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Nefropatía Diabética

Consideraciones en el Manejo Clínico

Carlos [email protected]

Servicio de Nefrología y Programa de Trasplantes RenalesHospital Privado - Centro Médico de Córdoba

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Adler et al. Kidney Int. 2003;63:225-232.

Mortalidad anual según los estadíos de Nefropatía Diabética

No nefropatía

Microalbuminuria

Macroalbuminuria

Elevada creatinina plasmática o terapia de reemplazo renal

1.4%(1.3% to 1.5%)

3.0%(2.6% to 3.4%)

4.6%(3.6% to 5.7%)

19.2%(14.0% to 24.4%)

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DIABETES COMO CAUSA DE INSUFICIENCIA RENAL CRÓNICA TERMINAL EN ARGENTINA

0

5

10

15

20

25

30

35

1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006

PO

RC

EN

TA

JE

SINTRA, Incucai 2007

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0

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Su

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%

0 50 100 150 200 250 300

Tiempo (meses)

Logrank: p < 0,0001

n:305n: 71

DiabéticosNo Diabéticos

Hospital Privado-Centro Médico de Córdoba: período 1997-2003

SUPERVIVENCIA EN HEMODIALISIS

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Source: Kidney Disease Outcome Quality Initiative of the National Kidney Foundation.

RECOMENDACIONES

Individuos a riesgo de Enf. Renal Crónica

• Diabéticos• Hipertensos• Enf Autoinmunes• Infec. Sistémicas• Mayores de 60 años• Historia fliar enf. Renal• Reducción masa renal• Antec. de IRA

Medidas a implementar

• Medir la creatinina sérica• Evaluar la presencia de proteinuria

Estimar el FGMonitorear el índice P/C

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CASO CLINICO

Mujer, 57 añosDiabética tipo 2 (15 años de diagnóstico)HTA (10 años de diagnóstico)Refiere controles de PA en casa de 120/80Nunca tabacoBMI: 31Probable SAOS (en estudio)Sin retinopatía Control previo hace 6 meses

PA: 155/95Sin edemas

Creatinina: 1.10 mg/dl (previa 0.88 mg/dl)Indice Albúmina/Creatinina urinaria: 28 mg/gK: 5.4 mEq/lHb glicosilada: 9.4%LDL: 155 mg/dlHDL: 35 mg/dlTriglicéridos: 225 mg/dlOrina completa: normal

Medicación: Enalapril 10 mg/día, Atorvastatina 10 mg/día, Metformina 850 mg c/12 hs

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¿ Tiene esta paciente caída de la función renal?

¿Es necesario una recolección de orina de 24 hs?

¿ El control de la presión arterial debería ser optimizado?

¿ El valor de K sérico impide seguir utilizando IECAs o ARA II?

¿La optimización del control metabólico mejoraría la salud renal ?

¿ Pudo haberse prevenido la aparición del compromiso renal?

¿ Es necesario interconsultar a un nefrólogo?

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¿ Tiene esta paciente caída de la función renal?

¿Es necesario una recolección de orina de 24 hs?

¿ El control de la presión arterial debería ser optimizado?

¿ El valor de K sérico impide seguir utilizando IECAs o ARA II?

¿La optimización del control metabólico mejoraría la salud renal ?

¿ Pudo haberse prevenido la aparición del compromiso renal?

¿ Es necesario interconsultar a un nefrólogo?

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Source: Kidney Disease Outcome Quality Initiative of the National Kidney Foundation.

RECOMENDACIONESwww.kidney.org/professionals/kdoqi/gfr_calculator.cfm

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Estimación del Clearance de Creatinina:Ecuación de Cockroft-Gault

Desarrollada en 249 hombrescon creatinina estable

Sobrestimación del ClCr en:

1) vegetarianos2) obesos3) malnutridos4) edematosos 5) Bajos FG

(140-edad) x peso(72 x S.Creat.) (x 0.85 en mujeres)

Datos de 176 pacientes estudiados en el Hospital Privado Centro Médico de Córdoba

0 50 100 150 200 250 300

300

250

200

150

100

50

0

Filtrado Glomerular

Co

ckro

ft G

ault

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Levey et al., Ann Int Med, 1999

Ecuación MDRD: Generación de las variables

ECUACIÓN ABREVIADA

186 x (Creatinina)-1.154 x (edad)-0.203 (x 0.742 en mujeres, x 1.212 en Raza Negra)

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Levey et al., Ann Int Med, 1999

Ecuación MDRD: Rendimiento

Puede subestimar el FG en ERC estadio 1

Puede sobrestimar el FG en ERC estadios 4-5

4 Estudios en pacientes con ERC: diferencias medias encontradas: -5,5 ml/min hasta +0.9 ml/min/1.73m2

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Levey et al., N Eng J Med 2006

Ecuación MDRD: Limitaciones

• Relacionadas a la calibración de la creatinina

• En población con FG > 60 ml/min

• En pacientes con IRA

• En diabéticos con hiperfiltración

• En población oriental (otras etnias?)

