Capitulo 11-12

Neoplasias

Características Generales

Introducción Las neoplasias son la enigma de la biología: porque una célula bien diferenciada y que responde a numerosos mecanismos de control, pierde estas dos características? En humanos, las neoplasias son la segunda causa de muerte; en animales la situación es diferente: en animales de compañía las neoplasias son una causa importante de muerte, mientras que en animales de renta, hay neoplasias epidémicas. Además, los animales sirven de modelo de estudio.

Definiciones El término neoplasia deriva del griego neo- nuevo, y –plasia, formar. Rupert Willis de-finió (1967) la neoplasia como masa anormal de tejido con un crecimiento superior al tejido normal y no coordinado con el resto de tejidos del organismo, y que continua creciendo cuando se ha eliminado el estímulo. Por tanto, podemos resumir las carac-terísticas de las neoplasias:

Crecimiento tisular excesivo

No responde a mecanismos de control

Una vez iniciado, crece independientemente del estímulo

Alteración de la expresión del código genético

El término tumor deriva del latín (masa) al igual que el término coloquial cáncer (cangrejo).

La oncología (griego: oncos, tumerfacción; logos tratado) es la ciencia que estu-dia las neoplasias.

Metástasis (griego: meta- más allá; stasis – asentamiento) es el asentamiento tu-moral alejado del origen neoplásico. La reincidencia es la reaparición neoplásica en el lugar de origen después de una extirpación.

Neoplasias benignas y malignas Los términos benignidad y malignidad hacen referencia al comportamiento bio-

lógico más o menos peligroso o agresivo, es decir, la capacidad de causar una enfer-medad grave. El diagnóstico anatomopatológico de una neoplasia en estos términos se basa en la correlación entre el patrón de crecimiento anatomopatológico y su comportamiento clínico; el diagnóstico también puede proveen una predicción del comportamiento del tumor en el futuro.

Para el diagnóstico de neoplasia benigna o maligna, se utilizan criterios macros-cópicos y microscópicos.

Criterios macroscópicos. La mayoría de las neoplasias son nódulos sólidos pero macroscópicamente no se puede saber si una neoplasia tendrá un comporta-miento benigno o maligno.

o Tamaño – pequeño/grande

o Forma – simétrico/asimétrico

o Márgenes – bien limitado, expansivo/mal limitado, invasivo

o Ritmo de crecimiento –lento /rápido

o Necrosis, hemorragia, úlceras

Criterios microscópicos. Son el fundamento del diagnóstico de benignidad o ma-lignidad. Estos criterios nos permiten determinar el origen de la neoplasia y prever su comportamiento.

o Criterios microscópicos generales:

Morfología de la célula

Diferenciación y anaplasia.

Tasa de crecimiento

Invasión local

Metástasis

Criterios microscópicos

Diferenciación y anaplasia

La diferenciación celular refiere a la medida en que un tejido y una celular tumo-ral se parecen al tejido normal y a la célula de origen morfológica- y funcionalmente. Las neoplasias bien diferenciadas son benignas – sufren maduración y especializa-ción. La anaplasia es la falta de diferenciación. Las neoplasias indiferenciadas son malignas – sufren proliferación sin maduración y diferenciación.

Para detectar la diferenciación celular, hay que fijarse en los criterios indicativos de atipia celular, característicos de la ana-plasia.

Pleomorfismo, anisocitosis, células gi-gantes.

Anisocariosis, relación núcleo-cito-plasma alta, hipercromasia, células multinucleadas.

Nucleolos prominentes, múltiples o gi-gantes.

Además de la diferenciación celular, las neoplasias pueden clasificarse en función de la diferenciación arquitectónica (reproducción de la estructura histológica nor-mal) y por la diferenciación funcional (las células diferenciadas conservan los proce-sos metabólicos básicos).

Tasa de crecimiento

La tasa de crecimiento hace referencia a la velocidad de crecimiento; en general, las neoplasias de crecimiento lento son benignas, mientras que las de crecimiento rá-pido son malignas. Es una simplificación, ya que hay muchas excepciones, como la histiocitoma del perro, la leiomioma, el carcinoma del cuello uterino etc.

Microscópicamente, los criterios para determinar la tasa de crecimiento es la presencia de mitosis y de necrosis.

