de neurogenesis y sus efectos en el desempeño cognitivo, es decir los niveles de neurogenesis cuando se modulan generan efectos en el desempeño cognitivo)

Neurogenesis en el cerebro adulto

La detección de la neurogenesis en el sistema nervioso central humano fue recibida con mucho entusiasmo. Se predijo que en futuro cercano las células madre neuronales podrían ser la base para el reemplazo celular y para las terapias regenerativas para el cerebro enfermo o para la mejora de la función cognitiva durante el envejecimiento. Sin embargo varias cuestiones permanecen intactas, en particular, preguntas relacionadas con la naturaleza y la función fisiológica de estas células madres. Más aún, su mantenimiento, relevancia y funciones en el curso del envejecimiento todavía suscitan preguntas. Aunque la presencia de las células madre neuronales adultas ha sido sugerida para el sistema nervioso central de todos los mamíferos, su identidad in vivo, aun queda por decifrarse. Hay algunos obstáculos principales para su identificación, por ejemplo, la falta de marcadores específicos para las células madres y el estado de reposo (quiescente) en el cual las células madre se mantienen la mayor parte del tiempo. No obstante, en roedores y humanos las células madre neuronales están constitutivamente activas en dos regiones especificas del sistema nervioso central adulto, llamadas el revestimiento subgranulas del giro dentado, y las regiones subventriculares de los ventrículos laterales (figura 1). Bajo condiciones fisiológicas, las células madre proliferan

en estas dos regiones para dar origen a progenitores celulares (también llamados precursores celulares), los cuales se diferencian de manera predominante en nuevas neuronas. Sin embargo, nosotros en conjunto con otros investigadores hemos demostrado, que estas células multipotenciales pueden (las que pueden generar células de su misma capa o linaje embrionario), en adición a las neuronas, generar también astrocitos y oligodendrocitos.

Figura 1. Localizacion del hipocampo en el cerebro humano (a) y en el cerebro roedor (b). Dentro de a se muestra las subregiones himpocampales: La capa celular granular del giro dentado (DG) and la capa celular piramidal de CA1 a CA2. Dentro de b se muestra la detección inmunohistologica de neuronas recientemente generadas (flechas apuntando a DCX-expressing cells) in en la capa granular celular (Nucelos contrateñidos con DAPI).

La neurogenesis es un proceso modulado por diversos factores moleculares y fisiológicos. Por ejemplo, moléculas especificas como el factor de crecimiento (growth factor) VEGF, el cual puede promover la neurogenesis. De manera similar, la intensificación de la actividad física voluntaria y la exposición a ambientes con una riqueza particular han mostrado estimular significativamente la neurogenesis. Por otro lado un declive dramático en la velocidad/ritmo de la neurogenesis ocurre a lo largo del envejecimiento o puede ser inducido por estrés intenso. Como la función de la neurogenesis adulta no ha sido decifrada todavía, solo se puede especular sobre el impacto de las modulaciones en la neurogenesis.

Es importante señalar que las estructuras en las cuales las nuevas neuronas se integran, son también sitios activos de apoptosis neuronal (apoptosis = muerte celular programada). Al origen de estos perfiles apoptoticos, está el hecho de que solo una fracción de las nuevas neuronas generadas se integran y sobreviven. En adición a esto, las neuronas residentes también pueden llevar a cabo apoptosis y ser reemplazadas por las neuronas nuevas, dando lugar asi a un continuo cambio y reemplazo en las regiones neurogenicas (regiones donde ocurre la neurogenesis). Por lo tanto, el balance bajo condiciones fisiológicas entre la adicion y eliminación, resulta en un constante número de neuronas dentro del giro dentado.

El hecho de que la neurogenesis fisiológica, tiene lugar en el hipocampo adulto, probablemente una de las regiones del cerebro mas investigadas, representa una significativa ventaja para el entendimiento de la función y relevancia de los precursores neuronales. Es mas, esto facilita el desarrollo de intervenciones que dependen de células madre neuronales y de precursores neuronales para mejorar el desempeño de las funciones. En contraste, con el fin de integrar precursores en la mayoría de las otras estructuras del cerebro, sería necesario el injerto de material exógeno. El injerto de precursores celulares y células madre, esta asociado

con serios problemas de seguridad, como el riesgo de rechazo, formaciones tumorales, formaciones de focos epilépticos, etc.