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0

40

80

120

160

200

0 40 80 120 160 200

y = 0.471 x + 36.029r = 0.560n = 413

MD

RD

(m

l/min

/1.7

3m2 )

Clearance Plasmático de Iohexol (ml/min/1.73m2)

Gaspari et al. 2005

Subestimación del FG con MDRD en Sujetos Diabéticos Tipo 2

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Estimación del FG en Diabéticos Influencia del Control Metabólico

Rigellau V et al. Diabetes Care 2006

Detección de FG < 60 ml/min

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¿ Tiene esta paciente caída de la función renal?

¿Es necesario una recolección de orina de 24 hs?

¿ El control de la presión arterial debería ser optimizado?

¿ El valor de K sérico impide seguir utilizando IECAs o ARA II?

¿La optimización del control metabólico mejoraría la salud renal ?

¿ Pudo haberse prevenido la aparición del compromiso renal?

¿ Es necesario interconsultar a un nefrólogo?

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Criterion Standard

When screening tests are positive, measurement of protein excretion in a 24-hour collection has been the longstanding “gold standard” for the quantitative evaluation of proteinuria.

GUIDELINE 5. ASSESSMENT OF PROTEINURIA

American Journal of Kidney Diseases,Vol 39, No 2, Suppl 1 (February), 2002

An alternative method for quantitative evaluation of proteinuria is measurement of the ratio of protein or albumin to creatinine in an untimed “spot” urine specimen. These ratios correct for variations in urinary concentration due to hydration and provide a more convenient method of assessing protein and albumin excretion than that involved with timed urine collections.

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¿Por qué es necesario conocer la proteinuria de nuestros pacientes?

• La proteinuria es una característica común de las nefropatías crónicas

• Mayor proteinuria se asocia con mayor riesgo de enfermedad renal crónica

• Mayor proteinuria se asocia con mayor velocidad en la pérdida del filtrado glomerular

• La proteinuria se asocia con aumento en el riesgo CV

Source: Kidney Disease Outcome Quality Initiative of the National Kidney Foundation.

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Koopman N, et al .Nephrol Dial Transplant 1989

Ritmo circadiano de la proteinuria:Importancia en el Indice P/C

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60Kg

70Kg

80Kg

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Robdy R, et al. Am J Kidney Dis, 1995

Indice P/C como indicador de Proteinuria de 24 hs:Diabéticos con Nefropatía

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Incerti et al.Nephrol Dial Transplant 2005

Indice A/C como indicador de Albuminuria de 24 hs:Screening de Microalbuminuria en Diabéticos tipo 2

(531 pacientes)

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¿ Tiene esta paciente caída de la función renal?

¿Es necesario una recolección de orina de 24 hs?

¿ El control de la presión arterial debería ser optimizado?

¿ El valor de K sérico impide seguir utilizando IECAs o ARA II?

¿La optimización del control metabólico mejoraría la salud renal ?

¿ Pudo haberse prevenido la aparición del compromiso renal?

¿ Es necesario interconsultar a un nefrólogo?

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INDICATIONS FOR INITIAL TREATMENT AND GOALS FOR ADULT HYPERTENSIVE DIABETIC PATIENTS

Goal (mmHg) < 130 < 80

Behavioral therapy 130-139 80-89alone (maximum 3 months) then add pharmacologic treatment

Behavioral therapy + 140 90pharmacologic treatment

Systolic Diastolic

American Diabetes Association, Diabetes Care 2004

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¿ Tiene esta paciente caída de la función renal?

¿Es necesario una recolección de orina de 24 hs?

¿ El control de la presión arterial debería ser optimizado?

¿ El valor de K sérico impide seguir utilizando IECAs o ARA II?

¿La optimización del control metabólico mejoraría la salud renal ?

¿ Pudo haberse prevenido la aparición del compromiso renal?

¿ Es necesario interconsultar a un nefrólogo?

