Neoplasias en Pequenos Animales

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Neoplasias en Pequeños Animales Dr. Flavio Briones S. y Dra. Patricia Escarate C. Médicos Veterinarios 1 Dr. Flavio Briones Silva Dra. Patricia Escárate Cortez Médicos Veterinarios 2002

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Dr. Flavio Briones Silva Dra. Patricia Escárate Cortez

Médicos Veterinarios

2002

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NEOPLASIAS EN PEQUEÑOS ANIMALES Prólogo:

ara muchos, el problema del “cáncer” es un fenómeno que solo afecta a los humanos, sin embargo es también un problema grave para los animales que conviven con ellos. Actualmente, casi la mitad de los hogares norteamericanos tienen a lo menos un animal de

compañía; en Chile la situación debería ser similar. Cada vez más los animales de compañía (por ejemplo perros y gatos) está viviendo más, por significativas mejoras en su calidad de vida: alimentación, cuidado médico preventivo y vacunaciones. Una vida más larga implica una mayor posibilidad de sufrir algún tipo de neoplasias. Ya en la década de los 80, casi la mitad de los perros que vivían más de 10 años morían por esta causa. En Chile el 57% de los perros mayores de 8 años presentan algún tipo de neoplasia. La mayoría de los seres humanos pueden esperar tener una experiencia personal con el cáncer, si afecta a amigos, parientes o incluso a ellos mismos; siendo también probable que muchos conozcan esta enfermedad a través de sus animales domésticos.

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I Introducción:

ientras Médicos Veterinarios han estado tratando y estudiando el cáncer durante algún tiempo, solo

desde finales de los 80 la oncología médico veterinaria es aceptada como una especialidad certificada por el Colegio Medicina Interna Veterinaria de Estados Unidos. En 1994, la radiación oncológica fue aceptada igualmente como una especialidad. Por lo menos en parte, ésta fue una respuesta al creciente número de casos de cáncer en animales y al deseo de los dueños de estos animales domésticos a tener opciones de tratamiento, además de la eutanasia. Los tres tratamientos normales para el cáncer en humanos: la cirugía, terapia de radiación, y quimioterapia, se han adaptado para ayudar a los animales con cáncer con éxito. Mientras la meta al tratar a las personas es curar el cáncer, el enfoque terapéutico en los animales es aliviar el dolor y sufrimiento y extender su vida, con tal de que la calidad de esa vida se pueda conservar, por consiguiente, el tratamiento es mucho menos agresivo que en humanos. Las metas del tratamiento pueden diferir, pero el cáncer en animales y humanos es encialmente la misma enfermedad. Cualquier trabajo que aumente el conocimiento sobre cáncer, independientemente si esta enfocado en humanos o animales, es sumamente importante. La importancia de la oncología veterinaria se puede resumir en los siguientes puntos: Para sus dueños, los animales de compañía son verdaderos miembros de la familia. Numerosos estudios han mostrado que los

lasos emocionales entre humano y animales es tan real como estos lasos entre los humanos. Para muchas personas los animales domésticos son el substituto de los miembros familiares e incluso más, para aquéllos que quedan viudos o viven lejos de sus familias y amigos, un fenómeno en aumento en la sociedad móvil de hoy en día. La angustia mental y la ansiedad experimentadas por los dueños de animales con cáncer es innegable. Un diagnóstico de cáncer es traumático, pero es menos traumático si el dueño tiene opciones, además de la eutanasia. Los Médicos veterinarios deben poder ofrecer a estos animales y sus dueños la posibilidad de aliviar el dolor o sufriendo, conjuntamente con aumentar la sobrevida del animal e incluso su curación. El estudio y tratamiento del cáncer en los animales no cuenta con los recursos del estudio y tratamiento de cáncer en humanos. Normalmente el tratamiento del cáncer animal y los programas de la investigación en este campo se realiza en las escuelas de Medicina veterinaria y clínicas pertenecientes a universidades, completamente separados de los programas de cáncer humanos. Por otra parte, las personas deben pagar por el tratamiento del cáncer en sus animales con dinero que podría ser destinado a actividades tales como vacaciones, mejoras de la casa, ahorro o otra actividad de ocio. Cuando los investigadores del cáncer veterinarios reciben financiamiento de una organización como los Institutos Nacionales de Salud, es a menudo porque su investigación tiene importancia directa en la mejor comprensión o tratamiento del cáncer en humanos.

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El cáncer estudiado en animales aporta importante información al estudio del cáncer en humanos. El modelo de prueba de nuevas terapias anti neoplásicas consiste en transplantar o inducir artificialmente esta patología en ratas del laboratorio o ratones, para luego observar el efecto del fármaco. Si los resultados de laboratorio son promisorios, se continúa con estudios clínicos que involucran a las personas. Sin embargo, a menudo el tratamiento no produce los mismos resultados prometedores, posiblemente porque los roedores son tan diferentes de los humanos, o quizá porque el cáncer era inducido y no ocurrió espontáneamente o naturalmente. Los gatos y perros con cáncer son un mejor modelo de lo que pasa en las personas, porque su cáncer ocurre espontáneamente y ellos son fisiológicamente más similares a los humanos. Los animales domésticos viven en las casas y comparten el ambiente de vida de los humanos. Seria interesante diseñar estudios que incorporen el estudio de nuevos fármacos antineoplásicos en animales de compañía. Por supuesto, estos ensayos clínicos deben diseñarse de tal forma que aseguren que el animal no corre riesgos innecesarios o dolor, al igual que los ensayos clínicos humanos. Los trabajos en el osteosarcoma canino es uno de los buenos ejemplos de cómo la oncología veterinaria pueden beneficiar a los humanos. El osteosarcoma es relativamente común en perros y raro en los humanos. El tratamiento normal era la amputación del miembro; pero actualmente no es la única opción. El Médico veterinario Dr. Withrow

contribuyo a mejorar el tratamiento del osteosarcoma dirigiendo ensayos clínicos con perros en los que evaluó formas diferentes de usar cirugía junto con quimioterapia. También evaluó nuevas técnicas quirúrgicas para extraer los tumores y reconstruir el miembro. Los caninos son muy buen modelo para el osteosarcoma humano, la histología es la misma, se disemina de la misma manera y responde a la quimioterapia como él hace en los humanos. Esto también es aplicable en los linfomas no – Hodgkinsonianos, que es mucho más común en perros que en seres humanos. Los animales de compañía son un modelo útil también por otra razón: el tiempo. El cáncer progresa más rápidamente en animales que en humanos y por consiguiente los datos del estudio clínico está más rápidamente disponible. Por ejemplo, sólo toma ocho a nueve meses la diseminación del cáncer de glándula mamaria en perras, contra a lo menos cinco años en mujeres. Habría que hacer un seguimiento a un niño durante 20 años después de un tratamiento, para comprobar que el cáncer no se repite, pero en un animal bastaría con un año. De esta forma, los animales con cáncer son una fuente potencial de datos relativamente rápidos que pueden ayudar a la investigación del cáncer humana. Actualmente se esta investigando cómo los animales domésticos pueden servir como "centinelas" para los modelos cambiantes de desarrollo del cáncer en humanos. Debido a que perros y gatos comparten el ambiente con los humanos, ellos pueden ayudar a la detección de factores que pueden estar contribuyendo a la presentación del cáncer.

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II CONCEPTO DE NEOPLASIA Neoplasia significa “neoformación” o “nuevo crecimiento” y se define como “una proliferación excesiva, incontrolada, autónoma e irreversible de células. con características morfológicas y funcionales que se alejan de sus precursoras”. Para Willis las características que definen una neoplasia., son tres: - formar una masa anormal; - tener un crecimiento excesivo;

incontrolado y autónomo, y - persistir aun después de desaparecer la

causa que la desencadenó.

Tumor significa en patología “tumefacción” y en este sentido se utiliza como signo cardinal de la inflamación. Sin embargo, la costumbre ha ido identificando tumor y neoplasia, de tal manera que actualmente se usan con el mismo sentido. El término cáncer (del griego καρκµνοσ, cangrejo) fue introducido por Hipócrates y se utiliza como sinónimo de tumor maligno. La ciencia que trata el estudio de los tumores se llama oncología.

Figura Nº 1: Transformación Neoplásica

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III DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LAS NEOPLASIAS Los tumores presentan características biológicas y morfológicas que comparten otros procesos, principalmente el tejido de granulación, las hiperplasias, las distrofias y algunas malformaciones. La diferencia más notable del tejido de granulación con un tumor es el carácter de dependencia de la causa que existe en la inflamación y reparación. Las hiperplasias aparecen en relación directa e inmediata con una causa, y se caracterizan por un incremento de la fracción de crecimiento de un tejido y/o aumento del tiempo de vida de sus células. La hiperplasia seudocarcinomatosa de la epidermis se produce en inflamaciones crónicas de la piel, principalmente alrededor de fístulas. El epitelio sufre una acantosis y papilomatosis marcadas, probablemente como respuesta a una pérdida celular constante. La hiperplasia va siendo cada vez más grave, de tal manera que el epitelio puede volverse autónomo, y

la lesión evolucionar a carcinoma escamoso. Displasía es un término que se refiere a una anomalía en el crecimiento de un tejido u órgano. adquirida después del nacimiento. No todas las malformaciones tienen similitud con las neoplasias, pero algunas plantean problemas de diagnóstico diferencial. Ectopias, teratomas y embriomas forman un espectro de lesiones entre malformación y tumor. Las ectopias son malformaciones en las que tejidos maduros aparecen fuera de su localización habitual. Los teratomas son tumores formados por la proliferación de tejidos derivados de dos o más hojas blastodérmicas en distinta fase de maduración. Los embriomas o blástomas son tumores formados por células primitivas del blastema del tejido u órgano donde asientan. Son verdaderos tumores de células que no se han diferenciado. Muchos embriomas son congénitos y se comportan como verdaderos tumores malignos.

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Las neoplasias tienen con frecuencia efectos generales Los pacientes que padecen una neoplasia presentan con frecuencia sintamos generales, los más frecuentes son:

Perdida de peso Perdida del apetito Fiebre Malestar general Anemia

En muchos casos, la causa de estos sintamos constitucionales es desconocida, pero probablemente se deben a los efectos de citoquinas agregadas, como el factor de la necrosis tumoral y la 1L. Estas sustancias son liberadas por células inflamatorias presentes en algunas zonas del tumor. Algunos tumores, benignos o malignos, retienen la función del órgano originario; si se trata de una función endocrina, el tumor puede provocar efectos perjudiciales al segregar un exceso de hormona. Con frecuencia se reconocen síndromes paraneoplasicos asociados del tumor o de sus metástasis. Por ejemplo, ciertos tumores derivados de células no endocrinas pueden segregar hormonas (secreción hormonal ectopica); los tumores pulmonares derivados de epitelio escamosos pueden segregar un producto relacionado con la paratohormona, y provocar hipercalcemia. Otros tumores se asocian a debilidad muscular (miopatía), disfunción de nervios periféricos (neuropatía) o ataxia cerfebelosa. Cada vez parece más evidente que estos síndromes se deben a autoanticuerpos generados contra las células tumorales, que reaccionan de forma cruzada con tejidos normales y provocan lesiones mediadas por el sistema inmunitario.

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IV NOMENCLATURA Y CLASIFICACIÓN HISTOGENÉTICA La clasificación más utilizada de los tumores es la clasificación histogenética. En un alto porcentaje de tumores es relativamente fácil determinar la célula de la que se origina: sin embargo, la dificultad aumenta conforme el tumor es menos diferenciado. Esta clasificación y nomenclatura presenta numerosos problemas derivados de la falta de precisión. las variaciones de la norma impuestas por la costumbre, la falta de

unanimidad, la histogénesis dudosa de muchos tumores, la existencia de tumores mixtos o compuestos, y el desconocimiento del origen de algunos tumores por su anaplasia total o parcial. En términos generales, la terminación -oma, unida a la raíz del tejido de origen, se utiliza para nombrar a un tumor (tabla 1).

TABLA 1. Nomenclatura de los tumores: Histogénesis Benigno Maligno Epitelio Escamoso Papiloma Carcinoma escamoso Células basales de piel y anejos

Papiloma Basalioma o carcinoma basocelular

Transición Papiloma Carcinoma de epitelio de transición

Superficial y glandular Adenoma, cistadenoma Carcinoma, adenocarcinoma Mesénquima Fibroblastos Fibroma Fibrosarcoma, Mixoma Mixosarcoma Histiocitos fibrosos Dermatofibroma,

histiocitoma Dermatolibrosarcoma, Histiocitoma fibroso

Adipositos Lipoma Liposarcoma Condorcitos, Condroma, Condrosarcoma Condroblastos encondroma, condroblastoma Osteocitos, osteoblastos Osteoma osteoide,

osteoblastoma Osteosarcoma

Endotelio Angioma o hemangioma Angiosarcoma, hemangioendotelioma epitelioide

Pericitos Tumor glómico, hemangiopericitoma

Hemangiopericitoma maligno

Células meningeas Meningioma Meningioma maligno Tejido Muscular Músculo liso Leiomioma Leiomiosarcoma Músculo estriado Rabdomioma Rabdomiosarcoma Mesotelio Mesotelioma benigno Mesotelioma maligno Sinovial Sarcoma sinovial Tejido linfoide Linfocitos Linfoma no hodgkiniano,

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leucemia linfoide, enfermedad de Hodgkin

Células Plasmáticas Plasmocitoma, mieloma Médula Hematopoyética Leucemia Sistema nervioso Células de Schwann Neurinoma, neurofibroma Neurofibrosarcoma Glia Glioma (astrocitoma,

oligodendroglioma, ependimoma)

Glioblastoma multiforme

Neuronas Ganglioneuroma Neuroblastoma, meduloblastoma

Neuroectodermo Nevos Melanoma maligno Placenta Trofoblasto Mola hidatidiforme Coriocarcinoma Células Germinales Testículo

Teratoma benigno Seminoma,carcinoma embrionario, coriocaminoma, teratoma inmaduro o maligno

Ovario

Terátoma benigno, quiste dérmoide

Disgerminoma, teratoma maligno, teratocarcinoma

Tumores mixtos Glándulas Salivares Adenoma pleomórfico Tumor mixto maligno Mama Fibroadenoma Cistosarcoma filodes maligno Los tumores epiteliales malignos se llaman genéricamente carcinomas. Si los carcinomas provienen de un epitelio glandular y especialmente si son secretores, se llaman adenocarcinomas. Los tumores malignos no epiteliales se conocen con el nombre genérico de sarcomas. Los sarcomas derivados del tejido mesenquimal no hemopoyético se denominan como los benignos, sustituyendo el sufijo -oma por -sarcoma.

Histogénesis se refiere a la adquisición por la célula de características morfológicas y/o funcionales que permiten presuponer su papel en el embrión maduro: en oncología se refiere a la determinación del origen de la célula neoplásica. La diferenciación se refiere al proceso de adquisición continua de sus propias características morfológicas y/o funcionales: el grado de diferenciación de un tumor se refiere, en términos modernos, a la cantidad de genes que la célula es capaz de transcribir.

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V BENIGNIDAD Y MALIGNIDAD: a. Generalidades: Los tumores pueden clasificarse con un criterio conductista en benignos y malignos. Esta clasificación está tan arraigada que es difícil sustraerse a ella. Sin embargo, conforme mejora el diagnóstico precoz y aumenta la eficacia del tratamiento, muchos tumores son curados en la primera intervención quirúrgica con una eficacia que

en algunos casos alcanza el 100%. Por ello un tumor es maligno cuando si se deja de tratar causa la muerte del paciente. Las diferencias entre benigno y maligno aparecen en la tabla 2. La característica biológica más importante de los tumores malignos es su capacidad de producir metástasis a distancia.

TABLA 2. Benignidad y malignidad de los tumores Tumor benigno Tumor maligno Estructura Típica. Semejante a las células

del tejido de procedencia Atípica. Escasa semejanza con las células originarias

Diferenciación Bien diferenciados Diferente grado de anaplasia Crecimiento Lento/expansivo Rápido/infiltrativo Metástasis Ausentes Presentes Cápsula Si No Forma Redondeada Irregular Vascularización Escasa Irregular Necrosis Rara Común Ulceración Rara Común Núcleo/citoplasma Normal Aumentada Núcleo/nucléolo Normal Disminuida Citoplasma Como célula de origen Basófilo Mitosis Raras/típicas Frecuentes/atípicas Ultraestructura Semejante al tejido de origen Pobreza de orgánulos.

Inclusiones, simplificación de la membrana

Invasión Rara Frecuente Efectos clínicos Locales Generales Síndromes Paraneoplásicos Raros Comunes Conducta clínica Rara vez fatal Invariablemente fatal, si no se

trata

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Figura Nº1: Alteración de los tejidos

a. Displacia b. Neoplasia in situ c. Neoplasia invasiva b. Crecimiento de los tumores Clásicamente se describen dos formas de crecimiento de los tumores: crecimiento expansivo y crecimiento infiltrativo. El crecimiento expansivo es más característico de los tumores benignos. Estos tumores se rodean de una cápsula y comprimen el tejido circundante. La velocidad de crecimiento es igual en todas las direcciones, por lo que, en general, son de forma esférica. El crecimiento infiltrativo es típico de los tumores malignos, que carecen de cápsula y crecen a diferente velocidad en distintas direcciones. Tienen forma irregular y destruyen los tejidos circundantes. El límite tumor - tejido normal a veces es difícil de determinar macroscópicamente. Algunos tumores benignos crecen también de forma infiltrativa, pero su capacidad de destrucción tisular es muy limitada. c. Proliferación y pérdida celular La tasa de crecimiento celular, es la velocidad con que se produce el aumento de

la masa tumoral por el incremento del número de células neoplásicas. Depende dé la duración del ciclo celular, de la fracción de crecimiento y de la tasa de pérdida celular. d. Duración del ciclo celular Cuando Quastler y Sherman describieron el ciclo celular de los mamíferos, se infirió que la duración del ciclo celular de las células neoplásicas sería menor que el de las células normales. Esto es cierto sólo para algunos tumores, puesto que hay neoplasias cuyas células se dividen más lentamente que las células de los tejidos de origen. e. Fracción de crecimiento La fracción de crecimiento o potencial clonogénico de un tumor es el número de células que contiene con capacidad de producir un número ilimitado de células descendientes con las mismas características. El tiempo de duplicación es el tiempo que tarda un tumor en doblar su propio tamaño. El número de células en proliferación clonal disminuye conforme aumenta el tamaño del

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tumor: en un tumor de crecimiento rápido la fracción de crecimiento rara vez pasa del 20%. El tiempo teórico desde que se transforma una célula hasta que el tumor es clínicamente detectable, si la fracción de crecimiento fuera del 100%, sería de aproximadamente 3 meses. En la práctica suelen pasar años, lo cual da una idea clara del significado de la fracción de crecimiento y de la pérdida celular. La medida de la proliferación de las células de un tejido puede realizarse por los siguientes métodos: f. Número de mitosis. Indice de mitosis con marcadores. Este método permite estudiar las mitosis por la incorporación de timidina tritiada o bromodioxiuridina al ADN. g. Pérdida celular Éste es un factor decisivo en la determinación de la tasa de crecimiento de una neoplasia. Los tumores pierden células por tres mecanismos: - Metástasis. En algunos tumores muy

vascularizados puede llegar a exportarse hasta un 10% de la masa tumoral principal.

- Necrosis. Generalmente por defectos de la vascularización.

- Apoptosis. Éste es el mecanismo activo y más eficaz de pérdida celular de los tumores.

h. Invasión local Algunos tumores crecen rápidamente por la acumulación de sustancias intra o extracelulares, producidas por el propio tumor, como mucus, amiloide, secreciones serosas. etc. La relajación y destrucción de los tejidos peritumorales se facilita por la secreción de ciertas sustancias o

regurgitación de enzimas líticas lisosomales como ácido láctico, colagenasas, hialuronidasas, sustancias semejantes a la plasmina y mucinasa. Fenómenos de emperipolesis y el ya comentado de apoptosis son formas especiales de fagocitosis, de gran importancia en algunas neoplasias. La fagocitosis de células neoplásicas por las propias células tumorales se denomina canibalismo . A diferencia de las células normales, las células neoplásicas no tienen inhibición de contacto por incapacidad para reconocer células semejantes y por la pérdida del contacto y comunicación intercelulares. Las células neoplásicas no reconocen a células semejantes por alteraciones de las moléculas de adhesión. Las células neoplásicas pierden el contacto y la comunicación intercelular por defectos de los complejos de unión y los nexos. La formación de una cápsula es signo de crecimiento lento y escasa capacidad de invasión. Los tumores con mayor agresividad, invaden y destruyen los tejidos adyacentes. Los tumores crecen por donde pueden y no por donde quieren. En las superficies los tumores tienden a crecer exofíticamente. Sólo la necrosis por ausencia de vasos y los roces mecánicos favorecen la ulceración. En general los tumores infiltran mejor el tejido epitelial que el conectivo. La tendencia de los tumores a crecer hacia los espacios de menor resistencia queda plenamente demostrada con algunos carcinomas de pulmón, que ocupan los alvéolos sin destruir los finos tabiques alveolares, dando lugar a las llamadas neumonías carcinomatosas. En el cerebro, los tumores tienden a crecer por espacios subaracnoideos y de Virchow Robbins. Cartílago, ligamentos, tendones, fascias, cápsulas de nervios, periostio y pared de las arterias son estructuras que

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resisten mucho la infiltración neoplásica. Los vasos linfáticos y venas ofrecen poca

resistencia a la invasión. y a través de ellos se van a producir muchas metástasis.

i. Diferenciación Diferenciación es el grado de semejanza morfológica y/o funcional de un tumor con el tejido normal del que procede. Los tumores malignos tienen diferentes grados de diferenciación, que pueden cambiar con el crecimiento o en las metástasis. El término anaplasia es un anglicismo que se utiliza como sinónimo de diferenciación: un tumor anaplásico es un tumor con muy bajo grado de diferenciación. El grado de diferenciación se puede establecer con diferentes métodos:

Grados de Broders. Divide a los tumores en cuatro grupos según tengan 75, 50, 25 o 0% de sus células diferenciadas. Arquitectura y morfología celular. Bien, mediana y pobremente diferenciado. Todos los tumores de gónadas y glándulas endocrinas son en mayor o menor medida hormono - dependientes. La determinación de receptores de estrógenos y de progesterona en el carcinoma de mama se realiza en todas las mastectomías, por ser el tratamiento médico diferente según tengan o no receptores. La existencia de receptores indica una mejor diferenciación del tumor y por lo tanto un mejor pronóstico.

Figura Nº 2: Grados de Diferenciación

G1: Diferenciado, G2: Moderadamente diferenciado, G3: Pobremente diferenciado, G4: Escasamente diferenciado

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Figura Nº 3: Grados de diferenciación en un mastocitoma

a. Bien diferenciado

b. Parcialmente diferenciado

c. Escasamente diferenciado

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VI Estroma tumoral

Sin células neoplásicas no hay tumor, pero un tumor, excepto en los estadios iniciales. no es sólo una colección de células sino que además contiene un soporte conectivo y vascular y un infiltrado inflamatorio, que en conjunto forman lo que se denomina la estroma del tumor. a. Soporte conectivo Los tumores tienen un soporte conectivo variable. Se han descrito factores de crecimiento (FC) de los tejidos que probablemente actúan sólo localmente y en diferente grado para cada tumor. Algunas sustancias como insulina, prolactina, trombina o transferrina pueden actuar también como reguladores del crecimiento. En algunos carcinomas. llamados escirros por su dureza, el tejido conectivo de su estroma puede corresponder a más del 90% de su masa tumoral. En otros tumores como, por ejemplo, los linfomas, la estroma puede estar reducida a unas pocas fibras de reticulina. La estroma está formada por miofibroblastos. En algunos tumores se puede producir una proliferación de fibroblastos tan importante que la estroma adopta un carácter seudosarcomatoso. b. Células inflamatorias Salvo en casos excepcionales, las células de la inflamación son una parte proporcionalmente poco importante de la masa tumoral. Los linfocitos, probablemente de origen inmune, son parte esencial de algunos tumores de glándulas salivales, timo, retrofaringe, ovario y testículo. Los

leucocitos polimorfonucleares neutrófilos, macrófagos y células plasmáticas aparecen en algunos tumores infectados, especialmente en carcinomas ulcerados de superficies, y en algunos tumores que liberan sustancias quimiotácticas específicas. Pueden también formar parte de la estroma células gigantes por reacciones de cuerpo extraño contra sustancias por el propio tumor. Los eosinófilos son abundantes en algunos linfomas. Los tumores son especialmente susceptibles a las infecciones, principalmente por gérmenes anaerobios. c. Vasos Los vasos son necesarios para el crecimiento y metástasis de los tumores. Mientras que el carcinoma in situ, que es un tumor avascular, puede permanecer durante años sin crecer, los tumores bien vascularizados crecen ininterrumpidamente. Los vasos de los tumores se forman por la liberación del TAF (tumor angiogenic factor), y que corresponden a factores de crecimiento. Los vasos de un tumor pueden sufrir alteraciones circulatorias como congestión, edema, hemorragia, trombosis e infartos, favorecidas por la anormal vascularización, compresiones, discontinuidad del endotelio, invasión vascular por el tumor y daño del endotelio. El aumento del número de la densidad de la microcirculación en los tumores se asocia a una disminución de la supervivencia en pacientes con cáncer de ovario, mama, pulmón, próstata, cabeza y cuello, recto, testículos, vejiga y piel (melanomas).

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VII METASTASIS Metástasis es la capacidad de los tumores de producir implantes discontinuos de la masa tumoral principal. Es el signo más incontrovertible de malignidad. En general, cuanto mayor es un tumor mayor es la posibilidad de producir metástasis, aunque a veces se encuentran tumores de muy pequeño tamaño que han producido metástasis precoces. que incluso producen, sintomatología clínica antes que el tumor primitivo, y viceversa, tumores muy grandes, de crecimiento lento que no han dado aún metástasis. Alrededor del 30% de las neoplasias han producido metástasis en el momento del diagnóstico. a. Mecanismos de invasión y metástasis El proceso de metástasis se establece en tres etapas: - destrucción de la matriz extracelular e

invasión - penetración y diseminación del tumor y - colonización en un tejido alejado. 1. Destrucción de la matriz extracelular e invasión. Las células tumorales liberan enzimas degradantes como cisteinproteinasas (catepsina B, elastasa, heparinasa), serinproteinasas (activador del plasminógeno) y colagenasas (invadolisina, matrilisina, estromelisina y colagenasa intravenosa). Cada una de estas enzimas son específicas para cada componente de la matriz extracelular. Las células neoplásicas se desprenden de la masa tumoral, degradan la matriz extracelular y membranas basales, y atraviesan activamente los tejidos hasta alcanzar un vaso linfático o sanguíneo, o una cavidad serosa. 2. Penetración y diseminación.