Funcion la neurogenesis en el hipocampo adulto

El hipocampo es una estructura crucial para la cognición y las emociones. La importancia primordial de estas funciones en humanos podría explicar el por qué de la mayoría de los esfuerzos que se han desplegado en entender las funciones de la neurogenesis en el himpocampo. En el hipocampo, el giro dentado constituye un “cuello de botella”, para la entrada y posterior procesamiento de la información (el giro dentado tiene una función en lo que es el

estancamiento o fluidez en la entrada y profundidad en el procesamiento de la información). Una suposición que prevalece en el campo de la neurogenesis adulta es que la continua generación de nuevas neuronas dentro del hipocampo ofrecen, en adición a la plasticidad sináptica, una flexibilidad celular al sistema. Esta capacidad adaptativa adicional, podría ser especialmente crucial para una estructura implicada en la memoria y en el aprendizaje. De hecho, las neuronas generadas recientemente, son particularmente excitables y por lo tanto pueden ser más sensibles los estímulos entrantes. Sin embargo, la hipótesis de que “mas es mejor” con respecto a la neurogenesis, has sido cuestionada y desafiada por reportes recientes, por lo tanto no debería considerar un hecho establecido.

Una demostración definitiva de que las neuronas recién generadas son esenciales para el aprendizaje se encuentra todavía a la espera. Aun así, la mayor parte del grueso de los estudios apoya el concepto de que las neuronas nuevas contribuyen y facilitan el aprendizaje de tareas relacionadas con el hipocampo. Esta asistencia y contribución, podría estar mediada, por ejemplo, a través del umbral menor requerido para la inducción de la potenciación a largo plazo de las neuronas recién generadas (las nuevas neuronas tienen un umbral más bajo, son más sensibles, para

establecer conexiones duraderas a largo plazo entre ellas). Nosotros y otros investigadores, hemos demostrado que las nueronas recién generadas se integran muy rápidamente en la red hipocampal y que ellas pueden desencadenar potenciales de acción sobre los estimulos que fueron 10 veces mas débiles que aquellos requeridos para estimular células granulares maduras. Por lo tanto, la presencia de numerosas células inmaduras en la red hipocampal podria proveer una mayor sensibilidad a los estimulos entrantes, facilitando de esta manera el procesamiento de la información.

Diversos enfoques para obliterar (arrasar, eliminar) la generación de nuevas neuronas, como irradiaciones de baja dosis o drogas citoestaticas/citotoxicas han dado lugar a declivas cognitivos. Sin embargo, estos tipos de experimentos son bastante crudos/fuertes en sus repercusiones y no necesariamente apuntan su dirección a nuevas neuronas. Evidencia adicional viene de la modulación de la neurogenesis a través de factores fisiológicos (actividad física, estrés, envejecimiento) or a través de enfoques transgénicos, demostrando que el aprendizaje que depende del hipocampo es facilitado por la presencia de nuevas neuronas.

Curiosamente, se han presentado unos cuantos modelos animales en los cuales la neurogenesis adulta del hipocampo aparece estar ausente u ocurre una velocidad/intensidad muy baja. Por ejemplo un raton, que lleva una supresión que tenia como blanco el cyclin D2, parecía carecer de neurogenesis adulta. En este modelo de raton, la integración de nuevas neuronas maduras parecía estar abolida por la supresión de la expresión del cyclin D2; aún asi,

de manera interesante, unos cuantos precursores neuronales que expresan DCX, que representan aproximadamente un 10% de la cantidad normal, todavía seguían siendo producidos. En estos ratones deficientes de neurogenesis, los niveles de aprendizaje y ansiedad mostraban ser virtualmente indistinguibles de que aquellos ratones salvajes de su misma camada. Solo cabe especular acerca de la posibilidad de que la presencia de unos pocos precursores neuronales restantes es suficiente para actuar como facilitadores del aprendizaje. Sin embargo, el hecho de que los ratones deficientes de cyclin D2 puedan aprender de manera eficiente demuestra que el aprendizaje no es dependiente de circuitos neuronales compuestos de nuevas neuronas.