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RAS-I

WITHDRAWAL FROM CLINICAL TRIALS ON RAS INHIBITORS BECAUSE OF SEVERE HYPERKALEMIA

non RAS-I

Diabetic nephropathy

Non-diabetic nephropathy

Averall

Lewis et al., N Engl J Med, 1993Lewis et al; N Engl J Med, 2001RENAAL, N Engl J Med, 2001Total

Kamper et al., Am J Hypertens, 1992Hannedouche et al., Br Med J, 1994Maschio et al., N Engl J Med, 1994GISEN, Lancet, 1997 Ruggenenti et al., Lancet, 1998Total

3/20711/5799/751

23/1531 (1.6%)

0/352/525/3001/780/998/564 (1.4%)

31/2101 (1.5%)

0/2025/11362/7627/2100 (0.3%)

0/352/483/2831/881/877/521 (1.3%)

14/2621 (0.6%)

In patients with chronic renal disease, ACE inhibitors usually increase serum K+ by 0.3 - 0.5 mEq/L, but induce severe hyperkalemia in no more than 1% to 2 % of cases

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Incidencia de macroalbuminuria Cambio en la albuminuria

Parving et al., N Engl J Med, 2001

20

15

0

10

5

150 mg

Placebo

%

14.9 %

9.7 %

300 mg

5.2 %

Irbesartan

10

0

-30

-10

-20

150 mg

Placebo

%

9 %

- 6 %

300 mg

Irbesartan

- 30 %

p = 0.006

NNT: 5

NNT: 11

EL BLOQUEO DEL SRAA SE ASOCIA CON MENOR PROGRESIÓN HACIA LA MACROPROTEINURIA

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¿ Tiene esta paciente caída de la función renal?

¿Es necesario una recolección de orina de 24 hs?

¿ El control de la presión arterial debería ser optimizado?

¿ El valor de K sérico impide seguir utilizando IECAs o ARA II?

¿La optimización del control metabólico mejoraría la salud renal ?

¿ Pudo haberse prevenido la aparición del compromiso renal?

¿ Es necesario interconsultar a un nefrólogo?

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Reversión de la ND con el Tx de Pancreas

Fioretto P, et al. N Eng J Med 1998

Basal

5 años

10 años

Cl Cr (ml/min)

108.2

74.2

74.1

Album. (mg/día)

103

30

20

Hb Glic (%)

8.7

5.3

5.5

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DCCT Research Group N Eng J Med 1993

INCIDENCIA DE MICRO Y MACROALBUMINURIACON CONTROL METABÓLICO INTENSIVO

MACRO

Retinopatía Basal NO

Retinopatía Basal SI

MICRO

MACRO

MICRO

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ADVANCE Collaborative Group. N Eng J Med 2008

CONTROL METABÓLICO INTENSIVO Y EVENTOS VASCULARES: (11.000 Diabéticos tipo 2)

0 0.80-0.60

Relative Risk (95% CI)

Eventos Macro

Incidencia Nefropatía

-0.80

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¿ Tiene esta paciente caída de la función renal?

¿Es necesario una recolección de orina de 24 hs?

¿ El control de la presión arterial debería ser optimizado?

¿ El valor de K sérico impide seguir utilizando IECAs o ARA II?

¿La optimización del control metabólico mejoraría la salud renal ?

¿ Pudo haberse prevenido la aparición del compromiso renal?

¿ Es necesario interconsultar a un nefrólogo?

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THE BENEDICT TRIAL

Patients

End point

Target HbA1C

Target BP

1,204 subjects with type 2 diabetes, high blood pressure and normal urinary albumin excretion

Progression to microalbuminuria

< 7.0 %*

≤ 120/80 mmHg*

* ADA guidelines, Diabetes Care 1998

Ruggenenti et al., N Eng J Med, 2004

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Study design

Overnight UAE

Blood pressure and routine laboratory tests

RAS inhibitors withdrawal

Ran

do

mis

atio

n

0 6 12 18 24 30 36months

RUN-IN TREATMENT PERIOD

-6 -5 -4 -3 -2 -1 0weeks

ndCCBs withdrawal

Trandolapril (2mg/d)

Verapamil S.R. (240 mg/d)

Trandolapril (2mg/d) plus Verapamil S.R. (180 mg/d)

Placebo

Ruggenenti et al., N Eng J Med, 2004

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70

80

90

100

110

120

130

140

150

160

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48

Systolic

Diastolic

Art

eri

al B

loo

d P

res

sure

(

mm

Hg)

Follow-up (months)

VerapamilTrandolapril

Trandolapril plus VerapamilPlacebo

Blood pressure according to treatment group

Ruggenenti et al., N Eng J Med, 2004

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0

5

10

15

0 6 12 18 24 30 36 42 48

Follow-up (months)

Placebo(30 events)

Trandolapril

plus

verapamil(17 events)

300

300

249

229

232

214

217

203

210

187

201

176

192

164

162

136

115

89

Cu

mu

lati

ve I

nci

de

nce

of

Mic

roal

bu

min

uri

a (%

)