Invasión local

Después de la metástasis, la inva-sión local es la característica más im-portante para determinar benignidad o malignidad. Las neoplasias benignas se caracterizan por crecimiento expan-sivo (delimitado) mientras que las ma-lignas presentan crecimiento invasivo (no delimitado). La forma de creci-miento también es una característica importante: papilar, pedunculado, quístico, encapsulado, ulcerado, infil-trado, mal delimitado etc.

Metástasis

La metástasis es la siembra o asentamiento de células neoplásicas en otro punto del organismo sin continuidad con el crecimiento primario. Es una característica ex-clusiva de las neoplasias malignas. Cada tipo de neoplasia tiene su propio patrón de metástasis.

Etapas

o Alteración de la adhesión

o Degradación de la matriz

o Diseminación

o Implantación

Vías

o Siembra a cavidades

o Linfática

o Hematógena

o Trasplantación – TVT

Nota la presencia de células en el interior de los vasos linfáticos (embolo neoplásico)

Bases Moleculares de las Neoplasias

Introducción A pesar de las grandes diferencias macroscópicas y microscópicas, las neoplasias

comparten ciertas características que les confieren un crecimiento y comportamiento típico:

Lesión genética no letal – mutación, translocación, amplificación…

Origen monoclonal

Proceso multifactorial

Múltiples pasos – progreso tumoral

Lesión genética no letal

La lesión altera el material genético alterando la expresión génica. Esta lesión puede alterar la proteína o su síntesis, influyendo el funcionamiento adecuado de la célula. Si la lesión afecta una proteína reguladora, esta mutación implicará altera-ción en la regulación de la replicación celular.

Origen monoclonal

Todas las células neoplásicas se ori-ginan de una célula alterada. Las célu-las neoplásicas van acumulando errores genéticos y pueden transformarse en cé-lulas neoplásicas malignas.

Proceso multifactorial

Para la transformación de una célu-la normal en una célula neoplásica, ha-ce falta de más de una mutación: se re-quiere la acumulación de varias muta-ciones que provocaran la pérdida de control sobre la multiplicación.

Progresión tumoral

Las neoplasias empiezan todas como alteración de una célula y se desarrollan en un tumor benigno o maligno. La neoplasia empieza como tu-mor inicial, que a continua-ción provoca invasión local. Esta invasión estimula la an-giogénesis, necesaria para el crecimiento neoplásico. El tu-mor maligno se propaga por metástasis.

El proceso multifactorial requiere múltiples pasos para la formación de la neoplasia, y por tanto implica la progre-sión tumoral.

Genes implicados en la carcinogénesis Hay unos grupos de genes que son los que se ven lesionados a más frecuencia en

la mayoría de las neoplasias. Los genes se dividen en estos grupos según su papel en la regulación de la división celular. En general, son genes que codifican proteínas re-lacionadas con el ciclo celular: proliferación, inhibición, diferenciación etc.

Los genes que participan en la regulación celular codifican proteínas que partici-pan en diferentes niveles de regulación y transmisión de estímulos:

Factores de crecimiento

Receptores de factores de crecimiento

Efectores intracelulares

Transmisores

Enzimas de transcripción

Reparadores de DNA

Reguladores de la apoptosis

Protooncogenes – oncogenes

Los protooncogenes fueron los primeros genes implicados en la carcinogénesis descritos. Se descubrieron investigando los mecanismos de oncogénesis vírica; los vi-rus contenían en su genoma un gen que era el responsable de la transformación neo-plásica, y por eso se denominaron oncogenes. Después se comprobó que los mismos genes se encontraban en las células eucariotas, y se denominaron protooncogenes.

En el año 1971, Howard Temin propuso que los virus podían haber adquirido los oncogenes de las células eucariotas; en 1972, Huebner y Todaro propusieron que los protooncogenes se podían convertir en oncogenes y ser causa de neoplasias por transducción vírica o por acción de carcinógenos.

De protooncogenes a oncogenes

En la célula normal, los protoonco-genes codifican proteínas relacionadas con la proliferación y diferenciación ce-lular; son imprescindibles en periodos embrionarios, de regeneración y de ci-catrización. En las células neoplásicas, los oncogenes tiene su función incre-mentada – estimulan el crecimiento y la división celular. Hay diferentes tipos de oncogenes según el tipo de proteína que codifican en el control del ciclo celular.

Factores de crecimiento

Ejemplo: sis --> PDGF-β

Los factores de crecimiento (GF) son proteínas que estimulan la proliferación de las células, estimulando el paso de G0 a G1 (en el ciclo celular).