Las integrinas en la membrana sirven como receptores de diferentes elementos de la matriz. Así. las células se adhieren a la fibronectina y laminina de la membrana basal del vaso. a la que disuelven parcialmente con enzimas específicas. y entran a la circulación sanguínea para, a cierta distancia, volver a adherirse a la pared, atravesarla otra vez. ahora en dirección opuesta y asentarse en un nuevo territorio. La capacidad de metástasis de un tumor está en relación con la cantidad de integrinas presentes en las células neoplásicas. En los vasos sanguíneos, las células tumorales aisladas o en pequeños grupos (émbolos) pueden circular hasta lugares muy alejados, aunque muchas de ellas son destruidas por células natural killers (NK) y por células inmunes específicas (linfocitos T CD8+). Las células en la sangre se agrupan formando racimos de células. cuya adhesión es favorecida por las integrinas de la membrana, las plaquetas y proteínas plasmáticas como el fibrinógeno. Las células agrupadas tienen muchas más posibilidades de sobrevivir que las aisladas. Las células tumorales se adhieren con facilidad alas células endoteliales, muy ricas en moléculas de adhesión. 3. Colonización en un tejido alejado Las células tumorales se adhieren a las endoteliales, las cuales se retraen dejando espacios en los que la membrana basal queda desnuda. Las células tumorales se cuelan por estos espacios, situándose entre el endotelio y la membrana basal y proceden a la digestión de esta membrana. Una vez han atravesado la membrana basal, se multiplican. La existencia de receptores específicos en las células endoteliales de un tejido u órgano determinado o la liberación de sustancias quimiotácticas para las células

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neoplásicas, justificaría la predilección de algunos tumores por metastatizar en un tejido u órgano determinado, lo que se conoce con el nombre de metástasis órgano - selectiva. La propiedad de las células neoplásicas de dar metástasis en un órgano concreto tras diferentes pasos no es una mera adaptación: lo que se consigue con los diferentes pasos es seleccionar aquella subpoblación que ya inicialmente tenía esa propiedad. Parece ser que tal propiedad reside en la membrana plasmática, probablemente en los antígenos de hístocompatibilidad. moléculas de adhesión y receptores. Experimentalmente se ha conseguido abolir las propiedades de metastatización de una célula por transferencia de genes, que regulan estos antígenos y viceversa, convertir una célula no metastatizante en metastatizante. b. Vías de metastatización Las vías que pueden seguir las células tumorales para originar metástasis son: - vía linfática - vía sanguínea - vía serosa - cavidades cerebrospinales y - vía intracanalicular 1. Metástasis por vía linfática. Las células tumorales pueden penetrar en los vasos linfáticos directamente, al ser abiertos o atravesando su pared, que en el caso de vasos linfáticos pequeños es fácil por carecer de membrana basal. Cuando la red de linfáticos aparece ocupada por un tumor nos referimos a la linfangitis o linfangiosis carcinomatosa. Lo más frecuente es que las células tumorales emigren hasta los ganglios linfáticos regionales. Desde los ganglios regionales las células tumorales pueden extenderse a la siguiente cadena ganglionar

y al conducto torácico, desde donde alcanzan la circulación sanguínea y pasan al pulmón. La vía linfática es seguida principalmente por los carcinomas. Constituyen una excepción relativa los carcinomas de riñón, hígado y folicular de tiroides, que suelen seguir la vía sanguínea. En ocasiones se producen metástasis retrógradas, fáciles de explicar antela obliteración de una cadena ganglionar. A veces se producen metástasis ganglionares a distancia del tumor principal: son las llamadas “skip metástasis”. Pueden deberse a que el órgano neoplásico emigró durante la época embrionaria y mantiene conexiones linfáticas con su primitiva localización. 2. Metástasis por vía sanguínea. Como ya quedó señalado, las células tumorales pueden alcanzar la vía sanguínea de varias formas. La más común es la de la invasión de capilares y vénulas intratumoráles. Siguen esta vía fundamentalmente los sarcomas, que suelen producir nódulos metastásicos múltiples en los pulmones. También le siguen algunos carcinomas, sobre todo el del hígado, riñón y el folicular de tiroides. Una vez en la sangre, las células tumorales o los émbolos tumorales terminan deteniéndose generalmente en el lecho capilar próximo. No obstante, no es ésta una regla fija: como veremos más adelante. es frecuente que grupos de células tumorales salven el primer filtro capilar y metastaticen en otros territorios. Los órganos que con más frecuencia se afectan por metástasis sanguíneas son el hígado. los pulmones y los huesos. Por vía sanguínea también pueden producirse metástasis retrógradas. Por este mecanismo se producen en ocasiones metástasis de carcinoma de próstata en

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vértebras lumbares, o de pulmón en vértebras torácicas. Lo hacen siguiendo el plexo venoso vertebral, y se ven facilitadas por el aumento de presión en la cavidad abdominal en casos de estreñimiento. o en la cavidad torácica en golpes de tos. 3. Metástasis por vía serosa. Los tumores de los órganos torácicos o abdominales alcanzan con frecuencia las superficies serosas y se extienden por ellas. originando el cuadro de la carcinomatosis peritoneal o pleural. Este tipo de metástasis es muy frecuente en el carcinoma de ovario. Cuando el tumor que se siembra en el peritoneo tiene capacidad de fabricar moco, como ocurre con algunos carcinomas de apéndice, ovario o páncreas, se origina una siembra peritoneal generalizada que se denomina seudomixoma peritoneal. 4. Cavidades cerebrospinales. Los tumores cerebrales malignos, primarios o secundarios. pueden llegar a la superficie meníngea o ependimaria y por estas cavidades, siguiendo la circulación del líquido cefalorraquídeo, sembrarse a distancia. El estudio del líquido cefalorraquideo puede permitir el diagnóstico citológico del tumor. 5. Vía intracanalicular.

Ésta es una vía discutida. Son ejemplos de esta vía el carcinoma de ovario que aparece en la trompa o en el endometrio o un carcinoma de pelvis renal que “metastatiza” a uréter o vejiga urinaria c. Aspectos morfológicos comunes de las metástasis Algunos principios permiten comprender mejor las metástasis desde el punto de vista morfológico. - La primera manifestación de un tumor

puede ser una metástasis. - Las metástasis no siempre aparecen en

terrenos de las vías de la circulación correspondientes.

- Un tumor puede producir una metástasis y después desaparecer por una reacción inmune o infarto.

- Una metástasis puede semejar un tumor primitivo.

- Las características anatómicas locales pueden influir en la aparición precoz o tardía de metástasis.

- Determinados tumores presentan mayor afinidad metastásica por ciertos órganos.

- El gen de las moléculas de adhesión CD44 es un candidato prometedor para estudiar como posible marcador de invasión y metástasis tumoral.

- Algunos oncogenes, como p53, fos. ras y nm23, se han relacionado con la capacidad de metástasis de un tumor.

- La integrina VLA-4 comúnmente relacionada con el tráfico de linfocitos, se desregula en las células neoplásicas.

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Para que se produzca la invasión y la metastatización las células neoplasicas deben adquirir cualidades especiales.

Las células neoplásicas deben desarrollar varias cualidades para poder metastizar. Dentro de cualquier tumor primario es probable que solo una proporción de las células adquiera esas cualidades al desarrollar mutaciones genéticas adicionales como parte de las anomalías del crecimiento celular. Para atravesar la membrana basal hacia la matriz extracelular y luego penetrar en un vaso, las células neoplásicas deben expresar moléculas superficiales de adhesión (especialmente integrinas especificas que se unen a la laminina y la fibronectina). Para crecer hacia los tejidos o vasos adyacentes, las células también deben ser móviles y capaces de emigrar. La producción de enzimas que degradan la matriz extracelular parece ser un factor importante de la metastatización; uno de los mas estudiados es la metaloproteinasa, que degrada el colágeno de tipo IV de las membranas básales. Una vez puesta en circulación la célula, la formación una metástasis en un órgano concreto viene determinada probablemente por muchos factores. Es probable que tanto la célula tumoral como los tejidos del órgano receptor deban expresar moléculas de adhesión celular complementarias. Por otra parte, el órgano receptor también debe ofrecer un entorno, incluida la ausencia de inhibidores de troteasa y la presencia de factores de crecimiento adecuados. Las necesidades concretas de cada tumor y órgano receptor son todavía mal conocidas. No obstante siguen representando un importante campo de investigación, ya que si se entendiera por que metastatizan los tumores se abriría un camino hacia una intervención terapéutica directa. A pesar de las incertidumbres que rodean el potencial metastásico de los tumores, existen patrones reconocibles, o “huellas dactilares”, de metástasis, en relación con la localización y el tipo de los tumores. Por ejemplo, ciertos tumores diseminan con frecuencia al hueso (riñón, pulmón, tiroide, próstata, mama), mientras que otros como el melanoma, tienen una mayor libertad y pueden invadir y crecer en una gran cantidad de tejidos diferentes.

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IX FACTORES QUE DETERMINAN EL PREDOMINIO DE TUMORES

En perros y gatos la edad provoca que el riesgo de padecer tumores malignos se acreciente. Ciertas razas de perros tienen un riesgo extraordinariamente elevado de desarrollar tumores malignos; así los perros de raza gigante tienen más probabilidad de desarrollar sarcomas osteogénicos; por otro lado, los perros braquicéfalos son más propensos al desarrollo de tumores de células cebadas que los mesacéfalos y dolicocéfalos. En cuanto al color, mientras los perros de color oscuro desarrollan el melanoma maligno más comúnmente que los de pigmentación clara, los gatos de color blanco tienen riesgo de desarrollar carcinomas celulares escamosos de orejas y cara. El sexo es indicativo para comprobar que los machos, gatos y perros, tienen más riesgos que las hembras. Se ha comprobado que en los perros macho existe mayor riesgo de desarrollo de neoplasias malignas de la cavidad bucal que las hembras además, los tumores de la glándula perianal se dan casi exclusivamente en ellos. El gato tiene también un riesgo muy superior al de la gata de desarrollar un linfosarcoma. Es importante tener en la cuenta de que la castración, en perras disminuye el riesgo de padecer cáncer de mama. Causas que pueden ser a veces necesarias antes que un agente etiológico específico pueda convertir células normales en tumorales: Los virus oncogénicos RNA (oncornavirus) son muy importantes en los gatos (así como en las enfermedades felinas no neoplásicas) como causa del complejo leucemia - sarcoma. El virus de leucemia felino (FeLV)

es el más extendido de los oncornavirus y actúa sobre la célula utilizando un enzima llamada polimerasa del DNA dependiente del RNA, el cual puede hacer copias del DNA a partir del RNA viral. El DNA viralmente especificado se incorpora al DNA celular y las células pueden transformarse en neoplásicas. Se transmite de manera horizontal (contagio) y puede ser también intrauterina. Los fibrosarcomas multicéntricos se desarrollan cuando el FeLV procede como un virus favorecedor en presencia de otro oncovirus, el virus de sarcoma felino (FeSV). Los virus DNA oncogénicos conforman un grupo causante de tumores en perros; el virus del papiloma oral canino produce masas verruciformes múltiples en las mucosas y en la lengua, cuando se produce inoculación directa o en contacto con mucosas. El único tumor trasplantado por células intactas de perro a perro, sin la ayuda de factores carcinogénicos, es el tumor venéreo transmisible canino (TVT) ; se transmite normalmente por el coito y las lesiones suelen hallarse en el pene y en la vagina. El contacto orogenital tolera la inserción celular en la cavidad oral y la nariz, las suspensiones de células completas inyectadas subcutáneamente pueden provocar un tumor que puede ser utilizado para estudios comparativos oncológicos; las células se dividen, crecen, incluso pueden metastatizar, sin embargo, las células propias del huésped no se transforman en tumorales. Los tumores mamarios en el perro y el gato parecen depender de la influencia de las hormonas ováricas. La gestación, seudogestación, regularidad estral y los partos o fecundidad en la perra, no tienen ninguna influencia sobre el riesgo de

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aparición tumoral. La castración después del diagnostico no modifica el proceso. Otros tumores que pueden estar relacionados con la influencia hormonal son los de glándulas tiroideas, próstata, gónadas y glándulas adrenales. La precaución y el seguimiento debe ser la base de todo tratamiento hormonal a largo plazo. El medio más importante de radiación causante del cáncer espontáneo en los animales domésticos, es la irradiación ultravioleta de la luz solar. Susceptibles al carcinoma de células escamosas son el gato blanco, el collie y el Shetland; el primero desarrolla eritema de la punta de las orejas que puede evolucionar a inflamación crónica y más adelante, a carcinoma de células escamosas; el riesgo relativo aumenta considerablemente en los lugares expuestos al sol, orejas y nariz. El predominio de esta neoplasia inducida por los rayos ultravioletas no parece tan grande en los perros como en los gatos. En los perros, las áreas hipopigmentadas posteriores al plano nasal pueden ser apropiadas a la inducción de tumores y la patogenia es similar a la del gato blanco; en perros sabuesos que viven en una gran altitud se ha percibido un alto predominio de hemangiomas y hemangiosarcomas inducidos por el sol del área temporal no pigmentada. Los rayos x y los isótopos radiactivos pueden originar neoplasias experimentales en perros y gatos, sin embargo no se ha descrito ninguna evidencia sobre esto. Aunque una simple lesión es poco probable como causa de cáncer, el traumatismo repetido o la irritación crónica son factores coincidentes de estimulación de tumores. Podemos asociar con incidencias traumáticas

al sarcoma osteogénico (el cual se forma habitualmente en las regiones metafisarias del cúbito y radio de perros gigantes), el fibrosarcoma canino y felino (con un desarrollo rápido de tumores en el lugar del traumatismo), y a los tumores mamarios (se suelen producir en las glándulas mamarias caudales y lo asociamos, sobre todo, a los traumatismos repetidos de las glándulas más pendulares). En ciertas zonas se ha relacionado cierto parásito (Spirocerca lupi) con tumores del esófago, estómago y aorta, ya que el parásito se encuentra con mucha frecuencia dentro del tejido tumoral. Este parásito se encuentra sobre todo en Hong Kong. Otro tipo de causa que puede ser necesaria para convertir células normales en tumorales son las de origen congénito; los nefromas embrionarios pueden aparecer en los perros, una anomalía en la embriogénesis sería la causa probable del tumor. Aunque los tumores no se dejan en herencia, la predisposición a su desarrollo sí puede ser hereditaria; algún factor que el animal herede (por ejemplo el color del pelaje en los gatos) puede influir en el desarrollo de posibles tumores. Una intensa reproducción puede haber permitido que los oncogenes sean seleccionados inadvertidamente y pasen a la descendencia. Por último, algunos estudios experimentales demuestran rotundamente que muchos tumores pueden estar inducidos por estimulación carcinógena intensa. Los únicos tumores espontáneos con evidencia epidemiológica importante que nos indican estar inducidos por carcinógenos químicos son el carcinoma escamocelular amigdalino y el mesotelioma maligno.

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X LESIONES PRENEOPLÁSICAS Existen otras enfermedades. que aun no siendo por sí mismas tumores. predisponen a la aparición de neoplasias, como por ejemplo la cirrosis hepática y la queralosis solar. Además existen tumores benignos que tienen

un potencial maligno evidente. Esta susceptibilidad varía desde el 100% de los casos no tratados hasta un riesgo mínimo que teóricamente tienen la mayoría de los tumores benignos.

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XI INMUNOLOGÍA DEL CANCER Según la hipótesis de la vigilancia inmunología de Erlich y de Burnet y Thomas, en los organismo se producen frecuentemente células tumorales por mutación - 30 mutaciones por día, según cálculos estimativos - que el sistema inmune se encarga de destruir. impidiendo el desarrollo de gran número de neoplasias. El sistema inmune es capaz de destruir volúmenes crecientes de células tumorales hasta un umbral, a partir del cual, los tumores se desarrollan libremente sin ser afectados por el sistema inmune. Avalan esta afirmación los siguientes datos: el aumento de la incidencia de cáncer en pacientes con inmunodeficiencias congénitas y la mayor frecuencia de neoplasias en enfermos inmunodeprimidos, como los receptores de trasplantes o los enfermos con SIDA. La incidencia de carcinomas de piel y linfomas en estos pacientes es hasta 200 veces más que la incidencia normal. ¿Cómo se produce entonces el cáncer en individuos no inmunodeprimidos? Probablemente existe un umbral de capacidad de destrucción de células transformadas o bien se desarrollan mecanismos de escape o evasión del sistema inmune.

a. Inmunoterapia y terapia génica del cáncer Los recientes avances en el conocimiento de las características citológicas de la célula neoplásica ha permitido la introducción de nuevos métodos terapéuticos que se unen a los clásicos de quimioterapia y radioterapia. 1. Células LAK. Se trata de administrar al

paciente células K activadas con linfocinas. Para ello se cultivan linfocitos del paciente con IL-2. con lo que se producen in vitro expansión de células NK.

2. Células TIL (linfocitos infiltrantes del tumor). Linfocitos presentes en el tumor resecado. se cultivan con IL-2 y después se inyectan en la circulación del paciente. Este tratamiento puede potenciarse con la transfección del gen del TNF-α o de cualquier otra linfocina con potencial antitumoral.

3. Linfocinas. Entre las linfocinas que se han utilizado en el tratamiento del cáncer están la IL-2, interferón-γ y TNF-α.

4. Factores de crecimiento. Entre los FC utilizados están el GM-CSF y el G-CSF

5. Anticuerpos. Aunque la respuesta humoral contra el cáncer es muy limitada e ineficaz, los anticuerpos antitumorales pueden ser un vehículo eficaz para citotoxinas.

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Las anomalías de los genes que regulan la proliferación celular

intervienen en la transformación neoplasica. Se cree que son tres los mecanismos genéticos principales implicados en el desarrollo de la mayoría de las neoplasias humanas:

Expresión de genes que producen una actividad excesiva de los productos que estimulan el crecimiento en circunstancias normales. Estos genes se denominan oncogenes y actúan de modo dominante. (El fenotipo se ve afectando aunque sólo esté presente un alelo que estimule anormalmente el crecimiento).

Perdida de actividad de productos genéticos que, en circunstancias normales, inhibirían el crecimiento. Estos genes se denominan genes supresores tumorales o antioncogenes. Pueden actuar de forma dominante originando tumores benignos (heteroigotos con un gen anormal), o de forma recesiva, produciendo tumores malignos. (El fenotipo maligno se desarrolla si ninguno de los dos alelos suprime el crecimiento).

Expresión de genes que producen una sobrexpresión de productos que impiden la muerte celular normal, lo que permite el crecimiento continuado de los tumores.

La razón genética para la activación de los oncogenes es variable.

Mutaciones puntuales del oncogen que hacen que se genere un producto con funcionamiento anormal.

Amplificación de genes que provoca una producción excesiva de la proteína oncogenica.

Recombinaciones cromosomicas por las cuales un oncogen es activado inadecuadamente por otra región promotora.

Se ha descubierto que los tumores con frecuencia presentan varios oncogenes aberrantes, cuya suma produce la transformación neoplasicas de las células. UN tumor puede desarrollar alteraciones oncogenicas con el tiempo y adquirir así un patrón de crecimiento más agresivo.

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XII DIAGNÓSTICO DE LAS NEOPLASIAS a. Diagnóstico Histopatológico: El diagnóstico del cáncer se basa en el estudio anatomopatológico con técnicas histológicas básicas. Actualmente. además del diagnóstico histológico completo, es necesaria la aplicación de técnicas inmunohistoquímicas para la demostración de diversas proteínas que permitan asegurar la histogénesis y la presencia de marcadores de pronóstico del tumor, la aplicación de técnicas de citometría para el estudio de la ploidía y fase S y. finalmente, en algunos casos. la aplicación de técnicas de biología molecular para la demostración de genes o mutaciones de genes con valor pronóstico. b. Inmunodiagnóstico tumoral: marcadores tumorales La existencia de anticuerpos monoclonales capaces de reaccionar selectivamente con determinados epítopos y la posibilidad de

marcar estos anticuerpos con diferentes sustancias -complejo peroxidasa-antiperoxidasa, isótopos radiactivoshan facilitado el diagnóstico anatomopatológico de los tumores y el mejor conocimiento de su histogénesis. Entre los marcadores más utilizados destacan los flamentos intermedios (tabla 4), que permiten: 1. La filiación de las metástasis de origen

desconocido. 2. E1 diagnóstico diferencial

histopatológico: 3. El diagnóstico de tumores poco

diferenciados. 4. La detección de micrometástasis e

invasión vascular y linfática. 5. Ampliar los métodos de investigación de

las neoplasias: histogénesis, grado de diferenciación, síntesis de antígenos oncofetales, etc.

Tabla 4. Distribución de los filamentos intermedios en diferentes tejidos Filamento Localización Citoqueratina (40.000-80.000 D) Epitelio de revestimiento, Mesotelio, Epitelio glandular,

Células mioepiteliales, Hepatocitos, Células pancreáticas Vicentina (51.000 D) Endotelio, Fibroblastos, Macrófagos, Condrocitos,

Células del cristalino, Adipocitos, Linfocitos, Células mesenquimales

Desmina (53.000 D) Células musculares lisas, Músculo estriado Proteína acídica glial Astrocitos, Ependimocitos Neurofilamentos (68.000-200.000 D) Neuronas La inmunohistoquimica se realiza con dos fines: diagnóstico o pronóstico. Ante un tumor de histogénesis absolutamente

desconocida se pueden utilizar cuatro anticuerpos que permiten discriminar cuatro grandes grupos de tumores (tabla 5).

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TABLA 5. Anticuerpos que se pueden utilizar ante un tumor de origen desconocido Anticuerpo Tipo de tumor EMA (antígeno de membrana epitelial) Carcinomas S-100 Tumores neuroendocrinos y otros LCA (antígeno leucocitario común) Linfomas y otros tumores hematológicos Vimentina Sarcomas Otros componentes del citosqueleto son las estructuras de anclaje a la membrana, que incluyen desmosomas, hemidesmosomas y vesículas intracelulares unidas a los des mosomas. Unidos a los desmosomas se han descubierto una serie de polipéptidos, como desmoplaquinas, polipéptidos glucosilados y polipéptidos no glucosilados, cuyos anticuerpos se han utilizado igualmente como marcadores de células epiteliales. Existe una buena correlación de estos polipéptidos con la presencia de citoqueratina. Por técnicas inmunohistoquímicas se puede valorar el grado de diferenciación de algunos tumores, mediante la detección de determinados receptores o antígenos de membrana de la célula neoplásica. La presencia de receptores estrogénicos y de progesterona en las células del carcinoma de mama son signos de mejor pronóstico. c. Citometría Por medio de la citometría se obtiene información sobre la naturaleza y las características biológicas de las células tumorales, que permiten disponer de información relevante acerca del pronóstico de la enfermedad. En este sentido los parámetros de importancia clínica aceptada susceptibles de ser objetivados mediante estas técnicas son: 1. Contenido de ADN (ploidía tumoral). 2. Cinética tumoral. Proliferación celular a

través de la fase S o mediante marcadores específicos de proliferación

como la PCNA-ciclina. Ki-67, P105, BrdU.

3. Receptores de membrana, marcadores de diferenciación o receptores hormonales.

4. Oncoproteínas y productos de oncogenes: p53. c-erb-B2, c-myc.

5. Pruebas de sensibilidad al tratamiento quimioterápico o radioterápico (cultivos celulares).

d. Diagnóstico molecular De entre los cientos de marcadores genéticos empleados en investigación. algunos. gradualmente, han pasado a la actividad asistencial del patólogo, por tener o bien un claro significado diagnóstico, o bien una fuerte carga pronóstica. o bien por ser útiles para la monitorización del tratamiento. Numerosos oncogenes y genes supresores tienen importancia diagnóstica y pronóstica. Además. en muchas neoplasias existen alteraciones genéticas que permiten un diagnóstico de seguridad y que también tienen valor pronóstico.

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e. Diagnóstico citológico Se basa en el diagnóstico de tumores en secreciones. descamaciones, esputos, orina, aspirados de quistes o mínimas muestras obtenidas por medio de la punción-aspiración con aguja fina (PAAF). Si hay células neoplásicas en la muestra, el diagnóstico de neoplasia puede hacerse con mucha precisión. La especificidad del diagnóstico es muy elevada en manos de un especialista (cerca del 99%); sin embargo, la sensibilidad es muy variable (70-85%). La técnica básica es la tinción de Papanicolaou. Si la muestra es adecuada y el número de extensiones suficientes, se pueden realizar otras técnicas histológicas como PAS o técnicas de

inmunohistoquímica, exactamente igual que se realiza en una biopsia. El diagnóstico citológico del cáncer se basa en la valoración de: 1. Tipo celular. 2. Características del núcleo: aumento.

hipercromasia, límites, contenido de cromatina, nucléolos y mitosis.

3. Características del citoplasma: tamaño (habitualmente menor de lo normal), características específicas anormales (queratinización, anillo de sello, estriación, etc.).