No. at Risk

Trandolapril plus VerapamilPlacebo

A.F. (95 % C.I.) = 0.39 (0.19 - 0.80) p = 0.01

Ruggenenti et al., N Eng J Med, 2004

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0

5

10

15

0 6 12 18 24 30 36 42 48

Cu

mu

lati

ve

inci

den

ce o

f m

icro

alb

um

inu

ria

(%)

Follow-up (months)

301

300

254

229

237

214

224

203

207

187

198

176

188

164

149

136

104

89

No. at Risk

Trandolapril

Placebo

Placebo(30 events)

Trandolapril (18 events)

A.F. (95 % C.I.) = 0.47 (0.26 - 0.83) p = 0.01

NNT: 8

Ruggenenti et al., N Eng J Med, 2004

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Cu

mu

lati

ve

inci

den

ce o

f m

icro

alb

um

inu

ria

(%)

0 6 12 18 24 30 36 42 48

Follow-up (months)

303

300

234

229

210

214

202

203

189

187

181

176

174

164

134

136

98

89

No. at Risk

Verapamil

Placebo

0

5

10

15

Placebo

(30 events)

Verapamil

(36 events)

Ruggenenti et al., N Eng J Med, 2004

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Ravid et al., Ann Intern Med 1998

EFFECTS OF ENALAPRIL (10 mg/day) IN NON-OBESE SUBJECTS WITHTYPE 2 DIABETES, NORMAL BLOOD PRESSURE ANDNORMOALBUMINURIA

110

105

100

95

900 1 2 3 4 5 6

Me

an

Blo

od

Pre

ss

ure

(m

mH

g)

Years

40

30

20

10

0

UA

E

(mg

/24

h)

Enalapril (n=77)

Placebo (n=79)

*

*

* p < 0.05 vs. enalapril

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¿ Tiene esta paciente caída de la función renal?

¿Es necesario una recolección de orina de 24 hs?

¿ El control de la presión arterial debería ser optimizado?

¿ El valor de K sérico impide seguir utilizando IECAs o ARA II?

¿La optimización del control metabólico mejoraría la salud renal ?

¿ Pudo haberse prevenido la aparición del compromiso renal?

¿ Es necesario interconsultar a un nefrólogo?

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DERIVACION PRECOZ VS TARDIA

Kinchen et al. An Inter Med 2002, 137

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MORTALIDAD Y DERIVACION TARDIA

Kazmi et al. NDT 2004, 19, 1808

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TRASPLANTE Y DERIVACION TARDIA

Cass et al. AJKD 2003, 42, 1043

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SITUACION CLINICA DEL PACIENTE

CON IRC AL MOMENTO DE

DERIVACION AL NEFROLOGO

EXPERIENCIA EN UN HOSPITAL POLICLINICO

Serv. de Nefrología. Hosp. Privado-Centro Médico de Córdoba

Carrera de Posgrado en Nefrología

Univ. Católica de Córdoba. Argentina

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SITUACION CLINICA AL MOMENTO DE DERIVACION AL NEFROLOGO

CRITERIOS DE INCLUSION

• Primera visita al nefrólogo.

• TFG (Cockorff) < 60 ml/min.

Caracteristicas basales al momento de la derivación

n

Edad (años)

Sexo (M / F)

63

57,7 ± 17,3

45 /18

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0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

CONSULTORIOEXTERNO

INTERNADO

Nº Ptes

LUGAR DE LA 1º CONSULTA AL NEFRÓLOGO

52,9 %

47,1 %

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DBT(39,7%)

NO-DBT(60,3%)

FACTORES COMORBIDOSDIABETES

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MEDICAMENTOS ANTI- HTA EN DIABETES

FACTORES COMORBIDOS

SI NO

%

SI NO

IECA - ARA DIURETICOS

0

10

20

30

40

50

60

70

80

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FACTORES COMORBIDOS

Anemia

Dislipemia

IAM / ATC

ACV

ICC

E. Hepáticas

Vascular periférica

Tabaquismo

14 (37,8)

17 (70,8)

14 (37,8)

8 (26,6)

2 (6,9)

1 (3,7)

6 (21,4)

9 (32,1)

Patología N (%)

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DATOS BIOQUIMICOS

Creatinina, mg/dl

Urea, mg/dl

Ac Urico, mg/dl

HTO, %

HB, g/dl

X ± DS

2,9 ± 2,1

100 ± 53,4

6,8 ± 2,0

37,3 ± 6,3

12,1 ± 1,8

Rango

0,9 – 11,7

20 – 242

3,9 – 10,7

28,9 – 51,0

8,3 – 15,4

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DATOS BIOQUIMICOSNIVELES DE CREATININA

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

< 1,5 1,5 - 3,0 > 3,0

%

Creat, mg/dl

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0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

4,5

5

GMN PKD NAE OTROSNTIDBT

DATOS BIOQUIMICOSNIVELES DE CREATININA SEGÚN ETIOLOGIA

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Complicaciones de la Insuficiencia Renal Crónica

NHANES III: J Am Soc Nephrol 13: 504–510, 2002

Estadios de Enfermedad Renal

% P

ac

ien

tes

afe

cta

do

sHTA

Hiperparat.AnemiaHiperfosfatemia

Inactividad

Hipoalbuminem.