El oncogen sis codifica la cadena –β del factor de crecimiento derivado de las pla-quetas. Se identificó como v-sis (simian sarcoma) y después se descubrió que muchas neoplasias producían PDGF-β. Es un gen que tiene efecto autocrino y tamben produce su receptor.

Receptores de factores de crecimiento

Ejemplo: erb B – receptores de EGF

erb A – receptores de hormonas esteroideas

Los receptores de los factores de crecimiento son complejos oligoméricos trans-membranales: tiene un dominio externo glicosilado, región transmembrana hidrófo-bo y dominio citoplasmático con actividad tirosina-quinasa que se activa transitoria-mente.

Control celular Oncoproteína Oncogen

GF PDGF-β sis

Receptor-GF EGF-receptor erb

Efector intracelular GTP-vinculante ras

Transcripción Activadores myc

División celular CiclinasCDK

cyclin DCDK Y

Los oncogenes de la familia erb B codifican los receptores del factor de crecimien-to epitelial EGF, mientras que los oncogenes de la familia erb A codifican los recepto-res de las hormonas esteroideas. Fueron descritos por primera vez como v-erb (eri-troblastosis aviar).

Los oncogenes del grupo erb B están implicados en carcinomas escamosos – neo-plasias de epitelios (pulmón, vejiga, digestivo); los oncogenes del grupo erb A están implicados en las neoplasias de tejidos que presentan receptores para hormona este-roideas, como la mama, ovario etc.

Transmisores de señal

Ejemplo: ras --> Ras (p21)

Los transmisores de señal son proteínas situadas en la cara interna de la mem-brana celular; su función es recibir estímulos, transmitirlos hacia el núcleo. Hay dos tipos de transmisores: proteínas intercambiadoras de GTP y proteínas tirosina-quina-sa no intercambiadoras de GTP.

El gen ras fue identificado como v-ras (rat sarcoma); posteriormente oncogenes de esta familia fueron los primeros identificados en neoplasias humanas. En el hom-bre se describen mutaciones de ras en más de 30% de las neoplasias, especialmente en colon, páncreas y tiroides.

La proteína Ras es intercambiadora de GTP. Su forma inactiva es cuando esté unida a GDP; una vez activada, intercambia su GDP a GTP y envía señal al núcleo. La proteína permanece activada poco tiempo y enseguida su GTP pierde un fosfato para transformarse en GDP; esta actividad está potenciada por la acción de GAP (GTPasa Activating Protein). Si la proteína muta, no puede hacer el paso de inactivación y si-gue enviando constantemente la señal al núcleo.

Reguladores de la transcripción nuclear

Ejemplo: c-myc --> Myc (p62)

Los reguladores de la transcripción nuclear son proteínas que inician la trans-cripción del DNA y finalmente la división celular.

El oncogen c-myc codifica la proteínas p62 (Myc), es proteína reguladora nuclear que actúa como factor de transcripción permitiendo la síntesis de proteínas necesa-rias para la replicación y síntesis de DNA. En las células en reposo (G0), el gen myc se queda inactivo.

El oncogen fue descrito como c-myc (mielocitomatosis aviar); se identificó muta-do en linfoma de Burkitt (c-myc), neuroblastoma (N-myc) y carcinoma del pulmón (L-myc).

Reguladores del ciclo celular

Ejemplo: CDK-cyclin

El resultado final de todos los es-tímulos promotores del crecimiento es que las células en reposo entren al ciclo celular. El paso ordenado por las diferentes fases del ciclo está coordi-nado por las CDK (Cyclin Dependent Kinases).

Las CDK pertenecen a una familia de proteínas que se activan por otra familia de moléculas – las ciclinas. Las ciclinas se producen y se degra-dan de forma cíclica regulando así el ciclo celular. Las CDK fosforilan pro-teínas inactivas que se expresan du-rante el ciclo celular de forma consti-tutiva (ejemplo: pRb). En muchas neoplasias se describen mutaciones o sobreexpresión de CDK o cyclin.

Los CDK-cyclin son complejos proteicos constituidos por una proteí-na CDK y la ciclina. El complejo CDK-cyclin D1 regula la actividad de la proteína pRb; la proteína pRnb es codificada por el gen del retinoblastoma (rb es un antioncogen). La proteína pRb hiperfosforilada es inactiva y permite la progresión del ciclo celular de G1 a S. En muchas neoplasias se describen mutaciones o sobreex-presión de CDK o cyclin D.