4. Falta de cohesión celular. moldeamiento, ordenación (papilas).

5. Otras: cuerpos de psamoma.

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XIII ANATOMIA PATOLOGICA GENERAL DE LAS NEOPLASIAS

A. TUMORES EPITELIALES:

a. Papilomas Los papilomas son tumores epiteliales benignos que crecen en epítelios pavimentosos de la epidermis, mucosas revestidas por epitelio pavimentoso o urotelio y por cualquier otro epitelio que haya sufrido un proceso de metaplasia escamosa. Los papilomas de la piel tienen un carácter verrucoso. Microscópicamente, se caracterizan por presentar: hiperqueratosis o aumento de la queratina ortoqueratina-, paraqueratosis o queratinización de células del estrato córneo conservando el núcleo, acantosis o hiperplasia del estrato de Malpighi y papilomatosis o proliferación de los clavos epidérmicos con hiperplasia de las papilas dérmicas. b. Carcinoma espino celular (carcinoma de células escamosas) Es un tumor maligno invasivo de la epidermis, de diferenciación celular variando. El tipo bien -diferenciado está compuesto de células del estrato escamos dispuestas en cordones con un centro queratinizado, a menudo en forma de perlas (llamadas “perlas corneas”). Pueden ocurrir queratizaciones de células aisladas. Los puentes intercelulares son fáciles de encontrar y son útiles para diferenciar el carcinoma de célula espinocelular del tumor de las célula basales. Los procesos inflamatorios, sobre todo en la periferia del tumor, son frecuentes. En tumores bien diferenciados, la queratinización de células aisladas es más frecuente pero las perlas y puentes intercelulares no. En tumores pobremente diferenciadoses a menudo difícil

de reconocer las células del tumor como células escamosas. En algunos casos de rara presentación, la mayoría de las células del tumor adoptan forma de huso y pueden confundirse fácilmente con aquéllas de los sarcomas o carcinosarcomas. Las mitosis son frecuentes de observar en todos los tipos de carcinoma de célula de escamosas, pero son más frecuentes y más atípicas en los tumores pobremente diferenciados. Los carcinomas espinocelular son relativamente frecuentes en todas las especies excepto el cerdo, y pueden ubicarse en cualquier parte del cuerpo. La radiación solar es un factor etiológico del carcinoma espinocelular de las orejas y nariz de los gatos blancos. c. Adenomas Los adenomas son tumores epiteliales benignos de parénquimas y glándulas tanto exocrinas como endocrinas. Son tumores bien delimitados, generalmente encapsulados y de pequeño tamaño. Microscópicamente, están constituidos por células muy diferenciadas parecidas a las del parénquima del qué proceden. La extirpación suele ser curativa. Los adenomas son relativamente frecuentes en el hígado, las glándulas salivales. el páncreas exocrino, los anejos cutáneos. el ovario. el riñón y la mama. Suelen estar constituidos por un solo tipo de células, formando nidos sólidos, glándulas, quistes y menos frecuentemente papilas. Las células son con frecuencia indistinguibles de las células normales. siendo únicamente el

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efecto masa y la cápsula. lo que permite diagnosticar el adenoma. A veces los tumores benignos de glándulas son mixtos. ya que proliferan tanto las células epiteliales como la estroma. El ejemplo más característico es el fibroadenoma de mama. d. Adenocarcinomas y carcinomas de glándulas El término adenocarcinoma incluye a dos grandes grupos: tumores que proceden de glándulas exocrinas revestidas por un epitelio cilíndrico. y tumores secretores originados en parénquimas de glándulas exocrinas o endocrinas. Cuando los adenocarcinomas son sólidos se les denomina con el nombre abreviado de

carcinomas. De hecho, los términos adenocarcinoma y carcinoma se utilizan indistintamente para nombrar muchas neoplasias. e. Adenocarcinoma de parénquimas glandulares. Se incluyen en este grupo los adenocarcinomas originados en: - Glándulas exocrinas y parénquimas:

mama, próstata, glándulas salivales, páncreas exocrino, hígado y riñón.

- Glándulas endocrinas: hipofisis suprarrenal, tiroides, páncreas endocrino.

Los tumores de glándulas endocrinas suelen ser funcionantes.

B. NEOPLASIAS MAMARIAS:

I. Neoplasias del canino: a. Introducción: Noventa y siete por ciento de todas las neoplasias mamarias en los caninos ocurren en las hembras. Es el cáncer más común en perras. La neoplasia mamaria mas frecuente en la perra es el mismo tipo que en humanos: el adenocarcinoma (proveniente de las células epiteliares de los conductos de la glándula). Las posteriores de la perra son mas propensas a la presentación de tumores, que las anteriores. La probabilidad de presentación de tumores aumenta en forma cráneo caudal. Los perros de raza sufren el doble de neoplasias mamarias que los mestizos de la misma edad. La conclusión más importante obtenida de los estudios sobre el cáncer mamario de los caninos, es que la oforectomía temprana

tiene un claro efecto protector contra esta patología. La mayor protección por oforectomía se logra si la perra se opera antes de su primero celo. El valor protector de la oforectomía disminuye hasta la edad de 2 años. Sobre esta edad, el riesgo de contraer cáncer mamario no presenta estadísticamente ninguna diferente entre las perras oforectomizadas y las con ovarios. En un estudio, sin embargo, se demostró por lo menos alguna protección cuando las perras se oforectomizaban hasta los cinco años de edad. Lo concreto es que mientras más temprano una perra se castre, la probabilidad de que ella sufra de neoplasias mamarias es menor. Como en los humanos, la presencia de receptores para estrógeno o progesterona en cáncer mamario hace pensar en la participación del estímulo hormonal en el desarrollo y agresividad de los tumores. Neoplasias que tienen un número mayor de

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receptores para estrógeno y progesterona, son menos malignos que aquéllos con menor cantidad de estos receptores. Interesantemente, un estudio demostró que perras beagles que se preñaron en todos sus ciclos, no desarrollan cáncer mamario. Otro mostró que dosis altas de anticonceptivos orales pueden inducir el desarrollo de cáncer mamario en esta raza. Otros estudios han mostrado asociaciones entre el desarrollo de cáncer mamario y dieta, obesidad, y bajo peso. Un estudio demostró que la cantidad de grasa en la dieta por si sola, no estaba asociada con neoplasias mamarias, pero que una dieta bajo en grasas y alta en proteínas aumentaba las posibilidades de sobrevivir a un cáncer mamario. Perras que cuando cachorras tubieron un peso bajo lo normal, tienen la mitad de riesgo de presentar cáncer mamario que aquellas que cuando cachorra tuvieron un peso normal o sobre peso. Un hallazgo relacionado es que perras obesas con neoplasias mamario, tienen una probabilidad cuatro veces mayor de cursar tumores más malignos y agresivos que las perras de peso normal. b. Etiologia de los canceres mamarios del canino La etiología de las neoplasias mamaras caninas es desconocida. La mayor atención ha sido puesta en las hormonas esteroidales y su influencia sobre la génesis tumoral. Esta demostrado que las perras oforoectomizadas antes del cuarto celo tienen un menor riesgo de desarrollar tumores mamarios. Perras Beagle que han recibido altas dosis de progestágenos desarrollan tumores mamarios mixtos benignos. Se ha observado un acelerado crecimiento en neoplasias mamarias durante el estro y el metaestro. Recientemente, se ha demostrado que perras tratadas con progestágenos sintéticos sobreproducen hormonas del crecimiento en la glándula mamaria. Esta hormona era

biológicamente activa y se origina en el epitelio hiperplásico de la glándula mamaria. Estos descubrimientos aportan una nueva información sobre la génesis de las neoplasias mamarias. La presencia de receptores para estrógenos y progesterona en células de neoplasias mamarias caninas han sido descrito en varios estudios. Receptores para prolactina y glucocorticoides así como receptores para dihidroprogesterona también se han encontrado. El rol de las hormonas sexuales en la patogénesis de las neoplasias mamarias no esta aun propiamente definido. Genes alterados y oncogenes codifican factores de crecimiento, y el oncogen HER-2/ ervb-2 en cánceres mamarios humanos ha demostrado estar relacionado con genes de los receptores del factor de crecimiento epidermal. Se ha demostrado en neoplasias del perro que la expresión de los receptores del factor de crecimiento epidermal no están asociados por la ausencia de receptores esteroidales y factores de crecimiento en la génesis de las neoplasias mamarias, esta en constante crecimiento y el mapeo de su rol en la patogénesis de los tumores mamarios esta solo comenzando. La génesis de las neoplasias es un proceso de múltiples pasos, que comprende iniciación, promoción y progresión. La transición entre displasias mamarias, tumores benignos y carcinomas, que pueden ser observados en algunas neoplasias mamarias canina, probablemente reflejan estos eventos. Sin embargo debido a que no todas las displasias atípicas y tumores benignos atípicos llegan a ser malignos pese a su morfología común, hay eventos biológicos que no se reflejao morfológicamente. Amplios cambios del genoma pueden ser estudiados por análisis celular que incluyen ADN- pluoidia y fracción de la Fase S. Se ha descrito que pocas displasias mamarias y algunos

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tumores mamarios caninos benignos son aneuploides. Aneuploidia en displasias pueden indicar un estado preneoplasico. Hay probablemente nódulos hiperplasicos y preneoplasicos en la glandula mamaria, que pueden transformarse en neoplasias bajo estas condiciones, aneuploidia en tumores benignos de perros ha sido descrito por varios autores. Regiones con células epiteliales atípicas también pueden encontrarse en tumores benignos. Carcinomas pueden transformarse en un tumor mixto benigno. Es bien conocida la observación clínica que los tumores mamarios en caninos pueden ser “silenciosos” por un largo periodo de tiempo y repentinamente aumentar su taza de crecimiento y transformarse en maligno. La aneuploidia en tumores mamarios benignos del canino ha sido también demostrado utilizando analisis de imagen. Los tumores aneuploides en un estudio fueron la mayoria de las veces hipodiploide o hiperdiploide. (indice de DNA entre 1.1 y 1.5). La alta frecuencia de hipodiploidia en tumores mamarios caninos ha sido tambien descrito por otros autores. Carcinomas anaplasicos que tienen un patrón de crecimiento muy agresivo que implica una corta sobrevida para las perras afectadas, muestran cuasi diploidia o hiperdiploidia. El estado de cuasi diploidia / hiperdiplidia puede ser indicador de diferente patogénesis en carcinomas anaplasicos. c. Biología de los Tumores Mamarios Caninos Cerca del 30% de los carcinomas y un 75% de los sarcomas dan origen a metástasis. Los carcinomas lo hacen más frecuentemente a los linfonodulos regionales, y también vía linfática o hematógena, a pulmón. Las metástasis pueden también ocurrir a órganos muy distantes por ejemplo: corazón, hígado, riñon, cerebro, músculo esquelético, glándulas adrenales, piel, bazo, páncreas y

diafragma. La metástasis de fibrosarcoma son mayoritariamente transportadas via sistema venoso a los pulmones, mientras los osteosarcomas generalmente metatizan de forma similar a los carcinomas. Se ha estudiado la progresión de los tumores mamarios caninos a través de la ploidia del ADN, en tumores primarios y sus metástasis. La distribución de la ploidia del ADN en general se mantuvo en las metástasis de los carcinomas. Se observo multiploidia así como un pick de hipodiploidia y un correspondiente pick de poliploidia en algunos carcinomas. Las metástasis de cuatro carcinomas con multiploidia y cuatro con hiplodipoidia mantuvieron, la ploidia vista en el tumor primario, mientras que en un carcinoma hipodiploide produjo metastasis hipodiploides en el pulmón metástasis multidiploides en abdomen y metástasis poliploides en el mesenterio. En un estudio in Vitro de un carcinoma hipodiploide que fue cultivado in Vitro, este mostró multiploidia a medida que aumentaba el número de pasajes celulares. Con el tiempo el pick hipodiploide desapareció y la población poliploide mostró una elevada tasa de Fase S y un pick de G2. La razón para la multiploidia aun no ha sido aclarada. Los carcinomas anaplasicos sin embargo mantienen su indice ADN en las metastasis.

b. Clasificación de las neoplasia mamario canino La clasificación de los tumores mamarios del canino, que esta basada mayoritariamente en estudios morfológicos, se complica al momento de clasificar histogenicamente los tumores mixtos y mesenquimales. Esta se debe a ideas divergentes en lo que concierne al rol del mioepitelio en la génesis de estos tumores. El origen del cartílago y el hueso en los tumores mixtos puede ser por metaplasia de las células epiteliales, metaplasia de las

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células del estroma o metaplasia de las células mioepiteliales. En la clasificación más frecuentemente citada, las neoplasias epiteliales se dividen en simples o complejas, dependiendo si las células mioepiteliales están presentes o ausentes. Los carcinomas y tumores mesenquimales malignos. Fueron clasificados de acuerdo a su histología. En otra clasificación los tumores epiteliales son designados como adenoma, papiloma y carcinoma lobular o ductal. Todas las neoplasias mesenquimales como fibro, cóndor y osteosarcoma son agrupadas como mioepiteliomas malignos. Carcinomas que contienen células mioepiteliales/tejido mesenquimatico, son clasificadas como tumores mixtos malignos. Una tercera clasificación se basa en la convicción de que el tejido mesenquimatico de las neoplasias mamarias caninas es un tejido eterotópico no neoplásico. Pese a todo no esta claro a partir de que célula de la glándula toman forma las neoplasias complejas/ mixtas y mesenquimaticas, pese a que recientes estudios experimentales indican que las células mioepiteliales participan en las neoplasias mixtas mamarias. La clasificación de las neoplasias en general se basa en la histogenesis por ejemplo el tejido de origen de las células que forman el tumor. Algunos tumores no pueden ser fácilmente clasificados debido a su histología compleja y la falta de comprensión con respecto a al histogenesis. El hallazgo de filamentos intermedios citoplasmáticos que son específicos de ciertos tejidos y que se mantienen en las células neoplásicas permiten tener la esperanza que la histogenesis tumoral puede ser revelada por estudios de estos filamentos. Cuando se probó con anticuerpos monoclonales para citokeratina, vimectina, desmina y neurofilamentos en glándula mamaria canina se encontró que el epitelio ductal intra e introlobulillar, acinar y mioepitelio intralobular se teñia positivamente para citokeratina (el

anticuerpo usado reaccionaba con citokeratina 5, 6 y 18). Células del ducto periférico y de los acines así como células intersticiales se teñian positivas para vimectina: Desmina y neurofilamentos no se encontraron en tejido parenquimatoso mamario. En otros estudios no se encontró reacción positiva con anticuerpos contra vimectina en células del epitelio externo. El marcador de los tumores mamarios caninos en estudio mostró patrones heterogéneos. Los adenomas, adenomas complejos, tumores mixtos benignos y carcinomas ductales se tiñeron de una forma similar a la glándula mamaria y las células semejantes a epitelios en 14 tumores ( un adenoma , tres adenomas complejos, un tumor semejante a mioepitelioma, un carcinoma lobular, dos carcinomas complejos, un carcinoma sólido, un tumor mixto maligno y tres osteosarcomas) se tiñeron para desmina, mientras en trece tumores : un adenoma, seis adenomas complejos, dos tumores mixtos benignos, dos carcinomas complejos, un carcinoma lobular y un shwnoma maligno) reaccionaron para neurofilamento. Un adenoma, un adenoma complejo y el carcinoma lobular fueron positivos a todos los anticuerpos probados. Por otra parte los fibrosarcomas solo fueron positivos a vimectina. Un carcinoma de células en forma de uso, mostró ser positivo citokeratina, vimectina y desmina. En otro estudio sin embargo, se vio que los patrones demarcados en una serie de tumores mamarios primarios del canino que células del estroma verdadero y no células mioepiteliales formaron células en forma de uso, en adenomas complejos, fibroadenomas y carcinomas con células en forma de uso. Resultados interesantes similares a los anteriormente citados, con expresión de diferentes tipos de filamentos intermedios, han sido recientemente obtenidos en la línea celular MCM-B2, derivado de un tumor mamario mixto benigno de canino. Estas

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líneas celulares dieron origen a diferentes fenotipos tumorales, cuando diferentes pasajes fueron inoculados en ratones, lo que indica que ellas eran totí potenciales. Las células de la línea MCM-B2 que tienen propiedades compartidas con la línea celular 229. Que también es derivada de un tumor mixto mamario. Se ha reportado que las células gigantes en tumores anaplasicos de perro, son de origen epitelial, y estas células se marcaron positivamente con anticuerpos contra antígenos carcinoembrionario, asi como con vimectina y citokeratina. Su conclusión es que hay una célula (totipotencial) a partir de la cual se formarían la mayoría de los tumores mamarios caninos. Adenomas complejos y tumores mixtos han sido estudiados en relación a la producción de colágeno y ellos han demostrado que células en los primeros estadios de la metaplasia condroide expresan colágeno tipo 11; pero no colágeno tipo 2, estas células fueron positivas para anticuerpos contra citokeratinas y actinas, y los autores concluyen que son de origen mío epitelial. El cartílago maduro, se marca con colágeno tipo 2, lo que indica que es verdaderamente de naturaleza condroide. Experimentos in Vitro también fueron hechos y estos mostraron que las células tumorales cultivadas en una capa, expresaron colageno tipo 1, mientras que células cultivadas en gel de colágeno, expresaban el colágeno tipo 2 y tipo 9. Estos autores también reportan que células mío epiteliales proliferativas (dentro de la membrana basal), expresaban colágeno tipo 9y un antígeno relacionado con inhibinas. Ellos concluyen que algunas células míoepiteliales que están programadas para como las células progenitoras de condorcito, primero expresan colágeno tipo 9 antes de proliferar in situ y cambiar su citoesqueleto tipo intermedio de citokeratina y vimectina. Esta información apunta al hecho de que estas células actualmente forman un fenotipo mesenquimaticoen tumores mamarios

caninos. Se debe tener en mente que las células míoepiteliales solo están completamente diferenciadas durante la lactancia y que es probable que se necesite un termino más adecuado para describir las células progenitoras en la glándula mamaria. Los tumores mamarios de la mujer, sarcomatosos y sarcomatoides no son muy frecuentes y están pobremente estudiados. Se han descrito aparte del tumor filoide, los sarcomas mamarios (monomorficos) ycarcinomas ductales con metaplasia sarcomatoide. Se ha propuesto que una forma final son las células epiteliales, las cuales a través de metaplasia, forman tejido escamoso, o condroide o osteoide o sarcomatoide inespecífico. Si esto fuese cierto, seria el único ejemplo en el organismo en el cual las células epiteliales derivan del ectodermo dando origen a células usualmente formadas por el mesoderma. Hay tumores similares (carcinosarcomas) en por ejemplo los riñones, los ovarios, y los testículos. Una diferencia importante es que en estos tumores las células mesodermales originan células epiteliales y mesenquimaticas. Cuando la histogenesis de los tumores mixtos, complejos y sarcomatosos de las glándulas mamarias del canino y también del humano, hallan sido clarificadas, esto llevara a una nueva comprensión de la patogénesis y también a una nueva clasificación de los tumores mamarios. Hay 5 grupos de tumores mamarios en los perros, siendo considerable la variabilidad de la clasificación histologica dentro de cada grupo. Una vez que una perra ha desarrollado una neoplasia mamario, es comun que sufra otros tipos de neoplasias a futuro. El tipo de tumor subsecuente no puede predecirse basado en el inicial. 1. Hiperplasia y Displasia Estas masas son a menudo múltiples, crecen gradualmente, y son irregulares y difusas;

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muchas son nodulares. El tipo más común es la hiperplasia lobular quística. Las características distintivas son hiperplasia del epitelio y mioepitelio, dilatación quística y neo formación de conductos. Se asocian con alteraciones hormonales, sobre todo el hiperestrogenismo. Se describen casos que se han continuado en neoplasias benignas. 2. Tumores benignos Los tipos incluidos son: adenomas, fibroadenomas, papilomas de los ductos, mioepiteliomas, mixomas, fibromas, lipomas, neurofibromas, chondromas, osteomas y hemangiomas. Los más común son el adenoma intraductal benigna y el tumor mixto mamario. Ellos son normalmente nodulares, bien demarcados y encapsulados, lo que les permite moverse libremente. Muchos patologos los llaman “tumor mamario benigno” o “tumor mamario mixto benigno”. La presencia del termino “benigno” en el nombre es particularmente importante. La mayoría se resulve con la extracción quirurgica. Estos tumores, si bien muy raramente pueden producir metatastasis. 3. Sarcomas Se caracterizan por crecer muy rapidamente. La recurrencia y la corta supervivencia son la norma. Los chondrosarcomas y los osteosarcomas son los más comúnes. Ellos compraten el mal pronostico. 4. Tumores mixtos La mayoría son benignos. Ellos son a menudo múltiples y crece lentamente. La valoración histologica de la malignidad es difícil. Se originan de los componentes de la glándula por metaplasia de células mioepiteliales. Ellos contienen epitelio, mioepitelio, cartílago, hueso, y médula. Son semitranslucidos, de color crema y a menudo quísticos, con 2 a 5 cm de capsulacion. Metastasis, cuando ocurren, se encuentran

en los nodulos linfáticos y pulmones, ademas de otros tejidos. 5. Carcinomas Las neoplasias malignas son menos comúnes que sus contraparte, las benignas. Éstas tienen una velocidad inconstante de crecimiento, la mayoría esta adherida a la piel y no se encapsulan. Algunos se ulceran y se infectan. La mayoría es ductal en su origen y corresponden a adenocarcinomas o son metaplasias o carcinomas anaplasicos. Metastases, cuando se presentan, se encuentran en los nódulos linfaticos, pulmones y de vez en cuando, en los huesos. Masas tumorales en cadena bajo la piel, involucrando los nódulos linfáticos, infiltración hacia la línea media y crecimiento rápido son rasgos comúnes. La recurrencia luego de la cirugia es frecuente. El pronostico es malo, especialmente en los carcinomas anaplasicos, los carcinomas sólidos invasivos y los carcinomas de gran tamaño. 6. Frecuencia de las neoplasias mamarias La frecuencia de presentación de los tumores mamarios es de alrededor de 2.400 casos por 100.000 perras (2 a 4%), pero puede variar considerablemente, dependiendo del porcentaje de perras jovenes dentro de la población. 7. Factores predisponentes La susceptibilidad aumenta a partir de los 2 años de edad. La ovariectomia sobre todo y una dieta rica en proteínas disminuye la susceptibilidad. Los tratamientos con acetato de medroxyprogesterona (MA) al comienzo de la pubertad la aumentan. 8. Efecto de la ovariectomia Prevalencia antes del primer estro 0.05% después del primer estro 0.8%

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después del segundo estro 26% La ovariectomia tardia tiene un poco de efecto protectivo. 9. Pronostico

El mas relevante indicador del pronostico, en los carcinoma es el crecimiento invasivo/infiltrativo. Otro indicador del prognostico importante es el tamaño. Los carcinomas con un diametro superior a 5 cm, tiene un pronostico malo.

Tabla Nº6: Sobrevida promedio en perros, después del diagnostico de neoplasia mamaria:

Sobrevida aproximada (en meses) 6 12 24

Benignas 100 100 100 Carcinomas no invasivos 100 90 80 Carcinomas ductales invasivos 90 60 50 Carcinomas solidos invasivos 90 30 5 Metastasis a los ganglios linfáticos 40 10 0 Sarcomas 50 30 10 Tumor mixto maligno 80 80 50 Algunas investigaciones se han realizado para encontrar factores de valor pronóstico en tumores mamarios en caninos. Se ha establecido que el tamaño del tumor, el crecimiento tumoral y el tipo de tumor (incluyendo el grado tienen valor pronostico). Las perras con sarcomas tienen un corto tiempo de sobrevida, al igual que las perras con carcinomas sólidos tienen un tiempo de sobrevida intermedio. Perras con tumores mamarios malignos que muestran evidencia radiografica de metástasis pulmonar, extenso linfoedema, infiltración de la línea media, infiltración craneal o caudal e infiltración de los nodulos regionales y un tumor mamario raramente pueden ser curados por tratamiento solamente quirúrgico. Se ha observado que la malignidad se incrementa entre un carcinoma complejo y carcinomas simples o sarcomas. En otro estudio se observo, en el grupo de carcinomas simples una creciente malignidad desde carcinomas no infiltrativos, carcinomas tubulo papilares y carcinomas sólidos a carcinomas anaplasicos.

Se hizo un estudio uní y multivariable de 202 casos de tumores mamarios tratados quirúrgicamente, el analisis univariable con corrección para la edad. Indico que la variable metastasis en linfonodulos, elevada tasa de Fase S presencia de sarcoma, ADN aneuploidia, ulceración y crecimiento infiltrativo en los tejidos circundantes, tenían una influencia negativa estadísticamente significativa sobre la tasa de supervivencia, de perros con diagnostico de tumor maligno. Factores pronósticos previamente reportados tales como diagnostico histológico, crecimiento tumoral y tamaño tumoral están incluidas en estas variables. El uso de análisis multivariable llevado a cabo de acuerdo con el modelo proporcional al azar de Cox, taza de Fase S elevada, aumento de la edad y presencia de sarcoma mostraron ser factores de riesgo estadísticamente significativo. El valor pronóstico de la ADN ploidia y el estado de los linfonodulos varia de la elección del punto final, por ejemplo un pronóstico pobre de estas variables se encontró en perros con carcinomas, que murieron por sus metástasis. El crecimiento tumoral y el tamaño del tumor no dieron información en los análisis multivariables.

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Se concluye de este estudio que una elevada taza de células en Fase S, ADN aneuploidia, edad avanzada, o presencia de sarcoma son de mal pronostico en neoplasias mamarias caninas. II Glándula mamaria felina Las lesiones incluidas son: hiperplasia fibroepiteliar, hiperplasia lobular, ectasia del conducto y adenoma tubular y carcinoma. 1. Hiperplasia fibroepiteliar (hipertrofia mamaria). Es una condición de aparición espontánea en gatas jóvenes, de menos de 2 años, que no se han preñado. Ocurre durante la fase luteal del estro, temprano en la preñez o después de una terapia con un progestageno y se asocia con concentraciones altas de progesterona. El acetato de megestrol usado en el tratamiento de machos viejo y hembras, también puede desarrollar éste proceso. Pueden afectarse todas las glándulas, sólo una glándula, o partes de una glándula. Ocasionalmente se producen solo algunos nódulos. Puede acompañarse de hemorragias o de necrosis de coagulación. Si bien, como se menciono, se asocia con la progesterona, en gatas intactas jóvenes, puede ser una respuesta a un aumento exagerado de la prolactina. En hembras jóvenes, la resolución es espontánea y, de no ser asi, la ovariohisterectomia es eficaz. Los animales más viejos tratados con progestagenos, requieren el retiro de la hormona y la mastectomia.