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Calcificaciones coronarias en Diabéticos

CAC < 10

CAC 10-100

CAC 101-400

CAC > 400

0102030405060708090

No IRC

IRC1-2

IRC3-5

%

Kramer H et al, J Am Soc Nephrol 2005

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CASO CLINICO

Varón, 66 añosDiabético tipo 2 (20 años de diagnóstico)IAM a los 50 añosFumador 30 cig/día desde los 18 añosBMI: 28Retinopatía diabética proliferativa (laser bilateral)Control previo hace 1 año

PA: 165/105Edema MMII ++

Creatinina: 3.5 mg/dl (previa 2.8 mg/dl)Indice Proteínas/Creatinina urinaria: 2.7 g/gK: 4.8 mEq/lHb glicosilada: 8.5%LDL: 145 mg/dlHDL: 48 mg/dlTriglicéridos: 290 mg/dlOrina completa: Prot +++, Gluc ++, Hemoglobina +

Medicación: Losartán 100 mg/día, Hidroclorotiazida 25 mg/día, Atenolol 50 mg/día, Atorvastatina 20 mg/día, AAS 100 mg/día, Insulinoterapia

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¿ Cuál sería el esquema hipotensor a utilizar ?

¿Es de utilidad usar IECAs o ARA II ante esta función renal?

¿ Cuál es superior entre ambas categorias?

¿ La asociación de IECAs con ARA II es útil?

¿Existen otros tratamientos que aporten beneficio?

¿ Es posible pensar en el Trasplante renal en un paciente

diabético?

Page 61: Nefropatía Diabética Consideraciones en el Manejo Clínico Carlos Chiurchiu cchiurchiu@hospitalprivadosa.com.ar Servicio de Nefrología y Programa de Trasplantes.

¿ Cuál sería el esquema hipotensor a utilizar ?

¿Es de utilidad usar IECAs o ARA II ante esta función renal?

¿ Cuál es superior entre ambas categorias?

¿ La asociación de IECAs con ARA II es útil?

¿Existen otros tratamientos que aporten beneficio?

¿ Es posible pensar en el Trasplante renal en un paciente

diabético?

Page 62: Nefropatía Diabética Consideraciones en el Manejo Clínico Carlos Chiurchiu cchiurchiu@hospitalprivadosa.com.ar Servicio de Nefrología y Programa de Trasplantes.

The risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes is strongly

associated with blood pressure

UKPDS (36): BMJ 2000;321:412-419

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Rat

e/10

00 p

erso

n/y

ear

25 –

20 –

15 –

10 –

5 –

0 –

P <0.005 for trend

25 –

20 –

15 –

10 –

5 –

0 – Diabetic

n: 1501All patients

n: 18790

< 90

< 85

< 80

DBP Goal

P <0.5for trend

Rate of major cardiovascular events according to Diastolic Blood Pressure

HOT Study: Lancet 1998

Page 64: Nefropatía Diabética Consideraciones en el Manejo Clínico Carlos Chiurchiu cchiurchiu@hospitalprivadosa.com.ar Servicio de Nefrología y Programa de Trasplantes.

Peterson JC et al. Ann Intern Med, 1995

Mean glomerular filtration rate (GFR) decline and Mean glomerular filtration rate (GFR) decline and achieved follow-up blood pressureachieved follow-up blood pressure

Modification of Diet in Renal Disease studyModification of Diet in Renal Disease study840 patients with non-diabetic proteinuric nephropathies840 patients with non-diabetic proteinuric nephropathies

Page 65: Nefropatía Diabética Consideraciones en el Manejo Clínico Carlos Chiurchiu cchiurchiu@hospitalprivadosa.com.ar Servicio de Nefrología y Programa de Trasplantes.