Dos modelos adicionales de deficiencia en la neurogenesis de origen natural en el hipocampo están constituidos por algunas especies de musarañas y de murciélagos. Aunque la proliferación celular or la presencia de precursores neuronales no puede ser detectada en el hipocampo de estas estas especies, la neurogenesis adulta esta todas maneras, llevándose a cabo en las regiones subventriculares, proporcionando al los bulbos olfatorios con neuronas recién generadas. A pesar de la deficiencia de neurogenesis en el himpocampo, estos animales deben, por ejemplo, integrar y memorizar nuevas localizaciones de suministro de alimento, los cuales pueden estar, en el caso de algunas especies de murciélagos, repartidos en un largo territorio. Es imaginable que el corto periodo en que la neurogenesis adulta tiene lugar en el periodo de la adultez temprana basta como para optimizar las redes hipocampales de comportamientos estereotípicos que son útiles para el resto de la vida del animal. Esta evidencia tomada en su conjunto indica que la neurogenesis no es un prerrequisito para el aprendizaje, sin embargo, no puede ser excluido un rol facilitador de la neurogenesis en el aprendizaje.

Neurogenesis en el cerebro envejecido

El envejecimiento está relacionado con una disminución significativa de la neurogenesis. Como consecuencia de ellos, las tasas de generación de nuevas neuronas en los cerebros envejecidos representan solo un poco del porcentaje medidos en los cerebros de adultos jóvenes. Aun asi, de manera notable, al mirar un conjunto normal de ratas envejecidas, Bizon et al. [15] y Bizon y Gallagher [32], notaron una significativa variación individual en la capacidad de aprendizaje. Algunas ratas envejecidas (25 meses de edad), mantuvieron un índice de aprendizaje comparable a los observados en animales más jóvenes (7 meses de edad) a pesar de que sus tasas de neurogenesis representaban solo el 15% de las tasas de neurogenesis observadas en las ratas más jóvenes. Paradójicamente, análisis de tipo post hoc, revelaron las ratas envejecidas de este estudio que eran “buenos aprendiendo”, exhibieron menos tasas de neurogenesis hipocampal en comparación a las ratas envejecidas que eran “malas aprendiendo”. Por otra parte, no se pudieron observar diferencias en el número total de neuronas hipocampales entre ratas que eran “buenos” y “malos” aprendices.

Por otro lado, se ha demostrado recientemente que una reducción transitoria en las tasas de neurogenesis en ratas jóvenes de aproximadamente un 50% tiene significativas consecuencias en el aprendizaje, aunque los niveles de neurogenes restantes era todavía varias veces más altos que aquellos niveles presentes en animales envejecidos. Adicionalmente, desde que el primer reporte fue realizado por Kempermann et al. [5], el efecto promotor en la neurogenesis

de un ambiente enriquecido y sus beneficios relacionados en el aprendizaje, han sido describidos en una gran cantidad de estudios y bajo varios paradigmas. De manera similar, el aprendizaje de tareas también ha logrado reportar una estimulación en la neurogenesis, y, curiosamente, la medida del aumento en la neurogenesis, aparecia correlacionado con las demandas del aprendizaje. Por lo tanto, en vista al incremento de la presión en el aprendizaje, la neurogenesis logra ser inducida de acuerdo a la necesidad requerida. Así, estas observaciones llevan a la siguiente pregunta, ‘Lleva a cabo la nuerogenesis adulta las mismas funciones en el cerebro joven versus el cerebro envejecido?’.

Una manera de reconciliar las observaciones aparentemente discrepantes, es la hipótesis de que la neurogenesis adulta mantiene la realización de las mismas funciones a través de la vida, pero los requerimientos del sistema cambian con el envejecimiento.

http://www.analesranf.com/index.php/mono/article/viewFile/943/931

http://lapeceracelular.blogspot.es/1291917074/tipos-de-c-lulas-madre/

La apoptosis es una destrucción o muerte celular programada provocada por ella misma, con el fin de autocontrolar su desarrollo y crecimiento, está desencadenada por señales celulares controladas genéticamente