2. Carcinoma mamario Los carcinomas en gatos son normalmente únicos y se localizan en el tejido subcutaneo adyacente al pezón. Entre un 75 y 86% son adenocarcinomas que muestran crecimiento rápido. Ellos producen metastasis a los nodulos linfaticos, pulmones y otros mamas. Los gatos siameses son mas frecuentemente afectados. Se describen incidencias de 20 a 31 por cada 100.000 hembras. La media edad es de 10.7 años. Los animales intactos tienen un riesgo ligeramente mayor. No hay efecto beneficioso al castrar tempranamente. El pronostico es malo en los animales viejos, en carcinomas de gran tamaño, cuando estan comprometidos los ganglios linfáticos, cuando el indice de mitosis es alto y cuando hay presencia de necrosis. Los tumores bien diferenciados tienen un mejor pronostico. El tamaño del tumor y el volumen son importantes. El periodo libre de tumores y la sobrevida estan directamente relacionados con el tamaño. 3. Pronostico Con un diámetro del tumor de < 2 cm, la supervivencia promedio es > 3 años 2 - 3 cm, la supervivencia promedio es de 2 años, >3 cm, supervivencia esperada de 6 meses

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La neoplasia mamaria en cifras

Existen muchos interrogantes acerca el apasionante tema de las neoplasias mamarias en los animales de compañía. Es imposible abstraerse de la comparación con el desarrollo, biología, factores predisponentes, del cáncer de mama en la mujer, sobre todo por la posibilidad de establecer modelos biológicos a partir de nuestros animales para luchar contra ese gran flagelo omnipresente que es el cáncer en todas sus formas de presentación.

El mayor desafío de los médicos veterinarios debe encaminarse al diagnóstico precoz y en esta profesión está íntegramente ligado a la exploración de la glándula mamaria cada vez que la paciente llega a la consulta, y en la educación del cliente para que lo realice en casa.

La aparición de cualquier masa sospechosa de desarrollarse como una neoplasia debe ser tratada con la mayor urgencia diagnóstica, que no médica, con el fin de diagnosticar a tiempo de solucionar.

Todos los datos obtenidos deben ser volcados a la ficha clínica del paciente con la finalidad de saber cada vez más sobre este tipo de tumores y poder aportar a las líneas de investigación abiertas un punto de vista clínico de rutina y comportamiento precoz del tumor.

La localización de indicadores clínicos y genéticos permitirán en el futuro poder adelantarce al comienzo de la diseminación (metástasis), entendiendo a éstas como el signo de peor pronóstico que se pueda esperar.

Cuando la masa tumoral es evidente, y se sospecha la presencia de metástasis deben buscarse aquellas que por tamaño se puedan localizar por radiografía o ecografía, y también aquellas que por clínica o indicadores (fosfatasa alcalina, transaminasas) hacen sospechar de un posible incremento de las mismas por ocupación celular a distancia (metástasis). Los ganglios regionales (axilares) también deben ser explorados.

Un gran paso que debe dar la profesión está orientado hacia adoptar las mismas técnicas que se utilizan en medicina humana: pruebas bioquímicas, marcadores tumorales en sangre, receptores hormonales en los tejidos, etc). Pero, ante la evidencia de la tardanza y el costo económico de muchas de estas técnicas, no se debe abandonar los grandes aliados de hoy: anamnesis, exploración, seguimiento, métodos complementarios como radiografía y ecografía, biopsia y cirugía.

Por último, NO SE DEBE CONSENTIR EL DOLOR. La utilización de todo tipo de analgésicos debe ser la regla en estos casos, sobre todo

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cuando el dolor es evidente o se sospecha de él.

Incidencia. La glándula mamaria es la zona mas frecuente de neoplasias en las perras. La incidencia se ha descrito en 198,8/100.000 perras por año y en 1200/100.000 perras de 10 a 11 años.

Las neoplasias mamarias constituyen el 42 % de 2917 tumores de todas las localizaciones y el 82 % de 1086 tumores de los órganos reproductores de la perra. La perra tiene una mayor incidencia de tumores mamarios que otras hembras domésticas, incluida la mujer.

Edad. Los tumores mamarios son raros en perras menores de 2 años, su frecuencia aumenta de forma espectacular después de los 6 años y tiene una máxima incidencia entre los 10 u 11 años, después de los cuales declina. Las edades promedio de las hembras afectadas en estudios de 318, 201 y 472 hembras con tumores mamarios fueron de 9, 10 a 11 y 10,5 años respectivamente. la edad de la máxima incidencia es la misma en las hembras castradas que en las hembras enteras.

¿Enteras o castradas?. Las hembras enteras tienen un riesgo de tres a siete veces mayor de desarrollar un cáncer mamario que las hembras castradas. Se ha descrito que las perras castradas antes del primer celo tienen un 0.5 % de riesgo de cáncer mamario de las perras enteras, las castradas después de un celo tenían un riesgo de 8 % y las castradas después de dos o más ciclos de estro tenían un riesgo del 26 % ; después de 2,5 años o de cuatro ciclos estrales hubo un escaso efecto no detectable de la ovariectomía en la incidencia de los tumores mamarios en la perra.

No existe una relación entre la presencia de tumores mamarios y los celos irregulares, fecundidad, signos clínicos de una seudogestación o de las concentraciones de prolactina sérica.

¿Castración durante la cirugía?. Si se asume la dependencia hormonal directa de muchos tumores, es aconsejable la castración durante la cirugía o en una cirugía posterior si la mastectomía ha sido muy cruenta.

Raza. Los perros de pura raza pueden tener un aumento del riesgo de neoplasias mamarias cuando se compara con las perras mestizas. En una revision de 2075 neoplasias mamarias, 12 razas (mastin de los Pirineos, Pointer, Samoyedo, Airedale, Setter Inglés, Springer Spaniel Inglés, Labrador Retriever, caniche miniatura/enano y Keshoond) tuvieron un riesgo mucho más elevado para uno o mas de los principales tipos de tumor mamario. Las mestizas tuvieron un menor riesgo para todos los tipos de tumor. Otros han descrito al Foxterrier, cocker spaniel, caniche y terrier de Boston como un riesgo aumentado y al chihuahua y al boxer con un riesgo reducido para la neoplasia mamaria.

Localización. Los tumores mamarios pueden formarse en cualquiera de los cinco pares de glándulas mamarias pero se presentan con más frecuencia en los dos pares caudales. Varios autores han descrito

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tumores mamarios múltiples del mismo o de diferente tipo histológico en hasta el 20 % al 66 % de las perras afectadas.

Gata. Los tumores mamarios son la tercera neoplasia más frecuente en la gata, después de los tumores de la piel y del tejido linfoide. La incidencia es de 25,4 /100.000 gatas por año. Los tumores mamarios constituyen 56 de 395 (14%) tumores felinos y 52 de 68 (76%) tumores de los órganos reproductores en la gata.

La edad de incidencia es igual a la de la perra, pero aumenta después de los 6 años y con una incidencia máxima (200/100.000) a los 10 u 11 años, después de los cuales desciende.

¿Enteras o castradas? Las hembras felinas enteras tienen un riesgo 7 veces mayor de padecer un tumor mamario que las hembras felinas castradas. En una revisión de 136 tumores mamarios de 132 gatas, las siamesas (52) estuvieron muy representadas y tuvieron un riesgo dos veces mayor de desarrollar tumores mamarios que las otras razas.

Localización. Los cuatro pares de glándulas mamarias tienen el mismo riesgo de desarrollar tumores mamarios en la gata.

C. TUMORES MELANOCÍTICOS (MELANOMAS):

Los tumores melanocíticos o melanomas en los animales domésticos incluyen a un grupo de neoplasias compuestas por células productoras de melanina, los melanocitos. Los melanomas no han sido bien identificados en las distintas especies domésticas por lo que se han clasificado según el sistema de clasificación de tumores melanocíticos en humanos. Los crecimientos benignos se subdividen con base en la presencia o ausencia de acoplamiento de los melanocitos situados en la unión epidermis - dermis que en ocasiones involucra a los folículos vellosos. Los melanocitomas dérmicos carecen de actividad de acoplamiento y pueden ser de tipo fibroso o celular. Los tumores melanocticos malignos o melanomas malignos son clasificados, al igual que en los humanos, como de tipo epitelioide, de células espigadas o mixtas. Los tumores melanocíticos en los bovinos son raramente observados y representan menos del 2% de todos los tumores reportados en esta especie, aunque estos

pueden abarcar el 17 - 24% de las neoplasias de la piel y subcutaneo que ocurren en los bovinos. Este tipo de tumores ocurre con mayor frecuencia en bovinos jóvenes. Pueden ser de origen congénito y son más comunes en animales de pelo oscuro. No hay reportes que señalen diferencias en su ocurrencia con respecto al sexo. Los tumores melanocíticos pueden desarrollarse en la piel, membranas mucosas y en los ojos. En el bovino estos son usualmente subcutáneos y no parecen haber sitios de mayor predilección. El origen de los melanomas en las especies domésticas no esta bien determinado, pero posiblemente el factor genético tenga un papel importante ya que los tumores pueden incrementarse por cruzamientos selectivos en cerdos. Los melanomas malignos pueden sufrir metástasis vía sistema linfático y sangre, independientemente de su lugar de origen,

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siendo los pulmones el sitio preferido de metástasis visceral. Los tumores melanociticos en los equinos, han sido clasificados de diferente forma varias veces, tratando de hallar una correlación entre su estructura histológica y su comportamiento. En la actualidad, se prefiere clasificarlos en tres grupos, histológicamente:

- Melanocitoma (nevus melanocitico). En caballos de joven edad y no sólo en color tordillo o gris. No son invasivos, son epidérmicos, superficiales.

- Melanoma Dérmico. Es más profundo en su ubicación en la dermis. Se da en caballos de más edad y más comunes en caballos grises. Hay cerca de un 50% de malignidad.

- Melanoma Anaplásico maligno. Se da en caballos de edad muy avanzada y en cualquier color.

D. TUMORES MESENQUIMALES

Los tumores mesenquimales o de partes blandas benignos suelen ser muy semejantes a los tejidos: de los fue proceden, por lo que su diagnóstico morfológico es sencillo. Sin embargo, él diagnóstico y clasificación histogenética de los tumores mesenquimales malignos es más complicada. por la variedad y la semejanza morfológica entre tumores de origen diferente. El valor pronóstico de la clasificación histogenética es limitado, sin embargo, puede realizarse una gradación histológica, utilizando criterios de diferenciación tumoral, número de mitosis por campo de gran aumento y necrosis tumoral, que ha mostrado una buena correlación con la aparición de metástasis y la supervivencia del paciente. a. Fibromas. El fibroma es un tumor poco frecuente. que se observa sobre todo en la piel, vías aéreas superiores y ovario. Es pequeño. duro y bien delimitado. Está constituido por haces de fibroblastos limitados por abundantes fibras de colágeno. Las fibromatosis san un grupo heterogéneo de tumores derivados de los fibroblastos cuya principal característica es su tendencia a invadir localmente y recidivar. Se trata de

tumores mal delimitados, de forma muy irregular y de color blanco. Microscópicamente están formados por fibroblastos, entre los que hay cantidades variables de fibras de colágeno. No suelen presentar mitosis. El mixoma es un tumor que se observa en el corazón y las vías respiratorias superiores. Macroscópicamente está constituido por fibroblastos alargados o estrellados", con una estrofa rica en glucosaminoglucanos. b. Histiocitomas. Los tumores derivados de histiocitos mesenquimales son los llamados histiocitomas. Aparecen en relación con tendones y aponeurosis. En general son tumores bien delimitados, constituidos por células estrelladas, que se disponen formando remolinos. La presencia de células que fagocitan grasa - células xantomatosas - es frecuente, denominándose entonces xantofibromas. Cuando aparecen en la piel se llaman dermatofibromas. Este tumor es frecuente en perros jóvenes, sobre todo en la cabeza y extremidades. Muchas veces se puede observar la regresión espontánea. c. Lipomas.

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El tumor benigno más característico derivado de los adipocitos es el lipoma. Macro y microscópicamente semeja grasa normal. Con frecuencia aparecen tumores benignos mixtos con dos o tres componentes mesenquimales; son relativamente frecuentes los mielolipomas. angiolipomas, angioleiolipomas. etc. Hay una forma géneralizada y de distribución simétrica de tumores de adipocitos. llamada lipomatosis d. Hemangiopericitoma. El Hemangiopericitoma es una neoplasia de las células llamadas pericitos o células de Rouget, que son células fusiformes que se encuentran en la periferia de los capilares o vasos pequeños y se localizan en intimo contacto con las células de revestimiento endotelial y cubiertas con lamina basal, son contractiles y capaces de controlar el tamaño de luz vascular. Es una neoplasia altamente celular con formación de numerosos vasos sanguíneos incluidos en nidos de células fusiformes u ovoides (Pericitos ) que forman patrón verticiliado o de huella digital. El Hemangiopericitoma se describió por primera vez por Stout en 1949 y posteriormente por Mulligan (1955) y Jones y Yost (1958) . Ocurre mas comúnmente en perros que en cualquier otra especia domestica, esta neoplasia aparece en perros entre los 8 y 14 años de edad y las hembras son mas afectadas que los machos. Las razas mas afectadas son: Boxer, Pastor Alemán el Springer Spaniel. El lugar de aparición del hemangioperitoma es la cabeza, cuello, extremidades y en la cola, la neoplasia normalmente llega a medir de 2 a 10 cm de diámetro y tiende a ser firme y multinodular, con desplazamiento

subcutáneo y generalmente no sufre ulceraciones de crecimiento lento. Suele limitarse a la dermis y subcutaneo pero puede llegar a infiltrarse entre los músculos, tendones y terminaciones nerviosas. Raramente produce metástasis. e. Mastocitoma El mastocitoma es un tumor cutáneo muy frecuente en la especie canina. La apariencia clínica del mastocitoma puede ser muy variada y asemejarse a numerosas lesiones cutáneas, de etiología tumoral o no. Por ello, muchos autores denominan a este tumor como “el gran imitador”. Aunque su diagnóstico no presenta demasiadas dificultades, su comportamiento biológico, es decir, su capacidad invasiva y metastásica, es impredecible, de forma que resulta casi imposible emitir un pronóstico certero. Por otro lado, el tratamiento del mastocitoma puede resultar muy complicado y, en algunas ocasiones, sobre todo en las formas poco diferenciadas, estar destinado al fracaso. Los mastocitomas son tumores originados a partir de los mastocitos, células hematopoyéticas pluripotenciales, posiblemente de la línea mielomonocítica. La principal característica del mastocito es que contiene unos gránulos secretores que almacenan compuestos biológicamente activos, entre los que destacan la histamina y la heparina. El papel de los mastocitos en reacciones de hipersensibilidad tipo I está plenamente demostrado. También se piensa que pueden actuar en reacciones inflamatorias o inmunológicas más persistentes o crónicas, ya que producen citoquinas que influyen en otras poblaciones celulares que intervienen en dichas reacciones La incidencia del mastocitoma canino es elevada: constituye un 6% de todos los tumores y entre un 7 y un 20% de los tumores cutáneos en el perro.

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No se conoce con exactitud la etiología del mastocitoma; diferentes factores hereditarios, víricos e inflamatorios se han relacionado con la aparición de este tumor, pero en ningún caso se ha podido encontrar una relación directa causa - efecto. Aunque el mastocitoma puede aparecer en cualquier raza, se describe una mayor incidencia en perros de raza Boxer, Boston terrier, Bulldog, Setter, Labrador y Golden Retriever y Teckel. No existe predisposición de sexo. Suele diagnosticarse en perros de edad media o avanzada, pero no debe descartarse su aparición en animales más jóvenes. La edad media de presentación en los casos atendidos en el Hospital Clínico Veterinario es de 9 años. Un 12% de los casos, sin embargo, eran perros menores de 5 años. Todos estos animales jóvenes fueron diagnosticados de mastocitomas bien diferenciados. En el perro, el mastocitoma se localiza fundamentalmente en piel o tejido subcutáneo. Las localizaciones más

frecuentes son: 50% en la piel de tronco y región perineal, 40% en las extremidades y 10% en cabeza y cuello. Un 11% de los casos son múltiples. Estas formas múltiples son más frecuentes en la raza Boxer. Las localizaciones extracutáneas sin representación en piel son raras. La forma más frecuente de presentación es la aparición de nódulos intradérmicos, de consistencia firme y tamaño variable que puede oscilar entre 1 y 10 cm, aunque, en ocasiones, las masas tumorales pueden ser de mayor tamaño. Pueden aparecer encapsulados y bien circunscritos o infiltrar el tejido subcutáneo o, incluso, alcanzar la capa muscular. La superficie tumoral puede estar ulcerada o eritematosa y, a veces, existe un historial previo de prurito; con frecuencia la zona está alopécica y en los tejidos adyacentes aparece eritema y/o edema. En esta forma intradérmica, el mastocitoma puede adoptar, menos frecuentemente, forma de placa no encapsulada y pobremente demarcada con ulceración, eritema, edema e inflamación.

E. TUMOR VENÉREO TRANSMISIBLE

El tumor venéreo transmisible se diagnosticó por primera vez en 1876. Se transmite por el coito aunque existen reportes de transmisión por lamidos y olfación. El signo mas importante son las abundantes hemorragias a partir del pene y prepucio. El cariotipo, el antígeno de superficie y los estudios de histocompatibilidad indican que los tumores venéreos transmisibles se han mantenido en la población canina de un único tumor original. La mayoría de las células tumorales contienen 59 cromosomas, de los que 17 a 19 son metacéntricos en contraste con el cariotipo del perro normal de 78 cromosomas acrocéntricos.

Es desconocida su capacidad de metástasis sobre todo en aquellos casos de regresión espontánea. Son masas pedunculadas de base amplia, se desgranan con facilidad a la palpación, y sangran abundantemente. Experimentalmente se han inducido las metástasis. (animales inmunosuprimidos, cachorros y animales irradiados antes del trasplante celular). El pronóstico: es bueno con ausencia de metástasis. En animales inmuno comprometidos la diseminación y el pronóstico suele ser bastante malo. Se han notificado casos de regresión espontánea.

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El TVT en estadísticas En una población de 238 TVT, del Registro de Neoplasias del Servicio de Cirugía de la Facultad de Cs. Vet, y Pecuarias, la mayoría de los casos se concentran dentro de los adultos (66.0%), en menor porcentaje se afectan los individuos viejos (26.9%) y casi no se afectan los jóvenes. Explicándose este hecho en el mecanismo de transmisión del TVT, asociado a individuos reproductivamente activos.

TVT SEGÚN “SITIO TOPOGRÁFICO”

Sitio Topográfico Porcentaje (%)Ano 0.4 Piel 0.4 Nasal 8.1 Gang. Linfáticos 1.7 Sist. Digestivo 0.8 Sistema Urinario 0.4 Sist. Reproductivo 87.8 Ojo 0.4 Total 100.0

El sitio topográfico más frecuente en que se ubica el TVT es en el sistema reproductivo (87.8%), seguido por el sistema respiratorio (nasal) con un 8,1%, el sistema digestivo, cavidad oral, aparece con un 0,8%. Como una presentación especial se encuentra el TVT en Sistema Urinario (uretra), ojo y piel. Se observa un 1,7% de compromiso linfático, correspondiente a extensión a los nódulos regionales.

TVT SEGÚN “CARACTERÍSTICA DEL TUMOR”

Característica Tumor Porcentaje (%)

Encapsulado 0.4 Hemorrágico 60,9 Hemorrágico - Infiltrado 2.9 Infiltrado 1.3 Ulcerado 2.6 Ulcerado - Hemorrágico 25.6 Ulcerado-Hemorrágico-Infiltrado 5.9 Ulcerado-Infiltrado 0.4 Total 100.0

El 95,3% de los TVT son hemorrágicos, el 82% son ulcerados y hemorrágicos, lo que significa compromiso de piel, y la condición de encapsulamiento es extremadamente rara (0,4%). Respecto del compromiso del tumor existe predominio de las mucosas;

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pero es frecuente su avance en piel, alcanzando a tejido óseo en particular en la ubicación nasal. La anamnesis indica que en un 91 % los dueños de pacientes esperan de 1 a 6 meses desde que ven síntomas, hasta que lo traen a consulta por primera vez.

F. OSTEOSARCOMAS

El osteosarcoma, también denominado sarcoma osteogénico y sarcoma periosteal es un tumor que deriva del hueso y que produce hueso. Es el tumor óseo más común del perro. Tiene un alto grado de malignidad que se desarrolla principalmente en los huesos largos, aunque puede afectar a los huesos planos y a tejidos blandos. Un 77% de los osteosarcomas se originan en los huesos largos (radio cúbito, húmero, tibia peroné‚ y fémur principalmente) y un 23% en los huesos planos. El 24% se encuentra en el esqueleto axial, con el 50% localizado en la cabeza - el boxer es la raza que se afecta con más frecuencia por sarcomas osteogénicos del cráneo - y el otro 50% en las costillas y vértebras (32%). Es uno de los tumores más frecuentes de la pared torácica y, por lo general, se presenta en la unión costocondral; representa el 12% de los tumores mandibulares y maxilares; en la columna vertebral es el tumor más frecuente. Los sarcomas osteogénicos extraesqueléticos son raros. La metástasis se localiza principalmente hacia los pulmones en un tanto por ciento muy elevado, que varía dependiendo de los estudios y autores consultados, aunque durante los estadios iniciales no se observa metástasis pulmonar. Hay que tener presente que la mayoría de perros con osteosarcomas

aparecen libres de metástasis pulmonar si estas se valoran mediante radiografías o ultrasonografías a pesar del hecho de que los focos metastasicos microscópicos existen. También se han descrito metástasis óseas, así como a otros tejidos. Por otra parte, sobre el 15% de los perros con osteosarcomas tienen metástasis en el ganglio linfático regional además de la diseminación hematógena a los pulmones. Los osteosarcomas son tumores que presentan numerosas células inmaduras y polimorfas junto a las trabeculas óseas, así como células gigantes matrices alineadas al azar con osteonecrosis y/o producción de nuevo hueso. Es un tumor maligno en el que la estroma de las células fusiformes que proliferan produce hueso osteoide o inmaduro. Su aspecto es muy heterogéneo y a efectos didácticos y de clasificación se subdividen en tipos: osteoblástico, condrobástico, fibroblático, osteoclístico, mal diferenciado y telangiectasicos. Según algunos autores es factible confundirlos histológicamente con condrosarcomas, fibrosarcomas y hemangiosarcomas; sobre todo con técnicas citológicas o en biopsias muy pequeñas.

G. EPIDEMIOLOGÍA DE LAS NEOPLASIAS EN CANINOS

a epidemiología es el estudio de las enfermedades en una poblaciones en lugar de en un individuos. Los

estudios epidemiológicos examinan factores

que son asociado con enfermedades emergentes. Como es lógico pensar, normalmente no pueden examinarse poblaciones enteras, la epidemiología

L

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estudia partes más pequeñas de la población global y usando estadística, generaliza estos resultados. a. Aspectos generales Los estudios epidemiológicos en esta área son todos del tipo caso - control. Este tipo de estudio toma un grupos de perros con una enfermedad particular (casos) y lo compara con un grupo similar de perros que no presentan la enfermedad (control). Luego, se pesquisan diferencias significantes a lo largo de sus vidas (exposiciones). El grado en que estas exposiciones influyen en el desarrollo de neoplasias, se determina usando determinados modelos estadísticos y es

expresado por una proporción de desigualdades. Esto da una idea del riesgo o beneficio proteccionista de una exposición. Debido a que hay grandes diferencias entre las razas, los cambios debido a la edad y sexo de los perros, se usan modelos estadísticos que intentan compensar estas diferencias. En los Estados Unidos, en aproximadamente cuatro perros en cada se diagnostican neoplasias cada año. Las neoplasias mas frecuentemente diagnosticadas en perros en este país y en Chile se resumen en las tablas siguientes:

Tabla 7: Frecuencia de neoplasias en caninos en Estados Unidos (1960): Perros Perras Tipo de Cáncer % Tipo de Cánceres %Tejido conjuntivo 17 Glándula mamaria 51 Testículos 16 Tejido conjuntivo 9Piel (melanoma) 14 Piel (melanoma) 8 Boca y garganta 10 Linfoma 6 Linfoma 10 Boca y garganta 5 Huesos 4 Hígado y conductos biliares 2 Estómago e intestinos 3 Huesos 2

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Tabla 8: Frecuencia de neoplasias en caninos en Chile (1967 – 1995): Tejido u Organo Involucrado %Mesenquimáticas 18Glándula mamaria 15Testículos 13Piel y Anexos 12Próstata y Pene 9Reproductor femenino 8Tejidos Linfohematopoyéticos 8Tracto digestivo posterior y perianal 5Tracto digestivo anterior 4Tiroides y Paratiroides 1Tejido Oseo y Articular 1Pulmón 1Vejiga y Vías urinarias 1Hígado y Vías biliares 1Cavidad Nasal 1Glándula adrenal 1 La información norteamericana es de los años 60 por que no se publicado un estudio más nuevo, por lo que se debe considerar que el aumento de la esperanza de vida de los perros, desde los sesenta probablemente ha cambiado un poco este orden. El estudio chileno fue realizado en Valdivia, por Ildefonzo en 1997. Es interesantemente que las neoplasias de ovarios y útero son raros en los caninos. Esto podría ser porque la mayoría de los perros no alcanza la edad a la que estas neoplasias son más comunes. Los perros no sufren mucho de cáncer pulmonar, probablemente porque ellos no fuman y tienen menos exposiciones profesionales a los carcinógenos conocidos. Las neoplasias del colon y el cáncer rectal, el tercer tumor más común en humanos, es sumamente raro en perros. Esto podría ser debido al menor tiempo de tránsito de los alimentos, a través del tracto intestinal relativamente corto de los perros, a que estos realizan un mayor ejercicio que los humanos y la dieta.

b. Tumores testiculares: Mientras en los varones humanos un tipo de cáncer testicular es el que predomina (seminomas), en los perros se pueden presentar cualquiera de los tres tipos principales de tumores testiculares (tumores de las células de Sertoli, seminomas, y tumores de las células intersticiales o de Leydig). Tampoco hay un mayor número de casos de cáncer del testicular en adultos jóvenes en perros, como en humanos. Perros con criptorquidea (es decir, que el o los testículos no migraron normalmente al escroto y permanecieron en la cavidad abdominal) tiene un riesgo notablemente más alto que otros perros para desarrollar este tipo de cáncer. Los perros con hernias inguinales también mayor riesgo. Se encontró una mayor incidencia de tumores testiculares en perros que participaron en la guerra de Vietnam, donde estuvieron expuestos a infecciones parasitarias, varios tratamientos para estas y a herbicidas.