Jafar TH et. Ann Intern Med, 2003

Relative risk for kidney disease progression based on Relative risk for kidney disease progression based on

current level of SBP and current proteinuriacurrent level of SBP and current proteinuria

11 randomized, controlled trials11 randomized, controlled trials comparing the efficacy of antihypertensive regimens with or without ACE inhibitors

n = 1860 patients

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The decrease in risk for each 10 mm Hg reduction of SBP for macro and microvascular complications

UKPDS (36): BMJ 2000;321:412-419

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ACE inhibitors versus dihydropyridine calcium channel blockers in diabetic patients

0

12

9

6

3

%

ABCD trial

470 Hipertensive patients5 years follow up

MI: secondary end point

Nisoldipine

Enalapril

0

16

12

8%

4

Amlodipine

Fosinopril

FACET trial

380 Hipertensive patients3.5 years follow up

Combined End Point: MI, stroke, angina

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CAPPP study: ACE inhibitor therapy associated withreduction in endpoints : Diabetic vs Total population

Hansson L , et al. Lancet 1999

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EFFECTS ON RAMIPRIL ON CARDIOVASCULAR AND MICROVASCULAR OUTCOMES IN 3.577 PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES ENROLLED IN THE HOPE STUDY

THE MICRO-HOPE STUDY

- age > 55 years- no clinical proteinuria- previous cardiovascular event or at least one other cardiovascular risk factor

HOPE Study Investigators, Lancet, 2002

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0 25%- 50%

THE MICROHOPE STUDY

Relative Risk (95% CI)

Combined

Myocardial infarction

Stroke

Cardiovascular death

Total mortality

Revascularization

Overt nephropathy

Clinical outcomes for Ramipril and placebo group

Primary outcomes

Secondary outcomes

- 25%

HOPE Study Investigators, Lancet, 2002

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ATENOLOL AND CAPTOPRIL IN REDUCING RISK OF MACRO AND MICROVASCULAR COMPLICATIONS: UKPDS 39

UKPDS (39) BMJ, 1998

- 1148 hypertensive type 2 diabetic patients

Myocardial infarction, sudden death, stroke, peripheral vascular disease and renal failure

-Less tight BP control: 154/87

-Captopril: 144/83

-Atenolol: 143/81

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Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE):

Inclusion criteria

Design

Treatment

Follow-up

Main end point

- Diabetes (both types)- Hypertension SBP: 160 - 200 mmHg and/or DBP: 95 - 115 mmHg- Left ventricular hypertrophy

- Randomized, double blind

- Losartan (50 - 100 mg/day) n = 586- Atenolol (50 - 100 mg/day) n = 609

- 4.7 ± 1.1 years

- Combined cardiovascular mortality, stroke, miocardial infarction

Lindholm et al., Lancet, 2002

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Blood pressure and metabolic control were comparable

in the two treatment groups throughout

the whole study period

Lingholm et al., Lancet, 2002

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Average Drugs Needed to Achieve Blood Pressure Goal

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0

-2

-4

-6

-8

-10

-12

-14

GF

R (

ml/m

in/y

ear)

95 98 113110107104101 119116

130/85 140/90 Untreated HTN

r = 0.69; p < 0.05

MAP (mmHg)

Parving et al., Br Med J, 1989Viberti et al., JAMA, 1993Hebert et al., Kidney Int, 1994Lebovitz et al., Kidney Int, 1994Bakris et al., Kidney Int, 1996Bakris et al., Hypertension, 1997

Klahr et al., N Engl J Med, 1993Maschio et al., N Engl J Med, 1996GISEN Group, Lancet, 1997

Bakris et al., Am J Kidney Dis, 2000

Diabetes Non-diabetes

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Page 78: Nefropatía Diabética Consideraciones en el Manejo Clínico Carlos Chiurchiu cchiurchiu@hospitalprivadosa.com.ar Servicio de Nefrología y Programa de Trasplantes.

¿ Cuál sería el esquema hipotensor a utilizar ?

¿Es de utilidad usar IECAs o ARA II ante esta función renal?

¿ Cuál es superior entre ambas categorias?

¿ La asociación de IECAs con ARA II es útil?

¿Existen otros tratamientos que aporten beneficio?

¿ Es posible pensar en el Trasplante renal en un paciente

diabético?