Antioncogenes

En la célula normal, la función de los antioncogenes es inhibir el crecimiento ce-lular, es decir, son supresores de tumores. Los antioncogenes fueron descubiertos en el estudio de retinoblastoma, una neoplasia que afecta niños de forma esporádica o familiar. En algunos antioncogenes se conoce su acción en el ciclo celular, y en otros

sólo se ha descrito su actividad en situaciones anormales; en las células neoplásicas su función está disminuida o alterada – no inhiben el crecimiento de las células con daño al material genético.

Hay diferentes tipos de oncogenes según el tipo de proteína que codifican y su pa-pel en el control del ciclo celular, como los oncogenes:

Factor de crecimiento

Receptor de factores de crecimiento TGF-receptor

Efector intracelular, transmisión APC, NF-1

Reguladores nucleares Rb, p53, p16, BRCA-1,2

Antioncogenes

Reguladores del ciclo celular

o rb-pRb

o TP53-TP53

o BRCA-1 y BRCA-2 – carcinomas de mama

Reguladores de la transmisión de señal

o APC – Adenomatous Polyposis Coli

o NF-1 – Neurofibromatosis tipo 1

Receptores de superficie

o Receptor inhibidor de GF – TGF-β. En las células epiteliales, hema-topoyéticas y endoteliales, TGF-β es un inhibidor potente de la prolfera-cion; detiene la célula en G1. La mutación de este gen se ha observado en 100% de las neoplasias de páncreas y el 85% de las neoplasias del colon.

rb – pRb

El gen del retinoblastoma Rb codifica la proteína pRb; fue el primer antioncogen identificado en una neoplasia humana. pRb es una fosfoproteína nuclear que se ex-presa en todos los tipos de células estudiados; la proteína puede encontrarse hipofos-forilada o bien hiperfosforilada:

Hiperfosforilada – es la forma activa de la proteína pRb en las células en reposo (G0); la proteína frena el paso del ciclo celular de G1 a S.

Hiperfosforilada – es la forma inactiva de la proteína pRb, que activa el paso del ciclo celular de G1 a S.

Cuando la celular entra en la fase M, las fosfatasas separan los grupos fosfato y la proteína hipofosforilada se activa. En una célula neoplásica, el gen rb puede estar mutado, o bien los genes que codifican las proteína que fosforilan y defosforilan la proteína.

p53 – p53

La proteína p53 es una fosfopro-teína nuclear de 53 Kd que tiene una vida media corta de 20”. Su función es la vigilancia de la integridad del ge-noma – se denominan “guardia del genoma” o “policía nuclear”. Este antioncogen está mutado en un 70% de las neoplasias humanas.

Cuando hay una lesión del DNA (radiaciones, agentes químicos etc.), en la célula normal se acumula la proteína p53, que frena el ciclo a G1 y permite la reparación del DNA antes de iniciar la replicación. Si el DNA no se puede reparar, la p53 acumulada induce apoptosis. En una célula con lesiones al gen p53, no se frena el ci-clo, no se repara el DNA y no se indu-ce la apoptosis, y así la célula acumu-la más fácilmente mutaciones que pueden inducir una transformación neoplásica maligna.

Genes que regulan la reparación del DNA

Las células normales tienen gran capacidad de reparación de DNA lesionado pre-viniendo mutaciones en genes que regulan el crecimiento celular. Se sabe que el ori-gen y acumulación de mutaciones que dan lugar a una neoplasia se da por defectos en la reparación del DNA.

Se han identificado diferentes genes implicados en la reparación del DNA; los in-dividuos que heredan mutación en estos genes tienen gran riesgo de desarrollar neo-plasias. Los genes reparadores de DNA por sí solos no son oncogénicos pero favorecen las mutaciones de otros genes implicados en el proceso de división celular. Enferme-dades hereditarias con defectos en estos genes incluyen el CCNPH (carcinoma de co-lon no polipoide hereditario, la xeroderma pigmentosa y BRCA – neoplasias de mama.

Agentes Carcinógenos

Carcinógenos químicosEn 1778 Sir Percival Pott relacionó el efecto de la exposición continuada al car-

bón con lesiones a la piel del escroto en los escura-chimeneas. El gremio de escurar chimeneas danés estableció como norma de sus miembros el baño diario – medida completamente eficaz.