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c. Linfomas: Los linfomas son neoplasias de las células del sistema inmune. El linfoma canino es muy similar al linfoma no Hodgkinsoniano de los humanos. Los perros viejos tienen mas posibilidades de adquirir este tipo de neoplasias. Los machos y hembras sufre de esta neoplasia en la misma proporción misma proporción. La oforectomización o castración de los machos no afecta el desarrollo de esta enfermedad. Los animales de raza tienen una posibilidad ligeramente mayor de sufrir linfomas que los perros mestizos. Hay una leve asociación entre el linfoma en vías de desarrollo y el uso de herbicidas y/o el césped comercial. Hay también una asociación entre el desarrollo de linfomas y exposición a los campos electromagnéticos. Perros que viven en casas cercanas a líneas eléctricas de alta tensión tienen una probabilidad casi siete veces mayor de desarrollar linfomas que los demás perros. d. Osteosarcomas: Los tumores óseos de los perros son muy similares a los de los humanos. Siendo la metáfisis la localización más común. Estos tumores normalmente son muy agresivos y normalmente se diseminan a otras partes del cuerpo. El pulmón está normalmente comprometido. El osteosarcoma tiende a afectar mas a las razas más grandes, con un aumento ligero de la incidencia con la edad. Los machos tienen mayor probabilidad de sufrir la enfermedad que las hembras. Debido que los perros castrados y las perras tienen un riesgo de desarrollo dos veces superior a los perros enteros, se piensa que factores hormonales jugar un papel en la presentación del tumor. Los huesos largos de las piernas, que soportan el peso del animal, son más frecuentemente afectados, sobre todo la

metáfisis del radio. La razas que pesan en promedio más de 40 kilos tienen una probabilidad 61 veces mayor de desarrollar osteosarcomas que perros que pesan menos de esta cantidad. También, la taza de desarrollo de osteosarcomas es mayor en las razas altas, independiente del peso de los perros. Esto significa que si se considera dos razas que pesan más de 40 kilos, tiene una probabilidad más alta de sufrir osteosarcoma la de mayor altura. Sin embargo, dentro de una raza dada, los animales más pesados tienen más probabilidades de desarrollar la enfermedad. Como en los niños, se relaciona el desarrollo de neoplasias del hueso en perros al crecimiento rápido de los hueso. Se postula que la alta actividad en el hueso causa fracturas microscópicas durante los periodos de crecimiento rápido, induce la formación del tumor. Debido a que los perros más altos tienen un periodo de crecimiento más largo que los más pequeños, ellos están expuestos a contraer la neoplasia por un periodo más largo de tiempo. Igualmente, en los perros más pesados, el esfuerzo que deben soportar sus huesos en desarrollo, puede producir fracturas microscópicas, que gatillan el proceso de desarrollo del tumor. La aplicación de radiaciones ionizantes (por ejemplo en terapias por radiación) en pacientes que tienen un injerto metálico para la reparación de una fractura, esta relacionada con el desarrollo de osteosarcoma. Sin embargo, dado su rareza en perros, ninguno de estos dos factores es probablemente responsable para un número importante de tumores del hueso. e. Cáncer de la vejiga y la uretra: Los perros viejos tienen más probabilidades de sufrir cáncer de la vejiga. En dos estudios se encontró que el riesgo es mayor en las hembras, mientras un tercer estudio no encontró ninguna diferencia entre los sexos. Este último estudio encontró que los perros

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castrados de ambos sexos parecieran tener un riesgo más alto. Se han inducido tumores en la vejiga en forma experimental por hidrocarburos aromáticos. Es un hecho comprobado que estas sustancias químicas son causa de cáncer de la vejiga en perros. El desarrollo de cáncer de la vejiga esta asociado con el uso de productos externos contra las pulgas y garrapatas, champús para pulgas y garrapatas y obesidad. En un estudio, los perros habían sido tratados con estos productos de uso externo, sufrieron 27 veces más cáncer de vejiga que los perros controles. Es interesante de mencionar, que los autores sugieren que no serían los ingredientes activos contra las pulga y garrapatas los que causan el cáncer de la vejiga, sino las sustancias “inertes” o “portadoras”. Estos portadores actúan como solventes para los ingredientes activos y generalmente corresponden al 95% del producto total. Ellos incluyen carcinógenos conocidos como benceno, tolueno, xileno y destilado de petróleo. Otra explicación para el desarrollo de cáncer de vejiga en los perros, es que los machos orinan más frecuentemente que las hembras, permaneciendo en consecuencia, los carcinógenos más tiempo en contacto con la mucosa vesical en las perras. Otra explicación es que las hembras acumulan relativamente más grasa en el cuerpo y los químicos que reconocidamente causan cáncer de la vejiga se concentran en la grasa. Esto también explica por qué los perros obesos tienen más probabilidad de desarrollar el cáncer. f. Cáncer nasal: La presentación de cánceres de las vías nasales aumentan con la edad en los perros. Los machos tienen una posibilidad

ligeramente superior de sufrir estas neoplasias que las hembras. Las razas de nariz larga como los Dálmatas, tienen mayor riesgo que las razas de nariz corta. Debido a que la nariz actúa como un filtro inicial para aire entrante, las razas de nariz larga filtrarían más eficazmente los carcinógenos aerotransportados, los cuales se depositarían en su cavidad nasal. Esto lleva a más contacto del carcinógeno con el epitelio de la nariz. Las razas de nariz larga que conviven con un fumador en la casa, tienen el doble de posibilidades de sufrir cáncer nasal que los controles. Sin embargo, los narices corta en igual situación no tendrían riesgo aumentado de esta neoplasia. El riesgo de sufrir neoplasias del epitelio de la nariz en las razas nariz larga aumenta proporcionalmente con el número de cigarrillos fumados en su hogar. g. Cáncer pulmonar: Los cánceres pulmonares son bastante raros en perros, aunque su número ha estado aumentando. No es conocido, sin embargo, si el aumento es real o un resultado de mejores técnicas para el diagnostico del cáncer pulmonar en perros. Machos y hembras sufren este cáncer en igual proporción. Puede haber ligero aumento del riesgo al vivir en una área urbana. Las razas de nariz corta, expuestas a humo de cigarrillo en su casa, tienen un riesgo de contraer cáncer pulmonar, en promedio dos veces mayor que las razas nariz larga expuestas a una cantidad similar de humo del cigarro. Esto es por supuesto, el inverso de los hallazgos de cáncer nasal y esta igualmente relacionado con el sistema de filtración nasal más eficaz de las razas nariz larga. El cáncer de la pleura (mesotelioma) esta asociado con exposición al asbesto en

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perros, así como en humanos. Los dueños de perros con este tipo de cáncer muy probablemente estuvieron expuestos al asbesto en su trabajo o por la ubicación de su residencia. h. Cáncer de Próstata: Los perros son las única especies, además de los humanas, donde se ha diagnosticado en una cantidad importante, el cáncer de próstata. Se describe que uno de cada 150 perros machos de sobre 8 años de edad, presentará cáncer de la próstata. La enfermedad en los humanos, a diferencia de en los caninos, es una neoplasia agresiva que se extiende rápidamente a los ganglios linfáticos, pulmones y hueso. Normalmente, cuando se diagnostica a un perro cáncer de la próstata, es se encuentra ya en sus fases avanzadas. i. Neoplasias Uterinas: Como una regla general, las neoplasias del epitelio son malignos y las mesenquimales benignas. 1. Adenocarcinomas. El carcinoma uterino es común en la vaca y entre los que producen metastasis en esta especie, ocupa el segundo lugar en relación a la frecuencia. Las metastasis normalmente se localizan en pulmón. Es muy raro en otras especies y puede ser metastásico. Sólo algunos casos se han descrito en gatas. 2. Mesenquimales.

La mayoría son realmente de muy rara presentación. Ellos incluyen los fibromas y fibrosarcomas, leiomiomas (el más común), leiomiosarcoma y el rabdomiosarcoma que es sumamente raro. Se describen algunos casos de lipomas de ligadura ancha. Los linfosarcomas también infiltrará el útero, sobre todo en los bovinos. j. Neoplasias Vaginales: 1. Tumores del epitelio: Son tumores muy raros, especialmente los cervicales (en comparación con las hembras humanas). Se describen papilomas, carcinomas de las célula escamosas y carcinoma del vestíbulo en caninos. El origen del carcinoma del vestíbulo en caninos puede ser difícil de determinar. Las posibilidades incluyen vejiga, glándulas vestibulares o uretra. Metastasis de carcinomas mamarios pueden presentarse en esta zona. 2. Neoplasias mesenquimales: Éstas incluyen los leiomiomas, leiomiosarcomas y lipomas. Una neoplasia importante es el tumor venéreo trasmisible (TVT) de los perros, un tipo de neoplasia linfoide. Es el primer tumor transplantable que se ha descrito (1876). Normalmente se resuelve espontaneamente, pero es ocasionalmente maligno. Las células del tumor tienen solo 56 cromosomas (los perros tienen 76). Los melanomas se pueden presentar sobre todo en la yegua y en perras, ellos tienden a ser más agresivos que los de la piel.

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H. TRATAMIENTOS ONCOLÓGICOS. Superada la fase del diagnóstico, el veterinario se enfrenta al reto de decidir junto con el propietario, sobre la vida de un animal que en la mayoría de los casos todavía no sufre las consecuencias invalidantes del tumor, ni aquellas derivadas de su acción tóxica o de dolor. Es el momento de descartar de nuestras cabezas el fin del camino, y de elegir, dentro de nuestras posibilidades y de la del conjunto paciente-propietario, la mejor forma de recorrer ese camino tan difícil en muchos casos. Sabemos que en la mayoría de los casos, la eutanasia será el tratamiento elegido, ahora ¿es éste el momento de realizarla?, ¿le dará tiempo la edad del animal a que el tumor progrese hasta provocarle la muerte?, ¿cómo se comportara el tumor en este paciente?, ¿cómo lo voy a sacrificar si sólo tiene un tumor y su vida es normal, aunque la biopsia certifique la malignidad del tumor?. Todos estos interrogantes nos llevan a la conclusión de tener que elegir el mejor de los caminos: pelear contra el tumor con todas las armas que disponemos. El Médico Veterinario debe tener presente que al evaluar un animal canceroso los propietarios suelen elegir tratar a sus mascotas, aunque otros optan por la eutanasia. En oncología de animales pequeños los dos objetivos principales son: la inducción a la remisión (reducir la masa del tumor) y la buena calidad de vida del paciente. Modalidades Usadas en pacientes oncológicos:

• Cirugía.

• Radioterapia

• Quimioterapia. • Inmunoterapia. • Hipertermia. • Criocirugía. • Fototerapia. • Fotoquimioterapia. • Termoquimioterapia. • No Convencionales

El tipo de tratamiento que se debe decidir depende de diferentes factores: tipo de tumor, comportamiento biológico, estadio clínico, factores relacionados con el paciente, el propietario y el tratamiento. FACTORES RELACIONADOS CON EL PACIENTE Los factores relacionados con el paciente deben ser evaluados antes de establecer una terapia específica. Salud general y actividad o estado de rendimiento. La edad sóla, no es un factor a considerar. Se deben corregir, si es posible estos factores antes de realizar el tratamiento FACTORES RELACIONADOS CON EL PROPIETARIO. En la oncología veterinaria los factores relacionados con el propietario son muy importantes, y entre ellos destaca la relación entre propietario y animal y, en ocasiones, el hacerle partícipe del tratamiento de su mascota (mediante tareas que pueda realizar) resulta interesante pues se alcanza más cooperación y comunicación y es más posible que el propietario evalúe los avances que va realizando el animal, o por el contrario que compruebe el deterioro que el mismo experimenta y que en fases sucesivas podría determinar la eutanasia del paciente.

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Puntos a considerar: Vínculo PROPIETARIO-MASCOTA. Médico Veterinario ascequible Explicar todas las alternativas de tratamiento con sus pros y contras. Explicar cada una de las etapas de la enfermedad. Expectativas realistas con el dueño Abordar la opción de la “eutanasia” Aspecto financiero. Costo. Otro factor relevante es el económico, el propietario debe conocer lo que costará el tratamiento que se considere más apropiado, porque como toda situación que engloba la relación comercial entre dos personas, cuanto más transparente mejor. Aquí realizaremos un paréntesis para hablar de una nueva disciplina en Medicina Veterinaria como es la Tanatología. LA TANATOLOGÍA EN MEDICINA VETERINARIA. Por tener la importancia que tiene la tanatolgía, el estudio debe empezar con una clara visión de lo que es el hombre, sus necesidades, sus emociones y sus respuestas para entender y comprender sus dolores. Sobre todo esos sufrimientos que son los más fuertes que existen: el de la muerte y la desesperanza. Y es cuando se da el ser y qué hacer del tanatólogo. Todo este conocimiento gira alrededor de los propietarios que pierden a su mascota en circunstancias de enfermedad terminal, traumática y la aplicación de la eutanasia por vejez o circunstancias adversas. La tanatología es una disciplina científica ya que basa sus conocimientos en la

observación, en la descripción, en la investigación, en la información y la organización. Y de esta manera brinda la ayuda al hombre que sé esta enfrentando a su propia muerte o a la de un ser querido para él. La tanatología cura el dolor de la muerte y la desesperanza. El médico veterinario tiene que enfrentar situaciones difíciles, ya que en la práctica profesional estamos en continua lucha con el sentir del dueño y la enfermedad de la mascota. ¿Qué siente el médico veterinario... · ¿Cuándo tiene que dar un diagnóstico fatal? · ¿Cuándo tiene que aplicar la eutanasia? · ¿Cuándo tiene que enfrentar el dolor de sus clientes antes de que muera el animal? · ¿Cuándo fallece el paciente? Es un sentimiento de frustración por la impotencia de enfrentar estas situaciones. Con esto nos damos cuenta que como profesionales de esta área, somos seres humanos sensibles, llenos de amor, entrega, caridad, respeto y comprensión, pero que como tales, queremos entregar un conocimiento ético y profesional, el cual nos brinda la Tanatología, como herramienta de apoyo para aplicarla en la práctica clínica. Por lo tanto se requiere estudiar una especialización tanatológica, ya que ésta es un estudio especial, profundo, serio, científico que prepara al profesional como tanatólogo. La finalidad de la tanatología es proporcionar la "muerte apropiada". Cuando hablamos de una buena muerte, implicamos que es la adecuada, no sólo para el que muere, sino también para los principales sobrevivientes: una muerte con la que ellos

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puedan vivir. Su objetivo principal es ayudar a morir con dignidad y plena aceptación. FACTORES RELACIONADOS CON EL TRATAMIENTO Entre los factores relacionados con el tratamiento debemos tener en cuenta la indicación específica de los distintos métodos. La cirugía, radioterapia e hipertermia son modalidades enfocadas a eliminar un tumor invasivo local con bajo potencial metastático; sin embargo la quimioterapia no es un método curativo (excepto en el TVT canino con vincristina , y en algunas formas de leucemia); la inmunoterapia también es una modalidad adyuvante o paliativa (BCG, interferon, levamisol, etc) . En general, es preferible aplicar un tratamiento agresivo cuando se hace la detección inicial del tumor, más que cuando se encuentre en un estado más avanzado; cuanto más precoz es un diagnóstico más factible es la recuperación, la celeridad de acción es, por tanto, de vital trascendencia. “gran tratamiento cuando la enfermedad es pequeña”. Cirugía, radioterapia e hipertermia se pueden emplear como medidas paliativas en caso de tumores extensos o con metástasis. Se obtienen tasas de éxito elevadas al combinar dos o más posibilidades terapeúticas,. Otra de las consideraciones son las complicaciones y los efectos adversos,

1. COMPLICACIONES Y EFECTOS ADVERSOS DE ALGUNOS TRATAMIENTOS ANTINEOPLÁSICOS.

Cirugía. Hemorragía, Cosmética inaceptable y Anormalidades funcionales.

Radioterapia. Descamación húmeda en el sitio irradiado., Alopecía permanente en el sitio, Necrosis de tejidos blandos o huesos, Fistulización o formación de Estenosis. Quimioterapia. Mielosupresión, Gastrointestinales, Necrosis de tejidos perivasculares, Reacciones de Hipersensibilidad, Cardiotoxicidad, Urotoxicidad, Pancreatitis, Hepatotoxicidad, Neurotoxicidad, Toxicidad Pulmonar, Síndrome de lisis tumoral aguda. EL TRATAMIENTO DEBE SER ORIENTADO SI ES POSIBLE A LA REMISIÓN DE LA ENFERMEDAD Y A LA BUENA CALIDAD DE VIDA DEL PACIENTE. La mayoría de las drogas antineoplásicas reúnen las siguientes características:

• Son relativamente no selectivas • La dosis terapéutica se aproxima a la

tóxica • El aumento de la posología de una

droga particular incrementa la proporción de células neoplásicas muertas, pero también acrecienta su toxicidad; siguiendo los principios de la cinética de primer orden.

• Las acciones colaterales más

observadas en la práctica son: la mielosupresión y los signos digestivos.

Son varios los factores que pueden potenciar los efectos de los agentes antineoplásicos y por ende acrecentar sus toxicidades. Generalmente, los gatos son más susceptibles que los perros a ciertos efectos colaterales de la quimioterapia, al igual que

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ciertas razas caninas también estarán más predispuestas. La predominancia global de toxicidad con diferentes protocolos antiblásticos es mucho menor en los animales pequeños que en los humanos tratados con drogas o combinaciones similares. Toxicidad hematológica La toxicidad hematológica constituye la toxicosis más común de la quimioterapia; los elevados índice mitóticos y fracción de crecimiento de las células medulares predestinan, en mayor medida, a este órgano. Si tomamos como factores los tiempos de tránsito medulares y las vidas medias circulantes de elementos formes sanguíneos, resulta sencillo anticipar que línea celular será dañada; Asimismo, otros factores relacionados con el paciente y con el propio tumor influyen en la gradación de citopenia La trombocitopenia es, probablemente, tan común como la neutropenia, sin embargo rara vez es tan intensa como para ocasionar hemorragias espontáneas, por esto no se la describe con profusión. La trombocitosis es habitual en gatos y perros que reciben vincristina. La granulocitopenia (neutropenia) constituye una citopenia que limita a la posología y, en ocasiones, causa sepsis peligrosa para la vida. Para la mayor parte de los agentes, el nadir (punto más bajo de la curva) suele ocurrir 5-7 días postratamiento, y los recuentos neutrofílicos se restablecen dentro de las 36 a 72 horas del nadir. Los animales con recuentos neutrofílicos menores de 2000 células/ml deben ser observados por la aparición de la sepsis, aunque los estados sépticos masivos son excepcionales con recuentos >1000/ml. La patogenia de la sepsis en los pacientes neutropénicos consiste en : la muerte y descamación de los enterocitos criptales inducidas por la quimioterapia son simultáneas con la mielosupresión. Las bacterias entéricas se absorben a través de la

barrera mucosa dañada hacia la circulación sistémica; como la cantidad de neutrófilos circulantes es insuficiente para fagocitar y destruir a los organismos invasores, acontece la colonización microbiana de muchos órganos, y si el paciente no es tratado adecuadamente, la muerte es el próximo paso. Es importante identificar al paciente neutropénico, porque los signos de la inflamación pueden faltar; como norma general, cuando un paciente muy neutropénico se presenta con pirexia significativa (>39,6 ºC) debe atribuirse a pirógenos bacterianos, hasta probar lo contrario. Deben actualizarse las inmunizaciones de todos los pacientes sometidos a quimioterapia; la vigilancia hematológica es el medio más eficaz para prevenir una sepsis, los hemogramas completos se practican todas las semanas o semana por medio Los primeros suelen sufrir sepsis, y la fiebre en un paciente neutropénico supone una urgencia médica; los afebriles asintomáticos pueden ser tratados como ambulatorios, con suspensión de drogas y la administración de trimetoprima-sulfadiazina (13-15 mg/kg, cada12 horas oral), si la neutropenia no es intensa no se requiere terapia, el animal sólo será vigilado por su propietario Otra complicación relativamente común es la toxicosis digestiva. Los dos tipos principales, desde el punto de vista clínico, son: náusea/vómito y gastroenterocolitis. Las drogas relacionadas con náuseas y vómitos en el perro y el gato incluyen: dacarbazina, cisplatino, doxorrubicina, metotrexato, actinomicina D, ciclofosfamida y 5-fluoruracilo; las náuseas agudas causadas por drogas inyectables son disminuidas administrando los agentes antineoplásicos con infusión intravenosa lenta. Si prosiguen se indica el empleo de antieméticos.(metoclopramida a efecto).

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La gastroenterocolitis que resulta del uso de agentes antiblásticos es excepcional. La fluidoterapia de sostén y el tratamiento con dosis terapéuticas de productos que contengan subsalicilato de bismuto suelen ser eficaces para controlarlo. En ocasiones, en perros que reciben por ruta parenteral L-asparaginasa o doxorrubicina y en aquellos tratados con etopósido EV, se producen reacciones de hipersensibilidad tipo I agudas. El tratamiento de las reacciones de hipersensibilidad aguda engloba cese inmediato de la administración del agente, administración de antihistamínicos H1 , dexametasona sodio fosfato EV, y líquidos si se consideran necesarios. En felinos se deben utilizar con mucha precaución los antihistamínicos H1 EV. En los animales pequeños la toxicidad dermatológica no es frecuente. Pueden darse tres tipos de complicaciones: necrosis tisular local (originada por extravasación), alopecia/demora en crecimiento piloso, e hiperpigmentación (rara tanto en perros como en gatos) Tratamiento de reacciones tisulares locales

1. Aplicar un ungüento antibiótico en la zona afectada

2. Vendar la región 3. Si no hubiera contaminación

bacteriana se inyectaría metilprednisolona acetato en el área afectada

4. Si hay gangrena o necrosis por contaminación anaeróbica, se pasa al desbridamiento quirúrgico

5. En ocasiones es necesario amputar el miembro afectado

La necrosis tisular local es frecuente verla en perros medicados con estas drogas, pero es raro que se de en felinos. Resulta de la extravasación de vincristina, vinblastina o doxorrubicina.

PANCREATITIS En varios perros tratados con L-asparaginasa. o quimioterapia combinada se ha documentado pancreatitis aguda. Las drogas usadas en la poliquimioterapia son: ciclofosfamida, vincristina, arabinosido de citosina y prednisona que corresponden al protocolo COAP y vincristina, doxorrubicina y ciclofosfamida que corresponden al protocolo VAC. Los signos clínicos aparecen 1 a 5 días después de comenzada la quimioterapia , estos son anorexia, vómitos y depresión. La actividad de lipasa y amilasa estaban elevadas y la evidencia de pancreatitis se comprobó ultrasonograficamente, los animales fueron tratados con fluidos endovenosos y las manifestaciones clínicas resolvieron dentro de 3-10 días. Es difícil prevenir la Pancreatitis porque no es una complicación predecible. Como precaución no se deben usar estas drogas en pacientes obesos de edad media o avanzada y si son tratados porque es inevitable deberían consumir una dieta hipograsa. Cardiotoxicidad La cardiotoxicidad es común en los perros e infrecuente en los felinos; hay dos tipos de cardiotoxicidad: una reacción aguda que se produce poco después de la administración, y una toxicidad acumulativa crónica. La primera se caracteriza por arritmias cardiacas, que se previenen premedicando con antihistamínicos H1 y H2. La crónica se caracteriza por el desarrollo de cardiomiopatía dilatada tras superar una dosis acumulativa total de 240 mg/m2 en el perro (en el gato es desconocida pero se calcula que es aproximadamente 150-170 mg/m2), los signos clínicos son los que se corresponderían con los conocidos para la insuficiencia cardíaca congestiva.

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La terapia consiste en la cesación de la droga y el empleo de drogas cardioactivas. La supervisión de los pacientes que reciben doxorrubicina es decisiva para prevenir el desenlace fatal UROTOXICIDAD Dos complicaciones específicas de las vías urinarias son de importancia en las mascotas con cáncer: nefrotoxicidad y cistitis hemorrágica estéril. La primera es excepcional en gatos y perros que reciben quimioterapia, la segunda es relativamente común de la terapia crónica con ciclofosfamida en perros, pero es insólita en gatos; el tratamiento se orienta a suspender la droga, forzar la diuresis, disminuir la inflamación vesical y prevenir las infecciones bacterianas secundarias. HEPATOTOXICIDAD La hepatotoxicidad asociada con quimioterapia antineoplásica es muy rara en perros y gatos. NEUROTOXICIDAD También es muy rara la neurotoxicidad, pero la resultante del uso del 5-FU es común en felinos e infrecuente en caninos. El cuadro clínico se hace evidente entre 3-12 horas después de la administración, consiste en excitación y ataxia cerebelosa que culmina con la muerte de casi un tercio de los perros y la mayoría de los gatos. El cisplatino está contraindicado en felinos por su importante toxicidad. OTROS Aunque la toxicidad pulmonar es francamente rara, sólo el cisplatino se confirma como su causa. El síndrome de lisis tumoral aguda (SLTA) en el perro, fue comunicado sólo en asociación con LSA tratados con

quimioterapia y/o terapia radiante, en gatos no fue verificado

CIRUGÌA. La cirugía juega varios roles: 1. Biopsia para el diagnostico histopatológico seguro. Esta debe resultar en un mínimo riesgo de diseminación local. Cuidado con el riesgo de metástasis. 2. Cirugía Profiláctica. Esta puede ser realizada para prevenir la aparición de algún tipo de tumor o para impedir la velocidad de recurrencia de una enfermedad neoplásica. Ejemplos: Tumores mamarios en las perras y OH temprana.(reduce el riesgo a un 1% ) La OH tardía junto con la Mastectomía, no se ha probado que tenga beneficios. Tumores testiculares en el perro, debido a Criptorquidia, tumor de las células de Sértoli y el Seminoma. Tratamiento es la Orquidectomía o la reubicación del testículo en el escroto. Carcinoma de las células escamosas del gato, ( orejas, plano nasal y área facial), unido a la irradiación UV., está precedido por una lesión premaligna despigmentada. Se debe remover está área más un buen porcentaje de área normal. Tumores colorectales en el perro, existen evidencias en humanos de lesiones polipoides benignas que se transforman en carcinomatosis 3.-Cirugía de excisión definitiva.Tratamiento único para curar una enfermedad neoplásica. La cirugía excisional es ampliamente practicada y se divide en dos estados diferentes:

Excisión del Tumor: Incisión y exposición quirúrgica

junto con los márgenes, (deben ser seleccionados correctamente previo a

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la cirugía) Consideraciones: Amputación. Remoción de linfonódulos regionales.