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Reducción de la MAP (mm Hg)

- 2 –

0 –

- 2 –

- 4 –

- 6 –

- 8 –

- 40 –

- 20 –

0 –

- 20 –

- 40 –

- 60 –

% Reducción de la

Proteinuria

P <.001

% con duplicación de la creatinina

Creatinina basal > 1.5 mg/dl

0

25

50

75

100

0 1 2 3 4

Captopril

Tratamiento convencional

Lewis et al. N Engl J Med. 1993

NS

EFECTOS DEL CAPTOPRIL EN LA PROGRESIÓN HACIA LA INSUFICIENCIA RENAL

EN DIABÉTICOS TIPO 1 PROTEINÚRICOS

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ESRD

0 12 24 36 48

Months

% w

ith e

vent

0

10

20

30

p=0.002

Risk Reduction: 28%

P

L

- 1513 type 2 diabetes

- Age 31-70 years

- Alb/Cr ratio >300 mg/g,

- S Creat 1.3-3.0 mg/dL,

RENAALReduction of Endpoints in NIDDM with the AII Antagonist Losartan

NNT: 32

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RENAALESRD by Baseline Level of Serum

Creatinine

0 12 24 36 48Months

0

20

40

60

% w

ith e

vent

sCr < 2.0 mg/dL 2.0 mg/dLRR: 31% 26%p= 0.045 0.029

L (+CT)

sCr < 2.0 mg/dL

sCr2.0 mg/dL

P (+CT) 482/280 463/252 424/186 254/93 33/933/933/933/933/933/9482/269 468/246 429/196 269/106 51/1851/1851/1851/1851/1851/18

sCr (mg/dL) <2.0/2.0

P

L

L

P

Page 82: Nefropatía Diabética Consideraciones en el Manejo Clínico Carlos Chiurchiu cchiurchiu@hospitalprivadosa.com.ar Servicio de Nefrología y Programa de Trasplantes.

¿ Cuál sería el esquema hipotensor a utilizar ?

¿Es de utilidad usar IECAs o ARA II ante esta función renal?

¿ Cuál es superior entre ambas categorias?

¿ La asociación de IECAs con ARA II es útil en Nefropatía DBT?

¿Existen otros tratamientos que aporten beneficio?

¿ Es posible pensar en el Trasplante renal en un paciente

diabético?

Page 83: Nefropatía Diabética Consideraciones en el Manejo Clínico Carlos Chiurchiu cchiurchiu@hospitalprivadosa.com.ar Servicio de Nefrología y Programa de Trasplantes.

IECAs o ARAII en Nefropatía Diabética: DETAIL study

Barnett et al., N Eng J Med, 2004

- 250 type 2 diabetic patients

- Mild-moderate hypertensive

- Albuminuria < 1000 μ/min

- 80% microalbuminuric

- S Creat. 1.01 mg/dl

Page 84: Nefropatía Diabética Consideraciones en el Manejo Clínico Carlos Chiurchiu cchiurchiu@hospitalprivadosa.com.ar Servicio de Nefrología y Programa de Trasplantes.

¿ Cuál sería el esquema hipotensor a utilizar ?

¿Es de utilidad usar IECAs o ARA II ante esta función renal?

¿ Cuál es superior entre ambas categorias?

¿ La asociación de IECAs con ARA II es útil en Nefropatía DBT?

¿Existen otros tratamientos que aporten beneficio?

¿ Es posible pensar en el Trasplante renal en un paciente

diabético?

Page 85: Nefropatía Diabética Consideraciones en el Manejo Clínico Carlos Chiurchiu cchiurchiu@hospitalprivadosa.com.ar Servicio de Nefrología y Programa de Trasplantes.

CANDESARTAN AND LISINOPRIL MICROALBUMINURIA (CALM) STUDY

Adjusted risk reduction (at 24 weeks) in SBP, DBP, and urinary A/C ratio in 197 type 2 diabetics with hypertension and microalbuminuria

Mogensen et al., Br Med J, 2000

Candesartan Lisinopril Combination

n = 66 n = 64 n = 67

1

SBP (mmHg)

10 20 30 40 50

DBP (mmHg)

urinary A/C ratio (%)

1 10 20 30 40 50 1 10 20 30 40 50 60

16

20

16 + 20

mg/day

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Jacobsen et. al. J Am Soc Nephrol 2003

ADDITIVE EFFECT OF ACE INHIBITION AND ANGIOTENSIN II RECEPTOR BLOCKADE

- Crossover study

-Type 1 DM

-Overt nephropathy

-Treatment:

Placebo

Benazepril 20 mg/day

Valsartan 80 mg/day

Combination (full doses)

50

150

100

mm

Hg

Placebo

Blood Pressure

0

Benazepril Valsartan Combination

1000

500

mg/

24 h

s

Placebo

Albuminuria

0

Benazepril Valsartan Combination

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¿ Cuál sería el esquema hipotensor a utilizar ?

¿Es de utilidad usar IECAs o ARA II ante esta función renal?

¿ Cuál es superior entre ambas categorias?

¿ La asociación de IECAs con ARA II es útil en Nefropatía DBT?

¿Existen otros tratamientos que aporten beneficio?

¿ Es posible pensar en el Trasplante renal en un paciente

diabético?