Hay cientos de productos químicos que causan neoplasias, siempre en función de la dosis. No tienen relación estructural – hay naturales y sintéticos. Provocan diferen-tes tipos de neoplasias en función de la especie, la vía etc.

Etapas de la carcinogénesis

A pesar de las grandes diferencias entre los agentes carcinógenos, todos actúan por etapas; en 1947 Berenblum propuso un modelo teórico que describe la formación de una neoplasia por un agente químico como un proceso de tres etapas:

Iniciación

Promoción

Progresión

Su teoría no incluía los conceptos de biología molecular conocidos hoy en día; ex-perimentalmente se ha demostrado que en la carcinogénesis química se sigue una se-cuencia de iniciación-promoción-progresión.

Iniciación

La iniciación es un proceso irreversible en el cual un agente químico iniciador (I) provoca una lesión permanente, no letal, en el DNA celular que favorece la transfor-mación neoplásica. Hay relación dosis-respuesta; cuanto más dosis, más probabilidad de que la célula quede iniciada.

Promoción

La promoción es un proceso reversible en el cual un agente químico, promotor (P) puede inducir la división y crecimiento de una célula iniciada. No provoca una le-sión permanente en el DNA y es un efecto acumulador – ha de ser una exposición mantenida y repetida, pero no hay relación dosis-respuesta. Los promotores por sí so-los no son capaces de producir una neoplasia por alta que sea la dosis. La progresión es una fase irreversible de crecimiento y proliferación de la célula neoplásica.

Iniciación y promoción

Iniciación

o Carcinógeno detoxificación

o Electrolitos intermedios detoxificación

o Lesión del DNA

Reparación

Muerte celular

o Lesión permanente del DNA

o Célula iniciada – la célula se ha dividido y la lesión del DNA queda fijada.

Promoción

o Proliferación celular

o Diferenciación alterada

o Clon preneoplásico

o Mutaciones adicionales

o Neoplasia

Grupos de agentes químicos carcinogénicos

Hidrocarburos aromáticos

Aminas aromáticas

Aflatoxinas

Nitrosaminas

Hidrocarburos aromáticos

Los hidrocarburos aromáticos contienen anillos bencénicos, que se encuentran en los combustibles fósiles y/o son resultados de su combustión. Ejemplos:

Escura-chimeneas – carbón

Trabajadores de parafina, alquitrán, petróleo

Combustión del tabaco

Grasa animal a la brasa. Asociado a cáncer del tracto gastrointestinal.

Ahumados – en países nórdicos el consumo es muy habitual y la prevalencia de cáncer del tracto gastrointestinal es más elevada.

Aminas aromáticas

Las aminas aromáticas están formadas por anillos bencénicos con radicales amí-nicos. Ejemplos:

β-naftalina. Presente en productos de tintorería; relacionada con neoplasias de vejiga de la orina en trabajadores del a industria tintorera en Alemania.

Tabaco. Relacionado con carcinomas de vejiga (aparte de los tumores del apa-rato respiratorio).

Colorantes alimentarios (rojo y amarillo)

Aflatoxinas

Las aflatoxinas son los carcinógenos químicos más potentes que se conocen – ac-túan a dosis de microgramo/Kg. de peso vivo. Las aflatoxinas son los productos del metabolismo de hongos de la especie Aspergillus flavus que se desarrolla sobre los ce-reales; la toxina más potente es la aflatoxina B. Provocan neoplasias hepáticas – he-patocacinoma.

En el mundo occidental la incidencia de estas neoplasias es baja, ya que se puede prevenir el desarrollo del moho mediante almacenamiento adecuado; en ciertas re-giones de África hay elevada incidencia de estos tumores por la contaminación dieté-tica – almacenamiento a humedad y temperaturas elevadas. En animales hay brotes ocasionales por consumo de cereales contaminados.

Nitrosaminas

En el grupo de las nitrosaminas se incluye gran cantidad de sustancias químicas diferentes, que actúan a dosis elevados – mg/Kg. de peso vivo. Muchas de las nitro-saminas se forman in situ – el consumo de nitritos (embutidos y conservados) permite la formación de nitrosaminas en el estómago (en presencia de clorhídrico); en el in-testino se favorece su síntesis por la acción de bacterias nitrificantes.