Reconstrucción de la herida resultante: Esto es importante ya que puede resultar en defectos sustanciales.

4.- Cirugía citorreductiva.

Preservar estructuras anatómicas esenciales como la vejiga, los senos nasales, tumores que involucran el sistema nerviosos central. Tumores que vuelven a crecer. Ciertos tipos de tumores como los sarcomas, que tienen alta velocidad de recurrencia aún después de una cirugía agresiva., en estos casos la excisión debe ser considerada incompleta o citoreductiva. Se debe considerar con otras modalidades Precede a la quimioterapia y la radioterapia. Adyuvante de la terapia quirurgica, se puede usar la radiación durante la cirugía, por ejemplo carcinomas de la vejiga. Terapia Adyuvante preoperatoria. En algunos casos previo a la cirugía se debe realizar quimioterapia o radiación 5.- Cirugía paliativa. Esta es considerada cuando ayuda a mantener la calidad de vida de un animal, sin necesariamente alterar el pronostico. Es importante la CALIDAD antes que la cantidad. Ej. Carcinomas mamarios ulcerados, melanomas orales con resección mandibular. RADIOTERAPIA Se necesitan una serie de tratamientos por 2-5 semanas, dependiendo del tamaño, el tipo y localización del cancer, además de la salud general del paciente.

Los animales son anestesiados y puestos en una mesa especial. Un gran brazo mecánico que contiene la radiación rota alrededor del paciente e irradia el tumor desde diferentes direcciones. Se debe marcar con una "x” el cuerpo del paciente donde la radiación debe ser dirigida. ¿QUÉ ES LA RADIOTERAPIA? Es el uso de radiación de alta energía, generada electronicamente por los rayos x, para eliminar las células cancerosas. La radiación usada para tratar el cancer está dada en dosis mucho más altas que las usadas por los rayos x. Esta aplicación de radiación de alta energía ha tenido un gran efecto positivo en la sobrevivencia del cancer. CÓMO TRABAJA LA RADIOTERAPIA. La radioterapia es el tratamiento no quirúrgico mas importante en animales con tumores sólidos. Los métodos de radiación incluyen teleterapia, braquiterapia y terapia sistémica. Teleterapia: la radiación se entrega a cierta distancia del tumor, se dispone de tres técnicas en pequeños animales: haz externo,intraoperatoria y endocavitaria. Generalmente se realiza mediante haz externo que también se llama radiación transcutánea . La dosis total de radiación se administra en una serie de pequeñas dosis iguales llamadas fracciones de dosis. La radioterapia se usa principalmente para tratar tumores sólidos localizados e invasores. El objetivo es erradicar el cáncer y en consecuencia curar al paciente, no en todos los casos esto es posible a veces el tumor recurre o se desarrollan metástasis

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QUIMIOTERAPIA GENERALIDADES: Las características biológicas de las celulas neoplásicas son similares a las de las células normales, con la diferencia que las células neoplásicas no experimentan diferenciación terminal. CICLO CELULAR. Es similar para ambos tipos celulares. El ciclo celular tiene 2 fases: Mitosis y Fase de Reposo. La Fase de reposo a su vez está compuesta de 4 fases: Fase S = Síntesis de ADN Fase G1 = Síntesis de ARN y enzimas para la producción de ADN. Fase G2 = Síntesis del aparato mitótico. Fase G0 = Fase de reposo verdadera La fase de mitosis se llama M. POBLACIÓN CELULAR DE UNA MASA TUMORAL. 1.-Células tumorales en varios estados de división. 2.-Células tumorales que no se están dividiendo 3.-Células no tumorales que están en varios estados de división. 4.-Células no tumorales que no se están dividiendo FACTORES QUE DETERMINAN EL ÉXITO DE UN TRATAMIENTO QUIMIOTERÁPICO Fracción de crecimiento tumoral GF o FC. Es la proporción de células proliferativas dentro de un tumor. Tiempo que demora en doblar la masa DT.

Heterogenicidad celular tumoral. Resistencia a la droga. Indice mitótico. MI. Es el % de células en mitosis en una masa tumoral. “LA FRACCIÓN DE CRECIMIENTO DE UNA MASA TUMORAL REPRESENTA LA FRACCIÓN DE LAS CÉLULAS TUMORALES QUE ESTÁN REPLICANDO SU DNA EN PREPARACIÓN PARA LA DIVISIÓN CELULAR” En perros los DTs varían entre 1 a 2 días en Osteosarcoma metástasico , 24 días en Linfomas y en cambio en los humanos 83 días en las metástasis de cáncer mamario. El DT depende del tiempo que las células pasan en mitosis, la duración del ciclo celular, la GF y la pérdida de células por muerte o metástasis. “Cuando un nódulo pulmonar metástasico se visualiza en la radiografía, tiene 200.000.000 de células, pesa menos de 150 mg y las células se han dividido 25 a 35 veces”. La mayoría de los tejidos no neoplásicos tienen baja GF, bajo MI y DT prolongado. Los tejidos neoplásicos tienen GF alto, MI alto y DT cortos en el inicio. La citorreducción quirúrgica de un tumor que alcanzó la fase de meseta de crecimiento, disminuirá el número total de células, resultando en un aumento del MI y GF y acortamiento del DT Esto lo hace susceptible a la Quimioterapia o Radioterapia. Los quimioterápicos en general son más efectivos en tumores con una alta fracción de crecimiento. DROGAS QUIMIOTERAPICAS.

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INDICACIONES Y CONTRAINDICACIONES. Pacientes con tumores sistémicos. Ej. Linfoma y Leucemia. Pacientes con tumores metástasicos Ej. Hemangiosarcoma y Carcinoma. Pacientes con Tumores no resecables Tratamiento adyuvante post quirúrgico Control de lesiones micrometástasicas post extirpación quirúrgica del tumor primario. Por ejemplo Cisplatino después de la amputación de la extremidad en perros con osteosarcoma.

Administración intralesional en tumores con bajo poder metastásico Por ejemplo Fibrosarcoma, carcinoma espinocelular, hemangiopericitoma. Las drogas usadas son el Carboplatino, Cisplatino y 5 Fluoruracilo, estos se diluyen en aceite de sésamo o de maní de grado químico y se inyectan durante o post cirugía. Quimioterapia intracavitaria está indicada en Carcinomatosis de pleura, peritoneo o pericardio en perros y gatos, utilizándose las 3 drogas citadas anteriormente y el arabinósido de citosina y la tiotepa. Nota NO Usar en gatos cisplatino y 5 Fluoruracilo ya que son extremadamente tóxicas. La quimioterapia nunca se debe emplear como sustituto de la cirugía, radioterapia o hipertermia tampoco se debe prescibir en pacientes con fallas poliorganicas graves ya que aumenta el riesgo de toxicidad sistémica. AGENTES QUIMIOTERÁPICOS.

Los diferentes tipos de drogas antitumorales eliminan células neoplásicas a través de mecanismos diferentes. DROGAS DE FASE NO-ESPECÍFICA Drogas que eliminan sólo las células en división ( no matan las células en G0), actuando en varias fases del ciclo se llaman DROGAS DE FASE NO-ESPECÍFICA- Los agentes ALQUILANTES pertenecen a este grupo. DROGAS FASE ESPECÍFICA. Drogas que destruyen selectivamente células durante una fase determinada del ciclo celular, se llaman DROGAS FASE ESPECÍFICA, los ANTIMETABOLITOS Y LOS ALCALOIDES VEGETALES pertenecen a este grupo. DROGAS DE CICLO NO ESPECÍFICO, Drogas que eliminan células neoplásicas sin considerar su condición de ciclo , en reposo y división, se llaman DROGAS DE CICLO NO ESPECÍFICO, las NITROSOUREAS pertenecen a este grupo, estas son drogas mielosupresoras, rara vez se usan en Medicina Veterinaria. Agentes Quimioterápicos Las dosis de los quimioterápicos se determinan sobre la base del “área de superficie corporal” (ASC) ya que predice mejor el índice metabólico basal. Peso (g)2/3x K (constante) = m2 de ASC 104 K= 10.1 Caninos y 10 Felinos Excepciones: Melfalán y Doxorrubicina ANTIMETABOLITOS. ALCALOIDES VEGETALES.

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ANTIBIÓTICOS ANTITUMORALES. HORMONAS AGENTES MISCELÁNEOS. AGENTES ALQUILANTES. CICLOFOSFAMIDA, CHLORAMBUCIL, MELPHALAN, BUSULFAN Estos tienen la propiedad de disociar una carga positiva, el grupo alkil electrofílico capaz de reaccionar con carga negativa, rica en electrones, centros nucleofílicos en el DNA, proteinas y pequeñas moléculas tales como glutatión. La alkilación forma una variedad de DNA alterado en la posición N7 de la Guanina. Se forman hebras de DNA que interfieren con el ATP y mRNA ALCALOIDES VEGETALES. VINCRISTINA Y VINBLASTINA son los más usados en Medicina Veterinaria, fueron aislados desde “CATHARANTHUS ROSEUS”. Varios alcaloides semisintéticos de la VINKA se han sintetizado en EEUU y Europa. Estos actúan en fase específica del ciclo celular. Actúan deteniendo la metafase de las células que se están dividiendo uniendose a la tubulina , esta cristaliza y el ciclo celular se detiene en la fase M. Las plaquetas son ricas en TUBULINA por lo tanto estas drogas son útiles en TROMBOCITOPENIA INMUNOMEDIADAS. Ambas son metabolizadas en el hígado siendo excretadas un 70% en las heces y 12 % en la orina. Son usados para el tratamiento de TUMORES LINFORRETICULARES, TUMORES DE MAST CELLS Y SARCOMAS.. Una combinación de VINCRISTINA-DOXORRUBICINA Y CITOXAN ha sido usada para HEMANGIOSARCOMA. VAC PROTOCOLO.

VINCRISTINA puede ser curativa para el TUMOR VENEREO TRANSMISIBLE (TVT).. VINCRISTINA-CICLOPHOSPHAMIDA- PREDNISONA Y OTROS para tratar LINFOMA. Toxicidad primaria: mielosupresión especialmente Vinblastina, injuria de la mucosa gastrointestinal y alopecía. En los gatos se puede provocar una hinchazón reversible de los axones (formación de axón gigante) y desmielinización. La neurotoxicidad puede estar asociada a Constipación e Ileo Parálitico, lo cual puede llevar a la anorexia. DOSIS VINCRISTINA 0.5- 0.75 mg/m2 IV 1 vez a la semana. Induce una disminución del número de plaquetas transitoria, seguido de un moderado aumento DOSIS: VINBLASTINA 2 mg/m2 IV cada 7 a 14 días, es más mielosupresiva que Vincristina. Son excretadas por la Bilis . AMBAS DROGAS SON SEVEROS IRRITANTES SI SON EXTRAVASADOS. ANTIMETABOLITOS METHOTREXATO, FLUOROURACIL SON FASE S ESPECÍFICA, INTERFIEREN CON LA SÍNTESIS DEL DNA O EL METABOLISMO DEL ACIDO FÓLICO. Son estructuralmente análogos de las Purinas y Pirimidinas o ácido fólico e interfiere en la replicación del DNA METHOTREXATO Actúa como un inhibidor de la enzima DHFR (dihidrofolato reductasa), esta es requerida para la síntesis de purina y timidilato, de esta manera se inhibe la síntesis de DNA. Es usado en combinación para LINFOMA Y OSTEOSARCOMA Se debe considerar reducción de la dosis en pacientes con insuficiencia renal, induce necrosis tubular renal en altas dosis. DOSIS: 2.5 mg/m2 PO cada 48 horas o

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0.5- 0.8 mg/Kg IV. Cada 7 a 14 días. TOXICIDAD: mielosupresión necrosis tubular renal, hepatotoxicidad. Vómitos son comunes. FLUOROURACIL, es la única droga de esta familia usada en Medicina Veterinaria. Esta es convertida a FLUOROURIDINA MONOFOSFATO,lo que lleva a inhibir la síntesis de RNA. TOXICIDAD: mielosupresión, neurotoxicidad y toxicidad gastrointestinal Es usado como CREMA AL 1-5% EN HUMANOS Y PERROS PARA EL TRATAMIENTO DE TUMOR DE CÉLULAS ESCAMOSAS Y CÉLULAS BASALES. SEVERA NEUROTOXICIDAD EN GATOS INCLUSO LA FORMA TÓPICA. Se usa combinado con DOXORUBICINA Y CICLOPHOSPHAMIDA para tratar CARCINOMA MAMARIO CANINO (FAC PROTOCOLO), CARCINOMA DE CELULAS ESCAMOSAS Y TUMORES DEL TRACTO GASTROINTESTINAL DOSIS: 150 mg/m2 IV 1 vez a la semana o 5-10 mg/Kg IV 1 vez a la semana. ANTIBIOTICOS ANTITUMORALES

DOXORUBICINA, COMPUESTOS DEL

PLATINO CISPLATINO Y CARBOPLATINO

• DOXORUBICINA Es una de las drogas quimioterápicas más usadas en Medicina Veterinaria. Es derivada del STREPTOMYCES SP. Se usa sola o combinada para tratar TUMORES HEMOLINFÁTICOS, CARCINOMAS Y SARCOMAS. Induce la falla de la replicación del DNA e impide la producción de proteínas a través de la interferencia con la transcripción del mRNA. La droga es eliminada a través de la bilis, se debe disminuir la dosis en casos de hiperbilirrubinemia.

DOSIS 30 mg/m2 en perros IV cada 21 días 20- 25 mg/m2 en gatos IV cada 21 días TOXICIDAD: es la droga con más efectos tóxicos en Veterinaria ALOPECIA, TOXICIDAD GASTROINTESTINAL, MIELOSUPRESIÓN, REACCIÓN ANAFILÁCTICA ( degranulación de Mast cells), algunos autores recomiendan premedicación con antihistaminicos Difenidramina 1 mg/Kg. SC. TOXICIDAD CARDIACA SÍNDROME MIOCARDITIS-PERICARDITIS AGUDO QUE PUEDE LLEVAR A FALLA CARDIACA CONGESTIVA. EFUSIONES PERICARDICAS Y CARDIOMIOPATIAS. EN GATOS DISFUNCIÓN RENAL CON AZOTEMIA. COMPUESTOS DEL PLATINO: Los más usados en Veterinaria son el CISPLATINO y CARBOPLATINO estas drogas matan células al unirse a las bases Guanina del DNA. CISPLATINO Es usado después de la amputación de un miembro en OSTEOSARCOMA de caninos, el tiempo de sobreviva es significativamente mayor que en los amputados solamente. Puede ser usado localmente por instilación intracavitaria para efusiones pleurales y peritoneales malignas a una DOSIS de 50 mg/m2 con diuresis salina. Intravenoso es útil en CARCINOMA INTRANASAL del perro. DOSIS: 60-70 mg/m2 IV en 20 minutos después de 4 horas diuresis salina IV velocidad de 18.3 ml/kg por hora. luego del cisplatino se continúa por 2 horas más con la diuresis. Se deben administrar antieméticos Metoclopramida 0.1 mg/Kg IV Toxicidad es nefrotóxico. Induce una toxicidad especie específica y relacionada con la dosis en los gatos produciendo un edema pulmonar fatal por lo tanto está contraindicado en los gatos.

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CARBOPLATINO Actúa igual al cisplatino es de segunda generación, si se puede usar en gatos en CARCINOMA del plano nasal, DOSIS :300 mg/m2 IV cada 21 días.en perros. 180-260 mg/m2 IV cada 21 días en gatos HORMONAS GLUCOCORTICOIDES Glucocorticoides como la PREDNISONA SON LOS MÁS COMUNMENTE USADOS Y ABUSADOS. El mecanismo exacto por el cual los glucocorticoides causan linfoblastolisis es desconocido DOSIS .20-40 mg/m2 PO en días alternados. RECORDAR LOS EFECTOS ADVERSOS. AGENTES MISCELÁNEOS. NITROSOUREAS. L-ASPARAGINASA DACARBAZINO MECANISMO DE ACCIÓN DE LAS

DROGAS ANTITUMORALES: PROTOCOLOS DE LAS NEOPLASIAS MÁS COMUNES EN MEDICINA VETERINARIA. Es una práctica habitual combinar tres o más agentes para el tratamiento de un proceso maligno. Es costumbre denominar al protocolo siguiendo las primeras letras de cada droga en la combinación. La quimioterapia combinada logra remisiones mas sostenidas y tiempos de sobrevida prolongados en comparación con los tratamientos que utilizan monodrogas, la razón de esto es que la poliquimioterapia retarda o previene el desarrollo de clones resistentes a las drogas. Existen algunas excepciones a esta regla, perros con osteosarcoma( cisplatino, carboplatino y doxorrubicina), perros con

leucemia linfocítica crónica (clorambucilo) y perros con TVT (vincristina) Características de las drogas usadas en estos protocolos: Deben ser activas contra el tipo de tumor

a tratar.

Deben tener diferentes mecanismos de acción.

No deben tener toxicidades similares.

OTROS TRATAMIENTOS. En el tratamiento del paciente con cáncer es importante, además de actuar sobre la condición neoplásica, reconocer las afecciones concurrentes. Los problemas más comúnmente asociados a largo plazo en el manejo del animal con cáncer se relacionan al dolor, nutrición, infección, náuseas y vómitos. El manejo del dolor deberá permitir al paciente vivir una vida relativamente confortable. Las drogas analgésicas se dividen en 3 grupos que incluyen a los analgésicos no-narcóticos, los agonistas y antagonistas narcóticos, por último se hallan las drogas adyuvantes de los analgésicos. La caquexia por cáncer es el principal factor contribuyente de morbilidad y mortalidad de los pacientes que sufren de cáncer y en ellos el sostén nutricional se hace necesario. En general las dietas que poseen un alto porcentaje de lípidos y proteínas son las más beneficiosas, específicamente aquellas que contienen 30 a 35% de calorías no proteicas, como grasa, son óptimas. A su vez se puede estimular el apetito, mediante maniobras tales como calentar el alimento y ofrecerlo en poco volumen y en forma frecuente o mediante fármacos. Algunos casos admiten la colocación de tubos para nutrición

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forzada, por vía nasogástrica y por gastrotomía. La infección es un problema común en el paciente con cáncer. La misma puede producirse en asociación al tumor, por procedimientos diagnósticos o como resultado directo del tratamiento. Para tratarla se debe intentar identificar el sitio de la infección y se efectuarán los test de aislamiento y sensibilidad para determinar el antibiótico adecuado a administrar. Las náuseas y los vómitos se encuentran entre las efectos colaterales más comunes de la quimioterapia. En su tratamiento, la metoclopramida es una de las drogas más empleadas. El ondansetron se considera, en este momento, el más efectivo antiemético para el tratamiento de los vómitos inducidos por la quimioterapia. A pesar del aumento en el porcentaje de éxito que actualmente se logra al tratar los animales con cáncer, frecuentemente se hace necesario un tratamiento de sostén en ellos. Muchos animales con cáncer son pacientes geriátricos y pueden presentar concurrentemente problemas no asociados con la patología oncológica presente. Las afecciones concurrentes son ocasionalmente pasadas por alto debido al énfasis que se hace sobre la condición neoplásica. Es sabido que los animales gerontes presentan alteración en la absorción, distribución, eliminación y metabolismo de drogas. Cuando tratamos un animal con cáncer, es importante reconocer el balance entre la exacerbación de las afecciones concurrentes y el tratamiento a fin de emitir un pronóstico. Los problemas más comúnmente asociados a largo plazo en el manejo del animal con cáncer se relacionan al dolor, nutrición, infección, náuseas y vómitos. Dolor El dolor es muy difícil de diagnosticar y representa un problema terapéutico en

veterinaria. En pacientes con enfermedades avanzadas que no responden al tratamiento, el manejo del dolor deberá permitir al paciente vivir una vida relativamente confortable. Desafortunadamente el dolor crónico no responde tan bien al tratamiento como el dolor agudo. El dolor de larga evolución puede ser muy debilitante y puede eventualmente llevar al dueño del paciente a solicitar la eutanasia. La manipulación farmacológica del dolor es generalmente prescripta en una forma escalonada, según la potencia de las drogas. Si la analgesia no es lograda aún cuando se excede la dosis recomendada de aspirina se puede agregar un opioide para lograr ese objetivo. Los animales que fallan en responder a los opioides débiles serán tratados con opioides fuertes, tales como morfina, oximorfona y fentanilo. La morfina tiene un amplio rango de dosis y se puede ajustar basándose en las necesidades del paciente, o sea que en oposición a los opioides débiles no tienen límite de efecto y el aumento de su dosis puede proveer un aumento en el alivio del dolor. Alternativamente a la administración oral de morfina, se puede emplear fentanilo en forma de parches, éste provee en caninos un adecuado nivel sérico por 72 horas. Los parches son aplicados sobre la piel y tardan 12 horas para alcanzar niveles séricos adecuados. Las drogas adyuvantes de los analgésicos son empleadas para aumentar los efectos analgésicos, para contrarrestar los efectos colaterales de los opiáceos o para actuar como analgésicos por sí mismos. De estos agentes los esteroides son los más comúnmente usados. Los antidepresivos tricíclicos (amitriptalina) y anticonvulsivantes han mostrado ser efectivos para reducir el dolor resultante del daño nervioso en humanos. Además

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mediante la administración de un antihistamínico (hidroxicina) y un narcótico asociado se observaron efectos analgésicos aditivos en humanos. Las drogas analgésicas se dividen en 3 grupos que incluyen a los analgésicos no-narcóticos, los agonistas y antagonistas narcóticos, por último se hallan las drogas adyuvantes de los analgésicos. Los narcóticos agonistas y antagonistas activan los receptores opiáceos en el sistema nervioso central y periférico y producen analgesia. Los analgésicos opioides varían en potencia y eficacia. Entre los opioides débiles se incluye la codeína, proxifeno y la hidrocodeína. Los analgésicos débiles pueden darse solos o en combinación con los antiinflamatorios no esteroides (AINES). Existen varios compuestos en el mercado Los analgésicos no narcóticos son las drogas de primera elección en el dolor leve a moderado. Incluidos en este grupo se hallan la aspirina y los AINES. Se cree que ellas reducen o previenen la sensibilización de los receptores del dolor a los estímulos nociseptivos mediante la prevención en la liberación de prostaglandinas. Ellas son especialmente útiles en las metástasis óseas. El efecto analgésico de este grupo posee un techo de acción, por ello a pesar de elevarse su dosis esta maniobra no proporciona una analgesia adicional. El uso por largo tiempo de estos agentes está limitado por sus efectos adversos hematológicos y gastrointestinales. Debido a los severos efectos gastrointestinales asociados con el uso de los AINES es conveniente emplear conjuntamente misoprostol en una dosis de 2-3 ug/kg cada 8-12 horas. ANALGÉSICOS NO-NARCÓTICOS Aspirina 10-20 mg/kg c/8-12 hs (perro) y 10-20 mg/kg c/48 hs (gato) Ac. mefenámico 2 mg/kg c/24 hs (perro)

Piroxican 0,3 mg/kg c/24 hs (perro) Fenilbutazona 20 mg/kg c/24 hs (perro) AGONISTAS/ANTAGONISTAS NARCÓTICOS Opioides débiles Codeína 1-2 mg/kg c/6-8 hs (perro) Butorfanol 0,2-0,1 mg/kg c/4-6 hs (gato) Opioides fuertes Morfina 0,3-3 mg/kg c/4-6 hs (perro) Fentanilo (parche) 25-50 ug/hora (perro)

DROGAS ADYUVANTES

ANALGÉSICAS Amitriptalina 1-2 mg/kg c/24 hs (perro) Hidroxicina 2,2 mg/kg c/12 hs Nutrición La caquexia por cáncer es el mayor factor contribuyente de morbilidad y mortalidad de los animales y humanos que sufren de cáncer. Se caracteriza por anorexia, pérdida de peso y debilidad muscular. La etiología de la caquexia por cáncer se caracteriza por ser multifactorial e incluye disminución en la ingesta de nutrientes, consumo de éstos por el tumor y efectos remotos del tumor sobre el huésped. La disminución de la ingesta de nutrientes es causada no sólo por anorexia sino también por malfuncionamiento del tracto gastrointestinal y el aumento en la demanda de nutrientes. Los efectos remotos del tumor sobre los huéspedes incluyen la producción de varias hormonas y citoquinas, éstas alteran las vías metabólicas de los carbohidratos, proteínas y lípidos. Además existe una incapacidad del huésped para adaptarse a la disminución en la ingesta de comida, aumento en el catabolismo tisular, aumento en la pérdida de energía y aumento en el intercambio de proteínas. La administración de la quimioterapia puede exacerbar el estado caquéctico. El sostén nutricional es necesario en animales que se hallan malnutridos de por sí o debido a la enfermedad. Existen 3