Page 88: Nefropatía Diabética Consideraciones en el Manejo Clínico Carlos Chiurchiu cchiurchiu@hospitalprivadosa.com.ar Servicio de Nefrología y Programa de Trasplantes.

Rossing et. al. Diabetes Care 2005

BENEFICIAL EFFECTS OF ADDING SPIRONOLACTONE TO ANTIHIPERTENSIVE

TREATMENT IN TYPE 2 DIABETES NEPHROPATHY

-Crossover study: (8 weeks per period)

- Spironolactone 25 mg/day vs.

- Placebo

-20 patients with type 2 DM

-Overt nephropathy

-Full doses of inhibition on RASS

0.5

1.5

1.0

(g/2

4 ho

urs)

Placebo Spironolactone

Albuminuria

0

p < 0.001

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Page 90: Nefropatía Diabética Consideraciones en el Manejo Clínico Carlos Chiurchiu cchiurchiu@hospitalprivadosa.com.ar Servicio de Nefrología y Programa de Trasplantes.

EFFECT OF LIPID REDUCTION ON THE PROGRESSION OF RENAL DISEASE: GFR

Fried et al., Kidney Int, 2001

Meta analysis of studies with statins, fibrates and probucol

Treatment worse Treatment better

Smulders et al., 1997Aranda et al., 1994Rayner et al., 1996 Thomas et al., 1993Nielsen et al., 1993Tonolo et al., 1993Buemi et al., 1999Hommel et al., 1992Scanferla et al., 1991Lam et al., 1995Olbricht et al., 1999Nishimuria et al.,1999TOTAL

15161718192121243443

118362

p = 0.008

Difference in GFR decline (ml/min/month)-5 -3 -1 1 3 5 7

Trials N° of patients Difference in change of GFR (95% CI)

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INTERACTION BETWEEN THE RENIN-ANGIOTENSIN SYSTEM AND STATINS

ANG I ANG II

AT2

AT1

ACE

ACE-inhibitors

Other districts

AIIRA

STATINS

Transcription factors (rho, rac, rab...)

NF-B

- Chemoattraction, adhesion, inflammation

- proliferation, differentiation, sclerosis

- increased ROS production

- endothelial dysfunction

LDL, VLDLsdLDL

Page 92: Nefropatía Diabética Consideraciones en el Manejo Clínico Carlos Chiurchiu cchiurchiu@hospitalprivadosa.com.ar Servicio de Nefrología y Programa de Trasplantes.

Tonelli M, et al. J Am Soc Nephrol 16: 3748–3754, 2005.

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Riesgo* de Insuficiencia Renal Crónica Terminal en Diabeticos según cuartilos de Hemoglobina

< 11.3

11.3 – 12.5

12.5 – 13.8

13.8

R.R. (95 % C.I.)

1 1.25 1.5 2.0 2.50.5

Incremento del riesgo

Ajustado según edad, sexo, raza, BMI, tabaquismo, función renal, albuminuria, perfil lipídico, calcio, fósforo y PA.

RENAAL Study: Kidney International Vol. 66, 2004

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REMISSION CLINIC

Targets:

Blood pressure < 120/80 mmHgProteinuria < 0.3 g/24 hLDL < 100 mg/dlLDL + VLDL < 130 mg/dlHbA1c < 7.5 % (diabetics)

Ruggenenti et al., Lancet, 2001

Page 95: Nefropatía Diabética Consideraciones en el Manejo Clínico Carlos Chiurchiu cchiurchiu@hospitalprivadosa.com.ar Servicio de Nefrología y Programa de Trasplantes.

¿ Cuál sería el esquema hipotensor a utilizar ?

¿Es de utilidad usar IECAs o ARA II ante esta función renal?

¿ Cuál es superior entre ambas categorias?

¿ La asociación de IECAs con ARA II es útil en Nefropatía DBT?

¿Existen otros tratamientos que aporten beneficio?

¿ Cuáles son los resultados del Trasplante renal en un diabético?

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1

Tiempo (meses)

0

,2

,4

,6

,8

Sup

ervi

venc

ia A

cum

ulad

a

0 10 20 30 40 50 60

No DBT 488 375 306 258 209 171 138 DBT 35 24 21 13 11 9 8

Logrank: p= 0.6

No DBT DBT

SOBREVIDA DEL INJERTO

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Tiempo (meses)

0

,2

,4

,6

,8

1

Sup

ervi

venc

ia a

cum

ulad

a

0 10 20 30 40 50 60

Logrank: p= 0.9

No DBT 488 377 307 258 210 173 141 DBT 35 24 21 13 11 9 8

SOBREVIDA DEL PACIENTE

No DBT DBT