Alimentos conservados con nitritos:

Embutidos

Hamburguesas, salchichas

Pescado en conservas

Otros agentes químicos carcinogénicos

Asbesto, cloruro de vinilo, níquel, cromo

Insecticidas, fungicidas

Exógenos: humo de tabaco, sacarina, ciclamat

Endógenos: hormonas (estrógeno, dietilestilbestrol), ácidos biliares

El término mutagénico y carcinogénico son ambiguos ya que la mayoría de los productos pueden con mayor o menor probabilidad, más o menos rápido, inducir en algún momento una neoplasia.

Carcinogénicos físicos – radiaciones

Todas las formas de energía radiante pueden transformar casi todos los tipos de células e inducir neoplasias:

Radiación ultraviolada

o Luz solar

Radiación ionizante

o Radiaciones electromagnéticas

Partículas

La radiación atraviesa los tejidos vivos y cede su energía a las células provocando diferentes efectos:

Acción directa – rotura de la doble cadena del DNA y rotura del cromosoma.

Acción indirecta

o Alteraciones químicas en biomoléculas – la radiación reacciona con compuestos químicos celulares; por ejemplo el agua se descompone dando radicales libres que provocan lesiones al DNA.

o Las bases primidinicas (citosina y timina) absorben la energía so-lar formando dímeros de timina que alteran las funciones del DNA (repli-cación, transcripción etc.).

Acción no carcinógena – edema por lesión de la membrana, descontrol mitótico (dotaciones aberrantes, multinucleadas), muerte celular.

Radiosensibilidad celular

La radiosensibilidad refiere a la susceptibilidad de las células de un tejido a ser lesionadas por el efecto de la radiación. En general, las células lábiles son más sensi-bles que las células estables y las células permanentes. Las células lábiles con un re-cambio muy rápido (epitelios, médula ósea y tejido linfoide) son más susceptibles de sufrir una lesión a su DNA y mantenerla, por su elevada tasa de división.

Radiación UV

La principal fuente de rayos UV (A, B y C, de menos a más fuerte) es el sol, pero la capa de ozono absorbe gran parte de esta radiación, filtrando los UVB y UVC. Los me-lanocitos también absorben la radiación UV que llega a la piel.

La acción depende del tipo de rayo (A, B y C), de la dosis y de la sensibilidad de las células expuestas. Los rayos UVB no ionizan la materia. Los rayos UV ejercen acción indirecta, generando dímeros de bases pirimidínicas provocando mutaciones del DNA. La célula mutada intenta reparar los daños, y las reparaciones erróneas son las que provocan mutaciones duraderas.

Las neoplasias cutáneas son relacionadas con:

Exposición acumulada total

o Carcinoma basocelular. Frecuentes en gente mayor; benignas.

o Carcinomas de células escamosas. Menos frecuentes y más invasi-vas, se pueden tratar.

Exposición intensa e intermitente. Melanoma. Los melanomas pueden ser be-nignos y malignas (invasivo y metástasis local y distal).

Radiaciones ionizantes

Las radiaciones ionizantes son radiaciones electromagnéticas (rayos X, γ) neu-trones de alta energía y partículas cargadas (α y β); las genera la propia tierra y aparatos creados por el hombre. Pueden ejercer acción directa (rompen el DNA), ac-ción indirecta (formación de radicales libres que lesionan el DNA) y acción no carci-nógena (edema, muerte celular). Están relacionadas con neoplasias de células lábiles, sobretodo hematopoyéticas (leucemias, linfomas, sarcomas).

Carcinogénesis víricaLa existencia de “virus oncogénicos” se conoce desde el principio del siglo pasado

y cada descubrimiento ha proporcionado amplios conocimientos sobre las bases mo-leculares de las neoplasias.

1908 – Ellerman y Bang. Etiología vírica de la leucemia aviar. Demostraron que es posible producir la neoplasia inoculando sangre sin células o extracto de cé-lulas.

1911 – Peyton Rous. “Sarcoma de Rous” en gallinas (Nobel 1966). Demostró que una neoplasia sólida se puede provocar con un agente filtrable.

1970 – Temin y Baltimore. Transcriptasa inversa (Nobel 1975). Demostraron que los viriones del virus del Sarcoma de Rous y de la leucemia felina tendían una DNA polimerasas RNA dependiente.

1976 – Bishop y Varmus. “Oncogenes” (Nobel 1989). Trabajando con el sarco-ma de Rous demostraron que el virus tenía oncogenes porque han incorporado protooncogenes de las células.