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opciones principales para proveer nutrientes a estos pacientes entre las que se incluyen la oral, enteral y parenteral. En medicina veterinaria la forma parenteral es de escasa practicidad para muchos propietarios, por el tiempo que ella implica. Han existido un gran número de investigaciones relacionadas a determinar cuál es la dieta óptima que debe recibir un paciente con cáncer. En general las dietas que poseen un alto porcentaje de lípidos y proteínas son las más beneficiosas para un animal con caquexia por cáncer. Específicamente se ha sugerido que dietas conteniendo 30 a 35% de calorías no proteicas, como grasa, son óptimas. En cuanto a la estimulación del apetito, maniobras tales como calentar el alimento y ofrecerlo en poco volumen y en forma frecuente puede ayudar a estos pacientes. La estimulación farmacológica del apetito puede lograrse mediante la administración de varias drogas. El diazepán endovenoso en dosis de 0,20 a 0,25 mg/kg puede estimular un apetito voraz en gatos, no obstante se caracteriza por ser de corta duración y puede llegar a deprimir aún más al paciente. El oxacepán en una dosis oral de 2 mg/gato cada 12 horas es más beneficioso que el diazepán para la administración por largo tiempo. Otros estimulantes del apetito que han sido reportados como útiles en gatos incluyen a la ciproheptadina en dosis de 1 mg/gato cada 24 horas y el estanozolol 1 mg/gato vía oral cada 12 horas. El interferón alfa recombinante humano en una dosis de 30 UI/gato oral 1 vez por día durante 7 días y luego semana por medio mejora el apetito y la calidad de vida en gatos con enfermedades virales. Se han tratado recientemente con cartílago de tiburón (dosis 1 g/kg) a un pequeño número de gatos con tumores sin notarse apreciable mejoría en la enfermedad neoplásica, aunque 3 de 9 pacientes mostraron según sus propietarios mejoría del apetito. Aunque los glucocorticoides pueden

ser beneficiosos como agentes estimulantes del apetito, debe tenerse en cuenta que ellos pueden contribuir al catabolismo y a la inmunosupresión. Su administración debe realizarse en dosis bajas, 0,5 a 1 mg/kg/día o día por medio. Existen un gran número de trabajos que detallan la colocación de tubos para nutrición forzada, por vía nasogástrica y por gastrotomía. Los tubos nasogástricos son excelentes para el sostén nutricional por corto plazo, no obstante a largo plazo los tubos de esofagostomía y gastrotomía son mejor tolerados y tienen menos complicaciones. Una de las razones más importante para colocar este tipo de tubos en gatos es la presencia de un carcinoma oral de células escamosas. Nosotros hemos tenido varios gatos con este tipo de tumor viviendo más de un año con sostén nutricional mediante tubos de esofagostomía. INFECCIÓN. La infección es un problema común en el paciente con cáncer que puede llegar a complicar su tratamiento. Puede producirse en asociación al tumor, por procedimientos diagnósticos o como resultado directo del tratamiento. Muchos animales con cáncer están inmunosuprimidos ya sea como resultado de la neoplasia o por efecto de la quimioterapia y presentan un mayor grado de riesgo para el desarrollo de infecciones. La piel y las superficies mucosas comprometen las defensas mayores contra las infecciones endógenas y exógenas. Muchos tratamientos comprometen a estas barreras, creando una puerta para la invasión sistémica. Más del 80% de las infecciones que ocurren en pacientes con cáncer son el resultado de la invasión de la flora microbiana endógena. La glutamina, un aminoácido, juega un importante rol aportando combustible a la mucosa intestinal y además es un importante sustrato para los enterocitos. Durante el

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curso de la enfermedad, cuando la barrera de la mucosa intestinal puede estar comprometida, la glutamina juega un rol esencial en el mantenimiento del metabolismo, estructura y función intestinal. Investigaciones recientes han revelado una disminución de la injuria intestinal y mejoría en la tasa de sobrevida en ratas suplementadas con glutamina previamente a la inducción de una enterocolitis letal producida por la administración de metotrexato. La glutamina ha mostrado también ser eficaz en la protección de la mucosa intestinal frente a la injuria por radiación. La administración oral de glutamina puede ayudar a restablecer la población de las células de las criptas, aliviando por ello los síntomas clínicos de gastroenteritis y disminuyendo la presentación de bacteremia. Se ha suplementado con glutamina a algunos pacientes que muestran signos de disturbio gastrointestinal en asociación con la administración de doxorrubicina. La glutamina fue usada en forma de polvo en una dosis de 0,4 mg/kg sobre la comida, 1 vez por día. Subjetivamente se notó que después de la suplementación existían pocos signos de disfunción gastrointestinal asociados con los subsiguientes ciclos de doxorrubicina. En pacientes mielosuprimidos y neutropénicos, se colocó un catéter endovenoso y se administraron combinaciones de cefalexina y amikacina o de amikacina y ampicilina. El paciente es mantenido con antibióticos endovenosos hasta que la fiebre se resuelve y la cuenta de neutrófilos se halla por arriba de 2000/mm3. En ese momento el animal es enviado a su casa sin antibióticos. Las bacterias más frecuentemente aisladas en las infecciones de los pacientes oncológicos son la Escherichia coli y Klebsiella. El sitio de la infección debe ser identificado si es posible y se efectuarán los test de aislamiento y sensibilidad para

determinar el antibiótico adecuado a administrar. Mientras se espera el resultado de los test anteriores, la realización de un frotis y tinción de Wright pueden ser de ayuda en la identificación preliminar del microorganismo actuante. Los bacilos gram negativos pueden ser sugestivos de la existencia de miembros de la familia Enterobacteriaceae. Los gram positivos de forma cocoide son característicos de Estafilococos y Estreptococos. Si se detectan cocos se deberá administrar una cefalosporina asociada a amikacina hasta tener los resultados de susceptibilidad. La localización anatómica de la infección deberá ser tomada en consideración cuando se elige el antibiótico a administrar. Por ejemplo las infecciones orales son mejor tratadas con clindamicina, amoxicilina/ácido clavulámico y metronidazol. Se han observado cuadros de diarrea de intestino delgado en un gran número de perros con linfoma sin que esto al parecer se relacione con la quimioterapia. Los tratamientos intermitentes con metronidazol en dosis de 15 mg/kg cada 12 horas parece ser una opción efectiva en estos perros. Los cultivos y frotis de materia fecal en busca de agentes infecciosos han sido de escaso valor y las biopsias intestinales no revelaron la presencia de linfoma o enfermedad inflamatoria intestinal. Por otro lado se considera incierto si la respuesta al metronidazol es secundaria a su efecto antibacteriano o a la inmunidad mediada por células. El empleo de antibióticos en forma profiláctica en animales inmunocomprometidos es motivo de controversia. La administración de antibióticos como trimetoprima-sulfa que preserva la flora anaerobia pero reduce la aerobia se conoce como efecto de "decontaminación selectiva" y se creyó inicialmente disminuía la infección en humanos. No obstante un número de trabajos posteriores han dado resultados conflictivos

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en cuanto a si la descontaminación selectiva es beneficiosa o no. Las combinaciones trimetoprima-sulfa como tratamiento antiinfeccioso tiene sus ventajas, como su amplio espectro de acción, bajo costo y facilidad de administración Náuseas y vómitos Las náuseas y los vómitos se hallan entre las efectos colaterales de la quimioterapia, más comúnmente encontrados. Los drogas antineoplásicas empleadas en medicina veterinaria más comúnmente asociadas a emésis incluyen al cisplatino, dacarbazina, actinomicina, doxorrubicina y ciclofosfamida. Las náuseas y los vómitos también pueden ocurrir por otras medicaciones que el animal esté tomando. Los vómitos asociados a la quimioterapia (ej. cisplatino) se cree es mediada por los receptores serotoninérgicos 5-HT3 en el centro del vómito o en las neuronas vagales y visceral aferente. Antes de la iniciación del tratamiento antiemético, es importante evaluar al paciente por posible evidencia de otras enfermedades sistémicas (pancreatitis, uremia, enfermedad hepática). Un antagonista dopaminérgico D2 como la metoclopramida es uno de los más empleados como antiemético. Se administra en una dosis de 0,25 mg/kg vía oral o subcutánea cada 6 a 8 horas. El ondansetron se cree en este momento que es el más efectivo antiemético para el tratamiento de los vómitos inducidos por la quimioterapia. Es un antagonista de los receptores serotoninérgicos 5-HT3 y se administra en dosis de 0,1 a 0,2 mg/kg vía oral cada 12 a 24 horas. El ondansetron es dado profilácticamente a animales que reciben cisplatino en la misma dosis que se mencionó unos 30 antes y unos 90 minutos después de comenzar la administración. REVISIÓN DEL TRATAMIENTO DE UN CASO DE NEOPLASIA MAMARIA

Consideraciones generales Tras la intervención quirúrgica los pacientes suelen ser observados en el hospital por 24 a 48 horas, dependiendo de cada caso, para vigilar las posibles complicaciones inmediatas. Hay que tener en cuenta que después de la cirugía existe dolor y por lo tanto se deberá administrar analgésicos. Tampoco hay que olvidar las complicaciones que pueden surgir por el autotraumatismo que sufre la herida por lamido, y que se evita simplemente con el uso de collar isabelino o bozal. Considerando todos estos factores y dándoles instrucciones adecuadas al dueño, casi todas las heridas quirúrgicas necesitan muy poco tratamiento postoperatorio: higiene adecuada, el uso de productos antibióticos y cicatrizantes (pomadas, polvos, cremas, etc.). Dependiendo de las condiciones higiénicas del alojamiento, al igual que del tamaño de la herida operatoria, en algunos casos, y siempre teniendo en cuenta el estado general y tratamientos concomitantes, deberemos administrar antibióticos de forma sistémica. Hay que educar al dueño para que observe la herida y que ante cualquier cambio como dolor, rubor, supuración, acuda a su Médico Veterinario tratante Asimismo, hay que controlar el ejercicio que irá desde moderado, hasta reposo absoluto, hasta la total cicatrización. Se realiza un seguimiento a la semana de la operación, y si todo va bien se vuelve a revisar a los 14 días para retirar los puntos. No recomendamos el uso de drenajes en la operación de mastectomía ya que con una buena técnica quirúrgica que evite los espacios muertos, no consideramos imprescindible su colocación.

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Si se utiliza, el vendaje protector, deberá cambiarse con frecuencia, ya que la naturaleza y la cantidad de líquido nos dará idea de cuando extraer el drenaje. Complicaciones más frecuentes tras una lumpectomía o mastectomía Lumpectomía Realmente, esta técnica quirúrgica no suele tener grandes complicaciones y se puede realizar en pacientes ambulatorios. Mastectomía Las complicaciones más frecuentes asociadas a esta técnica quirúrgica son la dehiscencia, seroma y edema de uno o de ambos miembros pelvianos. La colocación de un drenaje también puede acarrear complicaciones. Dehiscencia de la herida quirúrgica Factores como el movimiento excesivo, grandes espacios muertos, gran tensión, mala higiene, mala técnica de sutura, necrosis e isquemia de la piel, o material extraño en la herida puede desencadenar en una dehiscencia. Si ésta no es muy extensa y hay tejido de granulación, a veces es suficiente dejarla al aire para que cicatrice por segunda intención, tratándolas con limpieza con desinfectantes y antibióticos. Si por el contrario es muy extensa se deber resuturar. Según algunos autores, se puede suturar dejando el tejido de granulación si este se ha formado, aunque esta puede resultar más difícil por la pérdida de flexibilidad de los tejidos. Otros prefieren el desbrindamiento de la herida. Por supuesto, si se vuelve a suturar se deber intentar corregir las causas de la dehiscencia, para que ésta no vuelva a ocurrir. Seroma Los seromas son más frecuentes cuando se realiza mastectomía en la zona inguinal.

Al ser el suero rico en proteínas, puede facilitar el crecimiento bacteriano. El tratamiento incluye colocación de drenajes, aplicación de compresas, aspiración, seguidos de vendajes compresivos o retirar suturas cutáneas para permitir una curación por segunda intención. Los pequeños seromas se pueden reabsorber sin tratamiento. Edema en miembro pelviano Se puede producir principalmente por la cirugía o por causa de émbolos tumorales. Por supuesto esta última causa es mucho más grave, ya que puede indicar una diseminación del tumor. Al extirpar el tejido mamario, también estamos extirpando vasos sanguíneos y riego linfático, que puede llevarnos al edema del miembro. El ejercicio controlado, compresas, diuréticos y el tiempo corrigen por lo general esta situación. Drenajes: complicaciones asociadas El drenaje más utilizado es el de Penrose. Puede ocasionar cierta inflamación de los tejidos. También puede conducir a la infección de la heridas por disminución en la resistencia local de los tejidos del área. Uno de los inconvenientes, es que se puede desgarrar en el anclaje o al ser extraído, existiendo peligro de que se introduzca dentro de la herida. Los tubos de plástico causan menor reacción tisular que los de goma. La rigidez que presenta puede causar molestias. De igual manera, si colocamos un vendaje para proteger el drenaje, podemos comprometer el drenaje linfático y venoso del miembro pelviano favoreciendo la aparición de edema. Revisiones y tratamientos posteriores Si todo ha ido bien en la cirugía, el animal suele venir a consulta de seguimiento a la

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semana, para revisión de la herida quirúrgica. Los puntos se deberán retirar, normalmente a los 14 días. Si se ha colocado un drenaje y un vendaje, éste debe cambiarse diariamente para eliminar el material drenado. La naturaleza y la cantidad de este, será el indicativo de cuando retirarlos. Normalmente, cuando el animal viene a retirarse los puntos, solemos tener el informe histopatológico con el diagnóstico. Es el momento para discutir junto con el propietario las distintas opciones de seguimiento o de tratamiento posteriores. Según Swain y col., si se ha realizado una lumpectomía y el patólogo informa malignidad pero los bordes aparecen libres de células tumorales, el sitio se inspecciona de forma mensual, en busca de recurrencia durante tres meses y luego cada tres neses. Si los márgenes contienen células neoplásicas se recomienda realizar una mastectomía. Nosotros siempre recomendamos, si el tumor es maligno hacer una mastectomía radical. Si el dueño se opone y los bordes estan libres de células tumorales coincidimos con Swain y col. en el seguimiento postquirúrgico. Recordemos que los tumores malignos suelen recidivar o recurrir a los seis meses del tratamiento quirúrgico, es en este periodo donde el veterinario debe hacer un seguimiento del animal más serio. Actualmente, otros tratamientos complementarios son la quimioterapia, la inmunoterapia y la radioterapia, aunque nosotros no los realizamos por los efectos secundarios graves que se presentan, el coste económico, y que algunos están en fase experimental. Radioterapia

Su uso está muy limitado por varios factores. Uno de ellos, es que no todos los veterinarios poseen el equipo preciso y necesario para realizarla. Por otro lado, el daño de la radiación sobre los tejidos normales dura más que el daño de la quimioterapia. Si la utilizamos antes de la cirugía, deberemos esperar a que las reacciones a la radiación se hallan resuelto. La radiación postoperatoria debe llevarse a cabo justo después del acto quirúrgico o sino retrasarla 2 o 3 semanas. Las indicaciones están limitadas: a) En preoperatorio para facilitar la intervención cuando el tumor es infiltrante, o es inflamatorio. b) En postoperatorio, cuando le hemos extirpado un linfonódulo auxiliar hipertrofiado, o cuando el informe histológico revele la invasión de linfáticos. Quimioterapia Al contrario que en los humanos que el principal objetivo es la cura total, la quimioterapia en Medicina Veterinaria pretende proporcionar una determinada calidad de vida y aumentar el intervalo libre de enfermedad (DFI), pudiendo por tanto disminuir la dosis si aparecen efectos secundarios que afecten a esa calidad de vida. Los intentos terapéuticos conciernen principalmente a seis sustancias, utilizadas solas o en asociación. Se trata de la Doxorubicina, Ciclofosfamida, 5-Fluoracilo, Metotrexato, Vincristina y Adriamicina. Los efectos probados, son concretamente una reducción de la masa tumoral. Debido a la toxicidad de las sustancias anticancerosas parece oportuno limitarlas a los canceres de pronóstico desfavorable (adenocarcinoma grado III, y adenocarcinoma grado II con émbolos). Inmunoterapia

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Es la técnica de inmunoterapia activa no específica la que está mejor estudiada. Produce una estimulación de las defensas inmunitarias mediante la inyección de extractos bacterianos (BCG: Bacilo Calmette-Guérin), o de sustancias químicas (levamisol). Se han publicado unos resultados contradictorios referentes a un aumento de supervivencia en perras y tienen en cuenta los efectos secundarios que aparecen con ese protocolo. Este tratamiento conviene considerarlo como experimental. Conclusión Casi todas las complicaciones son predecibles y se pueden evitar con una buena técnica quirúrgica, buena educación del dueño y unas medidas higiénicas y terapéuticas de la herida. La mayoría de las complicaciones postquirúrgicas han sido porque o bien el animal ha conseguido tocarse la herida (contra los muebles, puertas,etc.), o el dueño no ha sido capaz de soportar al animal con el collar isabelino y se lo ha quitado porque «no se toca la herida». Otra de las causas de complicaciones, es la movilidad excesiva del animal, o por no respetar las medidas higiénicas y terapéuticas prescritas (animales agresivos, quejosos,). Por lo tanto, se recomienda una buena técnica quirúrgica, que evite los espacios muertos (y por lo tanto no habrá necesidad de drenaje, ni vendaje), y una buena información al dueño (sentados en la consulta preferiblemente), y así se evitaran casi todas las complicaciones postquirúrgicas, de las que inevitablemente, en mente del propietario, el culpable es el cirujano. TRATAMIENTO DEL LINFOMA MULTICÉNTRICO

Una vez que se ha llegado a un diagnóstico definitivo y se ha establecido el grado clínico correcto, se debe llevar a cabo una discusión con el propietario en cuanto al pronóstico y tratamiento. El propietario debe ser informado sobre las probabilidades de remisión y supervivencia, duración de estas, costos del tratamiento y efectos secundarios. Se debe entregar una copia del protocolo que se va a administrar junto con el programa de los tratamientos y revisiones. La probabilidad de alcanzar una cura en un perro o gato con linfoma es remota, pero sin tratamiento, la mayoría de los casos mueren por la enfermedad en un tiempo de 4 a 6 semanas. La quimioterapia sistémica continúa siendo la terapia de elección para el linfoma, esta produce en la mayoría de los casos una resolución de los signos clínicos y anormalidades en los resultados de laboratorio vistos en la presentación del caso, por varios meses sin el compromiso de la calidad de vida. Con el uso de protocolos quimioterapéuticos combinados, los gatos tienen une expectativa de vida de 6 a 9 meses y aproximadamente un 20% de los gatos se encuentran vivos después de 1 año, mientras que los perros tienen una expectativa de vida de 12 a 16 meses y alrededor de un 20 % se encuentran vivos después de los 2 años de haber sido diagnosticado. Existen muchos protocolos quimioterapéuticos efectivos contra el linfoma y la mayoría de los pacientes toleran los efectos secundarios con baja o nula toxicidad. Un hemograma completo debe ser realizado antes de cada tratamiento e idealmente deben mantenerse 2,500 neutrófilos/mcl, si estos se encuentran por debajo de este número, se debe esperar 5 a 7 días para repetir el hemograma hasta alcanzar este número y poder administrar el tratamiento.

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Aunque el uso de protocolos con un sólo fármaco puede ser efectivo, la mayoría de los protocolos están conformados por varios fármacos debido a que el uso simultáneo de fármacos con diferentes mecanismos de acción, son mas efectivos en la destrucción celular y desarrollan una menor resistencia a fármacos. Los fármacos que conforman este

tipo de protocolos, deben ser efectivos como agentes únicos contra el tipo de tumor específico, deben tener diferentes mecanismos de acción y no presentar toxicidad coincidente. Los protocolos combinados con mayor duración de remisión son los que incluyen a la doxorrubicina.

Semana Fármaco Dosis Inducción 0 L-asparginasa 10,000 U/m2 IM Vincristina 0.7 mg/m2 IV Prednisona 30 mg/m2 PO SID por 7 días 1 Ciclofosfamida 200 mg/m2 IV Prednisona 20 mg /m2 PO SID por 7 días 2 Doxorrubicina 30 mg/m2 IV 3 a 5 Durante este periodo, el ciclo administrado durante las semanas 0

a 2 se repite semanalmente, excepto que la L-asparginasa y laprednisona no son utilizadas.

7 a 17 Durante este periodo, el ciclo administrado durante las semanas 3a 5 se repite cada dos semanas

Mantenimiento 20 Vincristina 0.7 mg/m2 IV 23 Ciclofosfamida 200 mg/m2 IV 26 Vincristina 0.7 mg/m2 IV 29 Mitoxantrona 6.0 mg/m2 IV 32 a 53 Durante este periodo, el ciclo administrado en las semanas 20 a

29 es repetido dos veces en intervalos de tres semanas Consolidación 56 L-asparginasa 10,000 U/m2 IM Vincristina 0.7 mg/m2 IV 57 Ciclofosfamida 200 mg/m2 IV 58 Vincristina 0.7 mg/m2 IV 59 Ciclofosfamida 200 mg/m2 IV *Un hemograma completo debe de realizarse antes de cada tratamiento **Una química completa debe ser realizada al empezar el tratamiento y despuésmensualmente ***Un electrocardiograma debe ser realizado antes de cada tratamiento con doxorrubicina

Protocolo COPA para el tratamiento del linfoma felino Semana Fármaco Dosis 1 Vincristina 0.65 mg/m2 IV Ciclofosfamida 300 mg/m2 PO (administrar en la clínica) Prednisona 40 mg/m2 PO SID por 7 semanas 2 Vincristina 0.65 mg/m2 IV 3 Vincristina 0.65 mg/m2 IV 4 Vincristina 0.65 mg/m2 IV Ciclofosfamida 300 mg/m2 PO (en la clínica)

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7 Doxorrubicina 1 mg/kg IV 10 Doxorrubicina 1 mg/kg IV 13 Doxorrubicina 1 mg/kg IV 16 Doxorrubicina 1 mg/kg IV 19 Doxorrubicina 1 mg/kg IV 22 Doxorrubicina 1 mg/kg IV 25 Doxorrubicina 1 mg/kg IV *Un hemograma completo debe de realizarse antes de cada tratamiento **Una química completa debe ser realizada al empezar el tratamiento y despuésmensualmente ***Un electrocardiograma debe ser realizado antes de cada tratamiento con doxorrubicina

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TRATAMIENTO DEL LINFOMA EXTRANODAL La mayoría de las veces, linfomas solitarios (ganglios solitarios, masas cutáneas o gastrointestinales) eventualmente se vuelven sistémicos, y aunque se han obtenido curas después de la excisión quirúrgica o radioterapia de linfomas solitarios, son muy raras, por lo que generalmente se recomienda que a pesar de que la neoplasia pueda ser tratada quirúrgicamente o con radioterapia, se administre un protocolo quimioterapéutico. Linfoma alimentario El tratamiento del linfoma alimentario es generalmente complicado debido a la disfunción del tracto gastrointestinal. Si el tumor se encuentra de manera localizada y puede ser removido quirúrgicamente, aunque no siempre es necesariamente indicada, posteriormente una quimioterapia combinada con doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, prednisona y L-asparginasa debe ser administrada y los resultados generalmente son buenos, aunque los tiempos de supervivencia son más cortos que en la presentación multicéntrica. En la presentación del linfoma alimentario difuso se utiliza la quimioterapia combinada, pero los resultados por lo general no son tan favorables. Linfoma neural La mayoría de los linfomas neurales se presentan de manera secundaria al linfoma multicéntrico, aunque puede presentarse de forma primaria. En gatos y perros con linfoma del sistema nervioso central, la quimioterapia con o sin radioterapia es la modalidad de tratamiento de elección. Los protocolos deben incluir arabinósido de citosina (citarabina) como parte del mismo, ya que este fármaco alcanza grandes concentraciones en líquido cefalorraquídeo, debiéndose administrar por vía endovenosa

por infusión lenta en una dosis de 100 a 200 mg/m2 durante 2 a 4 días de infusión continua. El arabinósido de citosina puede ser utilizado por vía intratecal a dosis de 20 a 40 mg/m2 diluido en solución Ringer dos veces por semana para un total de seis a ocho dosis. Linfoma ocular La implicación ocular generalmente está dada por el daño ocular causado por la forma multicéntrica y si las lesiones oculares no son severas la vista puede ser recuperada una vez que el linfoma he presentado remisión. Sin embargo, el ojo puede estar afectado directamente por implicación tumoral y siendo que el ojo se comporta de manera similar a la barrera hematoencefálica, es difícil obtener concentraciones intraoculares adecuadas de los fármacos quimioterapéuticos, por lo que se recomienda utilizar protocolos quimioterapéuticos que incluyan al arabinósido de citosina por infusión endovenosa lenta. Se puede utilizar quimioterapia subconjuntival utilizando arabinósido de citosina a dosis de 20 a 40 mg/m2 diluido en solución Ringer dos veces por semana para un total de seis a ocho dosis. La enucleación es una alternativa. Linfoma cutáneo El tratamiento del linfoma cutáneo primario pocas veces es exitoso, en caso de ser secundario al linfoma multicéntrico la respuesta es más favorable. En el caso del linfoma cutáneo primario, la mayoría de los tratamientos deben ser considerados paliativos, pero al aliviar algunos signos clínicos, son de gran ayuda. Por ejemplo los baños regulares con champúes basados en sulfuros hacen sentir al paciente más confortable y mejora su apariencia, aunque no tenga ningún efecto sobre la enfermedad primaria. La prednisona puede ser utilizada para el control del prurito en una dosis de 0.1 a 2 mg/kg cada 24 a 48 horas, y sin embargo

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no tiene un efecto apreciable en el tiempo de supervivencia. Las lesiones localizadas deben ser tratadas por medio de cirugía o radioterapia. Muchos fármacos y combinaciones de éstos han sido utilizados en el tratamiento del linfoma cutáneo con resultados variables. Los mejores tiempos de supervivencia generalmente se dan como resultado de protocolos quimioterapéuticos combinados con doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, prednisona y L-asparginasa. La utilización de L-asparginasa como único agente en una dosis de 30 mg/kg intramuscular semanalmente, induce una remisión de linfoma cutáneo epiteliotrópico, sin embargo las remisiones no son duraderas y no se ha alcanzado una cura. PROTOCOLOS DE TRATAMIENTO CON QUIMIOTERAPIA PARA Leucemia No Linfoide Aguda. 1.-Citosina de arabinosido 5-10 mg/m2, S.C cada 12 horas durante 2-3 semanas; posterionnente en semanas alternas 2.-Citosina de arabinosido 100 mg/m2, S.C o 1.V diario durante 2-6 día 6-Tioguanina 50 mg/m2 PO cada 24-48h 3-Citosina de arabinosido 100 mg/m2 S.C. o 1.V. diariamente durante 2-6 días 6-Tioguanina, 50 mg/m2 PO cada 24-48 h Doxorrubicina 1 0 mg/m2 I.V. una vez a la semana. 4.-Citosina de arabinosido 100-200 mg/m2, en goteo 1. V. durante 4 horas. Mitoxantrona, 4-6 mg/m2, en goteo 1.V. durante 4 h; re3petir cada 3 semanas. Como antes se dijo el pronóstico es pobre en los perros con LNLA, la quimioterapia no es exitosa, además de ser muy agresiva, a esto hay que sumar la falta de transfusiones especializadas como de granulocitos, y plaquetas y el blindaje antimicrobiano.

LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA (LLA) La leucemia linfoblástica aguda, es un término acuñado para describir una enfermedad linfoide que ataca principalmente la médula ósea, la cual es hipercelular y generalmente reemplazada por blastos. INCIDENCIA Aunque cualquier raza puede estar afectada la raza pastor Alemán y otras razas grandes se presentan a consulta con mayor frecuencia. SIGNOS CLÍNICOS. Los signos clínicos de la LLA suelen manifestarse entre una o doce semanas previas al diagnóstico. Al igual que en los casos de LNLA las manifestaciones clínicas iniciales no son claras. Letargia, anorexia, vómito, diarrea, dolor abdominal, poliuria, polidipsia y cojeras cambiantes son los signos clínicos más comunes, confundirlos con cualquiera de las entidades nosológica que afectan el sistema digestivo no es raro. EXAMEN FISICO. Un porcentaje alto más del 50% de los perros están delgados, tiene linfoadenopatía discreta, palidez de mucosas. Esplenomegalia y hepatomegalia en aproximadamente el 70% de los casos. Si el sistema nervioso central se afecta con infiltración de linfoblastos el perro presentará incoordinación, depresión y paresis. Entre los diagnósticos diferenciales están linfoma en grado V, aunque los perros con linfoma suelen estar en buena condición clínica. DIAGNÓSTICO. Como se advirtió previamente la tinción citoquímica es necesaria para diferenciar entre LNLA y LLA ya que el pronóstico en

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esta último no es tan malo como en la LNLA. La cuenta leucocitaria es con Frecuencia elevada 1 00,000 y hasta 600,000, aunque también como en la LNLA puede haber casos aleucémicos o pancitopénicos debido a mieoloptisis. La trombocitopenia y la anemia también son frecuentes. La administración corticosteroides hace que todas las cuentas leucocitarias se normalicen, por lo que no es conveniente administrarlo hasta no haber obtenido un diagnóstico definitivo. TRATAMIENTO 1.- Vincristina 0.5 mg/m2 una vez a la semana Prednisona 40-50 mg/m2 PO cada 24 h por un semana Posteriormente 20 mg/m2 PO en días alteraos 2.- Vincristina 0.5 mg/m2 una vez a la semana Prednisona 40-50 mg/m2 PO cada 24 h por una semana Posteriormente 20 mg/m2 en días alteraos. 3.- Vincristina 0.5 mg/m2 una vez a la semana Prednisona 40-50 mg/m2 cada 24 h por una semana Posteriormente 20 mg/m2 en días alteraos L-Asparginasa 10,000-20,000 Ul/m2 IM o SC una vez cada 2-3 semanas. 4.- Vincristina 0.5 mg/m2 una vez a la semana Prednisona 40-50 mg/m2 cada 24 horas por una semana Posteriormente 20 mg/m2 en días alteraos Ciclofosfamida 50 mg/m2 PO en días alternas Citosina de arabinosido 4-6 mg/m2 en goteo IV durante 4 Horas; repetir cada 3 semanas. LEUCEMIA VIRAL FELINA. VIRUS DE LA LEUCEMIA VIRAL FELINA. La quimioterapia tópica puede ser utilizada en el tratamiento del linfoma cutáneo de células T. La mecloretamina es aplicada, ya sea como solución acuosa o como ungüento. El paciente debe ser rasurado y se deben utilizar guantes para su aplicación. La respuesta a la terapia es variable y en ocasiones sólo actúa como un paliativo,

además al ser un tratamiento riesgoso por presentar una alta incidencia de dermatitis en personas expuestas, y ser carcinogénica, su uso no es muy recomendado. Existen reportes variables sobre el uso de los retinoides como la isotretinoina y el etretinato en el tratamiento de linfoma cutáneo canino. El mecanismo de acción de los retinoides se desconoce, aunque se sostiene que los retinoides al ser análogos de la vitamina A, y ésta, al tener la función de ayudar a la regulación del crecimiento y diferenciación de las células, pueden actuar regulando la diferenciación epitelial y crear un efecto de reversa en la diferenciación de malignidad. Las dosis de los retinoides reportada para el linfoma son de la isotretinoina 3 a 4 mg/kg oral al día, y del etretinato 1.25 a 1.45 mg/kg oral al día. eliminación viral. DISTRIBUCIÓN. El VleFe se encuentra distribuido por todo el mundo. Las evidencias serológicas de infección en 1986 indicaban que el promedio varia del 6% en zonas despobladas (de gatos) hasta más del 50% en las áreas urbanas. Habría que actualizar esta estadística, puesto que en mi práctica personal el número de casos de gatos con VleFe ha disminuido drásticamente. El conocimiento de la enfermedad y la vacunación rutinaria en casi todos los gatos, nos ha permitido controlar la enfermedad. Varias son las enfermedades en las que el VleFe puede estar involucrado. SÍNDROME PARANEOPLÁSICO El síndrome Paraneoplásico puede definirse como los signos sistémicos causados por efectos remotos del cáncer o su metástasis. Es importante que el médico veterinario sea capaz de identificar y manejar los síndromes paraneoplásicos, ya que estos pueden incrementar la morbilidad y mortalidad del cáncer. Su aparición puede ser el primer

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signo de que el paciente padece cáncer y puede en algunos casos ser tan severos que impidan o compliquen la terapia de tumor primario, además en algunos casos pueden indicar la recurrencia del cáncer. Los síndromes paraneoplásicos son variados y para comprenderlos mejor se pueden clasificar como: A) Producción ectópica de péptidos hormonales (hipercalcemia, hipoglucemia) B) Anormalidades hematológicas C) Anormalidades hemostáticas D) Desordenes neuromusculares E) Disfunción renal F) Síndrome de hiperviscocidad/paraproteinemia G) Caquexia paraneoplásica H) Misceláneos A) PRODUCCIÓN ECTÓPICA DE PÉPTIDOS HORMONALES HIPERCALCEMIA DE MALIGNIDAD El cáncer es la causa más común de hipercalcemia en perros y gatos, resultando en depresión, falla renal, encefalopatía, coma y muerte. Cualquier neoplasia puede causar hipercalcemia, pero la causa más común es el linfoma (20%-40% de perros con linfoma presentan hipercalcemia), siguiéndole el adenocarcinoma de células apócrinas de sacos anales (lo presentan hasta un 80%-90%). Hay dos mecanismos fisiopatológicos para que se presente la hipercalcemia en cáncer: A) Hipercalcemia osteolítica local: se presenta por invasión de células malignas en hueso y medula ósea, liberándose factores que favorecen la resorción de hueso (PTH, PGE2) y factores activadores de osteoclastos como FNT, IL-1 y linfotoxina. Este tipo de hipercalcemia se presenta en mieloma múltiple, linfoma y neoplasias mamarias. B) Hipercalcemia humoral: aquí se presentan factores humorales circulantes que estimulan la resorción osteoclástica del hueso e

incrementan la reabsorción de calcio renal. Generalmente el factor humoral involucrado es el péptido relacionado a la parathormona (PTHrP) y en algunas ocasiones el calcitriol u otros factores. Este tipo de hipercalcemia se presenta en linfoma, adenocarcinoma de células apócrinas de sacos anales ( ACASA). La hipercalcemia de malignidad tiene un efecto negativo en el pronóstico de los pacientes con cáncer: pacientes con linfoma sin hipercalcemia tienen una vida promedio (con quimioterapia) de 6-12 meses en comparación a los pacientes con linfoma e hipercalcemia donde su vida promedio (con quimioterapia) es de solo 3 meses. Los pacientes con ACASA sin hipercalcemia tienen una vida promedio de 12 meses y los pacientes con ACASA e hipercalcemia solo duran 6 meses. EVALUACIÓN DEL PACIENTE HIPERCALCÉMICO La identificación de la hipercalcemia (mas de 12 mg/dl) en el examen de rutina (bioquímico) debe hacernos sospechar de neoplasia (ya que es la causa principal), especialmente cuando existe ligera hipofosfatemia, ya que la única causa de hipercalcemia e hipofosfatemia es el hiperparatiroidismo primario (raro en perros). Otras causas no neoplásicas de hipercalcemia que deben considerarse son: error del laboratorio, falla renal, enfermedades granulomatosas, enfermedad de Addison, intoxicación con vitamina D, lesiones esqueléticas, crecimiento fisiológico. La historia del paciente hipercalcémico puede incluir poliuria, polidipsia, anorexia, vómito y perdida de peso. Debido a que el linfoma es la causa más común de hipercalcemia la regla es dejarla fuera primero, aspirando los ganglios linfáticos, aún cuando no se aprecie linfadenopatía, si persiste la duda realizar biopsia de ganglio para evaluación histopatológica y tomar radiografías de abdomen y pulmón buscando masas,

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hepatomegalia, esplenomegalia, etc. Si con esto no se confirma el diagnóstico realizar biopsia de medula ósea y finalmente se puede realizar la prueba de respuesta a esteroides para linfoma oculto con 2mg/kg de prednisona oral 2 veces al día durante 2 días y monitorear niveles de calcio en sangre para observar si el calcio retorna a su valor normal dentro de las siguientes 12-48 horas. MANEJO TERAPÉUTICO DE LA HIPERCALCEMIA El punto más importante del manejo del paciente con hipercalcemia de malignidad es identificar y eliminar el tumor primario. El tratamiento de la hipercalcemia depende de su severidad y de su relación con signos clínicos. En elevaciones ligeras (12.5mg/dl) con signos clínicos mínimos solo requieren de la hidratación del paciente. En elevaciones moderadas con signos clínicos: se debe expandir el volumen vascular con 100-130ml/kg de solución salina para incrementar la tasa de filtración glomerular, con la consecuente disminución de la absorción renal de calcio e incremento en la excreción de sodio y calcio. En pacientes bien hidratados se puede administrar furosemida a dosis de 2-4mg/kg endovenoso o por vía oral 2 veces al día. La furosemida inhibe la resorción de calcio a nivel de asa de henle. Se puede utilizar también prednisona a dosis de 0.5-1mg/kg oral 2 veces al día ya que inhibe el factor activador de osteoclastos, prostaglandinas, y la absorción de calcio a nivel intestinal. Debido a que los esteroides tienen efectos citotóxicos contra linfoma, no se deben de administrar antes de confirmar el diagnóstico de linfoma, porque puede dificultar aún mas el diagnóstico. Otros medicamentos utilizados son la calcitonina (disminuye la actividad de osteoclastos) a dosis de 4-8 mrc unit/kg subcutáneo, la mitramicina a25 micr/kg endovenoso 1-2 veces por semana, los bifosfonatos que se unen a la hidroxiapatita en hueso e inhiben la

disolución de cristales a dosis de 5mg/kg al día oral en perros. HIPOGLUCEMIA La hipoglucemia es una manifestación común del síndrome Paraneoplásico en perros y gatos. La concentración normal de glucosa en plasma varia de 70-120 mg7dl., un paciente es considerado hipoglucémico cuando su glucosa sanguínea es de 50mg/dl o menos: los mecanismos propuestos de hipoglucemia en cáncer son: secreción de insulina o un factor similar a insulina por el tumor, falla de la gluconeogénesis y/o glucogenólisis y metástasis hepática. Los principales tumores asociados con hipoglucemia son. De origen pancreático los insulinomas y de origen extrapancreático los carcinomas hepatocelulares, hemangiosarcomas, carcinomas mamarios y el carcinoma pulmonar. La causa más común de hipoglucemia de origen extrapancreático es la producción de un factor de crecimiento insulínico (IFG) por el tumor, este factor se une a receptores celulares estimulando el crecimiento celular resultando en efectos anabólicos sobre músculo, tejido adiposo e hígado. Los signos clínicos varían dependiendo del grado y duración de la hipoglucemia, así como de la tasa de disminución de la glucosa, generalmente predominan los signos neurológicos como son: debilidad, ataxia, ceguera, convulsiones, coma. En adición a los signos nerviosos una caída rápida de la glucosa sanguínea activa el sistema adrenérgico mostrando los pacientes temblores, taquicardia, vómito, hambre y varios grados de ansiedad. La evaluación diagnóstica consiste en realizar un hemograma completo, perfil bioquímico, E.G.O., rayos X de tórax y abdomen, ultrasonografía abdominal, determinación de glucosa sanguínea y la determinación de los niveles de insulina comparados con los de glucosa sanguínea. El tratamiento de la hipoglucemia consiste en tratar la neoplasia primaria (resección

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quirúrgica, radiación y quimioterapia) para controlar los signos clínicos. Sí no es posible retirar el tumor primario o su metástasis, entonces se puede considerar el manejo paliativo de la hipoglucemia con alimentaciones frecuentes con una dieta alta en proteína y carbohidratos complejos, ó la administración de glucocorticoides ya que disminuyen la toma periférica de glucosa al interferir con los receptores de insulina, además estimulan la glucogenólisis y gluconeogénesis hepática, la dosis de prednisona recomendada es de 0.25mg/kg 2 veces al día, o la administración de diazoxido (benzotiazida no diurético) el cual inhibe la secreción de insulina por los islotes pancreáticos, inhibe la toma celular de glucosa y estimula la liberación de epinefrina, la dosis es de 5mg/kg 2 veces al día vía oral incrementando hasta 30mg/kg, las reacciones adversas que pueden presentarse son taquicardia, anorexia, vómito, diarrea, hiperglicemia, cataratas y supresión de la medula ósea. También puede utilizarse los beta bloqueadores (bloquean la liberación de insulina) como el propanolol, o los análogos de la somatostatina (sandoztatin) que decrece la producción hormonal en una variedad de tumores neuroendocrinos, la dosis es de 10-20 micr 2-3 veces al día. HIPERHISTAMINEMIA Este síndrome se asocia con el tumor de células mast (mastocitoma). La histamina liberada por este tumor se une a los receptores para histamina H1 y H2. en células parietales de la mucosa gástrica esto resulta en hiperacidez, incremento en el flujo sanguíneo mucosal, edema y subsiguiente ulceración con melena, hematemesis y dolor abdominal. En un estudio se encontró que el 80% de perros con mastocitoma, a la necropsia tuvieron ulceración gástrica. El tratamiento consiste en realizar la resección quirúrgica con premedicación con bloqueadores H2 como la ranitidina, famotidina, etc.

B) ANORMALIDADES HEMATOLÓGICAS Las alteraciones paraneoplásicas pueden presentarse en todas las líneas celulares como células sanguíneas rojas (anemia o policitemia), células blancas (leucocitosis, leucopenia, eosinofilia) o en plaquetas (trombocitopenia, o trombocitosis). ANEMIA Es la anormalidad hematológica más común asociada con cáncer en humanos y animales. La anemia puede ser ocasionada por enfermedad crónica, invasión de medula ósea por células tumorales, perdida de sangre, supresión medular por quimioterapia, anemia megaloblástica, deficiencia de hierro y vitaminas, anemia hemolítica por microangiopatía y aplasia pura de células rojas. En muchos pacientes no es clara la causa de la anemia y entonces se le denomina "anemia de enfermedad crónica", esta se asocia con una disminución en la vida promedio de los eritrocitos, metabolismo y almacenaje de hierro alterado y una respuesta disminuida de la medula ósea. Clínicamente esta anemia es reconocida como normocítica normocrómica, con celularidad normal de medula ósea y metabolismo disminuido de hierro y secuestro de hierro en el sistema reticuloendotelial. La anemia de enfermedad crónica se ha asociado con una gran variedad de tumores, la anemia hemolítica por microangiopatía se ha asociado principalmente con hemangiosarcoma y tumores hepáticos y la anemia hemolítica inmunomediada con tumores hemolinfáticos. La evaluación diagnóstica de la anemia consiste en realizar hemograma con reticulositos, perfil bioquímico, E.G.O., serología para retrovirus felino (gato), radiografías de tórax y abdomen, ultrasonografía abdominal, aspirado de medula ósea, perfiles de

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coagulación y prueba de Coombs. El tratamiento varía según la etiología y se puede ayudar al paciente con transfusiones, suplementación de hierro, drogas inmunosupresoras (anemias inmunomediadas), esplecnotomía, eritropoyetina recombinada humana. POLICITEMIA Es un síndrome paraneoplásico raro en perros y gatos. En humanos los tumores renales provocan mas del 50% de las policitemias asociadas a cáncer, siguiéndole los carcinomas hepatocelulares con el 25%. En perros los tumores renales primarios y secundarios provocan la mayoría de los casos reportados. Las causas propuestas son: producción ectópica de eritropoyetina o hipoxia inducida por el tumor, lo que gatilla la liberación de eritropoyetina, elaboración de un factor inducido por el tumor en el metabolismo de la eritropoyetina. Otra causa puede ser la policitemia vera, la cual es un desorden mieloproliferativo que resulta en la proliferación clonal de precursores de las células rojas. La eritrocitosis de origen paraneoplásico puede ser distinguida de la policitemia vera por la ausencia de pancitosis o esplecnomegalia. Los signos clínicos son resultado de la hiperviscocidad, dilatación de vasos, flujo sanguíneo impedido, hipoxia tisular, hemorragia y trombosis. El manejo consiste en retirar la neoplasia, si esto no es posible se puede reducir el hematocrito a menos de 55% por flebotomías periódicas, reemplazando con solución salina. LEUCOCITOSIS Una elevación en el conteo de leucocitos se ve frecuentemente en algunos tumores como linfoma y hemangiosarcoma. El mecanismo fisiopatólogico por el cual se incrementan los leucocitos no esta perfectamente identificado, pero puede deberse a la elaboración por el tumor de factores de

crecimiento hematopoyéticos (factor estimulante de colonias de granulocitos), estimulación local de medula ósea por células malignas, necrosis tumoral infecciones secundarias, cuando se presenta una leucocitosis mayor de 75000/ml, se le conoce como reacción leucemoide y se ha asociado con carcinoma tubular renal, pólipos adenomatosos rectales y fibrosarcomas en perros, en el gato se ha visto frecuentemente con carcinomas de glándulas sudoríparas. NEUTROPENIA En pacientes con cáncer puede ser causado por la terapia antineoplásica o por metástasis a medula ósea. La neutropenia paraneoplásica se ha observado en carcinoma de células escamosas en el gato y en adenocarcinoma mamario y tiroideo en perros. EOSINOFILIA PARANEOPLÁSICA Se ha observado en perros con adenocarcinoma mamario, mastocitomas, diversos carcinomas y neoplasias proliferativas. El mecanismo fisiopatológico exacto no se conoce pero se ha postulado que puede ser por un factor eosinofiláctico producido por el tumor, liberación de substancias quimiotácticas de la necrosis tumoral, formación de complejos inmunes con liberación de histamina y la formación de factores quimiotácticos para linfocitos T. C) ANORMALIDADES HEMOSTÁTICAS Para que se de la hemostasis se requiere que los diferentes componentes de la hemostasis trabajen adecuadamente: plaquetas, cascada de coagulación, sistema fibrinolítico e integridad vascular. El cáncer puede afectar uno o más de estos componentes y traer como consecuencia desordenes hemostáticos. En un estudio de 100 perros con cáncer no tratado se encontró que en un 83% hubo una o más anormalidades en las

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pruebas de coagulación. El cambio más común fue la alteración en los niveles de fibrinógeno y las anormalidades que más se asociaron con cuadro clínico fueron la trombocitopenia y la coagulación intravascular diseminada (C.I.D.). Las neoplasias pueden alterar la hemostasis al dañar la integridad vascular (vasculitis), alterar el número y función de las plaquetas (trombocitopenia, complejos inmunes), afectando la cascada de coagulación y formación del coagulo (disminución en la producción, liberación de fosfolípidos) o al afectar la lisis del coagulo. La trombocitopenia puede originarse por una disminución en la producción de plaquetas (mieloptisis, quimioterapia, tumores secretores de estrógenos, etc.), por un uso incrementado de plaquetas (CID, hemorragia asociada a tumor), destrucción de plaquetas (inmunomediada, disminución en su vida media, microangiopatia) o por secuestro de plaquetas (esplecnomegalia, hepatomegalia). El cáncer es la causa más común de CID (39%), la fisiopatología es muy compleja e involucra la interacción entre productos producidos por el tumor, células mononucleares, citocinas y un endotelio alterado. Una inapropiada coagulación puede ser estimulada por la producción de proteínas procoagulantes por el tumor y monocitos, los tumores también elaboran substancias proagregantes de plaquetas que promueven la formación inicial del coagulo. Además la elaboración del FNT por los macrófagos activados altera la superficie endotelial exponiendo el colágeno subendotelial de los vasos dañados promoviendo la coagulación,. El CID se ha reportado con frecuencia en hemangiosarcoma, carcinoma mamario inflamatorio y adenocarcinoma tiroideo. D) DESORDENES NEUROMUSCULARES Los efectos remotos del cáncer en el sistema

nervioso pueden resultar en una variedad de signos clínicos en el paciente, la causa exacta de cómo afecta el cáncer al sistema nervioso no es perfectamente conocido los signos pueden referirse al sistema nervioso central en su porción cerebral o en la medula o bien a neuropatías periféricas. En los perros es más común que el desorden paraneoplásico afecte al sistema nervioso periférico. Los tumores que más se asocian a neuropatías periféricas en perros son el linfoma, la leucemia mielomonocítica, insulinoma y adenocarcinoma prostático y pancreático. Las neuromiopatías paraneoplásicas se han reportado en timomas, carcinomas broncogénicos, adenocarcinoma intestinal, linfoma, carcinoma de ductos biliares, etc.. los mediadores de daño nervioso propuestos son: moléculas biológicamente activas, neurotoxinas, citocinas, deficiencias nutricionales y autoinmunidad. E) DISFUNCIÓN RENAL Las enfermedades paraneoplásicas renales pueden presentarse por la deposición de amiloide, paraproteinemias, hipercalcemia y deposición de complejos inmunes asociados al tumor. En perros es común la glomerulonefritis por neoplasias. También se ha reportado en 33-40% de los perros mastocitomas localizados y en 69% de mastocitomas sistémicos. F) SÍNDROME DE HIPERVISCOCIDAD / PARAPROTEINEMIA: de Bence Jones asociadas con el mieloma múltiple. Las pruebas de coagulación pueden ser anormales. Se debe realizar electroforesis de proteínas séricas para determinar si la elevación de globulinas es monoclonal o policlonal, también se pude mandar orina para electroforesis y detectar las proteínas Bence Jones, las cuales están presentes en el 30-40% de los perros con mieloma múltiple. Se debe realizar también la evaluación de medula ósea para identificar la enfermedad. El tratamiento consiste en tratar el tumor

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primario, pero aunque la quimioterapia reduce la concentración de inmunoglobulinas, los efectos sobre la viscosidad sérica no son inmediatos, por lo que en pacientes con complicaciones severas pueden beneficiarse de plasmaferesis periódicas. G) MISCELÁNEOS OSTEOPATÍA HIPERTRÓFICA: Se caracteriza por un crecimiento de hueso periosteal en miembros generalmente en metatarsos y metacarpos, que progresa cranealmente. Este síndrome paraneoplásico se asocia principalmente a masas neoplásicas pulmonares. La causa exacta de la proliferación fibrovascular de tejido blando y hueso no es conocida, aunque se sospecha de la producción de substancias vasoactivas por el tumor o de estimulación neurológica que incrementa el flujo sanguíneo de las extremidades. Generalmente al retirar el tumor primario se resuelve el problema en las extremidades. El síndrome de hiperviscocidad sérica es una constelación de signos que resultan del incremento en la viscosidad sérica. Esto ocurre generalmente en enfermedades que causan gammopatía monoclonal, siendo las neoplasias la causa más común en perros y gatos, con el mieloma múltiple como la neoplasia más común, y en algunos casos raros el linfoma o la leucemia linfocítica. Los signos clínicos más reportados son el daño retinal (hemorragias, desprendimiento), incremento en la carga de trabajo del corazón (taquicardia, hipertrofia cardiaca, falla cardiaca), disfunción neuronal (depresión mental, convulsiones, signos vestibulares) y anormalidades en la coagulación. Las anormalidades hematológicas asociadas con mieloma múltiple incluyen anemia no regenerativa, trombocitopenia, leucopenia e

hiperproteinemia. En el perfil bioquímico se puede encontrar azotemia, hipercalcemia, hipoalbuminemia e hiperglobulinemia. El uroanálisis puede indicar disminución de la capacidad de concentrar la orina, a veces se pude encontrar proteinuria, aunque las tiras comerciales no detecten las proteínas TRATAMIENTO CARCINOMA DE CÉLULAS ESCAMOSAS El tratamiento debe ser lo más precoz posible, la cirugía amplia del pabellón auricular (auriculectomía) puede lograr una sobrevida satisfactoria, pues generalmente este tumor no hace metástasis temprana. En algunos casos de tumores en otras localizaciones puede ser necesario la utilización de colgajos cutáneos para cubrir la falta de piel. Los tumores nasales tienen resolución más complicada y peor pronóstico, se ha probado la recesión nasal con resultados variables. En lesiones pequeñas ( de hasta 0,5 cm) la criocirugía ha dado buen resultado aquí también la localización nasal ha sido la más problemática, si no se controla con 3 tratamientos se considera que esta técnica no será efectiva. La radioterapia también ha demostrado utilidad en tumores de mayor tamaño y profundidad, aunque en los estadios iniciales se han logrado remisiones similares a la cirugía total. Otras alternativas terapéuticas son: -Quimioterapia intralesional: Cisplatino . Fluorouracilo Carboplatino. -Quimioterapia sistémica: poco efectiva. Doxorrubicina -Interferón felino recombinante: parece tener buenas perspectivas -Venenos de serpientes ( crotoxina): buenas perspectivas -Terapia fotodinámica: fue efectiva en pequeñas lesiones. En síntesis, la mayoría de los tratamientos son efectivos en lesiones pequeñas,

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incipientes y de poca profundidad, lo cual indica que se debe actuar rápida y enérgicamente frente a esta patología. A CONTINUACIÓN UD. ENCONTRARÁ ALGUNAS PREGUNTAS QUE LO LLEVARÁN A REFLEXIONAR ACERCA DEL TEMA., ¿POR QUÉ ES TAN DIFÍCIL ELIMINAR LAS CELULAS CANCERÍGENAS CON LAS DROGAS Y LA RADIACIÓN? ¿CUÁLES SON A SU JUICIO LAS CONSIDERACIONES MAS IMPORTANTES PARA TRATAR UN TUMOR? ¿ SERÁ CONVENIENTE SOMETER A UN ANIMAL A TRATAMIENTO ONCOLÓGICO CUANDO TIENE UNA EDAD AVANZADA?