Virus oncogénicos

RNA virus – familia retroviridae

o Subfamilia oncornavi-ridae

Alfaretrovirus

Betaretrovirus

Gammaretrovi-rus

Deltaretrovirus

Epsilonretrovi-rus

Lentivirus

Espumavirus

DNA virus – familia poxviridae

o Poxviridae

o Herpesviridae

o Adenoviridae

o Papovaviridae

Papilomavirus

Poliomavirus

o Hepadnaviridae

Oncogénesis – virus RNA – familia retroviridae

Los retrovirus son carcinógenos potentes por dos razones: no son citotóxicos ni citolíticos para la célula afectada, y todos ellos están equipados con mecanismos inte-gración como parte de su ciclo de replicación, y eso les permite estar asociados de forma estable y eficaz con el cromosoma del hospedador. La supervivencia de la célu-la junto con la estabilidad genética de su información oncogénica facilita la transfor-mación neoplásica.

Retrovirus – estructura básica

Cuerpo ribonucleoproteico

o Genoma – 2 cadenas de RNA

o Enzimas víricas

Transcriptasa in-versa

Integrasa

Proteasa

o Cápside

Envoltura

o Doble capa lipídica

o Glicoproteínas transmembranales

Retrovirus – estructura del genoma

Las dos cadenas de RNA codifican dos o más proteínas:

GAG (Grup Specific Antigen). Codifica proteínas estructurales del cuerpo. Son específicos de cada oncornavirus.

POL (polimerasa). Codifica dos enzimas:

o Transcriptasa inversa – necesaria para la transcripción inversa. Es una DNA polimerasa RNA dependiente.

o Integrasa – permite la integración del provirus.

ENV (envoltura). Codifica las proteínas de transmembrana de la envoltura. Son especie-específicas – permiten el reconocimiento de una célula de una especie animal.

Retrovirus – replicación

Retrovirus – clasificación

Según:

Mecanismos de replicación

Forma de transmisión

Mecanismos de oncogénesis

Tiempo de latencia o de transformación

Mecanismos de replicación

Replicante competente – helper. Su genoma tiene dos copias idénticas de la mo-lécula de RNA con los tres genes. Ejemplo: virus de leucosis aviar.

Replicante defectivo. Muchos retrovirus han incorporado un v-oncogen a su ge-noma y es el responsable de la proliferación neoplásica de la célula infectada. El oncogen, al incorporarse al RNA vírico lo hace en lugar de los genes del virus, que son defectivos y necesitan un virus competente para replicarse. Ejemplo: vi-rus de eritroblastosis aviar.

o Hay una excepción: el virus del sarcoma de Rous que incorpora un v-oncogen igual al v-src sin perder ninguno de sus genes.

Forma de transmisión

Endógenos – transmisión vertical. Una vez han integrado una copia completa del provirus en el DNA de la célula, se puede transmitir de padres a hijos en la línea germinal – óvulos y espermatozoides. Están bajo el control de los genes reguladores celulares, y normalmente son silenciosos. La expresión del provirus puede ser inducida por radiaciones, exposición a mutágenos químicos, estímu-los inmunológicos etc. No suelen tener oncogenes en su genoma.

Exógenos – transmisión horizontal. Se componen como un agente infeccioso tí-pico y se transmiten por contacto entre individuos. Normalmente son oncogéni-cos; la mayoría son portadores de un oncogen incorporado en su genoma.

Mecanismos de oncogénesis

Transductores. Insertan un v-oncogen en el genoma de la célula. Suelen ser re-plicantes defectivos e inducen neoplasias rápidamente.

o Transducción – transferencia de genes de un organismo a otro me-diante un virus.

Cis-activadores. No tienen un v-oncogen en su genoma pero al integrarse en el DNA del hospedador lo hacen al lado de un c-oncogen y actúan alterando la función de éste. Son replicantes competentes y si inducen neoplasias lo hacen lentamente.

o Cis – propio.

Trans-activadores. Tienen un gen que codifica una proteína reguladora que puede actuar incrementando la transcripción del LTR del virus o interfiriendo en el control de de la transcripción de los genes celulares. Son replicantes com-petentes y no suelen ser oncogénicos; solo en algunos casos afectan la trans-cripción celular.

o Trans- separado, alejado.

Tiempo de latencia

Latencia corta – transformación aguda. Son capaces de trasformar la célula in-fectada y generar tumores con un tiempo de latencia muy corto – días o sema-nas. Son portadores de un v-oncogen, incorporado a su genoma y responsable de la transformación neoplásica.

o Virus con oncogen sin perder ningún gen celular. Ejemplo:

Virus del sarcoma de Rous – src

o Virus con oncogen pero que han perdido sus genes. Ejemplo:

Virus del sarcoma del gato – FeSV – fms

Virus de la mielocitomatosis aviar – myc

Latencia larga – transformación no aguda. Son capaces de inducir neoplasias al cabo de mucho tiempo; en muchas ocasiones el animal afectado nunca llega a desarrollar la enfermedad. No tienen un oncogen en su genoma pero se inte-gran en puntos concretos del genoma de la célula para regular la acción de ciertos c-oncogenes. Ejemplos:

o Leucemia felina – c-myc

o Leucosis aviar – c-myc

o Leucosis enzoótica bovina (leucemia bovina) – tax

Oncogénesis por virus DNA

En 1933 se descubrió la primera neoplasia inducida por un virus DNA – Cottontail rabit papillomavirus. El virus CRPV produce papilomas en conejos. A los conejos infectados ex-perimentalmente si se aplican carci-nógenos, los papilomas pasan a ser carcinomas.

La estructura de los virus DNA oncogénicos es variable:

Doble cadena de DNA

Cápside proteica

Envoltura lipídica

La replicación se produce al nú-cleo de la célula – cuerpos de inclu-sión intranucleares eosinofílicos.

Familia poxviridae

La familia poxviridae es la que contiene más virus oncogénicos. Su genoma incluye diferentes grupos de genes:

E – early. Genes iniciales. Codifica proteínas “tempranas”:

o α - iniciales inmediatas

o β – iniciales

Son enzimas que regulan la transcripción y replicación del DNA vírico y actúan como “oncogenes”.

L – late. Genes tardíos. Codifican proteínas “tardías”.

o γ – proteínas estructurales

Familia herpesviridae

Dependiendo de la especie animal, la célula, factores ambientales etc., el DNA puede seguir dos vías distintas:

infección productiva – ciclo citolítico. El DNA vírico se integra en el DNA de la célula y después de un periodo de latencia empieza la síntesis de proteínas es-tructurales y producción de viriones.

o Liberación del virus – productivo

o Muerte de la célula – lisis – lítico-citolítico.

Infección no productiva – ciclo transformante. Producción de neoplasias. Al re-plicarse el virus controla la maquinaria productiva de la célula y con proteínas E (E6 y E7) bloquea proteínas de la célula (p53, pRb).

Infección latente – hay DNA vírico sin las proteínas de transcripción.

Enfermedad de Marek

Por vía aerógena el virus penetra e infecta numerosas células:

Ciclo citolítico: destruye las células y se eliminan viriones.

o Células epiteliales del folículo de plumas – vía aerógena.

o Linfocitos B – timo y bursa de Fabricio – inmunosupresión asegura la persistencia.

Ciclo de transformación en linfocitos T

o Integra unos 70 anillos de DNA en el genoma de los linfocitos T y activa genes que inducen la proliferación celular.

o El animal presenta linfoma T multicéntrico – nervios, ojos, riñón…

Linfoma T con infiltración del nervio ciático Lesiones cutáneas

Lesiones oculares

Virus de Epstein-Barr

El virus activa el gen myc provocando proliferación de los linfocitos B (mononu-cleosis infecciosa) o bien provoca linfoma B de Burkitt en las personas inmunodepri-midas.

Familia papovaviridae

La familia papovaviridae incluye los géneros papiloma y polioma.

Papilomavirus

Los papilomavirus son los responsables de producir papilomas (verrugas) – neo-plasias benignas de epitelios de revestimiento en personas y muchas especies anima-les.

Los papilomavirus son virus muy complejos que contienen un DNA bicatenario circular. Su DNA contiene genes E que desencadenan la proliferación celular.

Papilomavirus bovino

o La proteína E6 inactiva el p53 y activa la telomerasa

o La proteína E7 inactiva pRb y algunas ciclinas

Los papilomavirus normalmente producen neoplasias benignas autolimitantes pero ocasionalmente producen activación de on-cogenes y se produce una neoplasia maligna.

El papilomavirus bovino produce neoplasias be-nignas que generalmente presentan regresión es-pontánea.